JP6091716B2 - オレキシン受容体アンタゴニストとしての(s)−(2−(6−クロロ−7−メチル−1h−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−2−メチルピロリジン−1−イル)(5−メトキシ−2−(2h−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル)メタノンの塩結晶形 - Google Patents
オレキシン受容体アンタゴニストとしての(s)−(2−(6−クロロ−7−メチル−1h−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−2−メチルピロリジン−1−イル)(5−メトキシ−2−(2h−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル)メタノンの塩結晶形 Download PDFInfo
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Description
T.ら、Cell、1998、92、573−585)。
receptors: mediators of allostatic arou
sal.」、Curr Op Pharmacol.、2009、9:39−45参照。)。オレキシン類には、睡眠状態及び覚醒状態を調節することも観察されており、これは、不眠症及び他の睡眠障害に対する新規な治療方法の可能性を開くものである(Chemelli R.M.ら、Cell 1999、98、437−451)。
learning)、その他に細分される。意味記憶が世界に関する一般的な知識に関連するのに対し、エピソード記憶は、出来事に対する自伝的な記憶である。手続的記憶は、例えば運動技能のように、技能に基づく動作を行う能力に関する。長期記憶は、学習又は記憶の獲得若しくは形成から始まる、種々の脳構造が関与する段階的な変化を通じた多段階工程の間に確立される。その後、学んだことを統合することにより、記憶が安定化されるかもしれない。長期記憶を呼び戻す際、それらは、本来の内容が更新され、修飾され又は破壊されやすい状態に戻る。その後の再統合により、記憶が再び安定化されるかもしれない。その後の段階においては、長期記憶は、破壊に対して耐性を有するかもしれない。長期記憶は、限られた量の記憶を心に一時的に留めておく能力である作業記憶(working memory)とは、概念的及び解剖学的に異なる。行動科学的研究により、ヒトの脳は、特定の要となる時間間隔で(at certain key time intervals)長期記憶を統合することが示唆されている。記憶の統合の初期段階は、我々が新しい考えや学習経験に暴露された後、最初の数分以内に起こるかもしれない。次の、そしておそらく最も重要な段階は、睡眠中等の、より長い期間に渡って起こるのかもしれない;事実、ある種の統合過程は睡眠に依存することが示唆されている(R.Stickgoldら、Sleep−dependent memory consolidation;Nature 2005,437、1272−1278)。学習及び記憶過程は、例えば、精神遅滞、アルツハイマー病又はうつ病等の種々の神経性及び精神疾患において根本的な影響を受けるとされている。実際、記憶喪失又は記憶獲得の損傷は、そのような疾患の顕著な特徴であり、この有害な過程を予防する効果的な治療法はまだ存在しない。
Natl Acad Sci 2005、102(52)、19168−19173;Smith RJら、「Orexin/hypocretin signaling at the orexin 1 receptor regulates cue−elicited cocaine−seeking.」、Eur J Neurosci 2009、30(3)、493−503;Smith RJら、「Orexin/hypocretin is necessary for context−driven
cocaine−seeking.」、Neuropharmacology 2010、58(1)、179−184)、アルコール探索の条件誘発性再燃(cue−induced reinstatement)(Lawrence AJら、Br J Pharmacol 2006、148(6)、752−759)及びニコチンの自己投与(Hollander JAら、Proc Natl Acad Sci 2008、105(49)、19480−19485;LeSage MGら、Psychopharmacology 2010、209(2)、203−212)が減少した。また、オレキシン−1受容体に対する拮抗により、アンフェタミン及びコカイン誘発CPPの発現が減少し(Gozzi Aら、PLoS One 2011、6(1)、e16406;Hutcheson DMら、Behav Pharmacol 2011、22(2)、173−181)、そしてアンフェタミン及びコカインに対する運動感作の発現又は進展も減少した(Borgland SLら、Neuron 2006、49(4)、589−601;Quarta Dら、「The orexin−1 receptor antagonist SB−334867 reduces amphetamine−evoked dopamine outflow in the shell of the
nucleus accumbens and decreases the expression of amphetamine sensitization.」、Neurochem Int 2010、56(1)、11−15)。
addiction」:The fifth generation of progress;K.L.Davis、D.Charney、J.T.Doyle、C.Nemeroff(eds.) 2002;chapter 97、1381−1397頁)。
components of the defense response depend on orexin: evidence from orexin knockout mice and orexin neuron−ablated mice.」、Auton Neurosci 2006、126−127、139−145)。すべてのタイプのうつ病及び双極性障害を含む気分障害は、睡眠に関する問題(不眠並びに過眠)、食欲又は体重の変化及び毎日又はかつて楽しんでいた活動に対する楽しみの減退及び興味の喪失だけでなく、「気分」及び感情が害されることも特徴としている(Liu Xら、Sleep 2007、30(1):83−90)。従って、オレキシン系の障害が、気分障害の症状に寄与しているかもしれないという強力な論理的根拠が存在する。例えば、ヒトにおける証拠は、うつ病患者が、CSFオレキシンレベルの鈍い日内変動を示すことである(Salomon RMら、Biol Psychiatry 2003、54(2)、96−104)。げっ歯類におけるうつ病モデルでも、オレキシンが関与することが示された。例えば、うつ的行動状態をラットにおいて薬理学的に誘発することにより、視床下部のオレキシンレベルの増大が関与していることが示された(Feng Pら、J Psychopharmacol 2008、22(7):784−791)。マウスにおけるうつ病の慢性ストレスモデルでも、分子レベルでのオレキシン系の撹乱がうつ的行動状態と関連し、抗うつ薬による治療によりこれらの分子レベルでの変化が元に戻ることが示された(Nolletら、NeuroPharm 2011、61(1−2):336−46)。
2009、52:891−903)。オレキシン系は、情動、報酬及びエネルギー恒常性を調節する神経ネットワークと相互作用して適度な警戒状態を維持する。従って、その機能の不全は、警戒、興奮、覚醒又は注意が障害される多くの健康保健障害と関連している。
Prud’hommeら、Neuroscience 2009、162(4)、1287−1298)。この化合物はまた、ニコチン自己投与のラットモデルにおいて薬理活性を示した(LeSage MGら、Psychopharmacology 2010、209(2)、203−212)。オレキシン受容体の別のデュアルアンタゴニストであるN−ビフェニル−2−イル−1−{[(1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)スルファニル]アセチル}−L−プロリンアミドは、条件性強化因子に対するニコチンの再燃を防ぎ、またげっ歯類へのアンフェタミンの繰り返し投与により誘発される行動(運動感作)及び分子の(転写応答)変化を減少させた(Winrowら、Neuropharmacology 2009、58(1)、185−94)。
/002561、WO2003/032991、WO2003/041711、WO2003/051368、WO2003/051873、WO2004/026866、WO2004/041791、WO2004/041807、WO2004/041816、WO2009/003993、WO2009/003997、WO2009/124956、WO2010/060470、WO2010/060471、WO2010/060472、WO2010/063662、WO2010/063663、WO2010/072722、WO2010/122151、及びWO2008/150364により知られている。具体的なピロリジン由来の化合物が、Langmeadら、Brit.J.Pharmacol.2004、141、340−346に、高オレキシン−1選択的であるとして開示されている。先行技術として多数の化合物があり、それらの構造は多様であるにもかかわらず、すべての化合物は共通の構造上の特徴を有している。すなわち、飽和環状アミドの2位において、少なくともメチレン基(または−CH2−NH−CO−、−CH2−NH−、−CH2−O−、−CH2−S−などのそれより長い基)といったリンカー基が、当該環状アミドをそれぞれの芳香環系置換基に結合している。2つの剛直な構造単位間のリンカーを除去すれば起こるであろう立体配置の変化にも関わらず、ピロリジンアミドの2位に直接結合したベンズイミダゾール環を有する本発明の塩結晶形の化合物は、オレキシン1受容体及びオレキシン2受容体のデュアルアンタゴニストであり、従って、特に睡眠障害、不安障害、嗜癖障害、認知機能障害、気分障害又は食欲障害を含む、オレキシン性機能不全に関連する障害の治療において;とりわけ睡眠障害、不安障害及び嗜癖障害の治療において使用可能性を有する。
1) 本発明は、「化合物」((S)−(2−(6−クロロ−7−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−2−メチルピロリジン−1−イル)(5−メトキシ−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル)メタノン)の結晶形に関し;当該「化合物」は塩酸(hydrochloric acid)(塩酸塩(hydrochloride))塩の形態で存在し;当該塩結晶形は、粉末X線回折ダイアグラムにおいて、以下の屈折角2θ:11.0°、24.1°及び24.5°におけるピークの存在により特徴づけられる。
a) 「化合物」を約7体積のイソプロパノールに溶解し;
b) 約55℃に加熱し;
c) (例えば、下記の実施例1の手順を用いることにより得ることができる)結晶形1の「化合物」塩酸塩のシードクリスタル約4.5%を添加し;
d) 約3.5体積のイソプロパノールを添加し;
e) イソプロパノール中5〜6規定HClを約0.6体積添加し;
f) 懸濁液を約20℃に冷却し、ろ過し;
g) ケークを約3.6体積のイソプロパノールで洗浄し、生成物を約60℃及び約10mbarの減圧にて乾燥する;
ことにより得ることができる、態様1)〜4)のいずれか1つに従う当該塩酸塩結晶形に関する。
+5%Xの間を表す。温度の特定の場合には、温度「Y」の前に置かれる「約」の用語は、この出願において、Y−10℃からY+10℃に渡る間、好ましくはY−5℃からY+5℃に渡る間、特にY−3℃からY+3℃に渡る間を表す。室温は約25℃の温度を意味する。本出願において、n当量(nは数値である。)という用語が用いられる場合、本出願の範囲内において、nは数値nの近傍を意味し、好ましくはnは正確な数値nを意味する。
compritol)、アエロジル(aerosil)、タルカム(talcum)、ドデシル硫酸ナトリウム、アスコルビン酸、重炭酸ナトリウム又はリン酸水素カルシウムである。
性過食症を含む過食症;悪液質;並びにむちゃ食い障害を含むものとして定義してもよい。特に、摂食障害は、代謝機能不全;食欲調節不全;強迫的肥満;過食症又は神経性拒食症を含む。副態様において、摂食障害は、特に、神経性拒食症、過食症、悪液質、むちゃ食い障害又は強迫的肥満を含むものと定義してもよい。摂水障害は、精神障害における多飲症及びすべての他のタイプの過剰液体摂取を含む。この摂食の病理学的変形は、食欲障害(食物に対する誘惑又は嫌悪);エネルギーバランスの変調(摂取vs消費)、食品品質についての知覚障害(高脂肪又は高炭水化物、良味覚);食物入手可能性障害(無制限節食又は遮断)又は水分平衡障害から生じるかもしれない。
ゾール−2−イル)フェニル)メタノン塩酸塩の結晶形を対象に投与することを含む、本明細書に記載した疾患又は障害の予防又は治療方法にも関する。
(前記の部分及びこの項において使用される)略語:
Ac アセチル(例えばOAc=アセテート、AcOH=酢酸)
AcOH 酢酸
anh. 無水
aq. 水溶液
atm 雰囲気
tBME tert−ブチルメチルエーテル
Boc tert−ブトキシカルボニル
Boc2O ジ炭酸ジ−tert−ブチル
BSA ウシ血清アルブミン
Bu ブチル、例えばtBu=tert−ブチル=3級ブチル
CC シリカゲルカラムクロマトグラフィー
CHO チャイニーズハムスター卵巣
conc. 濃縮した
DCE 1,2−ジクロロエタン
DCM ジクロロメタン
DEA ジエチルアミン
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルフォキシド
EDC
ELSD 蒸発光散乱検出器
eq 当量
ES 電子スプレー
Et エチル
Et2O ジエチルエーテル
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
Ex. 実施例
FC シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー
FCS ウシ胎児血清
Fig 図
FLIPR 蛍光イメージングプレートリーダー
h 時間
HATU 1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム 3−オキシド ヘキサフルオロホスフェート
HBSS ハンクス平衡塩溶液
HBTU N,N,N’,N’−テトラメチル−O−(1H−ベンゾトリアゾー
ル−1−イル)ウロニウム ヘキサフルオロホスフェート
HEPES 4−(2−ヒドロキシエチル)−ピペラジン−1−エタンスルホン酸1H−NMR プロトン核磁気共鳴
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
LC−MS 液体クロマトグラフィー−質量分析
Lit. 文献
M (LC−MSに対して使用するような)精密質量
Me メチル
MeCN アセトニトリル
MeOH メタノール
MeI ヨウ化メチル
MHz メガヘルツ
μl マイクロリットル
min 分
MS 質量分析
N 規定度
Pd(OAc)2 酢酸パラジウム
Pd(PPh3)4 テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)
PL−HCO3 ポリマー担持炭酸水素塩
Ph フェニル
PPh3 トリフェニルホスフィン
prep. 分取用
RT 室温
sat. 飽和
TBTU O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
TEA トリエチルアミン
TFA トリフルオロ酢酸
Tf トリフルオロメタンスルフォニル
THF テトラヒドロフラン
tR 保持時間
UV 紫外線。
温度はすべて℃で示す。市販の出発物質は、さらに精製を行うことなく、入手した状態で使用した。化合物は、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(FC)、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(CC)又は分取用HPLCで精製する。本発明に記載した化合物は、LC−MSで特徴付ける(保持時間tRはmin.で示す;以下に記載した条件を用いて、質量分析から得られた分子量はg/molで示す。)。質量が検出できない場合、化合物は、1H−NMR(400MHz:Bruker;化学シフトは、使用する溶媒に対するppmで示す;多重度:s=一重項、d=二重項、t=三重項、p=五重項、hex=六重項、hept=七重項、m=多重項、br=広域、結合定数はHzで示す)によっても特徴づける。
カラム:Waters Xbridge(10μm、75×30mm)。条件:MeCN[溶出液A];水+0.5%NH4OH(25%aq.)[溶出液B];勾配:6.5min.に渡って90%Bから5%Bへ(流速:75ml/min.)。検出:UV+ELSD。
カラム:Waters Atlantis T3 OBD(10μm、75×30mm)。条件:MeCN[溶出液A];水+0.5%HCOOH[溶出液B];勾配:6.4min.に渡って90%Bから5%Bへ(流速:75ml/min.)。検出:UV+ELSD。
装置:質量分析検出器(MS:Finnigan シングル四重極)を備えたAgilent1100シリーズ。カラム:Agilent Zorbax SB−Aq(3.5um、4.6x50mm)。条件:MeCN[溶出液A];水+0.04%TFA[溶出液B]。勾配:1.5minに渡って95%Bから5%Bへ(流速:4.5ml/min.)。検出:UV/Vis+MS。
粉末X線回折パターンは、反射モード(結合2シータ/シータ)におけるCu Kα−照射で作動するLynxeye検出器を備えたBruker D8 Advance X線回折計上で収集した。典型的には、X−線チューブを40kV/40mAで走査させた。3〜50°、2θの走査範囲に渡って、0.02°(2θ)のステップサイズ及び76.8秒のステップタイムを適用した。発散スリットは固定的に0.3に設定した。粉末を、0.5mmの深さのシリコン単結晶サンプルホルダー内にわずかにプレスし、そして分析の間、サンプルをそれ自体のプレイン中で回転させた。回折データは、Ka2を除去することなく、結合Cu Kα1及びKα2照射を用いてレポートされる。これまでに測定された粉末X線回折パターンが一般的にそうであるように、本明細書で提供される2θ値の精度は、+/−0.1〜0.2°の範囲内である。
測定は、25℃においてステッピングモードで作動するマルチサンプル装置SPS−100n(Projekt Messtechnik、ウルム、ドイツ)上で、非晶質「化合物」及び「化合物」塩酸塩結晶形1について同時に行った。予め既定された湿度プログラム(40−0−95−0−95−40%RH、5%のDRHステップを適用し、各ステップ毎に最大24時間の平衡化時間を設けた。)を開始する前に、試料を40%RHで平衡化した。各試料を約20〜30mg使用した。吸湿性の分類は、the European Pharmacopea Technical Guide(1999、86頁)、例えば、わずかに吸湿性:2%未満の質量増加及びmass/massが0.2%か、それ以上;吸湿性:15%未満の質量増加及びmass/massが2%か、それ以上)に従って行った。最初の吸着スキャンにおける40%相対湿度と80%相対湿度との間の質量変化を考慮した。
DSCデータは、34サンプルのオートサンプラーを備えたMettler Toledo STARe System(DSC822eモジュール、セラミックセンサー付きの測定用セル及びSTAR ソフトウェア version 9.20)上で収集した。装置は、インジウム標品を用いてエネルギー及び温度について平衡化した。典型的には、1−5mgの各サンプルを、自動的に削孔されるアルミニウムパン内で、特に断らない限り、−20℃から280℃に、10℃min−1で加熱した。サンプル上で窒素パージを20ml min−1で維持した。
1) 5−メトキシ−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)安息香酸の合成
1H−ベンゾ[d]イミダゾール 塩酸塩の合成
実施例1:
結晶形1の「化合物」塩酸塩のシード物質の製造
10mgの「化合物」を、0.2mLの0.1M aq.HCl及び0.8mLのEtOHと混合する。溶媒を完全に蒸発させ、0.05mLのイソプロパノールを添加する。あるいは、0.05mLのメチル−イソブチルケトンを添加することができる。試料を室温にて4日間、封止して貯蔵し、結晶形1の「化合物」塩酸塩の結晶物質を得る。この物質は、結晶形1の「化合物」塩酸塩のさらなる結晶化のためのシード物質として使用することができる。
5gの「化合物」を、0.9mLの1M aq.HCl及び20mLのEtOHと混合する。溶媒を蒸発させ、25mLのイソプロパノールを添加する。「化合物」塩酸塩のシードを添加し、試料を室温にて放置する。約2日後、懸濁液をろ過し、固体残渣を減圧下で乾燥し(2mbarで1時間)、24℃/相対湿度46%で2時間、開放状態で平衡化する。得られる固体は結晶形1の「化合物」塩酸塩である。
「化合物」の生物学的活性をさらに特徴づけるために、両オレキシン受容体に対する拮抗活性を、下記の手順を用いて測定した:
In vitroアッセイ:細胞内カルシウムの測定:
ヒトオレキシン−1受容体及びヒトオレキシン−2受容体を発現しているチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞をそれぞれ300μg/mlのG418、100U/mlのペニシリン、100μg/mlのストレプトマイシン及び10%熱不活性化牛胎児血清(FCS)を含む培地(L−グルタミン含有HAM F−12)で培養する。384ウェルの黒色の透明底の滅菌プレート(Greiner)に1ウェル当り20、000個の細胞を播種する。播種したプレートは、5%のCO2下、37℃で一晩インキュベートする。
脳透過性を評価するため、雄のウィスター系ラットに経口投与(例えば、100mg/kg)してから3h(若しくはその他の時間)後に、血漿([P])及び脳([B])における化合物の濃度を測定した。化合物は、例えば100%PEG400中で配合した。試料は、個体ごとに同じ時間(±5min)に採取した。血液は、尾静脈から抗凝結剤としてEDTAを入れた容器に採取し、遠心分離して血漿を得た。脳は、10mLの0.9%NaClで心灌流した後に採取し、等量の冷リン酸緩衝液(pH7.4)と共にホモジナイズした。すべての試料をMeOHで抽出し、LC−MS/MSで分析した。濃度は、検量線を用いて求めた。
経口投与(100mg/kg)後3h、n=3):[P]=1280ng/ml;[B]=1808ng/g。
脳波検査(Electroencephalography)(EEG)及び筋電検査(Electromyography)(EMG)シグナルを、2対の差動リード(differential lead)を備えたTL11M2−F20−EET小型ラジオテレメトリーインプラント(Data Science Int.)を用いて、テレメトリーで測定した。
Claims (8)
- (S)−(2−(6−クロロ−7−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−2−メチルピロリジン−1−イル)(5−メトキシ−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル)メタノンの結晶であって、(S)−(2−(6−クロロ−7−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−2−メチルピロリジン−1−イル)(5−メトキシ−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル)メタノンが塩酸塩の形態で存在し;当該(S)−(2−(6−クロロ−7−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−2−メチルピロリジン−1−イル)(5−メトキシ−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル)メタノンの結晶が、粉末X線回折ダイアグラムにおいて、以下の屈折角2θ:9.2°、11.0°、13.8°、15.1°、16.3°、16.8°、19.8°、24.1°、24.5°及び27.3°におけるピークの存在により特徴づけられ、当該粉末X線回折ダイアグラムが、Kα2を除去することなく、結合Cu Kα1及びKα2照射を用いて得られたものであり;そして2θ値の精度が2θ+/−0.2°の範囲内である、結晶。
- 請求項1に記載の(S)−(2−(6−クロロ−7−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−2−メチルピロリジン−1−イル)(5−メトキシ−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル)メタノン塩酸塩の結晶及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
- 医薬として使用するための、請求項1に記載の(S)−(2−(6−クロロ−7−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−2−メチルピロリジン−1−イル)(5−メトキシ−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル)メタノン塩酸塩の結晶。
- 請求項1に記載の(S)−(2−(6−クロロ−7−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−2−メチルピロリジン−1−イル)(5−メトキシ−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル)メタノン塩酸塩の結晶を有効成分として含む、睡眠障害、不安障害、嗜癖障害、認知機能障害、気分障害及び食欲障害からなる
群より選択される疾患又は障害の予防用又は治療用の医薬。 - 請求項1に記載の(S)−(2−(6−クロロ−7−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−2−メチルピロリジン−1−イル)(5−メトキシ−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル)メタノン塩酸塩の結晶を有効成分として含む、睡眠失調、睡眠時随伴症、一般身体疾患と関連する睡眠障害及び物質誘発睡眠障害からなる群より選択される睡眠障害;不安障害;並びに食欲障害からなる群より選択される疾患又は障害の予防用又は治療用の医薬。
- 請求項1に記載の(S)−(2−(6−クロロ−7−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−2−メチルピロリジン−1−イル)(5−メトキシ−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル)メタノン塩酸塩の結晶を有効成分として含む、不眠症、睡眠関連ジストニア;下肢静止不能症候群;睡眠時無呼吸;時差ぼけ症候群;交代勤務睡眠障害、睡眠相遅延又は前進症候群又は精神障害に関連する不眠症からなる群より選択される疾患又は障害の予防用又は治療用の医薬。
- 請求項1に記載の(S)−(2−(6−クロロ−7−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−2−メチルピロリジン−1−イル)(5−メトキシ−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル)メタノン塩酸塩の結晶を有効成分として含む、心的外傷後ストレス障害、強迫性障害、パニック発作、恐怖症性不安及び回避性障害からなる群より選択される疾患又は障害の予防用又は治療用の医薬。
- 睡眠障害、不安障害、嗜癖障害、認知機能障害、気分障害及び食欲障害からなる群より選択される疾患又は障害の治療又は予防のための医薬の製造のための、請求項1に記載の(S)−(2−(6−クロロ−7−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−2−メチルピロリジン−1−イル)(5−メトキシ−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル)メタノン塩酸塩の結晶の使用。
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