JP6104222B2 - 非ステロイド系消炎鎮痛貼付剤 - Google Patents

Description

本発明は、水溶性貼付剤中に配合した非ステロイド系消炎鎮痛剤（インドメタシンを除く）の保存安定性に優れた水溶性貼付剤及びその製造法に関する。

現在、様々な消炎鎮痛剤が肩こりや筋肉疲労に伴う痛み、打撲、捻挫等に対する治療薬として用いられている。その中でも、非ステロイド系消炎鎮痛剤は、優れたプロスタグランジン合成抑制作用を有することから経口剤にとどまらず経皮吸収型の貼付剤としても広く使用されており、その有用性が高く評価されている。しかしながら、これらの貼付剤は、保存安定性に問題があった。つまり、これらの貼付剤は、非ステロイド系消炎鎮痛剤の経皮吸収性を向上させるために非ステロイド系消炎鎮痛剤をクロタミトンやハッカ油等の親油性溶解剤に溶解させてから粘着基剤中に含有させており、このことが貼付剤中における薬物の経時的含量低下の原因の一つではないかと考えられた。

本発明は上記の課題を解決するもので、経皮吸収性を損なうことなく非ステロイド系消炎鎮痛剤を水溶性貼付剤中に長期間安定に保持させた製剤を提供することを目的とする。

本発明者らは、前述の課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、非ステロイド系消炎鎮痛剤を炭素数が３〜３０のグリコールに溶解もしくは分散させた後、グリセリンを含むゲル中に分散させることによって非ステロイド系消炎鎮痛剤が安定化し、非ステロイド系消炎鎮痛剤の経皮吸収性を損なうことなく、保存安定性が良好な貼付剤が得られることを見出し、本発明を完成した。
すなわち本発明は、非ステロイド系消炎鎮痛剤を炭素数が３〜３０のグリコールに溶解もしくは分散させ、グリセリンを含むゲル中に均一に分散させることによって非ステロイド系消炎鎮痛剤を安定的に配合させたことを特徴とする水溶性貼付剤とその製造法に関する。

本発明で用いられる非ステロイド系消炎鎮痛剤（インドメタシンを除く）としてはフェニルプロピオン酸系に属する非ステロイド系消炎鎮痛剤具体的には、イブプロフェン、ケトプロフェン、スプロフェン、ロキソプロフェンナトリウム、フェノプロフェン及びフルルビプロフェンなどが挙げられ、またその他の非ステロイド系消炎鎮痛剤としてジクロフェナクナトリウム及びピロキシカム等が挙げられる。

本発明に係る非ステロイド系消炎鎮痛剤を溶解もしくは分散させるために用いられる炭素数が３〜３０のグリコールとしては、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ブチレングリコール、ポリエチレングリコールなどがあげられるが、特にポリエチレングリコール２００、ポリエチレングリコール３００、ポリエチレングリコール４００、ポリエチレングリコール６００、プロピレングリコール、１，３ブチレングリコールが好ましい。

ゲル中の炭素数３〜３０のグリコールの配合量は、２〜２０重量％であり、好ましくは２．５〜１５重量％である。すなわち、ゲル中に配合される炭素数３〜３０のグリコール量が２重量％未満では、炭素数３〜３０のグリコールに対する非ステロイド系消炎鎮痛剤の溶解が不十分となり粘着基剤中に非ステロイド系消炎鎮痛剤を均一に分散させることが難しいために、非ステロイド系消炎鎮痛剤を長期間安定的に貼付剤中に配合させることができない。また逆に、ゲル中に配合される炭素数３〜３０のグリコール量が２０重量％を超えるとゲル粘度の低下による保形性悪化現象がみられ、貼付剤として成形することが不可能となる。
ゲル中のグリセリンの配合量は１０〜４０重量％であり、好ましくは１５〜３０重量％である。すなわち、ゲル中のグリセリンの配合量が１０重量％未満では、水溶性高分子を十分に分散することができずゲル中にままこが生じる。また、ゲル中のグリセリンの配合量が４０重量％より多くなるとゲル表面に保持できなくなったグリセリンが浮き出し現象を起こし、貼付時にべとつきが生じるといった問題が発生する。
これらの炭素数が３〜３０のグリコールとグリセリンを特に上記の配合量で用いることにより、ゲル流動性が高くなり、展延性に優れた、初期の粘着力が良好な非ステロイド系消炎鎮痛剤含有水溶性貼付剤を作製できる。

ゲルを構成する組成については特に制限はなく、通常用いられている組成例えば、水溶性高分子、賦形剤、保湿剤、安定化剤、架橋剤などを添加させることができる。

水溶性高分子としては例えば、ゼラチン、加水分解ゼラチン、ポリアクリル酸、ポリアクリル酸塩、ポリアクリル酸部分中和物、ポリアクリル酸デンプン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、カルメロースナトリウム、カルボキシビニルポリマー、メトキシエチレン無水マレイン酸共重合体、Ｎ−ビニルアセトアミド共重合体等を単独又は２種以上の組み合わせで用いることができる。その配合量としては３〜２０重量％、好ましくは５〜１５重量％である。

賦形剤としては例えば、カオリン、酸化チタン、軽質無水ケイ酸、酸化亜鉛、ベントナイト等を単独又は２種以上の組み合わせで用いることができる。その配合量としては０．５〜１０重量％である。

保湿剤としては例えば、Ｄ−ソルビトール液、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ブチレングリコール、ピロリドンカルボン酸塩等を単独又は２種以上の組み合わせで用いることができる。その配合量としては５〜３０重量％、好ましくは１０〜２０重量％である。
ゲル中の水の配合量は３０〜６０重量％であり、好ましくは３５〜５０重量％である。

安定化剤としては例えば、エデト酸塩、パラオキシ安息香酸エステル、酒石酸等を単独又は２種以上の組み合わせで用いることができる。

架橋剤としては例えば、水酸化アルミニウム、アルミニウムグリシネート、ジヒドロキシアルミニウムアミノアセテート、合成ヒドロタルサイト、メタケイ酸アルミン酸金属塩、合成ケイ酸アルミニウム等の多価金属化合物等を単独又は２種以上の組み合わせで用いることができる。

また、必要に応じて吸収促進剤、防腐剤、抗酸化剤、可塑剤、乳化剤、界面活性剤等を添加させることができる。

貼付剤の支持体としては、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニル、ポリエステル、ナイロン、ポリウレタン等の多孔体、発砲体、織布、不織布、さらにはフィルム又はシートと多孔体、発砲体、織布、不織布とのラミネート品等を用いることができる。

粘着基剤表面を被覆するプラスチックフィルムとしては、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエステル又はこれらをシリコーンで離型処理したものを用いることができる。

前記の様な構成で組成された粘着基剤を支持体上に展延し、粘着基剤表面をプラスチックフィルムで被覆することにより、貼付剤を成形することができる。
以下に実施例及び試験例により本発明を具体的に説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。

実施例１
ポリビニルアルコール ２．７５ｇ、酒石酸 １．２ｇ、７０％Ｄ−ソルビトール液 ２０ｇ、カオリン ３ｇ、濃グリセリン ２０ｇ、カルメロースナトリウム ３ｇ、ポリアクリル酸部分中和物 ５ｇ、 ジヒドロキシアルミニウムアミノアセテート ０．０７ｇ、エデト酸ナトリウム ０．１ｇ、ポリソルベート８０ ０．３ｇ、精製水 適量を均一に混合して含水ゲルを調製した。次にポリエチレングリコール２００ ４．５ｇにフルルビプロフェン ０．３３ｇ、パラオキシ安息香酸エステル ０．１５ｇを溶解した後、先の調製した含水ゲル中に均一になるように分散し、粘着基剤を得た。この粘着基剤を伸縮性不織布上に展延し、粘着基剤表面をポリプロピレンフィルムで被覆することにより貼付剤を成形した。

実施例２〜３及び比較例１〜３
表１に記載されている各組成成分を実施例１と同じ方法にて各貼付剤を成形した。

試験例１
実施例１〜３と比較例１〜３の各貼付剤を５枚一袋としてアルミニウム袋に密封した後、４０℃及び５０℃条件下で１ヶ月間保存し、これらの各貼付剤中の非ステロイド系消炎鎮痛剤含有量を高速液体クロマトグラフにより測定した。
その結果を表２に示す。

表２の結果より、フェニルプロピオン酸系に属する非ステロイド系消炎鎮痛剤であるイブプロフェン、ケトプロフェン、スプロフェン、ロキソプロフェンナトリウム、フェノプロフェン及びフルルビプロフェンから選ばれる少なくとも１種以上をポリエチレングリコールに溶解させた後、粘着基剤中に均一に分散させた本発明の実施例１〜３の貼付剤は、比較例１〜３に比べて上記条件下でも配合されている非ステロイド系消炎鎮痛剤の経時的含量低下が抑制され、貼付剤中において配合されている非ステロイド系消炎鎮痛剤の保存安定性が良好であることが確認された。

製剤例
製剤例１
ポリアクリル酸 ５．４ｇ、ヒマシ油 １．５ｇ、７０％Ｄ−ソルビトール液 １０ｇ、ポリアクリル酸ナトリウム ２．５ｇ、カルメロースナトリウム ４．０ｇ、濃グリセリン１６．０ｇ、ポリビニルアルコール ３．０ｇ、カオリン ３．０ｇ、酸化チタン ０．５ｇ、合成ヒドロタルサイト ０．１２ｇ、エデト酸ナトリウム ０．０５ｇ及び精製水 適量を均一に混合して含水ゲルを調製した。次にポリエチレングリコール３００ ３．０ｇ、ツイン２０ ０．２ｇにケトプロフェン ０．５ｇを溶解分散した後、先の調製した含水ゲル中に均一になるように分散し、粘着基剤を得た。この粘着基剤を伸縮性不織布上に展延し、粘着基剤表面をポリエチレンテレフタレートで被覆することにより貼付剤を作製した。

製剤例２
ゼラチン ０．５ｇ、ポリビニルアルコール ０．２ｇを５０℃に加温した精製水 ２．５ｇ中で溶解した。この溶解液とポリアクリル酸部分中和物 ５．０ｇ、カルメロースナトリウム ３．５ｇ、濃グリセリン ２５ｇ、乾燥水酸化アルミニウムゲル ０．５５ｇ、７０％Ｄ−ソルビトール液 ２０ｇ、カオリン ６．５ｇ、エデト酸ナトリウム ０．０８ｇ、酒石酸 １．８ｇ、及び精製水適量を均一に混合して含水ゲルを調製した。次にポリエチレングリコール４００ ８．０ｇ、ヒマシ油 １．０ｇ、モノオレイン酸ソルビタン ０．５ｇにフルルビプロフェン ０．５ｇを溶解分散した後、先の調製した含水ゲル中に均一になるように分散し、粘着基剤を得た。この粘着基剤を織布上に展延し、粘着基剤表面をポリエチレンテレフタレートで被覆することにより貼付剤を作製した。

製剤例３
加水分解ゼラチン ０．５ｇを精製水 ２．５ｇで溶解した。この溶解液とポリアクリル酸部分中和物 ３．０ｇ、ポリアクリル酸デンプン １．０ｇ、濃グリセリン １２．５ｇ、ジヒドロキシアルミニウムアミノアセテート ０．０５ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース ０．５ｇ、エデト酸ナトリウム ０．０５ｇ、酒石酸 １．２ｇ及び精製水 適量を均一に混合して含水ゲルを調製した。次にポリエチレングリコール６００ ４．５ｇ、ｌ−メントール ０．５ｇ、ツイン２０ ０．３ｇにイブプロフェン ０．３５ｇを溶解分散した後、先の調製した含水ゲル中に均一になるように分散し、粘着基剤を得た。この粘着基剤を織布上に展延し、粘着基剤表面をポリエチレンテレフタレートで被覆することにより貼付剤を作製した。

製剤例４
ポリビニルアルコール ２．２５ｇ、酒石酸 １．２ｇ、濃グリセリン ２０ｇ、カルメロースナトリウム ３．０ｇ、ポリアクリル酸部分中和物 ５．０ｇ、７０％Ｄ−ソルビトール液 ２０ｇ、カオリン ３．０ｇ、エデト酸ナトリウム ０．１ｇ、合成ケイ酸アルミニウム ０．０８ｇ及び精製水 適量を均一に混合して含水ゲルを調製した。次にポリエチレングリコール６００ ４．５ｇにケトプロフェン ０．３５ｇを溶解分散した後、先の調製した含水ゲル中に均一になるように分散し、粘着基剤を得た。この粘着基剤を織布上に展延し、粘着基剤表面をシリコン処理したポリエチレンテレフタレートで被覆することにより貼付剤を作製した。

製剤例５
ゼラチン１．０ｇ、ポリビニルアルコール０．４ｇを６０℃に加温した精製水５．６ｇ中で溶解した。この溶解液と前もって予備調製した調製液Ａ（ポリアクリル酸ナトリウム３．５ｇ、カルメロースナトリウム２．０ｇ、濃グリセリン１５ｇ、ジヒドロキシアルミニウムアミノアセテート０．５ｇ、カルボキシビニルポリマー１．７ｇ、酒石酸０．２ｇ、尿素１．５ｇ）及び調製液Ｂ（７０％Ｄ−ソルビトール液２０ｇ、エデト酸ナトリウム０．２ｇ、エチルパラベン０．１ｇ、精製水 適量）を均一に混合して含水ゲルを調製した。次に精製水１．５ｇ、ジイソプロパノールアミン１．５ｇ、亜硫酸ナトリウム ０．０５ｇ中にジクロフェナクナトリウム３．０ｇを溶解分散した後、先の調製した含水ゲル中に均一になるように分散し、粘着基剤を得た。この粘着基剤をポリウレタン製発砲体上に展延し、粘着基剤表面をポリプロピレンフィルムで被覆することにより貼付剤を作製した。

製剤例６
ポリビニルアルコール３．０ｇを６０℃に加温した精製水１７ｇ中で溶解した。この溶解液と濃グリセリン２５ｇ、ポリアクリル酸部分中和物５．０ｇ、カルメロースナトリウム３．０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース０．５ｇ、カオリン３．０ｇ、メタケイ酸アルミン酸金属塩０．２５ｇ、酒石酸１．５ｇ及び精製水適量を均一に混合して含水ゲルを調製した。次にポリエチレングリコール６００ １３ｇ、ポリソルベート８０ ０．３ｇ中にピロキシカム０．２５ｇとメチルパラベン０．１５ｇを溶解分散した後、先の調製した含水ゲル中に均一になるように分散し、粘着基剤を得た。この粘着基剤を織布上に展延し、粘着基剤表面をポリエチレンフィルムで被覆することにより貼付剤を作製した。

本発明により、非ステロイド系消炎鎮痛剤（インドメタシンを除く）を炭素数が３〜３０のグリコールに溶解もしくは分散させ、グリセリン含有ゲル中に均一に分散させることによって非ステロイド系消炎鎮痛剤を安定に配合させることができ、従来の溶解型のパップ剤に比べ、非ステロイド系消炎鎮痛剤の保存安定性を著しく高めた水溶性貼付剤を提供することが可能となった。
更に炭素数が３〜３０のグリコールとグリセリンを組み合わせることにより、ゲル流動性が高くなり、展延性に優れた、初期の粘着力が良好な水溶性貼付剤を作製することができる。

Claims (6)

1. 架橋剤として多価金属化合物を含有するグリセリン含有ゲル中に、炭素数が３〜３０のグリコール及び非ステロイド系消炎鎮痛剤を含むグリコール溶液が分散状態で存在している貼付剤用の粘着基剤であって、ゲル中の炭素数が３〜３０のグリコール量が２〜２０重量％であって、ゲル中のグリセリン量が１０〜４０重量％であり、有効成分として非ステロイド系消炎鎮痛剤のみを含み、かつ、アルキルピロリドン、（メタ）アクリル酸アミノアルキルエステルと（メタ）アクリル酸アルキルエステルとの共重合体、乾燥硫酸アルミニウムカリウム、及びグリチルリチン酸の水溶性塩を含まない、粘着基剤であって、上記非ステロイド系消炎鎮痛剤が、イブプロフェン、ケトプロフェン、スプロフェン、ロキソプロフェンナトリウム、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、及びジクロフェナクナトリウムから選択される粘着基剤。
2. 炭素数が３〜３０のグリコールがポリエチレングリコール２００、ポリエチレングリコール３００、ポリエチレングリコール４００、ポリエチレングリコール６００、プロピレングリコール、及び１，３ブチレングリコールから選ばれる、請求項１に記載の粘着基剤。
3. グリセリン含有ゲルが水溶性高分子、賦形剤、保湿剤、安定化剤、及び水から選ばれる少なくとも１つの成分を含む、請求項１または２に記載の粘着基剤。
4. 吸収促進剤、防腐剤、抗酸化剤、可塑剤、乳化剤、及び界面活性剤から選ばれる少なくとも１つの成分を含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載の粘着基剤。
5. 請求項１〜４のいずれか１項に記載の粘着基剤を含む貼付剤。
6. 請求項１〜４のいずれか１項に記載の粘着基剤を支持体上に展延し、さらに粘着基剤表面をプラスチックフィルムで被覆することを特徴とする、貼付剤の製造法。