JP6067022B2 - 情動障害の予防又は治療に用いるためのn−置換ベンゼンプロパンアミド又はベンゼンプロペンアミド - Google Patents
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大うつ病性障害(MDD)、双極性障害、及び不安障害は、最も一般的な情動障害である。このような反復性気分障害は、深刻な長期的影響を有することになり、ヒトの苦痛、生産性及び健康管理に関するこれらの病気のコストは莫大である。情動障害は、軽度で不都合なものから重篤で致命的なものまでの範囲にある症状に結果としてなり得る; 後者は、障害の1つを有する人々の自殺のため、死亡が15%を超える割合を占めている。
単極性うつ病又は単極性感情障害としても知られる、大うつ病性障害(MDD)は、一般的で、重篤で、時には致命的な精神病である。MDDによって、長期間の感情的、精神的、及び身体的な疲労が生じ、自滅的な挙動及び自殺のリスクがかなりある。主要な研究によってMDDが勤労不能及び早死にの主な原因の1つと確認され、ますます世界的に健康と経済の問題となってきている。
不安障害は、また、一般の精神障害であり、最も治療されていない留意すべき健康問題の1つと考えられる。パニック症候群、恐怖、慢性の全般性不安障害、強迫神経症、及び心的外傷後障害は、その一般の症状の1つである。不安障害は、高血圧、消化障害や摂食障害、心不整脈のような他の疾患の重要な誘因である。重篤な不安障害は、タバコ中毒、アルコール乱用、及び薬物乱用にしばしばつながる。
自殺に加えて、情動障害の他の多くの有害な健康に関する影響がますます認識されている。単に心理的な症状を有する疾患ではなく、情動障害は、複数の器官系に悪影響を及ぼす全身性疾患である。例えば、MDDは、心血管疾患の双方の発症だけでなく、指標心筋梗塞後の死亡の主要リスク因子となっている。更にまた、身体的疾患、喫煙及びアルコール消費を制御した最近の研究から、高い抑うつ症状の存在下で与えられる死亡リスク増加の大きさが卒中や鬱血性心不全と同様であることがわかった。
情動障害は、ある種の生体アミン神経伝達物質、例えばドーパミン、ノルエピネフリン、セロトニンの中枢神経系における低下をしばしば伴う。従って、多くの現在利用できる治療は、主に生体アミン神経伝達物質レベルを上げることによって、その取り込みを阻害するか又はその代謝を阻止することによって作用する。情動障害は、一般に、三環系抗うつ薬(TCA)、モノアミン酸化酵素阻害薬(MAOI)、選択的セロトニン再取り込み阻害薬(SSRI)、再取込み阻害剤と受容体遮断薬の併用剤、セロトニン・ノルエピネフリン再取り込み阻害剤(SNRI)、ノルエピネフリン・ドーパミン再摂取阻害剤(NDRI)、及び四環系抗うつ薬が含まれる抗うつ剤で治療されている。
残念なことに、情動障害を治療するための現在利用できる薬剤は、作用の開始の遅れ、不充分な有効性、及び様々な有害な副作用の欠点をもっている。更にまた、多くの人は、現在利用できる治療に難治性のままである。現在の手法の欠点を考慮して、情動障害、特にうつ病、不安、及び精神病の症状を治療するための改良された組成物及び方法が求められている。
しかしながら、本発明者らは、ここで驚くべきことに、以前の研究の拡張を行うことによって、不安及びうつ病に関する行動試験において対照動物に比較して効果が見られることがわかった。得られた結果は、本発明の化合物がCNSに正の関係があることを示唆している。これは、研究の進行段階に得られたPKデータによって支持された。それ故、本発明者らは、ここで、本発明の化合物が不安やうつ病、強迫神経症のような情動障害の治療に使用し得ると結論した。
Xは、-CH2O-であり、
Zは、-CH2CH2O-、-CH(CH3)CH2O-又は-CH2CH(CH3)O-であり; mは、1であり; nは、1〜5の整数であり、好ましくは、nは、1又は2である)
によって表され得る、前記化合物が提供される。
適切には、前記化合物は、上記式Iによって表される化合物のS-エナンチオマーでもよい。本発明は、また、式Iの化合物のそれぞれの医薬的に許容される塩、プロドラッグ、代謝産物、及び水和物の使用を包含する。
これらの障害は文書で充分に裏付けされており、これらの障害の診断は、典型的には、米国精神医学会、Washington D.C.によって発行された精神疾患の分類と診断の手引(DSM)を用いて精神医療従事者によって行われる。
前記化合物は、単独で又はホスホジエステラーゼ阻害剤(例えば、PDE3、PDE4、PDE5、PDE7、PDE10阻害剤)、ロイコトリエンD4合成阻害剤、又は抗うつ薬(例えば選択的セロトニン再取り込み阻害薬(SSRI)例えばシタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン又はセルトラリン; 三環系抗うつ薬(TCA)例えばアミトリプチリン、クロミプラミン、ドキセピン、イミプラミン、トリミプラミン、デシプラミン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン; 四環系抗うつ薬(TeCA)例えばアモキサピン、マプロチリン、マジンドール、ミアンセリン、ミルタザピン、セチプチリン; モノアミン酸化酵素(MAO)阻害剤例えばイソカルボキサジド、モクロベミド、フェネルジン、セレギリン、トラニルシプロミン; ノルエピネフリン再取込み阻害剤(NRI)例えばアトモキセチン、マジンドール、レボキセチン、ビロキサジン; セロトニン-ノルエピネフリン再取込み阻害剤(SNRI)例えばデスベンラファキシン、デュロキセチン、ミルナシプラン、ベンラファキシン; 及び非定型抗うつ薬)、抗不安薬(例えばベンゾジアゼピン例えばクロナゼパム、ジアゼパム、エスタゾラム、フルニトラゼパム、ロラゼパム、ミダゾラム、ニトラゼパム、オキサゼパム、トリアゾラム、テマゼパム、クロルジアゼポキシド、アルプラゾラム; ガンマ-アミノ酪酸の活性を強化する薬剤; アザピロン例えばブスピロン又はタンドスピロン); 抗精神病薬(例えばハロペリドール、ドロペリドール、フェノチアジン、クロルプロマジン、フルフェナジン、ペルフェナジン、プロクロルペラジン、チオリダジン、トリフルオロペラジン、メソリダジン、ペリシアジン、プロマジン、トリフルプロマジン、レボメプロマジン、プロメタジン、ピモジド、チオキサンテン、クロルプロチキセン、クロペンチキソール、フルペンチキソール、チオチキセン、ズクロペンチキソール)、トランキライザー、鎮静薬(例えばアモバルビタール、ペントバルビタール、セコバルビタール、フェノバルビタール)、筋弛緩薬(例えばカリソプロドール、シクロベンザプリン、メタキサロン、及びメトカルバモール)、抗痙攣薬(例えばガバペンチン又はプレガバリン)、気分安定剤(例えばバルプロ酸塩、リチウム又はカルバマゼピン)及び不眠症治療(例えばベンゾジアゼピン、ゾルピデム、ザレプロン、ゾピクロン及びエスゾピクロン)が挙げられるがこれらに限定されない情動障害を治療するのに有効な他の薬剤のような抗不安薬又は抗うつ薬と組み合わせて用い得る。
ヒトの患者に対して、後で詳しく述べるように純粋な、ほぼ純粋な又は部分的に純粋な形の1.0mg〜15gの前記1つ以上化合物の一日量が適切に投与され得る。化合物は、不安又はうつ病の効果的な管理を達成するのに充分な量で医師の監督下で投与され得る。いくつかの実施態様において、前記1つ以上の化合物の一日量は、このような有効量を決定するために力価測定され得る。前記一日量は、約5.0mg〜1g、典型的には約5mg〜500mgを含み得る。いくつかの実施態様において、前記投与量は、10mg〜100mg/日の前記1つ以上化合物を含み得る。化合物は、1日1〜4回の用法で投与され得る。
必要により、本発明の1つ以上の化合物は、少なくとも1つの他の抗うつ薬又は抗不安薬と同時に、順次に又は別々に投与され得る。
本発明の更に他の態様において、不安又はうつ病の治療又は予防に用いるための薬剤の製造における本発明の化合物の1つ以上の使用が提供される。前記薬剤は、他の抗不安薬又は抗うつ薬の1つ以上と同時投与のために製造され得る。
本発明のいくつかの実施態様において、本発明の化合物は、下記の一般式IIによって表され得る:
Zは、-CH2CH(CH3)O-であってもよい。
Zは、-CH(CH3)CH2O-であってもよい。
従って、本発明のいくつかの実施態様において、本発明の化合物は、下記の一般式IIIによって表され得る:
R5は、Hであってもよい。或いは、R5は、OHであってもよい。
R5'は、Hであってもよい。或いは、R5'は、OHであってもよい。
適切には、nは、1〜5、好ましくは1〜3、より好ましくは1〜2の整数であり得る。例えば、nは、1、2、3、4又は5であってもよい。有利には、nは、1〜2、例えば、1であってもよい。
或いは、本発明の化合物は、下記の一般式IV、V、VI及びVIIによって表される化合物のS-エナンチオマーであってもよい:
適切には、前記ポリアルキレングリコールポリマーは、ポリイソプロピレングリコールであり得る。
好ましい態様において、本発明の化合物は、式VIIの化合物、より好ましくは下記式の1つを有する化合物である。
本発明の化合物は、ポリアルキレングリコール(PAG)結合体として合成され得る。このような結合に用い得るポリマーには、ポリ(エチレンオキシド)(PEO)としても知られるポリ(エチレングリコール)(PEG)及びポリプロピレングリコール(ポリイソプロピルエングリコールが含まれる)が含まれる。
ポリアルキレングリコール(PAG)、例えばPEGは、ヒドロキシル基による各末端で終了した線状重合体である:
HO-CH2CH2O-(CH2CH2O)p-CH2CH2-OH。
上記のポリマー、α,ω-ジヒドロキシルポリ(エチレングリコール)は、HO-PEG-OHとしても表すことができ、ここで、-PEG-記号は下記の構造単位を表すことが理解される:
-CH2CH2O-(CH2CH2O)p-CH2CH2-
(式中、pは、0〜約48の範囲にあり得る)。
PEGは、メトキシ-PEG-OH、又はmPEGとして用いられてもよく、一方の末端は比較的不活性なメトキシ基であるが、もう一方の末端はすぐに化学修飾を受けやすいヒドロキシル基である。更に、その化学においてPEGに密接に関係する異なるアルキレンオキシド(例えば、エチレンオキシドやプロピレンオキシド)のランダムコポリマー又はブロックコポリマーがPEGに置換されてもよい。
本発明の化合物が異なる数のモノマー単位を有するポリマーの混合物が含まれ得るPAG部分を含むことを理解すべきである。PAG-結合体化合物の合成は、結合体においてポリマー当たりモノマー単位の数のポアソン分布による分子の集団を製造し得る。従って、n = 2モノマー単位のポリマーを有するものとして記載される本発明の化合物は、集団がn = 2モノマー単位を有するものとして記載されている実際のポリマーを意味するだけでなく、2又は2に近い分布のピークを有する分子の集団も意味する。所定の集団におけるモノマー単位の分布は、例えば、核磁気共鳴(NMR)又は質量分析(MS)によって定量され得る。
本発明の医薬組成物は、本発明の化合物の1つ以上を純粋な、実質的に純粋な又は部分的に純粋な形で含み得る。いくつかの実施態様において、前記実質的に純粋な形は、少なくとも95質量%の前記1つ以上化合物、例えば、96質量%の、97質量%の、98質量%の又は99質量%を超える前記化合物を含んでもよい。
従って、組成物は、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、滅菌非経口液剤又は懸濁液剤、定量エアロゾル剤又は液体噴霧剤、点滴剤、アンプル剤、自動注射器、坐剤、クリーム剤又はゲル剤として製剤化され得る。前記組成物は、経口、経腸非経口、くも膜下腔内、鼻腔内、舌下、直腸又は局所投与のため、又は吸入又は通気による投与に適応され得る。錠剤、丸剤、カプセル剤又はオブラートのような経口組成物が特に好ましい。
錠剤のような固体剤形を調製するために、前記1つ以上化合物は、1つ以上の医薬賦形剤、例えば、コーンスターチ、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム又はガムのような通例の打錠成分、又は他の医薬希釈剤、例えば、水と混合して、前記1つ以上の化合物の実質的に均一な混合物を含有する固体予備製剤組成物を形成することができ、その結果、前記1つ以上の化合物が組成物全体に均一に分散されるので、組成物は錠剤、丸剤、カプセル剤のような均等に有効な単位剤形に容易に細分され得る。
錠剤又は丸剤として製剤化される場合、前記錠剤又は丸剤は被覆されるか又は別の方法で配合されて、持続性作用の利点を与える剤形を得てもよい。例えば、前記錠剤又は丸剤は、内側投薬及び外側投薬成分を含んでもよく、後者が前者の上で外被の形にある。これらの2つの成分は、胃での崩壊に抵抗するのに役立ち且つ内側成分が十二指腸にそのまま通過するか又は遅延放出することができる腸溶層によって分離されてもよい。このような腸溶層又はコーティングにおける使用において、種々の材料、多くのポリマー酸及びポリマー酸とシェラック、セチルアルコール、酢酸セルロースのような材料との混合物が含まれるこのような材料が知られている。
或いは、本発明の医薬組成物は、経口又は注射による投与用の液体剤形; 例えば水溶液、適切に香味をつけたシロップ、水性又は油性懸濁液又は食用油、例えば、綿実油、ゴマ油、ヤシ油又は落花生油だけでなく、エリキシル又は同様の医薬賦形剤で香味をつけたエマルジョンとして製剤化されてもよい。
水性懸濁液に適切な分散剤又は懸濁化剤には、合成ゴム及び天然ガム、例えば、トラガカント、アラビアゴム、アルギン酸塩、デキストラン、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン又はゼラチンが含まれる。
以下は、一例としての本発明の実施態様の添付の図面についての説明である。
一般的には、適切なアルコール化合物を調製し、続いてアルコールと望ましい長さのポリアルキレングリコール(PAG)ポリマー(例えば、ポリエチレングリコール(PEG)又はポリプロピレングリコール(PPG))とを結合することによってポリアルキレングリコール化合物を合成した。
1.2g、32mMのLiAlH4を、2.3g、10mMのフェニルアラニンエチルエステルHClに50mlの乾燥エーテル中で添加した。室温で2時間撹拌した後、水及びKOHを添加し、反応生成物を酢酸エチルで抽出した。蒸発させた後、0.8gの化合物 a、淡黄色油状物を得た。
NMR CDCl3 7.30(5H,m), 3.64(1H,dd,J=10.5,3.8 Hz) 3.40(1H,dd,J=10.5,7.2 Hz) 3.12(1H,m), 2.81(1H,dd,J=13.2, 5.2 Hz), 2.52(1H, dd, J=13.2, 8.6 Hz)
NMR アセトン d6 7.30(5H, m), 3.76(1H, dt) 3.60(1H, m) 3.30 (1H, t),2.85(2H, m). Helv.Chim.Acta, 31, 1617(1948).Biels.-E3,Vol.13,p 1757.
NMR CDCl3 7.20(4H,AB q, J=8.6 Hz), 3.50(2H,m) 3.20(1H,m), 2.81(2H,m).
NMR チロシンエチルエステル遊離塩基 CDCl3 7.0,6.56(4H, AB q, J=8.8 Hz), 4.20(2H, q, J=7, 0 Hz), 3.70, 3.0, 2.80(3H, 12 line ABXm), 1.28.(3H, t, J=7.0 Hz). JACS 71, 305(1949).Biels.-E3, Vol.13, p 2263.
熱MTBE/ヘプタン(1:1)に溶解した25.3グラムのPR030-114-12にセライトを添加した。この混合物をセライト床上で熱時ろ過した。ろ液を室温に冷却し、固形物を減圧ろ過によって集めて、13.1gの白色の固形物(52.4%収率)を得た。第2の生成物を得、更に2.75gの白色の固形物(更に11%収率)を得た。これらの2つの生成物の純度は、それぞれ、98.8%及び98.1%であった。1H NMR及び質量スペクトル分析は、所望の生成物に指定された構造を支持した。合わせた収率は、63.5%であった。
PPG、n=1をPPG、n=2に置き換えて、上記合成1と同じ手順を用いて化合物1を調製した。
それ故、ZがPPGである式VIIの化合物を得るために合成1の手順が適用され得ることが理解される。式Iに包含する別の化合物は、工程(A)におけるL-チロシノールを適切なアミノアルコール(例えば合成 a)において得られたようにフェニルアラニノール)で置換することによって得ることができる。
合成1の手順は下記の合成3にも適応され得るので、結果としてZがPEGである式1の化合物が得られる。
化合物3を下記の手順を用いて調製した。
A) 工程Aを化合物2のように行った。
オープンフィールド試験: 探索的自発運動:
この方法は、動物行動の評価において最も普及しているものの1つである。これは、運動性パラメータと不安の双方を試験する(Prut et al)。個々のマウスを、床が3つのデジタルゾーン; 外側の辺縁ゾーン1、内側ゾーン2及び最も中心のゾーン3に分けられている50×50cmの新規なプレキシガラス活動領域に配置する。オープンフィールドにおける動物行動が20分間ビデオテープに録画することによって記録し、引き続き動物行動のためのNoldusソフトウェアを用いてデジタル的に分析する。測定には、一般の運動性: 移動した距離、速度及び強い移動だけでなく、中心領域への巡回の頻度、内部フィールにおいて過ごした時間、及び中心における立ち上がり事象の回数が含まれる不安パラメータが含まれる。動物が中心にとどまり且つ動作するほど、不安が少ない。
40匹の生後9週のナイーブ雄Balb/cマウスを、以下の通り、5グループ(各グループに8匹のマウス)に分け、2週間毎日治療した(0分、経口):
1. 対照 - 0.5% DMSO 0.3ml/マウス、経口(3ml/10匹のマウス)(15μl DMSO+ 2994μl DDW)、n=8。
2. ジクロフェナク10mg/Kg = 0.3mg/0.3ml/マウス、腹腔内(3ml/10匹のマウス)、n=8
3. 135S 0.5mg/Kg = 0.015mg/0.3ml/マウス、経口(3ml/10匹のマウス)(135S 0.15mg(貯蔵物50mg/1ml DMSO )3μl + 2997μl DDW )、n=8
4. 135S 2.5mg/kg = 0.075mg/0.3ml/マウス、経口(3ml/10匹のマウス)(175S 0.75mg(貯蔵物50mg/1mlのDMSO)15μl + 2985μl DDW )、n=8
5. 135S 0.1mg/Kg =0.003mg/0.3ml/マウス、経口(3ml/10匹のマウス)(135S 0.003mg(貯蔵物50mg/1mlのDMSO) 0.6μl + 2999.4μl DDW )、n=8
しかしながら、ゾーン1における全持続時間と比較したゾーン2と3における全持続時間の比率を比較した場合、本発明の化合物で治療したマウスにおいて有意な作用が見られた。マウスは、通常、明るく照らされたオープンフィールドの中心領域の本能的な恐怖心を有するが、このことは新しい環境を探索する要求と矛盾する。不安なマウスは、自然にオープンフィールドの壁の近くにとどまることを好む傾向があるので、不安関連の行動は、げっ歯類がオープンフィールド活動領域の中央を避ける度合いによって測定され得る。図1fが示すように、ゾーン2と3で過ごした時間の有意な増大は、対照マウスと比較して135S及び175Sで治療したマウスに見られた。それ故、本発明の化合物は、マウスが壁に近いよりはむしろオープンフィールドの開いている中心領域で過ごした時間を増加させたことから、精神安定作用又は抗不安作用を示している。
強制水泳試験
これは、臨床前に急性試験において抗うつ活性をスクリーニングするための最も広く使われているツールの1つであり、最初にPorsolt et al(1977)によって記載された。試験は、水の避けられないシリンダ内に入れた場合に、ラットやマウスが動けない姿勢を生じるという観察に基づくものである。この行動は、ストレスの多い状態で対処する活性型と反対に行動的絶望であると考えられる。抗うつ薬は不動を減少させ、絶望した状態から逃げるようにげっ歯類の動機付け行動を増加させる。このことは、水泳の時間、移動した距離、速度及び壁を登る試み(強い移動)の増加によって証明する。FSTは、良好な信頼性と予測妥当性を有する良好なスクリーンツールと考えられる。
マウスを、一日量で14日間経口投与された3種類の異なる濃度(0.1mg/kg、0.5mg/kg及び2.5mg/kg)の化合物135S、又は抗うつ薬フルオキセチン(10mg/kg)で治療した。強制水泳試験を1日目に行った。
第1の試験において、マウスを水のタンクに入れ、そこからは逃げることができない。マウスの移動及び不動をモニタした。第2の試験において、同じマウスを後ろ向きにタンク内に入れた。マウスの移動及び不動を再びモニタした。結果を図2a〜図2cに示す。
高架十字迷路
このモデルは、広所と高所を避けるげっ歯類の生まれつきの恐れを用いるものである。装置は、床よりも高い、2本の壁のある走行路及び2本の対向の壁のない走行路を備えた十字迷路からなる。ナイーブ動物は、壁のない走行路で試験時間の約30%だけ過ごすが、BDZによる治療は、壁のない走行路の探索を著しく増加させる(Pellow et al)。これは、不安のような行動の作用を調べる最も広く使われているモデルの1つである。迷路は、地面より50cm上の台に2本の対向する壁のない(40×10cm)走行路及び2本の対向する壁のある(40×10cm、40cmの壁を有する)走行路からなった。迷路は広場の嫌悪に基づくので、壁のある走行路への運動の制限は不安を示しているマウスにおいて予想される。
マウスは、壁のない走行路に面した迷路の中央に入れ、15分間迷路を自由に探索させた。この間に、行動を観察した。結果は図3a〜図3dに示されており、化合物135Sによるマウスの治療が対照マウスに比較して迷路の探索を増加させ且つ壁のない走行路内で過ごした時間を増加させることになったことを示している。それ故、治療したマウスは対照マウスより不安が少なく、この調査は、更に、本発明の化合物の抗不安特性の証拠を示している。
ガラス玉覆い隠し試験
ガラス玉覆い隠し試験は、新奇恐怖、不安及び強迫的行動の有効なモデルである。試験が新規な抗うつ薬、抗不安薬及び抗精神病薬のスクリーニングのための予測妥当性を有し得ることも提案されている。マウスはガラス玉のおよそ75%を30分間に覆い隠すことが予想されるが、これは株及び性によって変動する。この調査において、雄Balb/cマウスを用いた。
マウスのグループを実施例2のように治療し、15日目にガラス玉覆い隠し試験を行った。マウスを個別に20個のガラス玉を含有するケージに入れ、20分間さらした。マウスが覆いかぶせたガラス玉の数をモニタした。結果を図4に示し、化合物135Sで治療したマウスが対照マウスより著しく少ないガラス玉を覆いかぶせたことを示している。この試験は、更に、特に強迫神経症(OCD)の治療について、この化合物の抗不安特性の証拠を示している。
本発明の好ましい態様は、下記の通りである。
〔1〕情動障害の治療又は予防に用いるための化合物であって、下記一般式I:
(式中、点線は、単結合又は二重結合を表し; R 5 及びR 5 'は、独立して、-H、-OH又は-OR 6 であり、R 6 は直鎖又は分枝鎖C 1 -C 4 アルキルであり; Xは、-CH 2 O-であり、Zは、-CH 2 CH 2 O-、-CH(CH 3 )CH 2 O-又は-CH 2 CH(CH 3 )O-であり; mは、1であり; nは、1〜5の整数である)
によって表されるか、又はその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、代謝産物、若しくは水和物であることを特徴とする化合物。
〔2〕前記情動障害が、不安、うつ病又は強迫神経症である、前記〔1〕に記載の化合物。
〔3〕前記化合物が、式II:
(式中、n、Z、R 5 及びR 5 'は、前記〔1〕において定義した通りである)
によって表される、前記〔2〕に記載の化合物。
〔4〕Zが、-CH 2 CH(CH 3 )O-である、前記〔1〕〜〔3〕のいずれか1項に記載の化合物。
〔5〕前記化合物が、式III:
(式中、n、R 5 及びR 5 'は、前記〔1〕において定義した通りである)
によって表される、前記〔4〕に記載の化合物。
〔6〕R 5 が、H又はOHである、前記〔1〕〜〔5〕のいずれか1項に記載の化合物。
〔7〕R 5 'が、H又はOHである、前記〔1〕〜〔6〕のいずれか1項に記載の化合物。
〔8〕nが、1〜5、好ましくは1〜2の整数である、前記〔1〕〜〔7〕のいずれか1項に記載の化合物。
〔9〕化合物が、下記式IV、V、VI又はVII:
(式中、Rは、n単位を有するポリアルキレングリコールポリマーであり、nは1〜5、好ましくは1〜2の整数である)
によって表される、前記〔1〕に記載の化合物。
〔10〕情動障害の治療又は予防に用いるための医薬組成物であって、医薬的に有効な量の前記〔1〕〜〔9〕のいずれか1項に記載の化合物の1つ以上を、任意に1つ以上の医薬的に許容される賦形剤と共に含むことを特徴とする医薬組成物。
〔11〕前記組成物が、前記1つ以上の化合物を実質的に純粋な形で含み、前記実質的に純粋な形が少なくとも95質量%の前記1つ以上の化合物及び5質量%までの遊離ポリアルキレングリコールからなり、前記形の前記1つ以上の化合物と前記遊離ポリアルキレングリコールとの全量が100質量%である、前記〔10〕に記載の医薬組成物。
〔12〕前記組成物が、前記1つ以上の化合物を部分的に純粋な形で含み、前記部分的に純粋な形が約5〜60質量%の1つ以上の化合物及び約95〜40質量%の遊離ポリアルキレングリコールからなり、全量が100質量%である、前記〔10〕に記載の医薬組成物。
〔13〕前記組成物が、単位剤形として製剤化されている、前記〔10〕〜〔12〕のいずれか1項に記載の医薬組成物。
〔14〕経口投与のために製剤化されている、前記〔10〕〜〔13〕のいずれか1項に記載の医薬組成物。
〔15〕前記組成物が、0.1〜約500mgの1つ以上の化合物を含む単位剤形として製剤化されている、前記〔10〕〜〔14〕のいずれか1項に記載の医薬組成物。
〔16〕前記組成物が、前記〔1〕〜〔9〕のいずれか1項に記載の複数の化合物を含み、前記化合物がそれぞれ異なるn値を有する、前記〔10〕〜〔15〕のいずれか1項に記載の医薬組成物。
〔17〕前記複数の化合物のnの中央値が、n=1〜2の範囲にある、前記〔16〕に記載の医薬組成物。
〔18〕その必要があるヒト又はヒト以外の動物の患者において不安又はうつ病を治療又は予防する方法であって、前記患者に治療有効量の前記〔1〕〜〔9〕のいずれか1項に記載の少なくとも1つの化合物又は前記〔10〕〜〔17〕のいずれかに記載の医薬組成物を投与することを含む方法。
〔19〕前記1つ以上の化合物が、1.0mg〜15gの一日量で投与される、前記〔18〕に記載の方法。
〔20〕前記1つ以上の化合物が、経口投与される、前記〔18〕又は前記〔19〕に記載の方法。
〔21〕情動障害の治療又は予防に用いるための薬剤の製造における、前記〔1〕〜〔9〕のいずれか1項に記載の1つ以上の化合物の使用。
〔22〕実質的に以上の実施例に記載されたように情動障害の治療又は予防に用いるための化合物。
Claims (21)
- 前記情動障害が、不安、うつ病又は強迫神経症である、請求項1に記載の医薬組成物。
- Zが、-CH2CH(CH3)O-である、請求項1又は2に記載の医薬組成物。
- nが1〜2の整数である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 請求項1〜6のいずれか1項に記載の医薬組成物であって、医薬的に有効な量の1つ以上の前記化合物を、任意に1つ以上の医薬的に許容される賦形剤と共に含むことを特徴とする医薬組成物。
- 前記組成物が、前記1つ以上の化合物を実質的に純粋な形で含み、前記実質的に純粋な形が少なくとも95質量%の前記1つ以上の化合物及び5質量%までの遊離ポリアルキレングリコールからなり、前記形の前記1つ以上の化合物と前記遊離ポリアルキレングリコールとの全量が100質量%である、請求項7に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が、前記1つ以上の化合物を部分的に純粋な形で含み、前記部分的に純粋な形が約5〜60質量%の1つ以上の化合物及び約95〜40質量%の遊離ポリアルキレングリコールからなり、全量が100質量%である、請求項7に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が、単位剤形として製剤化されている、請求項7〜9のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 経口投与のために製剤化されている、請求項7〜10のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が、0.1〜約500mgの前記1つ以上の化合物を含む単位剤形として製剤化されている、請求項7〜11のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が、複数の前記化合物を含み、前記化合物がそれぞれ異なるn値を有する、請求項7〜12のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記複数の化合物のnの中央値が、n=1〜2の範囲にある、請求項13に記載の医薬組成物。
- 治療有効量の少なくとも1つの前記化合物を含む、不安又はうつ病の治療又は予防の必要があるヒト又はヒト以外の動物の患者において不安又はうつ病を治療又は予防するための、請求項1〜6のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記1つ以上の化合物が、1.0mg〜15gの一日量で投与されるものである、請求項15に記載の医薬組成物。
- 前記1つ以上の化合物が、経口投与されるものである、請求項15又は請求項16に記載の医薬組成物。
- 前記情動障害が、不安、うつ病又は強迫神経症である、請求項18に記載の使用。
- Zが、-CH 2 CH(CH 3 )O-である、請求項18又は19に記載の使用。
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