JP6179204B2 - Mucosal composition and method for producing the same - Google Patents

Description

本発明は、ビタミンＡを含有するナノエマルションを配合した粘膜用組成物、及びその製造方法に関するものである。   The present invention relates to a composition for mucosa containing a nanoemulsion containing vitamin A, and a method for producing the same.

脂溶性であるビタミンＡ等の有効成分は、角膜・結膜、鼻粘膜や咽頭の治療に有効な成分として注目されている。しかしながら、これらの有効成分は、空気、光、熱、酸、金属イオン等に非常に敏感であり、特に、水溶液中では極めて不安定であるため、点眼剤や鼻炎用薬、外用液剤、うがい薬等の粘膜用組成物に安定に配合することが課題となっていた。   Active ingredients such as vitamin A, which is fat-soluble, are attracting attention as effective ingredients for treating the cornea / conjunctiva, nasal mucosa and pharynx. However, these active ingredients are very sensitive to air, light, heat, acid, metal ions, etc., and are particularly unstable in an aqueous solution, so eye drops, rhinitis drugs, external liquids, and mouthwashes. It has been a subject to be stably blended into a composition for mucous membranes.

これらの有効成分、例えばビタミンＡの溶液中での安定化に向けて、様々な施策（至適ｐＨの設定、ピロー内窒素充填、抗酸化剤との組み合わせ、容器色等）がとられてきた。ビタミンＡ等の脂溶性有効成分の乳化のためには界面活性剤が必要であるが、その量が多すぎるとビタミンＡ等の安定性が悪く、少ないと外観均一性を保てない（ビタミンＡ等が分離する）という課題がある。   In order to stabilize these active ingredients such as vitamin A in a solution, various measures have been taken (setting of optimum pH, nitrogen filling in pillow, combination with antioxidant, container color, etc.). . A surfactant is necessary for emulsifying fat-soluble active ingredients such as vitamin A, but if the amount is too large, the stability of vitamin A and the like is poor, and if it is small, appearance uniformity cannot be maintained (vitamin A). Etc.).

さらに、これらの有効成分、例えばビタミンＡを配合した点眼剤の場合、ビタミンＡの有効性を高めるための施策として、ビタミンＡの増量、角膜への吸収促進剤の添加、増粘剤の添加が行われてきたが、ビタミンＡ安定性の低下、組成物の外観が不均一になる、目への刺激、べたつき感が残るという課題がある。   Furthermore, in the case of eye drops containing these active ingredients, for example, vitamin A, as measures to increase the effectiveness of vitamin A, increasing the amount of vitamin A, adding an absorption promoter to the cornea, adding a thickener Although it has been carried out, there are problems that the stability of vitamin A is lowered, the appearance of the composition becomes non-uniform, irritation to the eyes, and a sticky feeling remains.

特開平１１−３０２１９５号公報JP-A-11-302195 特開２００３−１１３０７８号公報Japanese Patent Laid-Open No. 2003-113078

本発明は、上記事情に鑑みなされたもので、組成物の外観を透明にし、ビタミンＡの安定性により優れた粘膜用組成物及びその製造方法を提供することを目的とする。   This invention is made | formed in view of the said situation, and it aims at providing the composition for mucous membranes which made the external appearance of the composition transparent, and was excellent by stability of vitamin A, and its manufacturing method.

本発明者らは、上記目的を達成するため鋭意検討した結果、非イオン性界面活性剤のビタミンＡに対する量を特定の範囲にし、製造において水相温度を特定の範囲にして、油相を水相に添加し撹拌することにより、界面活性剤の量を減らしても外観安定性を達成でき、さらに、（Ｃ）成分を配合することで、ビタミンＡの安定性をより向上させることができることを知見し、本発明をなすに至ったものである。また、本発明者らは粘膜へのビタミンＡの吸着を高めることができることを知見した。   As a result of intensive studies to achieve the above object, the present inventors have determined that the amount of the nonionic surfactant with respect to vitamin A is in a specific range, the aqueous phase temperature is in a specific range in production, and the oil phase is By adding to the phase and stirring, appearance stability can be achieved even if the amount of surfactant is reduced, and furthermore, by adding the component (C), the stability of vitamin A can be further improved. It has been found and the present invention has been made. The inventors have also found that the adsorption of vitamin A to the mucous membrane can be enhanced.

従って、本発明は下記発明を提供する。
[１]．（Ａ）ビタミンＡ０．０００５〜０．１２Ｗ／Ｖ％、（Ｂ）ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油又はポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルを必須成分とする非イオン性界面活性剤を、非イオン性界面活性剤全量として０．００７〜０．５Ｗ／Ｖ％であって、（Ａ）：（Ｂ）で表される質量比で１：０．４〜１４、及び（Ｃ）低級アルコール、糖アルコール、糖、クロルフェニラミンマレイン酸塩、ジフェンヒドラミン塩酸塩及びフラビンアデニンジヌクレオチドナトリウムから選ばれる１種以上を含有し、上記（Ａ）及び（Ｂ）成分を含む油相を、８０〜９０℃の水相に添加して撹拌して得られ、上記（Ａ）及び（Ｂ）成分を構成成分として含有するナノエマルション粒子を含む粘膜用組成物。
[２]．（Ａ）ビタミンＡ０．０００５〜０．１２Ｗ／Ｖ％、（Ｂ）ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油又はポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルを必須成分とする非イオン性界面活性剤を、非イオン性界面活性剤全量として０．００７〜０．５Ｗ／Ｖ％であって、（Ａ）：（Ｂ）で表される質量比で１：０．４〜１４、及び（Ｃ）低級アルコール、糖アルコール、糖、クロルフェニラミンマレイン酸塩、ジフェンヒドラミン塩酸塩及びフラビンアデニンジヌクレオチドナトリウムから選ばれる１種以上を含有し、上記（Ａ）及び（Ｂ）成分を含む油相を、８０〜９０℃の水相に添加して撹拌して得られ、上記（Ａ）及び（Ｂ）成分を構成成分として含有するナノエマルション粒子を含み、（Ａ）成分フリー非イオン性界面活性剤の割合が、（Ｂ）成分総量の４４質量％未満であることを特徴とする粘膜用組成物。
[３]．（Ｃ）低級アルコールが、エタノール、プロピレングリコール又はグリセリンであり、糖アルコールがマンニトールであって、糖がブドウ糖である[１]又は[２]記載の粘膜用組成物。
[４]．さらに、（Ｄ）酢酸トコフェロール、ジブチルヒドロキシトルエン及びブチルヒドロキシアニソールから選ばれる抗酸化剤を含有する[１]〜[３]のいずれかに記載の粘膜用組成物。
[５]．油相の温度が６５〜９０℃である[１]〜[４]のいずれかに記載の粘膜用組成物。
[６]．眼科用組成物である[１]〜[５]のいずれかに記載の粘膜用組成物。
[７]．（Ａ）ビタミンＡと、（Ｂ）ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油又はポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルを必須成分とする非イオン性界面活性剤とを、（Ａ）：（Ｂ）で表される質量比で１：０．４〜１４とを含む油相を、８０〜９０℃の水相に添加して撹拌する工程を含む、[１]又は[２]記載の粘膜用組成物の製造方法。 Accordingly, the present invention provides the following inventions.
[1]. (A) Vitamin A 0.0005 to 0.12 W / V%, (B) Nonionic surfactant containing polyoxyethylene hydrogenated castor oil or polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester as an essential component, nonionic surfactant The total amount is 0.007 to 0.5 W / V%, and the mass ratio represented by (A) :( B) is 1: 0.4 to 14, and (C) lower alcohol, sugar alcohol, sugar, An oil phase containing at least one selected from chlorpheniramine maleate, diphenhydramine hydrochloride and flavin adenine dinucleotide sodium and containing the above components (A) and (B) is added to the water phase at 80 to 90 ° C. A composition for mucous membranes comprising nanoemulsion particles obtained by stirring and containing the components (A) and (B) as constituents.
[2]. (A) Vitamin A 0.0005 to 0.12 W / V%, (B) Nonionic surfactant containing polyoxyethylene hydrogenated castor oil or polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester as an essential component, nonionic surfactant The total amount is 0.007 to 0.5 W / V%, and the mass ratio represented by (A) :( B) is 1: 0.4 to 14, and (C) lower alcohol, sugar alcohol, sugar, An oil phase containing at least one selected from chlorpheniramine maleate, diphenhydramine hydrochloride and flavin adenine dinucleotide sodium and containing the above components (A) and (B) is added to the water phase at 80 to 90 ° C. obtained by stirring and includes a nanoemulsion particles containing the (a) and (B) component as a constituent component, the proportion of the component (a) free nonionic surfactant, ( ) Mucosal composition and less than 44% by weight of the component total.
[3]. (C) The composition for mucosa according to [1] or [2], wherein the lower alcohol is ethanol, propylene glycol or glycerin, the sugar alcohol is mannitol, and the sugar is glucose.
[4]. The composition for mucosa according to any one of [1] to [3], further comprising (D) an antioxidant selected from tocopherol acetate, dibutylhydroxytoluene and butylhydroxyanisole.
[5]. The composition for mucosa according to any one of [1] to [4], wherein the temperature of the oil phase is 65 to 90 ° C.
[6]. The composition for mucosa according to any one of [1] to [5], which is an ophthalmic composition.
[7]. (A) and vitamin A, (B) a non-ionic surfactant polyoxyethylene hydrogenated castor oil or polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters as essential components, the mass ratio represented by (A) :( B) The method for producing a composition for mucosa according to [1] or [2], comprising a step of adding an oil phase containing 1: 0.4 to 14 to an aqueous phase at 80 to 90 ° C. and stirring.

本発明によれば、組成物の外観を透明にし、ビタミンＡの安定性により優れた粘膜用組成物及びその製造方法を提供することができる。   ADVANTAGE OF THE INVENTION According to this invention, the external appearance of a composition can be made transparent and the composition for mucosa excellent in stability of vitamin A and its manufacturing method can be provided.

参考例１のＥＧＰＣの測定結果を示すチャートである。6 is a chart showing EGPC measurement results of Reference Example 1.

本発明は、（Ａ）ビタミンＡ０．０００５〜０．１２Ｗ／Ｖ％と、（Ｂ）ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油又はポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルを必須成分とする非イオン性界面活性剤を、非イオン性界面活性剤全量として０．００７〜０．５Ｗ／Ｖ％であって、（Ａ）：（Ｂ）で表される質量比で１：０．４〜１４、（Ｃ）低級アルコール、糖アルコール、糖、クロルフェニラミンマレイン酸塩、ジフェンヒドラミン塩酸塩及びフラビンアデニンジヌクレオチドナトリウムから選ばれる１種以上を含有し、上記（Ａ）及び（Ｂ）成分を含む油相を、７５〜９０℃の水相に添加して撹拌して得られ、上記（Ａ）及び（Ｂ）成分を構成成分として含有するナノエマルション粒子を含む粘膜用組成物である。   The present invention provides (A) vitamin A 0.0005 to 0.12 W / V% and (B) a nonionic surfactant containing polyoxyethylene hydrogenated castor oil or polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester as an essential component. The total amount of ionic surfactant is 0.007 to 0.5 W / V%, and the mass ratio represented by (A) :( B) is 1: 0.4 to 14, (C) lower alcohol, sugar An oil phase containing at least one selected from alcohol, sugar, chlorpheniramine maleate, diphenhydramine hydrochloride and flavin adenine dinucleotide sodium and containing the above components (A) and (B) It is a composition for mucous membranes comprising nanoemulsion particles obtained by adding to the aqueous phase and stirring and containing the above components (A) and (B) as constituent components.

（Ａ）ビタミンＡ
ビタミンＡとしては、ビタミンＡそれ自体の他に、ビタミンＡ油等のビタミンＡ含有混合物、ビタミンＡ脂肪酸エステル等のビタミンＡ誘導体等が挙げられる。具体的には、レチノールパルミチン酸エステル、レチノール酢酸エステル、レチノール、レチノイン酸、レチノイド等が挙げられる。中でも、レチノールパルミチン酸エステル、レチノール酢酸エステル、レチノイン酸が好ましい。レチノールパルミチン酸エステルは、通常１００万〜１８０万国際単位（以下、Ｉ．Ｕ．と略記する）のものが市販されており、具体的には、ＤＳＭニュートリションジャパン（株）製レチノールパルミチン酸エステル（１７４万Ｉ．Ｕ．）等が挙げられる。 (A) Vitamin A
Examples of vitamin A include, in addition to vitamin A itself, vitamin A-containing mixtures such as vitamin A oil, vitamin A derivatives such as vitamin A fatty acid esters, and the like. Specific examples include retinol palmitate, retinol acetate, retinol, retinoic acid, and retinoid. Of these, retinol palmitate, retinol acetate, and retinoic acid are preferred. Retinol palmitate is usually commercially available from 1 million to 1.8 million international units (hereinafter abbreviated as IU). Specifically, retinol palmitate (manufactured by DSM Nutrition Japan Co., Ltd.) 174,000 I.U.) and the like.

（Ａ）成分の配合量は、組成物全量に対し、（Ａ）成分の総量として０．０００５〜０．１２Ｗ／Ｖ％（ｇ／１００ｍＬ）であり、０．００１〜０．１Ｗ／Ｖ％が好ましい。また、配合成分の有効性と用途に応じて適宜選択することができる。ビタミンＡは、角膜・結膜損傷治療効果、ドライアイ改善、疲れ目・かすみ目の改善効果を有しているが、この範囲で目的とする効果を得ることができ、多すぎると、エマルションにならずに分離するおそれがある。   The blending amount of the component (A) is 0.0005 to 0.12 W / V% (g / 100 mL) as the total amount of the component (A) with respect to the total amount of the composition, and 0.001 to 0.1 W / V%. Is preferred. Moreover, it can select suitably according to the effectiveness and application of a compounding component. Vitamin A has the effect of treating corneal / conjunctival damage, dry eye, and fatigue / hazy eyes. In this range, the desired effect can be obtained. There is a risk of separation.

例えば、レチノールパルミチン酸エステルを用いた粘膜用組成物や、眼科用組成物とする場合、組成物全量に対して、０．０００５〜０．１２Ｗ／Ｖ％（ｇ／１００ｍＬ）が好ましく、眼科用組成物が洗眼剤の場合、０．０００５〜０．０２Ｗ／Ｖ％（ｇ／１００ｍＬ）がより好ましく、０．００１〜０．０１Ｗ／Ｖ％がさらに好ましい。眼科用組成物が点眼剤の場合、０．００５〜０．１２Ｗ／Ｖ％（ｇ／１００ｍＬ）がより好ましく、０．０１〜０．１Ｗ／Ｖ％がさらに好ましい。ビタミンＡは、角膜・結膜損傷治療効果、ドライアイ改善、疲れ目・かすみ目の改善効果を有しているが、この範囲で目的とする効果を得ることができ、多すぎると、エマルションにならずに分離するおそれがある。   For example, in the case of a mucosal composition or an ophthalmic composition using retinol palmitate, 0.0005 to 0.12 W / V% (g / 100 mL) is preferable with respect to the total amount of the composition. When the composition is an eye wash, 0.0005 to 0.02 W / V% (g / 100 mL) is more preferable, and 0.001 to 0.01 W / V% is more preferable. When the ophthalmic composition is an eye drop, 0.005 to 0.12 W / V% (g / 100 mL) is more preferable, and 0.01 to 0.1 W / V% is more preferable. Vitamin A has the effect of treating corneal / conjunctival damage, dry eye, and fatigue / hazy eyes. In this range, the desired effect can be obtained. There is a risk of separation.

（Ｂ）非イオン性界面活性剤
本発明で用いる非イオン性界面活性剤としては、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油又はポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルを必須成分として、その他の非イオン性界面活性剤を含んでいてもよい。これらは１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。 (B) Nonionic surfactant The nonionic surfactant used in the present invention contains polyoxyethylene hydrogenated castor oil or polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester as an essential component, and includes other nonionic surfactants. You may go out. These can be used individually by 1 type or in combination of 2 or more types.

本発明は、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油又はポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルを必須成分とするものであるが、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、又はポリオキシエチレン硬化ヒマシ油とポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルとを併用することが好ましい。ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油としては、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０（ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０（ポリオキシエチレン（４０）硬化ヒマシ油）が挙げられ、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０（ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油）が好ましい。ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルとしては、モノラウリン酸ＰＯＥ（２０）ソルビタン（ポリソルベート２０）、モノパルミチン酸ＰＯＥ（２０）ソルビタン（ポリソルベート４０）、モノステアリン酸ＰＯＥ（２０）ソルビタン（ポリソルベート６０）、トリステアリン酸ＰＯＥ（２０）ソルビタン（ポリソルベート６５）、モノオレイン酸ＰＯＥ（２０）ソルビタン（ポリソルベート８０）が挙げられ、モノオレイン酸ＰＯＥ（２０）ソルビタン（ポリソルベート８０）が好ましい。   The present invention comprises polyoxyethylene hydrogenated castor oil or polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester as an essential component, but polyoxyethylene hydrogenated castor oil, or polyoxyethylene hydrogenated castor oil and polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester. It is preferable to use together. Examples of the polyoxyethylene hydrogenated castor oil include polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60 (polyoxyethylene (60) hydrogenated castor oil), polyoxyethylene hydrogenated castor oil 40 (polyoxyethylene (40) hydrogenated castor oil), Polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60 (polyoxyethylene (60) hydrogenated castor oil) is preferred. Examples of polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters include monolauric acid POE (20) sorbitan (polysorbate 20), monopalmitic acid POE (20) sorbitan (polysorbate 40), monostearic acid POE (20) sorbitan (polysorbate 60), and tristearic acid. POE (20) sorbitan (polysorbate 65), monooleic acid POE (20) sorbitan (polysorbate 80), and monooleic acid POE (20) sorbitan (polysorbate 80) are preferred.

上記以外の非イオン性界面活性剤としては、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンコポリマー、ポリオキシエチレンアルキルエーテル等が挙げられる。より具体的には、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンコポリマーとしては、ポリオキシエチレン（２００）ポリオキシプロピレン（７０）グリコール、ポリオキシエチレン（１２０）ポリオキシプロピレン（４０）グリコール、ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール、ポリオキシエチレン（４２）ポリオキシプロピレン（６７）グリコール、ポリオキシエチレン（５４）ポリオキシプロピレン（３９）グリコール、ポリオキシエチレン（２０）ポリオキシプロピレン（２０）グリコールが挙げられる。ポリオキシエチレンアルキルエーテルとしては、ポリオキシエチレン（９）ラウリルエーテル等が挙げられ、１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。中でも、ポリオキシエチレン（２００）ポリオキシプロピレン（７０）グリコールが好ましい。２種以上を適宜組み合わせてもよい。   Examples of the nonionic surfactant other than the above include polyoxyethylene polyoxypropylene copolymer, polyoxyethylene alkyl ether and the like. More specifically, polyoxyethylene polyoxypropylene copolymers include polyoxyethylene (200) polyoxypropylene (70) glycol, polyoxyethylene (120) polyoxypropylene (40) glycol, polyoxyethylene (160). Polyoxypropylene (30) glycol, polyoxyethylene (42) polyoxypropylene (67) glycol, polyoxyethylene (54) polyoxypropylene (39) glycol, polyoxyethylene (20) polyoxypropylene (20) glycol Can be mentioned. Examples of the polyoxyethylene alkyl ether include polyoxyethylene (9) lauryl ether, and the like can be used singly or in appropriate combination of two or more. Among these, polyoxyethylene (200) polyoxypropylene (70) glycol is preferable. You may combine 2 or more types suitably.

（Ｂ）成分の配合量は、非イオン性界面活性剤全量として、組成物中０．００７〜０．５Ｗ／Ｖ％であって、０．０１〜０．４Ｗ／Ｖ％が好ましい。この範囲とすることで、外観透明で、ビタミンＡの安定性に優れ、角膜へのビタミンＡの吸着をより向上させることができる。眼刺激の点からは、０．３Ｗ／Ｖ％以下が好ましく、０．２Ｗ／Ｖ％以下がより好ましい。   (B) The compounding quantity of a component is 0.007-0.5 W / V% in a composition as a nonionic surfactant whole quantity, Comprising: 0.01-0.4 W / V% is preferable. By setting it as this range, the appearance is transparent, the stability of vitamin A is excellent, and the adsorption of vitamin A to the cornea can be further improved. From the viewpoint of eye irritation, 0.3 W / V% or less is preferable, and 0.2 W / V% or less is more preferable.

また、（Ａ）：（Ｂ）で表される質量比で１：０．４〜１４であり、１：１．０〜１０が好ましく、１：１．５〜７．０がより好ましい。（Ａ）ビタミンＡあたりの（Ｂ）非イオン性界面活性剤の量が少なすぎると、油性成分を十分に乳化できず、外観透明性が低下したり、安定なエマルションにならずに分離する。一方、（Ａ）ビタミンＡあたりの（Ｂ）非イオン性界面活性剤の量が多すぎると、エマルションの粒子径が小さく、外観がより均一、透明で、製剤の外観安定性に優れた粘膜用組成物を得ることができるが、例えば、角膜等への（Ａ）ビタミンＡの吸着を向上させる効果が不十分となり、結果として、目的とするビタミンＡの作用向上効果が不十分となる。本発明においては、１４以下で、ビタミンＡの角膜等の粘膜への吸着性が向上し、（Ａ）成分の効果が少ない量で発揮され、目的とするビタミンＡの作用である角膜・結膜損傷治癒効果、ドライアイ改善、疲れ目・かすみ目の改善の効果が得られる。   Moreover, it is 1: 0.4-14 by mass ratio represented by (A) :( B), 1: 1.0-10 are preferable, and 1: 1.5-7.0 are more preferable. If the amount of (B) nonionic surfactant per (A) vitamin A is too small, the oily component cannot be sufficiently emulsified, and the appearance transparency is lowered or separated without becoming a stable emulsion. On the other hand, if (A) the amount of (B) nonionic surfactant per vitamin A is too large, the particle size of the emulsion is small, the appearance is more uniform and transparent, and the formulation has excellent appearance stability. Although the composition can be obtained, for example, the effect of improving the adsorption of (A) vitamin A to the cornea or the like is insufficient, and as a result, the effect of improving the intended action of vitamin A is insufficient. In the present invention, corneal / conjunctival damage, which is 14 or less, improves the adsorption property of vitamin A to the mucous membrane such as cornea, and exhibits the effect of the component (A) in a small amount. Healing effect, dry eye improvement, fatigue eyes and blurred eyes can be improved.

さらに、ビタミンＡの安定性や吸着性、組成物の外観の点から、下記の量及び比率が好ましい。
Ｉ−（１）：ＨＣＯ−ＶＡ低濃度
（Ａ）ビタミンＡ０．００３Ｗ／Ｖ％以上０．０１５Ｗ／Ｖ％未満
（Ｂ）ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油及びポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルから選ばれる非イオン性界面活性剤を、（Ａ）：（Ｂ）で表される質量比で１：３．０〜１０、１：３．０〜１０．０がより好ましい。
Ｉ−（２）−１：ＨＣＯ−ＶＡ中濃度
（Ａ）ビタミンＡ０．０１５〜０．０５Ｗ／Ｖ％、
（Ｂ）ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油及びポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルから選ばれる非イオン性界面活性剤を、（Ａ）：（Ｂ）で表される質量比で１：１．６〜７．０であり、１．６〜４以下がより好ましく、１．６〜４．０未満がさらに好ましい。
Ｉ−（３）：ＨＣＯ−ＶＡ高濃度
（Ａ）ビタミンＡ０．０５Ｗ／Ｖ％を超え０．１２Ｗ／Ｖ％以下
（Ｂ）ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０及び／又はモノオレイン酸ＰＯＥ（２０）ソルビタンを、（Ａ）：（Ｂ）で表される質量比で１：１．６〜５．０ Furthermore, the following amounts and ratios are preferable from the viewpoint of the stability and adsorbability of vitamin A and the appearance of the composition.
I- (1): HCO-VA low concentration (A) Vitamin A 0.003 W / V% or more and less than 0.015 W / V% (B) Non-ion selected from polyoxyethylene hydrogenated castor oil and polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester 1: 3.0-10, 1: 3.0-10.0 are more preferable by the mass ratio represented by (A) :( B).
I- (2) -1: Concentration in HCO-VA (A) Vitamin A 0.015-0.05 W / V%,
(B) A nonionic surfactant selected from polyoxyethylene hydrogenated castor oil and polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester is used at a mass ratio represented by (A) :( B) of 1: 1.6 to 7.0. 1.6 to 4 or less is more preferable, and 1.6 to less than 4.0 is more preferable.
I- (3): HCO-VA high concentration (A) Vitamin A exceeding 0.05 W / V% and 0.12 W / V% or less (B) Polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60 and / or monooleic acid POE (20) Sorbitan is used at a mass ratio of (A) :( B) of 1: 1.6 to 5.0.

（Ｃ）成分
（Ｃ）成分としては、低級アルコール、糖アルコール、糖、クロルフェニラミンマレイン酸塩、ジフェンヒドラミン塩酸塩、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム等が挙げられ、１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。低級アルコールとしては、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン等が挙げられる。糖アルコールとしては、マンニトール等が挙げられる。糖としては、ブドウ糖等が挙げられる。中でも、クロルフェニラミンマレイン酸塩、エタノール、ジフェンヒドラミン塩酸塩、グリセリンが好ましい。本発明においては、（Ｃ）成分を配合することで、意外にも（Ａ）ビタミンＡの安定性を高めることができる。 Component (C) Examples of the component (C) include lower alcohols, sugar alcohols, sugars, chlorpheniramine maleate, diphenhydramine hydrochloride, flavin adenine dinucleotide sodium and the like. They can be used in combination. Examples of lower alcohols include ethanol, propylene glycol, and glycerin. Examples of the sugar alcohol include mannitol. Examples of the sugar include glucose. Of these, chlorpheniramine maleate, ethanol, diphenhydramine hydrochloride, and glycerin are preferable. In the present invention, the stability of (A) vitamin A can be unexpectedly increased by blending the component (C).

（Ｃ）成分の配合量は、合計量として、組成物中０．０１〜１０Ｗ／Ｖ％が好ましく、０．０２〜８Ｗ／Ｖ％がより好ましい。この範囲とすることで、ビタミンＡの安定性をより高める効果が得られる。   (C) The compounding quantity of a component is 0.01-10 W / V% in a composition as a total amount, and 0.02-8 W / V% is more preferable. By setting it as this range, the effect which raises the stability of vitamin A more is acquired.

（Ｄ）抗酸化剤
本発明の組成物には、さらに、抗酸化剤を配合することができる。抗酸化剤としては、酢酸トコフェロール（酢酸ｄｌ−α−トコフェロール、酢酸ｄ−α−トコフェロール（ビタミンＥ））、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール等が挙げられ、これらの１種を単独で又は２種以上を組み合わせて用いることができる。 (D) Antioxidant An antioxidant can be further mix | blended with the composition of this invention. Antioxidants include tocopherol acetate (dl-α-tocopherol acetate, d-α-tocopherol acetate (vitamin E)), dibutylhydroxytoluene, butylhydroxyanisole, etc., one of these alone or two A combination of the above can be used.

抗酸化剤の配合量は、合計量として、組成物中０．００１〜０．５Ｗ／Ｖ％であって、０．００５〜０．１Ｗ／Ｖ％が好ましい。この範囲とすることで、ビタミンＡの保存安定性が向上する。   The total amount of the antioxidant is 0.001 to 0.5 W / V% in the composition, and preferably 0.005 to 0.1 W / V%. By setting it as this range, the storage stability of vitamin A is improved.

また、ヒマシ油、ゴマ油等のグリセリド、流動パラフィン、ゲル化炭化水素、ラノリン等を配合することもできる。   Further, glycerides such as castor oil and sesame oil, liquid paraffin, gelled hydrocarbon, lanolin and the like can also be blended.

本発明においては、（Ａ）ビタミンＡと、（Ｄ）酢酸トコフェロール、ジブチルヒドロキシトルエン及びブチルヒドロキシアニソールから選ばれる抗酸化剤とを併用することが好ましく、特に、（Ｄ）抗酸化剤を２種以上併用するとよい。これにより、（Ａ）ビタミンＡの保存安定性（残存率）がより向上する。この併用の場合、（Ｄ）成分が酢酸トコフェロールの場合の配合量は、組成物全量に対して０．０１〜０．５Ｗ／Ｖ％が好ましく、０．０２〜０．１Ｗ／Ｖ％がより好ましく、０．０３〜０．０５Ｗ／Ｖ％がさらに好ましい。（Ｄ）成分がジブチルヒドロキシトルエンの場合の配合量は、組成物全量に対して０．００１〜０．１Ｗ／Ｖ％が好ましく、０．００２〜０．０５Ｗ／Ｖ％がより好ましく、０．００３〜０．００５Ｗ／Ｖ％がさらに好ましい。この範囲とすることで、（Ａ）ビタミンＡの保存安定性や、外観透明性がより向上する。   In the present invention, (A) vitamin A and (D) an antioxidant selected from tocopherol acetate, dibutylhydroxytoluene and butylhydroxyanisole are preferably used in combination, and in particular, (D) two antioxidants are used. It is good to use together. Thereby, the storage stability (residual rate) of (A) vitamin A is further improved. In the case of this combination, the blending amount when the component (D) is tocopherol acetate is preferably 0.01 to 0.5 W / V%, more preferably 0.02 to 0.1 W / V% with respect to the total amount of the composition. Preferably, 0.03 to 0.05 W / V% is more preferable. (D) As for the compounding quantity in case a component is dibutylhydroxytoluene, 0.001-0.1 W / V% is preferable with respect to the composition whole quantity, 0.002-0.05 W / V% is more preferable, 0.00. 003 to 0.005 W / V% is more preferable. By setting it as this range, (A) storage stability of vitamin A and appearance transparency are further improved.

本発明の組成物には、前記成分の他、粘膜用組成物に配合する各種成分を、本発明の効果を損なわない範囲で配合することができる。それらの成分としては、下記に示す各種薬物、各種添加剤等が挙げられ、それぞれ１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。これらの成分としては、（Ｃ）成分以外の多価アルコール、緩衝剤、粘稠剤、（Ｃ）成分以外の糖類、ｐＨ調整剤、防腐剤、等張化剤、安定化剤、清涼化剤、保湿剤、薬物等が挙げられる。これらは、それぞれ１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができ、適量を配合することができる。   In the composition of the present invention, in addition to the above components, various components to be blended in the composition for mucosa can be blended within a range not impairing the effects of the present invention. Examples of these components include various drugs and various additives shown below, and these can be used alone or in appropriate combination of two or more. These components include polyhydric alcohols other than the component (C), buffers, thickeners, sugars other than the component (C), pH adjusters, preservatives, isotonic agents, stabilizers, and cooling agents. , Moisturizers, drugs and the like. These can be used individually by 1 type or in combination of 2 or more types, respectively, and can mix | blend suitable amount.

多価アルコールとしては、ブチレングリコール、ポリエチレングリコール等が挙げられる。多価アルコールの含有量は、粘膜用組成物中０．０１〜５Ｗ／Ｖ％が好ましく、より好ましくは０．０５〜３Ｗ／Ｖ％である。   Examples of the polyhydric alcohol include butylene glycol and polyethylene glycol. The content of the polyhydric alcohol is preferably 0.01 to 5 W / V%, more preferably 0.05 to 3 W / V% in the composition for mucosa.

緩衝剤としては、例えば、ホウ酸又はその塩（ホウ砂等）、クエン酸又はその塩（クエン酸ナトリウム等）、リン酸又はその塩（リン酸一水素ナトリウム等）、酒石酸又はその塩（酒石酸ナトリウム等）、グルコン酸又はその塩（グルコン酸ナトリウム等）、酢酸又はその塩（酢酸ナトリウム等）、炭酸又はその塩（炭酸水素ナトリウム等）、トロメタモール、各種アミノ酸類（イプシロン−アミノカプロン酸、アスパラギン酸カリウム、アミノエチルスルホン酸、グルタミン酸、グルタミン酸ナトリウム等）等が挙げられる。中でも、低刺激、かつ組成物の防腐効果の点から、トロメタモールが好ましい。さらに、ホウ酸、ホウ砂を併用すると、特に高い防腐効果が得られる。緩衝剤の含有量は、粘膜用組成物全量に対して０．００１〜１０Ｗ／Ｖ％が好ましく、より好ましくは０．０１〜５Ｗ／Ｖ％である。   Examples of the buffer include boric acid or a salt thereof (such as borax), citric acid or a salt thereof (such as sodium citrate), phosphoric acid or a salt thereof (such as sodium monohydrogen phosphate), tartaric acid or a salt thereof (tartaric acid) Sodium), gluconic acid or a salt thereof (sodium gluconate, etc.), acetic acid or a salt thereof (sodium acetate, etc.), carbonic acid or a salt thereof (sodium bicarbonate, etc.), trometamol, various amino acids (epsilon-aminocaproic acid, aspartic acid) Potassium, aminoethylsulfonic acid, glutamic acid, sodium glutamate, etc.). Of these, trometamol is preferable from the viewpoint of mildness and the antiseptic effect of the composition. Furthermore, when boric acid and borax are used in combination, a particularly high antiseptic effect is obtained. The content of the buffer is preferably 0.001 to 10 W / V%, more preferably 0.01 to 5 W / V%, based on the total amount of the mucosa composition.

粘稠剤としては、例えば、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、ヒアルロン酸ナトリウム、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ポリアクリル酸、カルボキシビニルポリマー、アルギン酸、カラギーナン、ゼラチン等が挙げられる。粘稠剤の粘膜用組成物全量に対する含有量は、例えば０．００１〜１０Ｗ／Ｖ％であり、好ましくは０．００１〜５Ｗ／Ｖ％、より好ましくは０．０１〜３Ｗ／Ｖ％である。   Examples of the thickener include polyvinylpyrrolidone, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, methylcellulose, polyvinyl alcohol, polyethylene glycol, sodium hyaluronate, sodium chondroitin sulfate, polyacrylic acid, carboxyvinyl polymer, alginic acid, carrageenan, gelatin and the like. It is done. The content of the viscous agent relative to the total amount of the composition for mucosa is, for example, 0.001 to 10 W / V%, preferably 0.001 to 5 W / V%, more preferably 0.01 to 3 W / V%. .

糖類としては、シクロデキストリン、キシリトール、ソルビトール等が挙げられる。なお、これらはＤ体、Ｌ体又はＤＬ体のいずれでもよい。糖類の粘膜用組成物全量に対する含有量は、例えば０．００１〜１０Ｗ／Ｖ％であり、好ましくは０．００５〜５Ｗ／Ｖ％、より好ましくは０．０１〜３Ｗ／Ｖ％である。   Examples of the saccharide include cyclodextrin, xylitol, sorbitol and the like. These may be any of D-form, L-form and DL-form. The content of saccharides with respect to the total amount of the composition for mucosa is, for example, 0.001 to 10 W / V%, preferably 0.005 to 5 W / V%, more preferably 0.01 to 3 W / V%.

ｐＨ調整剤としては、無機酸又は無機アルカリ剤を使用することが好ましい。例えば、無機酸としては（希）塩酸が挙げられる。無機アルカリ剤としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等が挙げられる。中でも、塩酸、水酸化ナトリウムが好ましい。本発明の粘膜用組成物のｐＨ（２０℃）は、４．０〜９．０が好ましく、より好ましくは５．０〜８．０であり、さらに好ましくは６．０〜８．０である。なお、本発明において、ｐＨの測定は２０℃でｐＨ浸透圧計（ＨＯＳＭ−１，東亜ディーケーケー（株））を用いて行う。ｐＨ調整剤の粘膜用組成物全量に対する含有量は、例えば０．００００１〜１０Ｗ／Ｖ％であり、好ましくは０．０００１〜５Ｗ／Ｖ％、より好ましくは０．００１〜３Ｗ／Ｖ％である。   As the pH adjuster, it is preferable to use an inorganic acid or an inorganic alkali agent. For example, (diluted) hydrochloric acid is mentioned as an inorganic acid. Examples of the inorganic alkaline agent include sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate and the like. Of these, hydrochloric acid and sodium hydroxide are preferable. The pH (20 ° C) of the composition for mucosa of the present invention is preferably 4.0 to 9.0, more preferably 5.0 to 8.0, and still more preferably 6.0 to 8.0. . In the present invention, pH is measured at 20 ° C. using a pH osmometer (HOSM-1, Toa DKK Co.). The content of the pH adjuster with respect to the total amount of the composition for mucosa is, for example, 0.00001 to 10 W / V%, preferably 0.0001 to 5 W / V%, more preferably 0.001 to 3 W / V%. .

防腐剤は本発明の効果を損なわない範囲で配合することもできるが、本発明の粘膜用組成物は、刺激の点から防腐剤を含有しない防腐剤フリーとすることもできる。防腐剤としては、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ソルビン酸又はその塩、パラオキシ安息香酸エステル（メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン等）、グルコン酸クロルヘキシジン、チロメサール、フェニルエチルアルコール、塩酸アルキルジアミノエチルグリシン、塩化ポリドロニウム、塩酸ポリヘキサニド等が挙げられる。防腐剤の粘膜用組成物全量に対する含有量は、例えば０．００００１〜５Ｗ／Ｖ％であり、好ましくは０．０００１〜３Ｗ／Ｖ％、さらに好ましくは０．００１〜２Ｗ／Ｖ％である。防腐剤無配合にした場合の防腐力は、エデト酸ナトリウム、ホウ酸及びトロメタモールから１種以上、好適には２種以上組み合わせ配合するとよい。また、ユニットドーズ容器、フィルター付容器にした場合にも、防腐剤無配合とすることができる。   The preservative can be blended within a range that does not impair the effects of the present invention, but the mucosa composition of the present invention can also be free from preservatives containing no preservative from the viewpoint of irritation. As preservatives, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, sorbic acid or a salt thereof, paraoxybenzoic acid ester (methylparaben, ethylparaben, propylparaben, etc.), chlorhexidine gluconate, tiromesal, phenylethyl alcohol, alkyldiaminoethylglycine hydrochloride, Examples include polydronium chloride and polyhexanide hydrochloride. The content of the preservative with respect to the total amount of the composition for mucosa is, for example, 0.00001 to 5 W / V%, preferably 0.0001 to 3 W / V%, more preferably 0.001 to 2 W / V%. When the preservative is not added, the preservative power may be one or more, preferably two or more, in combination of sodium edetate, boric acid and trometamol. Moreover, when it is set as a unit dose container and a container with a filter, it can be set as preservative-free.

等張化剤としては、例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、グリセリン等が挙げられる。等張化剤の粘膜用組成物全量に対する含有量は、例えば０．００１〜５Ｗ／Ｖ％、好ましくは０．０１〜３Ｗ／Ｖ％、より好ましくは０．１〜２Ｗ／Ｖ％である。   Examples of the isotonic agent include sodium chloride, potassium chloride, glycerin and the like. The content of the tonicity agent relative to the total amount of the mucosa composition is, for example, 0.001 to 5 W / V%, preferably 0.01 to 3 W / V%, more preferably 0.1 to 2 W / V%.

安定化剤としては、例えば、エデト酸ナトリウム、シクロデキストリン、亜硫酸塩、アスコルビン酸等が挙げられる。安定化剤の粘膜用組成物全量に対する含有量は、例えば０．００１〜５Ｗ／Ｖ％であり、好ましくは０．０１〜３Ｗ／Ｖ％、より好ましくは０．１〜２Ｗ／Ｖ％である。   Examples of the stabilizer include sodium edetate, cyclodextrin, sulfite, ascorbic acid and the like. The content of the stabilizer relative to the total amount of the mucosa composition is, for example, 0.001 to 5 W / V%, preferably 0.01 to 3 W / V%, more preferably 0.1 to 2 W / V%. .

清涼化剤としては、例えば、メントール、カンフル、ボルネオール、ゲラニオール、リナロール、シネオール等が挙げられる。清涼化剤の粘膜用組成物全量に対する含有量は、化合物の総量として、０．０００１〜２Ｗ／Ｖ％が好ましく、０．００１〜１Ｗ／Ｖ％がより好ましく、０．００５〜０．５Ｗ／Ｖ％がさらに好ましく、０．００７〜０．３Ｗ／Ｖ％が特に好ましい。   Examples of the refreshing agent include menthol, camphor, borneol, geraniol, linalool, cineol and the like. The content of the refreshing agent with respect to the total amount of the mucosa composition is preferably 0.0001 to 2 W / V%, more preferably 0.001 to 1 W / V%, and more preferably 0.005 to 0.5 W / V as the total amount of the compound. V% is more preferable, and 0.007 to 0.3 W / V% is particularly preferable.

薬物（薬学的有効成分）としては、例えば、充血除去剤（例えば、塩酸ナファゾリン、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸フェニレフリン、塩酸エフェドリン、ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン、硝酸テトラヒドロゾリン、硝酸ナファゾリン等）、消炎・収斂剤（例えば、メチル硫酸ネオスチグミン、ε−アミノカプロン酸、アラントイン、塩化ベルベリン、硫酸亜鉛、乳酸亜鉛、塩化リゾチーム、グリチルリチン酸二カリウム、グリチルリチン酸アンモニウム、グリチルレチン酸、サリチル酸メチル、トラネキサム酸、アズレンスルホン酸ナトリウム等）、抗ヒスタミン剤（例えば、塩酸イプロヘプチン、塩酸イソチペンジル、水溶性ビタミン（活性型ビタミンＢ₂、ビタミンＢ₆、ビタミンＢ₁₂等）、アミノ酸（例えば、Ｌ−アスパラギン酸カリウム、Ｌ−アスパラギン酸マグネシウム、アミノエチルスルホン酸、コンドロイチン硫酸ナトリウム等）、サルファ剤、殺菌剤（例えば、イオウ、イソプロピルメチルフェノール、ヒノキチオール等）、抗アレルギー剤（クロモグリク酸、フマル酸ケトチフェン、トラニラスト等）、局所麻酔剤（例えば、塩酸リドカイン、塩酸プロカイン、塩酸ジブカイン等）、散瞳剤（塩酸シクロペントラート、トロピカミド等）、白内障治療剤（ピレノキシン、グルタチオン等）を適宜配合することができる。 Examples of drugs (pharmaceutical active ingredients) include decongestants (eg, naphazoline hydrochloride, tetrahydrozoline hydrochloride, phenylephrine hydrochloride, ephedrine hydrochloride, dl-methylephedrine hydrochloride, tetrahydrozoline nitrate, naphazoline nitrate), anti-inflammatory / astringent agents (eg, , Methyl sulfate neostigmine, ε-aminocaproic acid, allantoin, berberine chloride, zinc sulfate, zinc lactate, lysozyme chloride, dipotassium glycyrrhizinate, ammonium glycyrrhizinate, glycyrrhetinic acid, methyl salicylate, tranexamic acid, sodium azulene sulfonate, etc.), antihistamine agent (e.g., hydrochloric iproheptine, isothipendyl hydrochloride, water-soluble vitamins (activated vitamin B _2, vitamin B _6, vitamin B _12, etc.), amino acids (e.g., L- aspartic acid number , Magnesium L-aspartate, aminoethyl sulfonic acid, sodium chondroitin sulfate, etc.), sulfa drugs, fungicides (eg, sulfur, isopropylmethylphenol, hinokitiol, etc.), antiallergic agents (cromoglycic acid, ketotifen fumarate, tranilast, etc.) Local anesthetics (for example, lidocaine hydrochloride, procaine hydrochloride, dibucaine hydrochloride, etc.), mydriatics (cyclopentolate hydrochloride, tropicamide, etc.), and cataract treatment agents (pirenoxine, glutathione, etc.) can be appropriately blended.

これらの成分の含有量は、製剤の種類、薬物の種類等に応じて適宜選択され、各種成分の含有量は当該技術分野で既知である。例えば、眼科用組成物とする場合、眼科用組成物全量に対して０．０００１〜３０Ｗ／Ｖ％、好ましくは０．００１〜１０Ｗ／Ｖ％の範囲から適宜選択できる。より具体的には、各成分の眼科用組成物全量に対する含有量は、以下の通りである。   The content of these components is appropriately selected according to the type of preparation, the type of drug, and the like, and the content of various components is known in the art. For example, when it is set as an ophthalmic composition, it can select suitably from the range of 0.0001-30 W / V% with respect to the ophthalmic composition whole quantity, Preferably it is 0.001-10 W / V%. More specifically, the content of each component with respect to the total amount of the ophthalmic composition is as follows.

充血除去剤であれば、例えば、０．０００１〜０．５Ｗ／Ｖ％、好ましくは０．０００５〜０．３Ｗ／Ｖ％、より好ましくは０．００１〜０．１Ｗ／Ｖ％である。
消炎・収斂剤であれば、例えば、０．０００１〜１０Ｗ／Ｖ％、好ましくは０．０００１〜５Ｗ／Ｖ％である。
抗ヒスタミン剤であれば、例えば、０．０００１〜１０Ｗ／Ｖ％、好ましくは０．００１〜５Ｗ／Ｖ％である。
水溶性ビタミンであれば、０．０００１〜１Ｗ／Ｖ％、好ましくは、０．０００１〜０．５Ｗ／Ｖ％である。
アミノ酸であれば、０．０００１〜１０Ｗ／Ｖ％、好ましくは０．００１〜３Ｗ／Ｖ％である。
サルファ剤、殺菌剤であれば、例えば、０．００００１〜１０Ｗ／Ｖ％、好ましくは、０．０００１〜１０Ｗ／Ｖ％である。
抗アレルギー剤であれば、例えば、０．０００１〜１０Ｗ／Ｖ％、好ましくは０．００１〜５Ｗ／Ｖ％である。
局所麻酔剤、散瞳剤、白内障治療剤であれば、例えば、０．００１〜１Ｗ／Ｖ％、好ましくは０．００５〜１Ｗ／Ｖ％である。 If it is a decongestant, for example, it is 0.0001 to 0.5 W / V%, preferably 0.0005 to 0.3 W / V%, more preferably 0.001 to 0.1 W / V%.
If it is a flame retardant / astringent, it is 0.0001-10 W / V%, for example, Preferably it is 0.0001-5 W / V%.
If it is an antihistamine, it is 0.0001-10W / V%, for example, Preferably it is 0.001-5W / V%.
If it is a water-soluble vitamin, it is 0.0001-1 W / V%, Preferably, it is 0.0001-0.5 W / V%.
If it is an amino acid, it is 0.0001-10W / V%, Preferably it is 0.001-3W / V%.
If it is a sulfa agent and a disinfectant, it is 0.00001-10W / V%, for example, Preferably, it is 0.0001-10W / V%.
If it is an antiallergic agent, it is 0.0001-10 W / V%, for example, Preferably it is 0.001-5 W / V%.
In the case of a local anesthetic, mydriatic, or cataract therapeutic agent, for example, it is 0.001 to 1 W / V%, preferably 0.005 to 1 W / V%.

水相の溶媒としては水を用いる。水としては、精製水、滅菌水等を用いることができ、水相に合わせて適宜選定されるが、組成物全量に対する含有量は全量を１００とできればよく（残部）、９０〜９９．９９９Ｗ／Ｖが好ましく、９５〜９９．９９５Ｗ／Ｖ％がより好ましい。   Water is used as the aqueous phase solvent. As water, purified water, sterilized water, or the like can be used, and it is appropriately selected according to the aqueous phase. The content of the total amount of the composition should be 100 (remainder), 90 to 99.999 W / V is preferable, and 95 to 99.995 W / V% is more preferable.

本発明の粘膜用組成物は、上記（Ａ）及び（Ｂ）成分を含む油相を、７５〜９０℃の水相に添加して撹拌して得られる上記（Ａ）及び（Ｂ）成分を構成成分として含有するナノエマルション粒子を含む粘膜用組成物である。製造方法としては、（Ａ）ビタミンＡ０．０００５〜０．１２Ｗ／Ｖ％（組成物中）、（Ｂ）ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油又はポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルを必須成分とする非イオン性界面活性剤を、非イオン性界面活性剤全量として０．００７〜０．５Ｗ／Ｖ％（組成物中）であって、（Ａ）：（Ｂ）で表される質量比で１：０．４〜１４を含む油相を、７５〜９０℃の水相に添加して撹拌する工程を含む。「油相」には、（Ａ）「ビタミンＡ」、（Ｂ）成分のような非イオン性界面活性剤等の「油相配合成分」、（Ｄ）抗酸化剤が配合され、「水相」には、水、及び水に溶解する水溶性成分（水溶性薬物、無機塩、水溶性高分子、防腐剤等）等の「水相配合成分」が配合される。（Ｃ）成分は油相及び水相を撹拌後に添加してもよい。
The composition for mucosa of the present invention comprises the components (A) and (B) obtained by adding the oil phase containing the components (A) and (B) to the aqueous phase at 75 to 90 ° C. and stirring. It is the composition for mucous membranes containing the nanoemulsion particle contained as a structural component. As a production method, (A) Vitamin A 0.0005 to 0.12 W / V% (in composition) , (B) Nonionic interface containing polyoxyethylene hydrogenated castor oil or polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester as an essential component The active agent is 0.007 to 0.5 W / V% (in the composition) as the total amount of the nonionic surfactant, and the mass ratio represented by (A) :( B) is 1: 0.4. Adding the oil phase containing -14 to the 75-90 degreeC aqueous phase and stirring. The “oil phase” contains (A) “vitamin A”, “oil phase blending component” such as a nonionic surfactant such as component (B), (D) an antioxidant, and “water phase” "Includes water and water-soluble components (water-soluble drugs, inorganic salts, water-soluble polymers, preservatives, etc.) that are soluble in water. Component (C) may be added after stirring the oil phase and the aqueous phase.

粘膜用組成物に対する油相配合成分濃度は、３．０Ｗ／Ｖ％以下が好ましく、１．０Ｗ／Ｖ％以下がより好ましい。この範囲とすることで、外観均一性がより向上する。   The oil phase compounding component concentration with respect to the mucosa composition is preferably 3.0 W / V% or less, more preferably 1.0 W / V% or less. By setting this range, the appearance uniformity is further improved.

油相温度は５０〜９０℃が好ましく、６５〜９０℃がより好ましく、７０〜８５℃がさらに好ましい。この温度範囲とすることで、均一な油相の混合状態が得られ、より外観均一な粘膜用組成物を得ることができる。   The oil phase temperature is preferably 50 to 90 ° C, more preferably 65 to 90 ° C, and further preferably 70 to 85 ° C. By setting it within this temperature range, a uniform mixed state of the oil phase can be obtained, and a composition for mucosa having a more uniform appearance can be obtained.

本発明において重要なのは水相温度であり、７５〜９０℃であり、好ましくは８０〜９０℃であり、より好ましくは８２〜９０℃であり、さらに好ましくは８３〜９０℃である。上記温度が低すぎると、本発明の（Ｂ）非イオン性界面活性剤量ではナノエマルションを得ることができず、外観均一な粘膜用組成物を得ることができない。一方、温度が高すぎると、（Ａ）ビタミンＡが分解するおそれがある。   What is important in the present invention is the aqueous phase temperature, which is 75 to 90 ° C, preferably 80 to 90 ° C, more preferably 82 to 90 ° C, and still more preferably 83 to 90 ° C. If the temperature is too low, a nanoemulsion cannot be obtained with the amount of the (B) nonionic surfactant of the present invention, and a mucosal composition having a uniform appearance cannot be obtained. On the other hand, if the temperature is too high, (A) vitamin A may be decomposed.

油相を添加・撹拌する際の水相量は特に制限されないが、通常エマルションを含有する組成物を製造する方法の通り、組成物全体の５０Ｗ／Ｖ％以上にすることが好ましく、７５Ｗ／Ｖ％以上がより好ましい。   The amount of the aqueous phase at the time of adding and stirring the oil phase is not particularly limited, but it is preferably 50 W / V% or more of the whole composition as per the method for producing a composition containing an ordinary emulsion, and preferably 75 W / V. % Or more is more preferable.

油相はすみやかに水相へ添加する。油相添加後における、撹拌開始から撹拌終了までの水槽の平均温度は７５〜９０℃が好ましく、８０〜９０℃がより好ましく、８２〜９０℃がさらに好ましく、特に好ましくは８３〜９０℃である。なお、水相の平均温度に対する許容ふれ幅は±４℃とする。本発明においては、撹拌開始から撹拌終了までの油相添加後の水相温度を７５〜９０℃の間にすることが好ましく、８０〜９０℃がより好ましく、８２〜９０℃がさらに好ましく、８３〜９０℃が特に好ましい。なお、撹拌終了後は冷却を行うが、撹拌終了後の冷却温度は上記温度には含めない。   Add the oil phase to the water phase as soon as possible. The average temperature of the water tank from the start of stirring to the end of stirring after addition of the oil phase is preferably 75 to 90 ° C, more preferably 80 to 90 ° C, further preferably 82 to 90 ° C, and particularly preferably 83 to 90 ° C. . The allowable deflection width with respect to the average temperature of the aqueous phase is ± 4 ° C. In the present invention, the aqueous phase temperature after addition of the oil phase from the start of stirring to the end of stirring is preferably between 75 and 90 ° C, more preferably 80 to 90 ° C, still more preferably 82 to 90 ° C, 83 ˜90 ° C. is particularly preferred. In addition, although cooling is performed after completion | finish of stirring, the cooling temperature after completion | finish of stirring is not included in the said temperature.

撹拌時間は油相の滴下終了時から５〜６０分が好ましく、５〜３０分がより好ましい。この時間とすることで、投入した油相を水相中でより均一に分散できる。   The stirring time is preferably 5 to 60 minutes, more preferably 5 to 30 minutes from the end of dropping of the oil phase. By setting it as this time, the input oil phase can be more uniformly dispersed in the aqueous phase.

水相に油相を添加する際の撹拌方法は、点眼剤等の組成物を製造する際に用いる一般的な撹拌方法でよく、パルセーター、プロペラ羽根、パドル羽根、タービン羽根等を用いて適宜行われるが、回転数は特に限定されず、激しく泡立たない程度に設定することが好ましい。   The stirring method when adding the oil phase to the aqueous phase may be a general stirring method used when producing a composition such as eye drops, and is appropriately performed using a pulsator, propeller blade, paddle blade, turbine blade, or the like. Although it is carried out, the number of rotations is not particularly limited, and it is preferable to set it to such an extent that it does not foam vigorously.

上記の方法で得られた粘膜用組成物は、上記（Ａ）、（Ｂ）成分を構成成分として含有する「ナノエマルション粒子」を含むものであり、外観均一の粘膜用組成物を得ることができると共に、意外にもビタミンＡの安定性が向上し、粘膜へのビタミンＡの吸着を向上させることを知見した。本発明者らは更に研究を進めた結果、以下の知見が得られた。   The composition for mucosa obtained by the above method includes “nanoemulsion particles” containing the components (A) and (B) as constituents, and a composition for mucosa having a uniform appearance can be obtained. It was also found that the stability of vitamin A was unexpectedly improved and the adsorption of vitamin A to the mucous membrane was improved. As a result of further research, the present inventors have obtained the following knowledge.

本発明の用語の意義を以下のように定義する。
・「ナノエマルション粒子」とは、エマルション粒子内に（Ａ）ビタミンＡを含有するナノエマルション粒子であり、上記（Ａ）及び（Ｂ）成分を必須構成成分として含有する。ナノエマルション粒子の粒子径は、１ｎｍ以上５００ｎｍ未満であり、１０〜５００ｎｍが好ましく、１０〜３００ｎｍがより好ましい。例えば、特に好ましい範囲は４０ｎｍを超え１４０ｎｍ以下である。粒子径が４０ｎｍを超えると、ナノエマルション粒子からのビタミンＡの放出性、例えば、点眼時等における角膜へのビタミンＡの吸着性がより向上する。この点からは、下限は４５ｎｍ以上、５０ｎｍ以上、５５ｎｍ以上が特に好ましい。一方、ナノエマルション粒子の粒子径を１４０ｎｍ以下とすることで、粘膜用組成物の外観が透明のものを得ることができる。この点からは、１１５ｎｍ以下が好ましく、１１０ｎｍ以下がより好ましい。なお、本発明において粒子径とは散乱光強度から算出した粒度分布の平均径（メディアン径ｎｍ）を指す。粒子径は光散乱等の原理を応用した各種測定装置により、恒温槽を用い、２５℃一定の温度条件のもと行う。 The meaning of the terms of the present invention is defined as follows.
“Nanoemulsion particles” are nanoemulsion particles containing (A) vitamin A in the emulsion particles, and contain the above components (A) and (B) as essential components. The particle diameter of the nanoemulsion particles is 1 nm or more and less than 500 nm, preferably 10 to 500 nm, and more preferably 10 to 300 nm. For example, a particularly preferable range is more than 40 nm and 140 nm or less. When the particle diameter exceeds 40 nm, the release property of vitamin A from the nanoemulsion particles, for example, the adsorption property of vitamin A to the cornea at the time of instillation and the like is further improved. In this respect, the lower limit is particularly preferably 45 nm or more, 50 nm or more, or 55 nm or more. On the other hand, when the particle diameter of the nanoemulsion particles is 140 nm or less, a mucosal composition having a transparent appearance can be obtained. From this point, 115 nm or less is preferable, and 110 nm or less is more preferable. In the present invention, the particle diameter refers to the average diameter (median diameter nm) of the particle size distribution calculated from the scattered light intensity. The particle diameter is measured under a constant temperature condition of 25 ° C. using a thermostatic chamber by various measuring devices applying the principle of light scattering and the like.

・「ビタミンＡフリー非イオン性界面活性剤」とは、ビタミンＡを含まない非イオン性界面活性剤をいい、「フリーミセル」及び「遊離界面活性剤分子」を含む。
・「フリーミセル」とは、（Ａ）ビタミンＡを含まない、界面活性剤会合体をいう。
・「遊離界面活性剤分子」とは、ミセル（会合体）を形成していない界面活性剤をいう。 “Vitamin A-free nonionic surfactant” refers to a nonionic surfactant that does not contain vitamin A, and includes “free micelles” and “free surfactant molecules”.
“Free micelle” refers to (A) a surfactant aggregate that does not contain vitamin A.
“Free surfactant molecule” refers to a surfactant that does not form micelles (aggregates).

本発明の粘膜用組成物が、（Ａ）ビタミンＡの安定性を維持すると共に、粘膜用組成物の外観を透明にし、粘膜への（Ａ）ビタミンＡの吸着を高め、その効果がより発揮される理由は、不明である。本発明の粘膜用組成物は、ビタミンＡを含まない「ビタミンＡフリー非イオン性界面活性剤」（「フリーミセル」及び「遊離界面活性剤分子」）の割合が少なかった。このことから、本発明の粘膜用組成物が、粘膜へのビタミンＡの吸着が高まった理由の一つには、「ビタミンＡフリー非イオン性界面活性剤」が粘膜表面に付着し、「ナノエマルション粒子」の粘膜表面への付着を阻害するため、これらが減ったことで、角膜へのビタミンＡへの吸着が向上したことが推測される。   The composition for mucosa of the present invention maintains the stability of (A) vitamin A, makes the appearance of the composition for mucosa transparent, enhances the adsorption of (A) vitamin A to the mucosa, and exhibits its effect more The reason for this is unknown. In the composition for mucosa of the present invention, the ratio of “vitamin A-free nonionic surfactant” (“free micelle” and “free surfactant molecule”) not containing vitamin A was small. From this, one of the reasons why the composition for mucosa of the present invention increased the adsorption of vitamin A to the mucosa was that “vitamin A-free nonionic surfactant” adhered to the mucosal surface, and “nano In order to inhibit adhesion of “emulsion particles” to the mucosal surface, it is presumed that the adsorption of vitamin A to the cornea was improved by reducing these.

「ビタミンＡフリー非イオン性界面活性剤」の割合、つまり、「フリーミセル」及び「遊離界面活性剤分子」を構成する（Ｂ）成分の、（Ｂ）成分全量に対する割合は、４４質量％未満が好ましく、４３質量％以下がより好ましい。なお、下限は０質量％、つまり含まれないことが好ましいが、１質量％でもよく、０．０１質量％でもよい。また、（Ｂ）成分全量に対する「ナノエマルション粒子」を構成する（Ｂ）成分の割合は、５６質量％を超え１００質量％が好ましく、５７質量％以上がより好ましく、上限は限定されないが、９９質量％としてもよい。   The ratio of “vitamin A-free nonionic surfactant”, that is, the ratio of (B) component constituting “free micelle” and “free surfactant molecule” to the total amount of (B) component is less than 44% by mass Is preferable, and 43 mass% or less is more preferable. The lower limit is preferably 0% by mass, that is, not included, but may be 1% by mass or 0.01% by mass. Further, the ratio of the component (B) constituting the “nanoemulsion particles” with respect to the total amount of the component (B) is preferably more than 56% by mass, preferably 100% by mass, more preferably 57% by mass or more, and the upper limit is not limited. It is good also as mass%.

粘膜用組成物中の、「ナノエマルション粒子」、「フリーミセル」及び「遊離界面活性剤分子」等の構成は、Ｅｌｕｅｎｔ ｇｅｌ ｐｅｒｍｅａｔｉｏｎ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ（以下、ＥＧＰＣ）を用いて測定することができる。
つまり、試料を、それぞれＲＩ（非イオン性界面活性剤と脂溶性成分（（Ａ）ビタミンＡ,（Ｄ）抗酸化剤等）を検出）、ＵＶ（油性成分のみ検出）で検出し、その溶出時間とピーク面積により、「ナノエマルション粒子（ＲＩ＋ＵＶ検出）」、「フリーミセル（ＲＩ検出）」及び「遊離界面活性剤分子（ＲＩ検出）」に分離し、その割合を算出することができる。試料中にこれらが全部含まれているとすれば、ＲＩでは、（１）「ナノエマルション粒子」、（２）「フリーミセル」、（３）「遊離界面活性剤分子」の順でピークが現れ、ＵＶでは、（１）のピークが現れる。詳細な条件は実施例で説明する。 The composition such as “nanoemulsion particles”, “free micelles”, and “free surfactant molecules” in the composition for mucous membrane can be measured by using an eluting gel permeation chromatography (hereinafter referred to as EGPC).
In other words, each sample is detected by RI (detects nonionic surfactant and fat-soluble components ((A) vitamin A, (D) antioxidant, etc.)) and UV (detects only oily components), and elution Depending on the time and peak area, it can be separated into “nanoemulsion particles (RI + UV detection)”, “free micelles (RI detection)” and “free surfactant molecules (RI detection)”, and the ratio can be calculated. Assuming that all of these are contained in the sample, in RI, peaks appear in the order of (1) “nanoemulsion particles”, (2) “free micelles”, and (3) “free surfactant molecules”. In UV, the peak (1) appears. Detailed conditions will be described in Examples.

粘膜へのビタミンＡの吸着率は１０％以上が好ましく、２０％以上がより好ましく、３０％を超えることがさらに好ましい。例えば、ビタミンＡを配合した本発明の眼科用組成物の場合、３倍希釈時のビタミンＡ吸着率は、４５％以上が好ましく、６０％以上がより好ましい。上限は１００％に近ければ近いほどよい。なお、ビタミンＡ吸着率の測定方法は後述する実施例に記載の方法である。   The adsorption rate of vitamin A to the mucous membrane is preferably 10% or more, more preferably 20% or more, and further preferably more than 30%. For example, in the case of the ophthalmic composition of the present invention blended with vitamin A, the vitamin A adsorption rate at the time of 3-fold dilution is preferably 45% or more, more preferably 60% or more. The closer the upper limit is to 100%, the better. In addition, the measuring method of a vitamin A adsorption rate is a method as described in the Example mentioned later.

本発明の粘膜用組成物は、そのまま液剤としてもよく、ゲル剤等に調製してもよい。使用形態としては、具体的には、眼科用組成物、点鼻剤、点鼻スプレー剤、口腔・咽喉疾患用剤等の口腔スプレー剤、咽喉スプレー剤等が挙げられる。   The composition for mucosa of the present invention may be used as it is, or may be prepared as a gel or the like. Specific examples of usage forms include ophthalmic compositions, nasal drops, nasal sprays, oral sprays such as oral cavity and throat diseases, and throat sprays.

眼科用組成物としては、具体的には、点眼剤（例えば、一般用点眼剤、コンタクトレンズ用点眼剤等）、洗眼剤（一般用洗眼剤、コンタクトレンズを外した後に使用する洗眼剤等）、コンタクトレンズ装着液、コンタクトレンズ取り外し液等が挙げられ、点眼剤が好ましい。中でも、コンタクトレンズ使用者はドライアイになりやすいため、コンタクトレンズ用点眼剤、コンタクトレンズを外した後に使用する洗眼剤、コンタクトレンズ装着液、コンタクトレンズ取り外し液等のコンタクトレンズ用として好適である。コンタクトレンズとしては特に制限されず、ハードコンタクトレンズ（酸素非透過性ハードコンタクトレンズ、酸素透過性ハードコンタクトレンズ）、ソフトコンタクトレンズ（使い捨てコンタクトレンズ、シリコンハイドロゲルレンズ等）等が挙げられる。   Specific examples of ophthalmic compositions include eye drops (eg, general eye drops, contact lens eye drops, etc.), eye wash (general eye wash, eye wash used after removing contact lenses, etc.). , Contact lens mounting liquid, contact lens removing liquid, and the like, and eye drops are preferable. Among them, since the contact lens user tends to have dry eyes, it is suitable for contact lenses such as eye drops for contact lenses, eye wash used after removing the contact lenses, contact lens attachment liquid, contact lens removal liquid and the like. The contact lens is not particularly limited, and examples thereof include hard contact lenses (oxygen-impermeable hard contact lenses, oxygen-permeable hard contact lenses), soft contact lenses (disposable contact lenses, silicon hydrogel lenses, etc.) and the like.

本発明の粘膜用組成物の粘度は１〜１００ｍＰａ・ｓが好ましく、１〜５０ｍＰａ・ｓがより好ましく、１〜３０ｍＰａ・ｓがさらに好ましい。なお、粘度測定は２０℃でＥ型粘度計（ＶＩＳＣＯＮＩＣ ＥＬＤ−Ｒ，東京計器（株））を用いて行う。   The viscosity of the composition for mucosa of the present invention is preferably 1 to 100 mPa · s, more preferably 1 to 50 mPa · s, and further preferably 1 to 30 mPa · s. The viscosity is measured at 20 ° C. using an E-type viscometer (VISCONIC ELD-R, Tokyo Keiki Co., Ltd.).

本発明の粘膜用組成物を充填する容器の材質としては、ポリエチレンテレフタレート、ポリプロピレン、ポリエチレンが好ましく、ポリエチレンテレフタレートが特に好ましい。ポリエチレンテレフタレートとしては、容器として成形可能なものであればよく、グレード等は、特に問わない。容器は、紫外線遮断可能な容器が好ましい。   As a material of the container filled with the composition for mucosa of the present invention, polyethylene terephthalate, polypropylene and polyethylene are preferable, and polyethylene terephthalate is particularly preferable. The polyethylene terephthalate is not particularly limited as long as it can be molded as a container. The container is preferably a container capable of blocking ultraviolet rays.

本発明の粘膜用組成物を容器に充填するときは、滅菌フィルター等を用い無菌的に充填することが好ましい。充填する容器は、充填した粘膜用組成物がなくなるまでキャップを開け閉めして何度でも使えるタイプでもよく、一度開けたら使い切るタイプ（ユニットドーズタイプ）でもよい。また、何度でも使えるタイプの場合、内容物の排出口に微細孔フィルターがあり、細菌や異物が容器内に入らないようなものでもよい。これら容器も充填するときは無菌であることが好ましい。   When filling the container with the composition for mucosa of the present invention, it is preferable to fill the container aseptically using a sterilizing filter or the like. The container to be filled may be a type that can be used any number of times by opening and closing the cap until the filled mucosal composition is exhausted, or may be a type that can be used once it is opened (unit dose type). In the case of a type that can be used any number of times, there may be a micropore filter at the outlet of the contents so that bacteria and foreign substances do not enter the container. When filling these containers, it is preferable that they are sterile.

本発明の粘膜用組成物を充填した容器は、包装体で密封され、容器と包装体の間（インナースペース）に不活性ガスが充填されていることが好ましい。不活性ガスとしては、例えば窒素、ヘリウム、ネオン、アルゴン等のガスが挙げられる。また、脱酸素剤を包装体に入れて密封してもよく、酸素吸収機能をもつフィルムを使用した包装体に入れてもよい。   The container filled with the composition for mucosa of the present invention is preferably sealed with a package and filled with an inert gas between the container and the package (inner space). Examples of the inert gas include gases such as nitrogen, helium, neon, and argon. Further, the oxygen scavenger may be put in a package and sealed, or may be put in a package using a film having an oxygen absorbing function.

本発明の粘膜用組成物は、特定の形態に限定されず、目的に応じて液剤、スプレー剤として使用することができる。これらの製剤は常法により調製して得られ、その際、上述の成分に加えてその製剤に応じた慣用の添加剤を使用することができる。   The composition for mucosa of the present invention is not limited to a specific form, and can be used as a liquid or a spray depending on the purpose. These preparations are obtained by a conventional method, and in this case, in addition to the above-mentioned components, conventional additives corresponding to the preparation can be used.

以下、実施例、参考例及び比較例を示し、本発明を具体的に説明するが、本発明は下記の実施例に制限されるものではない。   EXAMPLES Hereinafter, although an Example, a reference example, and a comparative example are shown and this invention is demonstrated concretely, this invention is not restrict | limited to the following Example.

［実施例１〜１６、比較例１，２］
表中に記載の水相温度、油相温度で、下記製法で表中に記載の組成（Ｗ／Ｖ％（ｇ／１００ｍＬ））の粘膜用組成物（眼科用組成物）を得た。得られた組成物について下記評価を行った。結果を表中に併記する。
油相（レチノールパルミチン酸エステル（ビタミンＡ、１７４万Ｉ．Ｕ．）、酢酸ｄ−α−トコフェロール（ビタミンＥ）、（Ｄ）ジブチルヒドロキシトルエン、（Ｂ）成分を、設定温度で加温し均一に混合し、設定温度で加温した水相（精製水）４００ｍＬにマグネティックスターラーを用いて撹拌しながら添加し、マグネティックスターラーを用いて滴下終了から１０分間撹拌して得た。撹拌開始から撹拌終了までの油相添加後の水相温度は、油相添加前の水相温度と同じである。撹拌終了後、室温で冷却し、（Ｃ）成分を加えて攪拌溶解、もしくは混和し、さらに他の水相配合成分を必要に応じて加え、全量が５００ｍＬとなるよう精製水を添加した。なお、表中では（Ａ）：（Ｂ）で表される質量比の（Ａ）１に対する（Ｂ）の部分を、（Ｂ）／（Ａ）として示す。 [Examples 1 to 16, Comparative Examples 1 and 2]
The composition for mucous membranes (ophthalmic composition) having the composition (W / V% (g / 100 mL)) described in the table was obtained by the following production method at the aqueous phase temperature and oil phase temperature described in the table. The following evaluation was performed about the obtained composition. The results are also shown in the table.
Oil phase (retinol palmitate ester (vitamin A, 1.74 million I.U.), acetic acid d-α-tocopherol (vitamin E), (D) dibutylhydroxytoluene, (B) component is heated at a set temperature to be uniform. The mixture was added to 400 mL of an aqueous phase (purified water) heated at a set temperature with stirring using a magnetic stirrer, and stirred for 10 minutes using the magnetic stirrer. The water phase temperature after the oil phase addition is the same as the water phase temperature before the oil phase addition.After stirring, cool at room temperature, add component (C), stir dissolve or mix, As necessary, purified water was added so that the total amount was 500 mL, with (B) in the table indicating the mass ratio represented by (A) :( B) (B) ) Part Shown as (B) / (A).

［粒子径］
光散乱等の原理を応用した各種測定装置、動的光散乱式粒度分布計（ＬＢ−５００、（株）堀場製作所）を用いて測定した。測定には恒温槽を用い、２５℃一定の温度条件のもと行った。なお、実施例の粒子径は、１ｎｍ以上５００ｎｍ未満であり、ナノエマルション粒子を含む組成物であった。 [Particle size]
The measurement was performed using various measuring devices applying a principle such as light scattering and a dynamic light scattering particle size distribution analyzer (LB-500, Horiba, Ltd.). The measurement was performed using a thermostatic chamber under a constant temperature condition of 25 ° C. In addition, the particle diameter of the Example was 1 nm or more and less than 500 nm, and was a composition containing nanoemulsion particles.

［外観（透過率（％））］
製造直後の眼科用組成物について、日立分光光度計Ｕ−３３１０を用いて、波長６００ｎｍにおける透過率（％）を室温で測定した。 [Appearance (Transmittance (%))]
About the ophthalmic composition immediately after manufacture, the transmittance | permeability (%) in wavelength 600nm was measured at room temperature using Hitachi spectrophotometer U-3310.

［外観（透明性）］
油性成分が分離したものを「×」、上記外観透過率（％）が８０％未満を「△」、８０％以上９０％未満を「○」、９０％以上を「◎」として判断した。 [Appearance (transparency)]
When the oily component was separated, it was judged as “X”, the appearance transmittance (%) was judged as “Δ” when less than 80%, “◯” when 80% or more and less than 90%, and “◎” when 90% or more.

［ビタミンＡの安定性］
＜ビタミンＡ残存率＞
ビタミンＡ（レチノールパルミチン酸エステル）含量を、製造直後及び密封したアンプルにて７０℃で１週間保存後（過酷試験）に測定した。測定は、高速液体クロマトグラフィー法を用いて行った。得られたレチノールパルミチン酸エステル含量から、下記式に基づき、レチノールパルミチン酸エステル残存率（％）を算出した。

[Stability of vitamin A]
<Remaining Vitamin A>
The content of vitamin A (retinol palmitate) was measured immediately after production and after storage for 1 week at 70 ° C. in a sealed ampoule (severe test). The measurement was performed using a high performance liquid chromatography method. From the obtained retinol palmitate content, the retinol palmitate residual rate (%) was calculated based on the following formula.

［３倍希釈時のビタミンＡ吸着率（％）（点眼時の涙液による希釈を想定）］
角膜表面とＣ８の疎水性度が近いことから、角膜に対するビタミンＡ吸着モデルとしてＣ８シリカゲルへのビタミンＡ吸着率を測定した。
（ｉ）Ｃ８シリカゲルを水洗し、表面の汚れを除去し乾燥した。
（ｉｉ）サンプル５ｍＬ中に精製水１０ｍＬを入れ混合し、そこから１０ｍＬ分取した溶液にＣ８シリカゲル０．２ｇを分散させ１０分間撹拌した。
（ｉｉｉ）シリカゲルとサンプルをろ別し、ろ液中のビタミンＡ量と吸着させる前のサンプルのビタミンＡ量を高速液体クロマトグラフィー法により測定した。
（ｉｖ）得られたビタミンＡ量を比較し、ビタミンＡの吸着率を算出した。
＊Ｃ８シリカゲル：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ社製 ＳＥＰＲＡＴＭバルク充てん剤 Ｃ８ （粒子径５０μｍ、細孔径６５Å） [Adsorption rate of vitamin A at 3 times dilution (%) (assuming dilution with tears when instilled)]
Since the hydrophobicity of C8 was close to the corneal surface, the vitamin A adsorption rate to C8 silica gel was measured as a vitamin A adsorption model for the cornea.
(I) C8 silica gel was washed with water to remove surface stains and dried.
(Ii) 10 mL of purified water was added to and mixed with 5 mL of the sample, and 0.2 g of C8 silica gel was dispersed in the solution obtained by separating 10 mL therefrom, and the mixture was stirred for 10 minutes.
(Iii) The silica gel and the sample were separated by filtration, and the amount of vitamin A in the filtrate and the amount of vitamin A in the sample before adsorption were measured by high performance liquid chromatography.
(Iv) The amount of vitamin A obtained was compared, and the adsorption rate of vitamin A was calculated.
* C8 silica gel: SEPTRA ™ bulk filler C8 (Phenomenex) (particle size 50 μm, pore size 65 mm)

表１の結果から、（Ｂ）非イオン性界面活性剤が低濃度のときに（Ｃ）成分添加効果が高まることがわかる。   From the results of Table 1, it can be seen that the effect of adding the component (C) is enhanced when the concentration of the (B) nonionic surfactant is low.

下記参考例１について下記方法で、ビタミンＡフリー非イオン性界面活性剤の割合を測定した。
［ビタミンＡフリー非イオン性界面活性剤の割合（質量％）］
「ビタミンＡフリー非イオン性界面活性剤」の割合を、Ｅｌｕｅｎｔ ｇｅｌ ｐｅｒｍｅａｔｉｏｎ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ（以下、ＥＧＰＣ）を用いて測定した。
（ｉ）各種濃度（０．００２７質量％、０．０８質量％、０．１６質量％、０．３質量％、０．５質量％、１．０質量％、３．０質量％）の非イオン性界面活性剤水溶液（ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０（ＨＣＯ））をＥＧＰＣにより測定し、活性剤濃度とＲＩピーク面積値の検量線を作成した。
（ｉｉ）ＥＧＰＣ測定条件
カラム：Ｓｕｐｅｒｏｓｅ ６ １０／３００ ＧＬ（１０×３００ｍｍ）
注入：１００μＬ
溶出液：ＨＣＯ水溶液（５００ｐｐｍ）
流量：０．５ｍＬ／ｍｉｎ
温度：３５℃
検出：ＲＩ、ＵＶ（２８０ｎｍ）
（ｉｉｉ）試料をＥＧＰＣにより解析し、非イオン性界面活性剤と、油性成分（ビタミンＡ）を、それぞれＲＩ（非イオン性界面活性剤と油性成分を検出）、ＵＶ（油性成分のみ検出）で同時に検出した。ＲＩでは（１）「ビタミンＡ含有ナノエマルション粒子」（２）「フリーミセル」、（３）「遊離界面活性剤分子」の順でピークが現れ、ＵＶでは、ＲＩと同じ溶出時間に（１）のピークが現れる。（１）以外のピーク（ＲＩ）を、「ビタミンＡフリー非イオン性界面活性剤」として、（ｉ）で求めた検量線よりＲＩピーク面積値から活性剤濃度を算出した。 With respect to the following Reference Example 1, the ratio of vitamin A-free nonionic surfactant was measured by the following method.
[Ratio of vitamin A-free nonionic surfactant (% by mass)]
The ratio of “Vitamin A-free nonionic surfactant” was measured using an Elient gel permeation chromatography (hereinafter referred to as EGPC).
(I) Non-concentration of various concentrations (0.0027 mass%, 0.08 mass%, 0.16 mass%, 0.3 mass%, 0.5 mass%, 1.0 mass%, 3.0 mass%) An aqueous ionic surfactant solution (polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60 (HCO)) was measured by EGPC, and a calibration curve for the concentration of the active agent and the RI peak area value was prepared.
(Ii) EGPC measurement condition column: Superose 6 10/300 GL (10 × 300 mm)
Injection: 100 μL
Eluent: HCO aqueous solution (500 ppm)
Flow rate: 0.5mL / min
Temperature: 35 ° C
Detection: RI, UV (280 nm)
(Iii) Analyzing the sample by EGPC and detecting nonionic surfactant and oily component (vitamin A) by RI (detecting nonionic surfactant and oily component) and UV (detecting only oily component), respectively Detected at the same time. In RI, peaks appear in the order of (1) “Vitamin A-containing nanoemulsion particles” (2) “Free micelles”, (3) “Free surfactant molecules”, and in UV, (1) The peak appears. The peak (RI) other than (1) was regarded as “vitamin A-free nonionic surfactant”, and the active agent concentration was calculated from the RI peak area value from the calibration curve obtained in (i).

［参考例１］
油相（レチノールパルミチン酸エステル（ビタミンＡ、１７４万Ｉ．Ｕ．）０．０２６Ｗ／Ｖ％、酢酸ｄ−α−トコフェロール０．０５Ｗ／Ｖ％、ジブチルヒドロキシトルエン０．００５Ｗ／Ｖ％、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（６０）０．１Ｗ／Ｖ％）を、８５℃で加温し均一に混合し、８５℃の水相（精製水）４００ｍＬにマグネティックスターラーを用いて撹拌しながら添加し、マグネティックスターラーを用いて滴下終了から１０分間撹拌して得た。撹拌開始から撹拌終了までの油相添加後の水相温度は、油相添加前の水相温度と同じである。撹拌終了後、室温で冷却し、他の水相配合成分を必要に応じて加え、全量が５００ｍＬとなるよう精製水を添加した。得られた参考例１のＥＧＰＣの測定結果を示すチャートを図１に示す。なお、参考例１の粘膜用組成物は、ピークトップの溶出時間が１２分未満に出現するピーク（ＵＶ）が得られ、ピークトップが１２分以上に出現するピーク（比較的粒子径が小さいもの（ＵＶ））は見られなかった。詳細には、図１から、ＲＩでは９分と３６分に、ＵＶでは９分にのみピークが認められた。即ち、参考例１は、溶出時間９分にＲＩとＵＶのピークがあることから（１）「ビタミンＡ含有ナノエマルション粒子」の存在が、溶出時間３６分にＲＩのみのピークであることから（３）「遊離界面活性剤分子」の存在が確認された。 [Reference Example 1]
Oil phase (retinol palmitate (vitamin A, 1.74 million I.U.) 0.026 W / V%, d-α-tocopherol acetate 0.05 W / V%, dibutylhydroxytoluene 0.005 W / V%, polyoxy Ethylene hydrogenated castor oil (60) 0.1 W / V%) is heated and uniformly mixed at 85 ° C., and is added to 400 mL of an aqueous phase (purified water) at 85 ° C. with stirring using a magnetic stirrer. It was obtained by stirring for 10 minutes from the end of dropping using a stirrer. The aqueous phase temperature after addition of the oil phase from the start of stirring to the end of stirring is the same as the aqueous phase temperature before addition of the oil phase. After completion of the stirring, the mixture was cooled at room temperature, and other water phase ingredients were added as necessary, and purified water was added so that the total amount became 500 mL. The chart which shows the measurement result of EGPC of the obtained reference example 1 is shown in FIG. The composition for mucosa of Reference Example 1 has a peak (UV) in which the elution time of the peak top appears in less than 12 minutes, and the peak in which the peak top appears in 12 minutes or more (with a relatively small particle size) (UV)) was not seen. Specifically, from FIG. 1, peaks were observed at 9 and 36 minutes for RI and only 9 minutes for UV. That is, Reference Example 1 has a peak of RI and UV at an elution time of 9 minutes. (1) Because the presence of “vitamin A-containing nanoemulsion particles” is a peak of only RI at an elution time of 36 minutes ( 3) Presence of “free surfactant molecule” was confirmed.

上記結果から、参考例１及び実施例の粘膜用組成物（眼科用組成物）には、上記（Ａ）及び（Ｂ）成分を構成成分として含有するナノエマルション粒子が確認された。実施例についてもＥＧＰＣを行ったところ、ＲＩ及びＵＶにおいて同じ溶出時間に（１）のピークが現れ、「ビタミンＡ含有ナノエマルション粒子」が確認された。そして、参考例１及び実施例のビタミンＡフリー非イオン性界面活性剤の割合が、（Ｂ）成分総量の４３質量％以下であった。   From the above results, nanoemulsion particles containing the components (A) and (B) as constituents were confirmed in the mucosa compositions (ophthalmic compositions) of Reference Example 1 and Examples. When EGPC was performed on the examples, the peak of (1) appeared at the same elution time in RI and UV, and “vitamin A-containing nanoemulsion particles” were confirmed. And the ratio of the vitamin A free nonionic surfactant of the reference example 1 and an Example was 43 mass% or less of (B) component total amount.

［処方例１〜２０］
本発明の処方例を下記に示す。なお、処方例の組成物は、実施例と同様に、ナノエマルション粒子が形成され、外観均一で、ビタミンＡの安定性の高いものであった。

[Prescription Examples 1 to 20]
Formulation examples of the present invention are shown below. In addition, the composition of the formulation example was a thing with the nanoemulsion particle | grains formed similarly to an Example, the external appearance is uniform, and the stability of vitamin A is high.

Claims (7)

（Ａ）ビタミンＡ０．０００５〜０．１２Ｗ／Ｖ％、（Ｂ）ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油又はポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルを必須成分とする非イオン性界面活性剤を、非イオン性界面活性剤全量として０．００７〜０．５Ｗ／Ｖ％であって、（Ａ）：（Ｂ）で表される質量比で１：０．４〜１４、及び（Ｃ）低級アルコール、糖アルコール、糖、クロルフェニラミンマレイン酸塩、ジフェンヒドラミン塩酸塩及びフラビンアデニンジヌクレオチドナトリウムから選ばれる１種以上を含有し、上記（Ａ）及び（Ｂ）成分を含む油相を、８０〜９０℃の水相に添加して撹拌して得られ、上記（Ａ）及び（Ｂ）成分を構成成分として含有するナノエマルション粒子を含む粘膜用組成物。 (A) Vitamin A 0.0005 to 0.12 W / V%, (B) Nonionic surfactant containing polyoxyethylene hydrogenated castor oil or polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester as an essential component, nonionic surfactant The total amount is 0.007 to 0.5 W / V%, and the mass ratio represented by (A) :( B) is 1: 0.4 to 14, and (C) lower alcohol, sugar alcohol, sugar, An oil phase containing at least one selected from chlorpheniramine maleate, diphenhydramine hydrochloride and flavin adenine dinucleotide sodium and containing the above components (A) and (B) is added to the water phase at 80 to 90 ° C. A composition for mucous membranes comprising nanoemulsion particles obtained by stirring and containing the components (A) and (B) as constituents. （Ａ）ビタミンＡ０．０００５〜０．１２Ｗ／Ｖ％、（Ｂ）ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油又はポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルを必須成分とする非イオン性界面活性剤を、非イオン性界面活性剤全量として０．００７〜０．５Ｗ／Ｖ％であって、（Ａ）：（Ｂ）で表される質量比で１：０．４〜１４、及び（Ｃ）低級アルコール、糖アルコール、糖、クロルフェニラミンマレイン酸塩、ジフェンヒドラミン塩酸塩及びフラビンアデニンジヌクレオチドナトリウムから選ばれる１種以上を含有し、上記（Ａ）及び（Ｂ）成分を含む油相を、８０〜９０℃の水相に添加して撹拌して得られ、上記（Ａ）及び（Ｂ）成分を構成成分として含有するナノエマルション粒子を含み、（Ａ）成分フリー非イオン性界面活性剤の割合が、（Ｂ）成分総量の４４質量％未満であることを特徴とする粘膜用組成物。 (A) Vitamin A 0.0005 to 0.12 W / V%, (B) Nonionic surfactant containing polyoxyethylene hydrogenated castor oil or polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester as an essential component, nonionic surfactant The total amount is 0.007 to 0.5 W / V%, and the mass ratio represented by (A) :( B) is 1: 0.4 to 14, and (C) lower alcohol, sugar alcohol, sugar, An oil phase containing at least one selected from chlorpheniramine maleate, diphenhydramine hydrochloride and flavin adenine dinucleotide sodium and containing the above components (A) and (B) is added to the water phase at 80 to 90 ° C. obtained by stirring and includes a nanoemulsion particles containing the (a) and (B) component as a constituent component, the proportion of the component (a) free nonionic surfactant, ( ) Mucosal composition and less than 44% by weight of the component total. （Ｃ）低級アルコールが、エタノール、プロピレングリコール又はグリセリンであり、糖アルコールがマンニトールであって、糖がブドウ糖である請求項１又は２記載の粘膜用組成物。   (C) The composition for mucosa according to claim 1 or 2, wherein the lower alcohol is ethanol, propylene glycol or glycerin, the sugar alcohol is mannitol, and the sugar is glucose. さらに、（Ｄ）酢酸トコフェロール、ジブチルヒドロキシトルエン及びブチルヒドロキシアニソールから選ばれる抗酸化剤を含有する請求項１〜３のいずれか１項記載の粘膜用組成物。   The composition for mucosa according to any one of claims 1 to 3, further comprising (D) an antioxidant selected from tocopherol acetate, dibutylhydroxytoluene and butylhydroxyanisole. 油相の温度が６５〜９０℃である請求項１〜４のいずれか１項記載の粘膜用組成物。   The composition for mucous membrane according to any one of claims 1 to 4, wherein the temperature of the oil phase is 65 to 90 ° C. 眼科用組成物である請求項１〜５のいずれか１項記載の粘膜用組成物。   The composition for mucous membrane according to any one of claims 1 to 5, which is an ophthalmic composition. （Ａ）ビタミンＡと、（Ｂ）ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油又はポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルを必須成分とする非イオン性界面活性剤とを、（Ａ）：（Ｂ）で表される質量比で１：０．４〜１４とを含む油相を、８０〜９０℃の水相に添加して撹拌する工程を含む、請求項１又は２記載の粘膜用組成物の製造方法。 (A) and vitamin A, (B) a non-ionic surfactant polyoxyethylene hydrogenated castor oil or polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters as essential components, the mass ratio represented by (A) :( B) The manufacturing method of the composition for mucosa of Claim 1 or 2 including the process of adding and stirring the oil phase containing 1: 0.4-14 in 80 to 90 degreeC aqueous phase.

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