JP6118491B2 - 免疫反応を増加させるための方法 - Google Patents
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Description
実施例1:配列
以下のsiRNA配列を、単独または組み合わせて、Cbl−bを阻害するために使用した:
1. センス配列:
G.A.A.C.A.U.C.A.C.A.G.G.A.C.U.A.U.G.A.U.U(配列番号1)
アンチセンス配列:
5’−P.U.C.A.U.A.G.U.C.C.U.G.U.G.A.U.G.U.U.C.U.U(配列番号2)
2. センス配列:
G.U.A.C.U.G.G.U.C.C.G.U.U.A.G.C.A.A.A.U.U(配列番号3)
アンチセンス配列:
5’−P.U.U.U.G.C.U.A.A.C.G.G.A.C.C.A.G.U.A.C.U.U(配列番号4)
3. センス配列:
G.G.U.C.G.A.A.U.U.U.U.G.G.G.U.A.U.U.A.U.U(配列番号5)
アンチセンス配列:
5’−P.U.A.A.U.A.C.C.C.A.A.A.A.U.U.C.G.A.C.C.U.U(配列番号6)
4. センス配列:
U.A.U.C.A.G.C.A.U.U.U.A.C.G.A.C.U.U.A.U.U(配列番号7)
アンチセンス配列:
5’−P.U.A.A.G.U.C.G.U.A.A.A.U.G.C.U.G.A.U.A.U.U(配列番号8)
以下のsiRNA配列を、単独または組み合わせて、c−Cblを阻害するために使用した:
1. センス配列
A.A.U.C.A.A.C.U.C.U.G.A.A.C.G.G.A.A.A.U.U(配列番号9)
アンチセンス配列
5’−P.U.U.U.C.C.G.U.U.C.A.G.A.G.U.U.G.A.U.U.U.U(配列番号10)
2. センス配列
G.A.C.A.A.U.C.C.C.U.C.A.C.A.A.U.A.A.A.U.U (配列番号11)
アンチセンス配列
5’−P.U.U.U.A.U.U.G.U.G.A.G.G.G.A.U.U.G.U.C.U.U(配列番号12)
3. センス配列
U.A.G.C.C.C.A.C.C.U.U.A.U.A.U.C.U.U.A.U.U(配列番号13)
アンチセンス配列
5’−P.U.A.A.G.A.U.A.U.A.A.G.G.U.G.G.G.C.U.A.U.U(配列番号14)
4. センス配列
G.G.A.G.A.C.A.C.A.U.U.U.C.G.G.A.U.U.A.U.U(配列番号15)
アンチセンス配列
5’−P.U.A.A.U.C.C.G.A.A.A.U.G.U.G.U.C.U.C.C.U.U(配列番号16)
この実施例において、T細胞の免疫反応がエキソビボにて影響され得ることを示す。
全血をCPTチューブ(Vacutainer)を使用することによりドナーから取り出し、PBMCを遠心分離により分離した。別の工程において、この製造物からCD8+細胞を濃縮した。これらをAmaxaトランスフェクション装置(実施例3に詳細なプロトコール)を使用するCbl−b−特異的siRNAの手段によりトランスフェクトし、さらに培養した。非特異的siRNAを有する同一のバッチをCbl−b−特異的siRNAの手段により同一のプロトコールを使用してトランスフェクトし、対照としてさらに培養した。Cbl−bおよびc−Cblの機能の可能性のある重複を推測するため、他の2つのバッチをc−Cbl−特異的siRNAならびにc−Cbl−特異的およびCbl−b−特異的siRNAの組合せにより処理した。すべてのバッチを2日間培養した。トランスフェクションがCbl−b発現の所望の減衰を引き起こした事実は、後のウエスタンブロット分析により証明した。Cbl−b発現を誘導するために、培養物をCD3にて、別のバッチにおいてCD3−特異的およびCD28−特異的抗体にて刺激した。すべての実験において、トランスフェクトされた製造物におけるCbl−b発現は、図2に示されるとおり、対照トランスフェクションの強度の5%未満にさせた。siRNAの安定性および結果としての発現の効率的な抑制は限定期間であり、他の細胞に伝達されないため、選択されるバッチはCbl−b発現の一時的な減衰であり、これはCbl−b siRNAの存在に正確に拘束されている。
ヒトT細胞におけるsiRNAのヌクレオフェクション
ヌクレオフェクションを別のラボアシスタントと共に行うことにより実施する。一人がsiRNAオリゴのピペッティングを行い、もう一人が試料を培養培地に移す。これは該処理を有意に加速させる。
1. 細胞のための培地を製造する、RPMI(+pen/strep、+L−glut、+10%FCS)。
2. 培養培地を少なくとも2つの50mLFalconチューブ/構造物に(ヌクレオフェクトされた細胞を回収するために1つ、および細胞洗浄培地のために1つ)ピペットで取り、そして1mL/Lのヌクレオフェクション試料をそれぞれのチューブにピペットで取る。チューブを37℃にさらす。
3. それぞれのヌクレオフェクション試料に対してEppendorfチューブに印を付ける。
4. 7分間ヌクレオフェクト細胞を遠心し(410g)、上清を取り除く。Optimem(Gibco、#31985−047)を加える。
5. 細胞密度が40×106/mLとなる。それぞれのEppendorfチューブに100μL(=4×106細胞)をピペットで取る。
6. ヌクレオフェクション直前に1.5−2.5μMのsiRNA−オリゴを細胞を含むEppendorfチューブに加える。ピペッティングにより混合し、溶液を細胞に移す(気泡を発生させない)。テーブルに細胞を軽くたたき、気泡を取り除く。
7. ふたを閉め、細胞をAmaxaトランスフェクションデバイス(electroporator)に置く。(Optimem Nucleofector溶液を使用して最良の選択としてProgram U−14を行い、V−24は行わない)。x−ボタンを押し、OKシグナル後に細胞を取り出す。(次のエレクトロポレーション前に再びx−ボタンを押す)。
8. 即座に500μLのRPMI(37℃)をヌクレオフェクション細胞に加え、パスツールピペットを使用してピペッティングすることにより注意深く混合する。細胞を回収するFalconチューブに移す。細胞を500μLのあらかじめ加熱したRPMIにて1回洗浄し、細胞の残りを回収するFalconチューブに移す。
9. それぞれのサンプルにおいて工程5−7を繰り返す。
10. すべての試料がヌクレオフェクトされるまでFalconチューブをインキュベーターに置く。
11. 4mLの細胞懸濁液を6−ウェルプレートウェル(=2試料)にピペットで取り、プレートをインキュベーターに置く。
12. 次の日、細胞を回収し、それらをカウントし、上記のとおりに実施されたヌクレオフェクション後24時間の培養を開始する。RNAの単離のために一定量の細胞を取り、標的遺伝子が活性化の時点で下方調節されているかどうかをチェックする。タンパク質試料をタンパク質発現動力学に基づいて取る。
CD8+を上記のとおりヒト末梢血から単離した。ネガティブ選択をビーズを使用して実施した。
結果(Amaxa comparison):
集団の純度:CD8+ 97%(FACS)
したがって、ヒトCD8+細胞におけるCbl−b発現を効率において少なくとも95%抑制することができることを証明した。別の結果として、今回、T細胞集団の反応性も増加させることができることを証明した。所望の効果がもっぱらCbl−b−特異的であり、所望の効果をc−CblによるCbl−b発現の減衰の場合には迂回することができないことを確認するため、別のアプローチにおいてc−Cblを軽減させ、そして第3のバッチにおいてc−CblおよびCbl−bを軽減させた。すべてのこれらのCD8+細胞培養物を2日間培養し、CD3、また、CD3およびCD28により刺激し、非刺激グループと比較した。通常、T細胞は急増するためにCD3およびCD28の共刺激が必要であり、これは培養物の上清における炎症性サイトカインの分泌により容易に検出することができる。このT細胞活性化を検出するために、上清におけるIFN−γ力価を測定した。T細胞反応性におけるsiRNA処理による発現の減衰の影響の図を図3に示す。トランスフェクション2日後、すべてのCD8+細胞培養物をCbl−bおよび/またはc−Cbl−特異的siRNAにてトランスフェクトし、記載されているとおりに刺激し、非特異的siRNAにてトランスフェクトした対照グループと比較した。非刺激細胞は本質的にIFN−γ発現をしなかった。CD3のみ刺激後、すべての培養物は、少なくとも500pg/mLのIFN−γを上清において検出できるように、高められた反応性を有した。c−Cbl−特異的siRNAおよび非特異的にトランスフェクトされた細胞に対するシグナルは非常に類似する(低い)ものであった。Cbl−b−特異的siRNAにてトランスフェクトされた細胞のみが、約3ng/mLのIFN−γ力価と関連する非常に高い反応性を有した。しかしながら、c−Cbl−およびCbl−b−特異的siRNAにより共トランスフェクトされた細胞製造物の反応性は、Cbl−b−特異的siRNA処理後のものより低く、わずか1.2ng/mLであった。すべての場合において、CD3−およびCD28−特異的共刺激は、予想通り、CD3−特異的刺激のみよりも確かに高いシグナルを生じた。非特異的siRNAにて処理された対照製造物は1.2ng/mLの量のIFN−γ力価を生じたが、Cbl−b−特異的siRNAにて処理された培養物は3.8ng/mLのIFN−γ濃度を有した。Cbl−bおよびc−Cbl−特異的に共軽減された培養物は、Cbl−b−軽減されたグループのものよりもさらに低い1.7ng/mLの力価を有したことは、注目すべきものであった。c−Cbl−特異的siRNAにて処理された細胞集団が有意に低い反応性を有し、わずか500pg/mLのIFN−γが上清において測定されたことも予期しないことであった。この濃度は非特異的に処理された共刺激された対照グループのものより有意に低く、抗−CD3のみにて刺激された対照グループの値に相当する。したがって、マウス系と対照的に、ヒトCD8+T細胞におけるCbl−bおよびc−Cblの冗長は実験的に排除され、Cbl−b(および、その上流調節因子)を介するが、Cbl−b/c−Cbl組合せを介さない治療的アプローチが免疫反応を増加させるために適当である。しかしながら、c−Cblの阻害は他の適用のための免疫−抑制、例えば、炎症またはアレルギーの処置を可能にする。
図4から見られるとおり、非常に類似した結果が同じ上清におけるIL−2濃度を測定することにより得られた。刺激なしで測定できる応答はないが、抗−CD3−特異的処理はすべてのグループにおいて確かに測定できるシグナルを誘導した。したがって、>200pg/mLがCbl−b−軽減されたグループにおいて測定された。Cbl−bおよびc−Cbl−共軽減された集団におけるIL−2濃度は再び低く、<100pg/mLであった。抗−CD3および抗−CD28−特異的共刺激は同様に高いシグナルを生じた。>800pg/mLのIL−2濃度をsiRNA処理にかかわらずすべてのグループにおいて測定した。対照グループは1.3および1.4ng/mLのCbl−b−軽減された力価と非常に類似した力価を生じた。このアプローチにおいてc−Cblのみを一つだけで使用するか、またはc−CblをCbl−bと共に使用するかどうかにかかわらず、c−Cbl−特異的減衰後のIL−2濃度が非常に低く、ほんの800pg/mLであったことは興味深い。
インビトロまたはエキソビボ処理により、T細胞反応性を効率的に増加させ、T細胞受容体のみの刺激を介して、T細胞の増殖を誘導することを可能にする。これは本明細書に記載されている治療的アプローチのための必須条件である。この減衰はRNAi技術の使用による一時的な性質である。
これらの修飾された細胞の適用は、ワクチンの免疫原性を増加させ、そして、一般的に免疫系の反応性を増加させるために役立つ。基礎免疫の5日後、全血をCPTチューブにおいて患者から取る。約20分後、PBMCを遠心分離により単離する。細胞製造物をCbl−b−特異的siRNAにてトランスフェクトし、その後即座に患者に再移植する。10日目、再び全血を取り、血清を抽出した。炎症前サイトカイン力価をこの血清において測定し、対照グループと比較した。誘導された免疫応答の性質は、また、Th1−制御された免疫応答の細胞配向(IFN−γ、IL−2およびIL12力価の増加)またはTh2−指向免疫応答における液性傾向(IL4、IL5およびIL10力価の増加)に関して分析される。必要なとき、PBMC治療を有するか、または有さない他の追加免疫を14日間隔にて実施する(図5)。
PBMCを上記のとおりに単離し、実施例3(U14)と同じ条件下においてトランスフェクトした。トランスフェクションに対して使用されるオリゴ(siGLO red)を2μMの濃度において使用し、そして特定の摂取をFACSにより検出した;CD4およびCD8細胞の区別をCD8−TIFCおよびCD3−APCにて同時二重染色により実施した(図6A)。
PBMCを上記のとおりに製造し、それらのCD8細胞を単離した。次に残りのCD8−ネガティブ細胞を(3.3μMのオリゴ濃度を有するが)上記のとおりにsiGLO redにて再びトランスフェクトした。特定の摂取をCD3−FITCおよびCD19−APCにて同時二重染色によりFACSにより検出した(図6B)。使用されるオリゴの効率的な摂取が、また、主にNK細胞からなるCD3/CD19−ネガティブリンパ球の画分において起こったことを、この実験において観察されたことは興味があることである。
したがって、この実施例は、他の免疫細胞を、また、CD8細胞と同じトランスフェクション条件下において非常に効率的にトランスフェクトすることができることを示す。
CD4細胞をCD8細胞の枯渇によりPBMCから単離し、PHA/抗−CD3/28刺激により培養した。2週間後、これらのCD4細胞にAmaxaトランスフェクションプロトコールを使用してCbl−b−特異的siRNAをトランスフェクトした(実施例3および8、参照)。同一のバッチに対照バッチとして同一のプロトコールを使用して非特異的siRNAをトランスフェクトした。トランスフェクション後、細胞を1日以上、IL−2(5ng/mL)と培養し、次の日、抗−CD3/28にて刺激した。
トランスフェクトされた製造物におけるCbl−b mRNA発現は刺激されたCD4細胞における対照トランスフェクションと比較して、24時間にて約85%減少した(図7A)。Cbl−b mRNAにおける急激な減少は、ウエスタンブロットにおいて検出されるCbl−bのタンパク質の量において比較的強い減少と相関した(図7B)。
T細胞−介在免疫応答におけるCD4−細胞の主な役割の1つは炎症性サイトカインの生産である。本明細書では特にサイトカインIL−2、IFN−γおよびTNF−αを挙げられている。
したがって、これらの3つのサイトカインの発現をELISAにより同定した。抗−CD2/28刺激の24時間後、これら3つのサイトカインはヒトCbl−b−サイレンスCD4T細胞において有意に増加した(図8)。
Cbl−b−サイレンスT細胞の効率的な抗腫瘍活性を達成するために、T細胞刺激後の特定の期間にわたって維持することもサイトカイン生産の増加のために重要である。しかしながら、この期間は、また、患者の非悪性組織に対して望ましくない自己免疫を永久に確立する危険性を最小化するために限定すべきである。
ヒトT細胞におけるCbl−bの機能的に成功したサイレンシングに対するマーカーとしてのサイトカイン生産のそれぞれの測定は技術的にかなり複雑であり、したがって、それは時間的に近いため、実行不可能な傾向にある。したがって、FACSによる機能的に重要な表面マーカーの発現も測定した。
腫瘍を0.1ミリオンのEG7ova細胞の皮下注射により野生型マウスにおいて誘導させた。次にCD8T細胞および樹状細胞を5および6日目に注入し、この養子細胞治療の効果を腫瘍の成長を測定することにより連続的に追跡した。図11Aは、腫瘍成長をCbl−b−欠損T細胞の移植により野生型T細胞よりも非常に強く長期間にわたって抑制することができることを示す。
Claims (27)
- 癌の処置のための患者または患者の単離された細胞への投与に適した医薬組成物の製造のためのCbl−b mRNA配列の部分に相補的である短鎖DNAおよび/またはRNAの使用であって、Cbl−b mRNA配列の部分に相補的である短鎖DNAおよび/またはRNAが、Cbl−bの発現を一時的に減少させるか、または阻害し、それにより、該患者の免疫系の細胞の免疫反応を増加させ、該患者の免疫系の細胞が、PBMC(末梢血単核細胞)、T−リンパ球、B−リンパ球、単球、マクロファージおよび/またはCD3/CD19−陰性リンパ球を含む群から選択される、使用。
- CD3/CD19−陰性リンパ球が、NK細胞および/またはNKT細胞である、請求項1に記載の使用。
- T−リンパ球が、CD8+またはCD4+T−リンパ球である、請求項1または2に記載の使用。
- 患者または患者の単離された細胞が、抗原と接触させられる、請求項1から3のいずれかに記載の使用。
- 癌が固形腫瘍を形成することを特徴とする、請求項1から4のいずれかに記載の使用。
- 医薬組成物が、別の抗腫瘍処置と組み合わせて使用される、請求項1から5のいずれかに記載の使用。
- 別の抗腫瘍処置が、化学療法、放射線治療、生体細胞または樹状細胞ワクチン接種の投与である、請求項6に記載の使用。
- ワクチン接種が、腫瘍ワクチン接種である、請求項7に記載の使用。
- 患者が、抗原をワクチン接種されていることを特徴とする、請求項1から8のいずれかに記載の使用。
- 患者が、細胞の単離前に、抗原をワクチン接種されている、請求項9に記載の使用。
- 患者が、細胞の単離の少なくとも2日および/または最大8週前に、抗原をワクチン接種されている、請求項10に記載の使用。
- 細胞をインビトロまたはエキソビボにおいて抗原と接触させることを特徴とする、請求項1から11のいずれかに記載の使用。
- 特定の抗原に特異的である細胞または特定の抗原を含む細胞を、抗原の特異性または存在に対して選択し、選択された細胞の免疫反応を増加させることを特徴とする、請求項1から12のいずれかに記載の使用。
- 抗原が腫瘍抗原であることを特徴とする、請求項13に記載の使用。
- 細胞を増殖させることを特徴とする、請求項1から14のいずれかに記載の使用。
- 医薬組成物が、1つ以上の使い捨てチューブ中に置かれている、請求項1から15のいずれかに記載の使用。
- 医薬組成物が、免疫刺激物質をさらに含む、請求項1から16のいずれかに記載の使用。
- 免疫刺激物質が、免疫刺激サイトカイン、他の受容体のリガンドまたは表面分子に対する抗体である、請求項17に記載の使用。
- 抗体が、表面分子CD3および/またはCD28に対する抗体である、請求項18に記載の使用。
- 請求項1から19のいずれかに記載の使用のための、免疫系の細胞の免疫反応を増加させるためのCbl−b mRNA配列の部分に相補的である短鎖DNAおよび/またはRNAを含む、容器。
- 細胞の保持に適した容器、およびCbl−b mRNA配列の部分に相補的である短鎖DNAおよび/またはRNAを含む、請求項1から19のいずれかに記載の使用のためのキット。
- 細胞培地および/またはトランスフェクションバッファーをさらに含む、請求項20に記載の容器または請求項21に記載のキット。
- 免疫刺激物質をさらに含む、請求項20または22に記載の容器または請求項21または22に記載のキット。
- 免疫刺激物質が、免疫刺激サイトカイン、他の受容体のリガンドまたは表面分子に対する抗体である、請求項23に記載の容器またはキット。
- 抗体が、表面分子CD3および/またはCD28に対する抗体である、請求項24に記載の容器またはキット。
- インビトロまたはエキソビボにおいて癌を処置するためのキットの製造におけるCbl−b mRNA配列の部分に相補的である短鎖DNAおよび/またはRNAの使用であって、Cbl−b mRNA配列の部分に相補的である短鎖DNAおよび/またはRNAが、Cbl−bの発現を一時的に減少させるか、または阻害し、それにより、患者の免疫系の細胞の免疫反応を増加させる、使用。
- キットが、さらに、請求項21から25のいずれかにおいてさらに定義されている、請求項26に記載の使用。
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