ES2260195T3 - Metodos de producir (r)-y (s)-didesmetil-sibutramina opticamente pura. - Google Patents
Metodos de producir (r)-y (s)-didesmetil-sibutramina opticamente pura.Info
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Abstract
Un método de preparar (R)-didesmetilsibutramina ópticamente pura o una sal, solvato o clatrato farmacéuticamente aceptable de la misma, que comprende poner en contacto didesmetilsibutramina racémica con ácido (R)mandélico en un disolvente, que es o que comprende una mezcla de acetonitrilo y metanol, para formar la sal de (R)mandelato de (R)-didesmetilsibutramina.
Description
Métodos de producir (R)- y
(S)-didesmetil-sibutramina
ópticamente pura.
La invención se refiere a métodos de producir
(R)- y (S)-didesmetilsibutramina ópticamente
pura.
La sibutramina, denominada químicamente
[N-1-[1-(4-clorofenil)ciclobutil]-3-metilbutil]-N,N-dimetilamina,
es un inhibidor de la recaptación de monoamina neuronal que se
describió originalmente en las patentes de Estados Unidos números
4.746.680 y 4.806.570. La sibutramina inhibe la recaptación de
norepinefrina y, en menor grado, la serotonina y la dopamina.
Véanse, por ejemplo, los trabajos de Buckett et al., Prog.
Neuro-psychopharm. & Biol. Psychiat.,
12:575-584, 1988; King et al., J. Clin.
Pharm., 26:607-611 (1989).
La sibutramina racémica se vende como
monohidrato de hidrocloruro bajo el nombre comercial MERIDIA® y está
indicada para el tratamiento de la obesidad. Physician's Desk
Reference® 1494-1498 (53ª ed., 1999). El
tratamiento de la obesidad usando sibutramina racémica está
descrito, por ejemplo, en la patente de Estados Unidos nº
5.436.272.
La sibutramina parece hacer sido estudiada
ampliamente y se dice que se podría usar en el tratamiento de varios
trastornos. Por ejemplo, las patentes de Estados Unidos números
4.552.828, 4.746.680, 4.806.570 y 4.929.629 describen métodos de
tratar la depresión usando sibutramina racémica, y las patentes de
Estados Unidos números 4.871.774 y 4.939.175 describen métodos de
tratar la enfermedad de Parkinson y la demencia senil,
respectivamente, usando sibutramina racémica. Otros usos de la
sibutramina están descritos por las publicaciones del PCT WO
95/20949, WO 95/21615, WO 98/11884 y WO 98/13033. Además, los
enantiómeros ópticamente puros de la sibutramina se han considerado
para desarrollo. Por ejemplo, las publicaciones del PCT WO 94/00047
y 94/00114 describen métodos de tratar la depresión y los
trastornos relacionados usando los enantiómeros (+) y (-) de la
sibutramina, respectivamente.
La sibutramina es absorbida rápidamente desde el
tracto gastrointestinal a continuación de la administración oral y
experimenta un extenso metabolismo de primer paso que da los
metabolitos principales, desmetilsibutramina y
didesmetilsibutramina, mostrados a continuación.
Se ha informado de que la desmetilsibutramina y
didesmetilsibutramina son inhibidores de la recaptación de
noradrenalina y 5-hidroxitriptamina
(5-HT; serotonina) in vitro más potentes que
la sibutramina. Stock, M. J., Int'l J. Obesity,
21(Supp. 1): S25-S29 (1997). Se ha
informado además, no obstante, de que la sibutramina y sus
metabolitos tienen afinidades despreciables por una amplia gama de
receptores neurotransmisores, incluyendo los receptores
serotonérgicos (5-HT_{1},
5-HT_{1A}, 5-HT_{1D},
5-HT_{2A}, 5-HT_{2C}),
adrenérgicos, dopaminérgicos, muscarínicos, histaminérgicos, de
glutamato y de benzodiazepina. Id.
La sibutramina tiene varios efectos adversos.
Véase, por ejemplo, Physician's Desk Reference®
1494-1498 (53ª ed., 1999). Asociados con los
beneficios presentados y las insuficiencias terapéuticas de la
sibutramina, este hecho ha estimulado el descubrimiento de
compuestos y composiciones que se puedan usar en el tratamiento o
prevención de trastornos tales como, pero no limitados a, disfunción
eréctil, trastornos afectivos, aumento de peso u obesidad,
trastornos de la función cerebral, dolor, trastorno
obsesivo-compulsivo, adición a sustancias,
trastornos crónicos, ansiedad, trastornos del comer, migrañas e
incontinencia. En particular, se desean compuestos y composiciones
que se puedan usar para el tratamiento y la prevención de tales
trastornos y estados mientras que incurran en los menos efectos
adversos asociados con la sibutramina.
El documento Tetrahedron: Asymmetry 10
(1999) 4477-4480 describe la preparación de
sibutramina y desmetilsibutramina enantioméricamente puras por
resolución con ácido dibenzoiltartárico.
El documento WO 00/10551 describe metabolitos de
la sibutramina racémicos y ópticamente puros y composiciones que
comprenden y métodos de usar la misma.
El documento GB 2.098.602 describe compuestos
útiles como antidepresivos y sus métodos de síntesis asociados.
Esta invención se refiere a métodos de preparar
(R)- y (S)-didesmetilsibutramina ópticamente puras
que inhiben la recaptación de monoaminas neuronales (por ejemplo,
dopamina, serotonina y norepinefrina). Tales compuestos se pueden
usar en un método de tratar o prevenir un trastorno mejorado por la
inhibición de la recaptación de monoamina neuronal que comprende
administrar a un paciente (es decir, un ser humano) que necesite tal
tratamiento o prevención, una cantidad terapéutica o
profilácticamente eficaz de inhibidor de la recaptación de monoamina
neuronal. Los inhibidores de la recaptación de monoamina neuronal
preferidos son los propios metabolitos de sibutramina ópticamente
puros anteriormente mencionados y sus sales, solvatos y clatratos
farmacéuticamente aceptables.
Como se usa en esta invención, "tratar o
prevenir trastornos mejorados por la inhibición de la recaptación
de monoamina neuronal" significa aliviar de síntomas o estados
asociados con los niveles anormales de monoamina neuronal. Los
trastornos mejorados por la inhibición de la recaptación de
monoamina neuronal incluyen, pero no se limitan a, disfunción
eréctil, trastornos afectivos, aumento de peso u obesidad,
trastornos de la función cerebral, dolor, trastorno
obsesivo-compulsivo, adición a sustancias,
trastornos crónicos, ansiedad, trastornos del comer, migrañas e
incontinencia.
La invención abarca un método de preparar
(R)-didesmetilsibutramina ópticamente pura o
una sal, solvato o clatrato de la misma farmacéuticamente
aceptable, que comprende poner en contacto didesmetilsibutramina
racémica con ácido (R)-mandélico en un
disolvente que es o que comprende una mezcla de acetonitrilo y
metanol para formar la sal de (R)-mandelato
de (R)-didesmetilsibutramina.
La invención abarca además un método de preparar
(S)-didesmetilsibutramina ópticamente pura o
una sal, solvato o clatrato de la misma farmacéuticamente
aceptable, que comprende poner en contacto didesmetilsibutramina
racémica con ácido (S)-mandélico en un
disolvente que es o que comprende una mezcla de acetonitrilo y
metanol para formar la sal de (S)-mandelato
de (S)-didesmetilsibutramina.
Como se usa en esta invención, la expresión
"ópticamente pura" significa que una composición contiene mayor
que alrededor de 90% del estereoisómero deseado en peso,
preferiblemente mayor que alrededor de 95% del estereoisómero
deseado en peso, y más preferiblemente mayor que alrededor de 99%
del estereoisómero deseado en peso, basado en el peso total del
ingrediente activo. Por ejemplo, la
(+)-desmetilsibutramina ópticamente pura está
sustancialmente exenta de (-)-desmetilsibutramina.
Como se usa en esta invención, la expresión "sustancialmente
exenta" significa que una composición contiene menor que
alrededor de 10 por ciento en peso, preferiblemente menor que
alrededor de 5 por ciento en peso, y más preferiblemente menor que
alrededor de 1 por ciento en peso de un compuesto.
Se contempla que las sales, solvatos y clatratos
farmacéuticamente aceptables de los metabolitos de la sibutramina
racémicos y ópticamente puros sean usados en los métodos,
composiciones farmacéuticas y formas de dosificación descritas en
esta invención. Como se usa en esta invención, la expresión "sal
farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sal preparada a
partir de un ácido inorgánico u orgánico no tóxico y
farmacéuticamente aceptable. Los ácidos inorgánicos incluyen, pero
no se limitan a, clorhídrico, bromhídrico, yodídrico, nítrico,
sulfúrico y fosfórico. Los ácidos orgánicos incluyen, pero no se
limitan a, ácidos orgánicos alifáticos, aromáticos, carboxílicos y
sulfónicos que incluyen, pero no se limitan a, ácido fórmico,
acético, propiónico, succínico, benzoico, canforsulfónico, cítrico,
fumárico, glucónico, isetiónico, láctico, málico, múcico, tartárico,
para-toluensulfónico, glicólico, glucurónico,
maleico, furoico, glutámico, antranílico, salicílico, fenilacético,
mandélico, embónico (pamoico), metanosulfónico, etanosulfónico,
pantoténico, bencensulfónico, esteárico, sulfanílico, algínico y
galacturónico. Los ácidos particularmente preferidos son los ácidos
bromhídrico, clorhídrico, fosfórico y sulfúrico, y el más
particularmente preferido es el ácido clorhídrico.
En cada uno de los métodos, se puede administrar
un metabolito de sibutramina o una sal, solvato o clatrato del
mismo farmacéuticamente aceptable de forma adjunta con uno o más
compuestos farmacológicamente activos adicionales, es decir, el
metabolito de la sibutramina y al menos un compuesto
farmacológicamente activo adicional se administran como una
combinación, concurrente pero separadamente, o secuencialmente por
cualquier vía apropiada (por ejemplo, oralmente, transdérmicamente
o por mucosa). Además, las composiciones farmacéuticas y las formas
de dosificación preferidas pueden comprende un excipiente
farmacéuticamente aceptable y/o al menos un compuesto
farmacológicamente activo adicional.
Los compuestos farmacológicamente activos
adicionales que se pueden usar en los métodos y composiciones
incluyen, pero no se limitan a, medicamentos que actúan sobre el
sistema nervioso central ("SNC"), tales como, pero no
limitados a: agonistas y antagonistas de 5-HT (por
ejemplo, 5-HT_{3} y 5-HT_{1A});
inhibidores de la recaptación de serotonina selectivos
("IRSS"); hipnóticos y sedantes; medicamentos útiles para
tratar trastornos psiquiátricos que incluyen medicamentos
antipsicóticos y neurolépticos, medicamentos antiansiedad,
antidepresivos, y estabilizadores del humor; estimulantes del SNC
tales como las anfetaminas, agonistas del receptor de la dopamina;
agentes antimónicos; agentes antipánico; agentes cardiovasculares
(por ejemplo, betabloqueadores e inhibidores de la enzima
convertidora de la angiotensina); antivirales; antibióticos;
antifúngicos; y antineoplásicos.
Medicamentos más específicos que actúan sobre el
SNC incluyen, pero no se limitan a, IRSSs, compuestos de
bezodiazepina, antidepresivos tricíclicos, agentes antipsicóticos,
agentes antiansiolíticos, antagonistas
\beta-adrenérgicos, antagonistas de los receptores
de 5-HT_{1A} y agonistas de los receptores de
5-HT_{3}. Medicamentos incluso más específicos
que actúan sobre el SNC incluyen, pero no se limitan a, lorazepam,
tomoxetina, olanzapina, respiradona, buspirona, hidroxizina y
valium.
Los inhibidores de la recaptación de serotonina
selectivos son compuestos que inhiben la captación de la serotonina
por el sistema nervioso central mientras que tienen afinidad
reducida o limitada por otros receptores neurológicamente activos.
Ejemplos de IRSS incluyen, pero no se limitan a, citalopram
(CELEXA®); fluoxetina (PROZAC®); fluvoxamina (LUVOX®); paroxetina
(PAXIL®); sertralina (ZOLOFT®); venlafaxina (EFFEXOR®); y sus
estereoisómeros ópticamente puros, metabolitos activos y sales,
solvatos y clatratos farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos de benzodiazepina que se pueden
usar en los métodos y composiciones incluyen, pero no se limitan a,
los descritos en el trabajo de Goodman & Gilman, The
Pharmacological Basis of Therapeutics, 362-373
(9ª ed. McGraw-Hill, 1996). Ejemplos de
benzodiazepinas específicas incluyen, pero no se limitan a,
alprazolam, brotizolam, clordiazepóxido, clobazam, clonazepam,
clorazepato, demoxepam, diazepam, estazolam, flumazenil,
flurazepam, halazepam, lorazepam, midazolam, nitrazepam, nordazepam,
oxazepam, prazepam, quazepam, temazepam, triazolam, sus metabolitos
y estereoisómeros farmacológicamente activos y sus sales, solvatos y
clatratos farmacéuticamente aceptables. Los nombres comerciales de
algunos de estos compuestos se dan a continuación.
El alprazolam, que se denomina químicamente
8-cloro-1-metil-6-fenil-4H-s-triazolo[4,3-\alpha][1,4]bezodiazepina,
se vende bajo el nombre comercial XANAX®. El XANAX® está indicado
para el tratamiento del trastorno de ansiedad (un estado que se
corresponde lo más exactamente con el diagnóstico
DSM-III® del trastorno de ansiedad generalizado) o
el alivio a corto plazo de síntomas de ansiedad. Physician's Desk
Reference® 2516-2521 (53ª ed., 1999).
La sal de hidrocloruro de clordiazepóxido, que
se denomina químicamente hidrocloruro de
7-cloro-2-(metilamino)-5-fenil-3H-1,4-benzodiazepina-4-óxido,
se vende bajo el nombre comercial LIBRIUM®. El LIBRIUM® está
indicado para el tratamiento de los trastornos de ansiedad o para
el alivio a corto plazo de los síntomas de ansiedad, síntomas del
abandono del alcoholismo agudo y la aprensión y ansiedad
preoperatoria. Physician's Desk Reference®
1369-1370 (53ª ed., 1999).
El clonazepam, que se denomina químicamente
5-(2-clorofenil)-1,3-dihidro-7-nitro-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona,
se vende bajo el nombre comercial KLONOPIN®. El KLONOPIN® se usa
solo o como un adjunto en el tratamiento del síndrome de
Lennox-Gastaut (variante de la ausencia, "petit
mal"), convulsiones acinéticas y mioclónicas. El KLONOPIN®
también está indicado para el tratamiento del trastorno del pánico,
con o sin agorafobia, como se define en el DSM-IV®.
Physician's Desk Reference® 2688-2691 (53ª
ed., 1999).
Las sal dipotásica de clorazepato, que se
denomina químicamente
7-cloro-2,3-dihidro-2,2-dihidroxi-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepin-3-carboxílico
dipotasio, se vende bajo el nombre comercial TRANXENE®. El
TRANXENE® está indicado para el tratamiento de los trastornos de la
ansiedad o del alivio a corto plazo de los síntomas de la ansiedad,
como terapia adjunta en el tratamiento de convulsiones parciales y
para el alivio sintomático del abandono del alcoholismo agudo.
Physician's Desk Reference® 475-476 (53ª ed.,
1999).
El diazepam, que se denomina químicamente
7-cloro-1,3-dihidro-1-metil-5-fenil-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona,
se vende bajo el nombre comercial VALIUM®. El VALIUM® está indicado
para el tratamiento de los trastornos de la ansiedad o para el
alivio a corto plazo de los síntomas de ansiedad. Physician's
Desk Reference® 2735-2736 (53ª ed., 1999).
El estazolam, que se denomina químicamente
8-cloro-6-fenil-4H-s-triazolo[4,3-\alpha][1,4]benzodiazepina,
se vende bajo el nombre comercial PROSOM®. El PROSOM® está indicado
para el tratamiento a corto plazo del insomnio caracterizado por la
dificultad en caer dormido, frecuentes despertares nocturnos y/o
tempranos despertares por la mañana. Physician's Desk
Reference® 473-475 (53ª ed., 1999).
El flumazenil, que se denomina químicamente
8-flúor-5,6-dihidro-5-metil-6-oxo-4H-imidazo[1,5-a](1,4)-benzodiazepin-3-carboxilato
de etilo se vende bajo el nombre comercial ROMAZICON®. El
ROMAZICON® está indicado para la inversión completa o parcial de
los efectos sedantes de las benzodiazepinas en casos donde la
anestesia general ha sido inducida y/o mantenida con
benzodiazepinas, donde la sedación ha sido producida con
benzodiazepinas para los procedimientos diagnósticos y
terapéuticos, y para el tratamiento de la sobredosis de
benzodiazepina. Physician's Desk Reference®
2701-2704 (53ª ed., 1999).
La sal de hidrocloruro de flurazepam, que se
denomina químicamente dihidrocloruro de
7-cloro-1-[2-(dietilamino)etil]-5-(o-fluorofenil)-1-3,dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona,
se vende bajo el nombre comercial DALMANE®. El DALMANE® es un
agente hipnótico útil para el tratamiento del insomnio
caracterizado por la dificultad en caer dormido, frecuentes
despertares nocturnos y/o tempranos despertares por la mañana.
Physician's Desk Reference® 2520 (52ª ed., 1998).
El lorazepam, que se denomina químicamente
7-cloro-5-(o-clorofenil)-1-3,dihidro-3-hidroxi-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona,
se vende bajo el nombre comercial ATIVAN®. El ATIVAN® está indicado
para el tratamiento de los trastornos de la ansiedad o para el
alivio a corto plazo de los síntomas de la ansiedad o la ansiedad
asociada con síntomas depresivos. Physician's Desk
Reference® 3267-3272 (53ª ed., 1999).
La sal de hidrocloruro del midazolam, que se
denomina químicamente hidrocloruro de
8-cloro-6-(2-fluorofenil)-1-metil-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepina,
se vende bajo el nombre comercial VERSED®. El VERSED® está indicado
para la sedación/ansiolisis/amnesia preoperatoria y anestesia
general. Physician's Desk Reference®
2720-2726 (53ª ed., 1999).
El oxazepam, que se denomina químicamente
7-cloro-1,3-dihidro-3-hidroxi-5-fenil-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona,
se vende bajo el nombre comercial SERAX®. El SERAX® está indicado
para el tratamiento de los desórdenes de la ansiedad o para el
alivio a corto plazo de los síntomas de ansiedad. Physician's
Desk Reference® 3383-3384 (53ª ed., 1999).
El quazepam, que se denomina químicamente
7-cloro-5-(o-fluorofenil)-1-3-dihidro-1-(2,2,2,-trifluoroetil)-2H-1,4-benzodiazepin-2-tiona,
se vende bajo el nombre comercial DORAL®. El DORAL® está indicado
para el tratamiento del insomnio caracterizado por la dificultad en
caer dormido, frecuentes despertares nocturnos y/o tempranos
despertares por la mañana. Physician's Desk Reference® 2958
(52ª ed., 1998).
El temazepam, que se denomina químicamente
7-cloro-1,3-dihidro-3-hidroxi-1-metil-5-fenil-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona,
se vende bajo el nombre comercial RESTORIL®. El RESTORIL® está
indicado en el tratamiento a corto plazo del insomnio.
Physician's Desk Reference® 2075-2078 (53ª
ed., 1999).
El tiazolam, que se denomina químicamente
8-cloro-6(o-clorofenil)-1-metil-4H-s-triazolo-[4,3-\alpha][1,4]-benzodiazepina,
se vende bajo el nombre comercial HALCION®. El HALCION® está
indicado en el tratamiento a corto plazo del insomnio.
Physician's Desk Reference® 2490-2493 (53ª
ed., 1999).
El clínico, médico o psiquiatra apreciarán cual
de los anteriores compuestos se puede usar en combinación con los
metabolitos de la sibutramina ópticamente puros creados por la
invención o una sal, solvato o clatrato de los mismos, para el
tratamiento o prevención de un trastorno dado, aunque las
combinaciones preferidas se describen en esta invención.
Los trastornos que se pueden tratar o prevenir
usando los metabolitos de la sibutramina ópticamente puros creados
por la invención o una sal, solvato o clatrato de los mismos, en
combinación con una benzodiazepina, tal como las anteriormente
listadas, incluyen, pero no se limitan a, trastornos afectivos (por
ejemplo, depresión), ansiedad, trastornos en el comer, y trastornos
de la función cerebral, tales como los descritos en esta
invención.
Los metabolitos de la sibutramina ópticamente
puros creados por el método inventivo, o una sal, solvato o
clatrato de los mismos farmacéuticamente aceptable, se pueden usar
en combinación con un agente antipsicótico. Los agentes
antipsicóticos se usan principalmente en el tratamiento de pacientes
con enfermedad psicótica u otra psiquiátrica seria marcada por
agitación y razonamiento deteriorado. Estos medicamentos tienen
otras propiedades que posiblemente son útiles clínicamente,
incluyendo efectos antieméticos y antihistamínicos y la capacidad
para potenciar analgésicos, sedantes y anestésicos generales. Los
medicamentos antipsicóticos específicos son los medicamentos
antipsicóticos tricíclicos, de los cuales hay tres subtipos:
fenotiazinas, tioxantenos y otros compuestos heterocíclicos, todos
los cuales se pueden usar en los métodos y las composiciones de la
invención. Véase, por ejemplo, el trabajo de Goodman &
Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 404 (9ª ed.
McGraw-Hill, 1996).
Los compuestos antipsicóticos tricíclicos
específicos incluyen, pero no se limitan a, clorpromazina,
mesoridazina, tioridazina, acetofenazina, flufenazina, perfenazina,
trifluoperazina, clorprotixeno, tiotixeno, clozapina, haloperidol,
loxapina, molindona, pimozida, risperidona, desipramina, sus
metabolitos y estereoisómeros farmacológicamente activos y sus
sales, solvatos y clatratos farmacéuticamente aceptables. Los
nombres comerciales de algunos de estos compuestos se dan en esta
invención.
La clorpromazina, que se denomina químicamente
10-(3-dimetilaminopropil)-2-clorfenotiacina,
se vende bajo el nombre comercial THORAZINE®. La THORAZINE® está
indicada, inter alia, para el tratamiento de manifestaciones
de trastornos psicóticos. Physician's Desk Reference®
3101-3104 (53ª ed., 1999).
La sal de besilato de mesoridazina, que se
denomina químicamente
10-[2-(1-metil-2-piperidil)etil)]-2-metil-sulfinil)-fenotiacina,
se vende bajo el nombre comercial SERENTIL®. El SERENTIL® está
indicado en el tratamiento de la esquizofrenia, problemas de
comportamiento en deficiencia mental y síndrome cerebral crónico,
alcoholismo y manifestaciones psiconeuróticas. Physician's Desk
Reference® 764-766 (53ª ed., 1999).
La perfenazina, que se denomina químicamente
4-[3-(2-clorofenotiacin-10-il)propil-1-piperazinaetanol,
se vende bajo el nombre comercial TRILAFON®. El TRILAFON® está
indicado para uso en el tratamiento de las manifestaciones de
trastornos psicóticos y para el control de náusea y vómitos graves
en adultos. Physician's Desk Reference®
2886-2888 (53ª ed., 1999).
La trifluoperazina, que se denomina químicamente
10-[3-(4-metil-1-piperazinil)-propil]-2(trifluometil)-10H-fenotiacina,
se vende bajo el nombre comercial STELAZINE®. La STELAZINE® está
indicada para el tratamiento de las manifestaciones de trastornos
psicóticos y para el tratamiento a corto plazo de ansiedad no
psicótica generalizada. Physician's Desk Reference®
3092-3094 (53ª ed., 1999).
El tiotixeno, que se denomina químicamente
N,N-dimetil-9-[3-(4-metil-1-piperazinil)-propiliden]tioxanten-2-sulfonamida,
se vende bajo el nombre comercial NAVANE®. El NAVANE® está indicado
en el tratamiento de manifestaciones de trastornos psicóticos.
Physician's Desk Reference® 2396-2399 (53ª
ed., 1999).
La clozapina, que se denomina químicamente
8-cloro-11-(4-metil-1-piperazinil)-5H-dibenzo[b,e][1,4]-diazepina,
se vende bajo el nombre comercial CLOZARIL®. El CLOZARIL® está
indicado para el tratamiento de pacientes esquizofrénicos
gravemente enfermos que no responden adecuadamente a tratamiento con
medicamentos antipsicóticos estándar. Physician's Desk
Reference® 2004-2009 (53ª ed., 1999).
El haloperidol, que se denomina químicamente
4-[4-(p-clorofenil)-4-hidroxi-piperidonol-4'-fluorobutiro-fenona
se vende bajo el nombre comercial HALDOL®. El HALDOL® está indicado
para uso en el tratamiento de pacientes que requieren terapia
antipsicótica parenteral prolongada (por ejemplo, pacientes con
esquizofrenia crónica). Physician's Desk Reference®
2190-2192 (53ª ed., 1999).
La loxapina, que se denomina químicamente
2-cloro-11-(4-metil-1-piperazinil)dibenz[b,f][1,4]oxaxepina,
se vende bajo el nombre comercial LOXITANE®. El LOXITANE® está
indicado para el tratamiento de las manifestaciones de trastornos
psicóticos. Physician's Desk Reference®
3224-3225 (53ª ed., 1999).
La molindona, que se denomina químicamente
hidrocloruro de
3-etil-6,7-dihidro-2-metil-5-(morfolinometil)-indol-4(5H)-ona,
se vende bajo el nombre comercial MOBAN®. El MOBAN® está indicado
para el tratamiento de las manifestaciones de trastornos
psicóticos. Physician's Desk Reference®
978-979 (53ª ed., 1999).
La pimozida, que se denomina químicamente
1-[1-[4,4-bis(4-fluorofenil)butil]-4-piperidinil]-1,3-dihidro-2H-ben-
zimidazol-2-ona, se vende bajo el nombre comercial ORAP®. El ORAP® está indicado para la supresión de tics motores y fónicos en pacientes con trastorno de Tourette que no han respondido satisfactoriamente a tratamiento estándar. Physician's Desk Reference® 1054-1056 (53ª ed., 1999).
zimidazol-2-ona, se vende bajo el nombre comercial ORAP®. El ORAP® está indicado para la supresión de tics motores y fónicos en pacientes con trastorno de Tourette que no han respondido satisfactoriamente a tratamiento estándar. Physician's Desk Reference® 1054-1056 (53ª ed., 1999).
La risperidona, que se denomina químicamente
3-[2-[4-(6-fluoro-1,2-bencisoxazol-3-il)-1-piperidinil]etil]-6,7,8,9-tetrahidro-2-metil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona,
se vende bajo el nombre comercial RISPERDAL®. El RISPER-
DAL® está indicado para el tratamiento de las manifestaciones de trastornos psicóticos. Physician's Desk Reference® 1432-1436 (53ª ed., 1999).
DAL® está indicado para el tratamiento de las manifestaciones de trastornos psicóticos. Physician's Desk Reference® 1432-1436 (53ª ed., 1999).
La sal de hidrocloruro de desipramina, que se
denomina químicamente monohidrocloruro de
5H-dibenz[bf]-azepina-5-propanamina-10,11-dihidro-N-metilo,
se vende bajo el nombre comercial NORPRAMIN®. El NORPRAMIN® está
indicado para el tratamiento de la depresión. Physician's Desk
Reference® 1332-1334 (53ª ed., 1999).
Los trastornos que se pueden tratar o prevenir
usando el metabolito de sibutramina ópticamente puro, o una sal,
solvato o clatrato farmacéuticamente aceptable del mismo, en
combinación con un compuesto antipsicótico, y particularmente un
compuesto antipsicótico tricíclico, incluyen, pero no se limitan a,
trastornos afectivos (por ejemplo, depresión), ansiedad, trastornos
en el comer, y trastornos de la función cerebral (por ejemplo,
esquizofrenia), tales como los descritos en esta invención.
El metabolito de sibutramina ópticamente puro
creado por la invención, o una sal, solvato o clatrato
farmacéuticamente aceptable del mismo, se puede usar en combinación
con un antagonista de los receptores de 5-HT_{1A}
y/o un antagonista \beta-adrenérgico. Ejemplos de
antagonistas de los receptores de 5-HT_{1A} y
antagonista \beta-adrenérgicos que se pueden usar
en los métodos y composiciones de la invención incluyen, pero no se
limitan a: alprenolol; WAY 100135; espiperona; pindolol;
(S)-UH-301; penbutolol; propranolol;
tertatolol; un compuesto de fórmula I como se describe en la
patente de Estados Unidos nº 5.552.429, sus metabolitos y
estereoisómeros farmacológicamente activos y sus sales, solvatos o
clatratos farmacéuticamente aceptables.
El alprenolol, que se denomina químicamente
1-(1-metiletil)amino-3-[2-(2-propenil)fenoxi]2-propanol,
está descrito por la patente de Estados Unidos nº 3.466.325.
El WAY 100135, que se denomina químicamente
N-(t-butil)-3-[4-(2-metoxifenil)-piperazin-1-il]-2-fenilpropan-amida,
está descrito por la patente de Estados Unidos nº 4.988.814. Véase
también, el trabajo de Cliffe et al., J. Med. Chem.,
36:1509-1510 (1993).
\newpage
La espiperona, que se denomina químicamente
8-[4-(4-fluorofenil)-4-oxibutil]-1-fenil-1,3,8-triazaespiro-[4,5]-decan-4-ona,
está descrito por las patentes de estados Unidos números 3.155.669
y 3.155.670. Véase también el trabajo de Middlmiss et al.,
Neurosci. and Biobehav. Rev., 16:75-82
(1992).
El pindolol, que se denomina químicamente
4-(2-hidroxi-3-isopropilaminopropoxi)-indol,
está descrito por la patente de Estados Unidos nº 3.471.515. Véase
también el trabajo de Dreshfield et al., Neurochem. Res.,
21(5):557-562 (1996).
El (S)-UH-301,
que se denomina químicamente
(S)-5-fluor-8-hidroxi-2-dipropilamino-tetralin),
es muy conocido para los farmacólogos y químicos farmacéuticos.
Véanse, por ejemplo, los trabajos de Hillyer et al., J. Med.
Chem., 33:1541-44 (1990) y de Moreau et al.,
Brain Res. Bull., 29:901-04 (1992).
El penbutolol, que se denomina químicamente
(1-(t-butilamino)-2-hidroxi-3-(2-ciclopentil-fenoxi)propano),
se vende bajo el nombre comercial LEVATOL®. El LEVATOL® está
indicado para el tratamiento de la hipertensión arterial leve a
moderada. Physician's Desk Reference®
2908-2910 (53ª ed., 1999).
La sal de hidrocloruro de propranolol, que se
denomina químicamente hidrocloruro de
1-isopropilamino-3-(1-naftaleniloxi)-2-propanol,
se vende bajo el nombre comercial INDERAL®. El INDERAL® está
indicado en el tratamiento de la hipertensión. Physician's Desk
Reference® 3307-3309 (53ª ed., 1999).
El tertatolol, denominado químicamente
8-(3-t-butilamino-2-hidroxipropiloxi)-tiocromano,
está descrito por la patente de Estados Unidos nº 3.960.891.
Los trastornos que se pueden tratar o prevenir
usando el metabolito de sibutramina ópticamente puro, o una sal,
solvato o clatrato farmacéuticamente aceptable del mismo, en
combinación con un antagonista de los receptores de
5-HT_{1A} incluyen, pero no se limitan a,
depresión, trastornos obsesivo-compulsivos,
trastornos en el comer, hipertensión, migraña, temblor esencial,
estenosis subaórtica hipertrófica y feocromocitoma. Un trastorno
específico que se puede tratar o prevenir es el trastorno de
depresión postraumática.
Los trastornos que se pueden tratar o prevenir
usando el metabolito de sibutramina ópticamente puro, o una sal,
solvato o clatrato farmacéuticamente aceptable del mismo, en
combinación con un antagonista \beta-adrenérgico
incluyen, pero no se limitan a, depresión
post-infarto de miocardio. Los antagonistas
\beta-adrenérgicos específicos incluyen, pero no
se limitan a, S(-)-pindolol, penbutolol y
propranolol.
El metabolito de sibutramina ópticamente puro
proporcionado por los métodos de la invención, o una sal, solvato o
clatrato farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con
una no benzodiazepina o agentes no tricíclicos. Ejemplos de tales
compuestos farmacológicamente activos adicionales incluyen, pero no
se limitan a: olanzapina, buspirona, hidroxizina, tomoxetina, sus
metabolitos y estereoisómeros farmacológicamente activos y sus
sales, solvatos y clatratos farmacéuticamente aceptables.
La olanzapina, que se denomina químicamente
2-metil-4-(4-metil-1-piperazinil)-10H-tieno[2,3-b][1,5]-benzodiazepina,
se vende bajo el nombre comercial ZYPREXA®. La ZYPREXA® está
indicada para el tratamiento de las manifestaciones de trastornos
psicóticos. Physician's Desk Reference®
1641-1645 (53ª ed., 1999).
La sal de hidrocloruro de la buspirona, que se
denomina químicamente monohidrocloruro de
8-[4-[4-(2-pirimidinil)-1-piperazinil]butil-8-azaespiro-[4,5]decano-7,9-diona,
se vende bajo el nombre comercial BUSPAR®. El BUSPAR® está indicado
para el tratamiento de trastornos de la ansiedad o el alivio a
corto plazo de los síntomas de ansiedad. Physician's Desk
Reference® 823-825 (53ª ed., 1999).
La sal de hidrocloruro de la hidroxizina, que se
denomina químicamente dihidrocloruro de
1-(p-clorobencidril)-4[2-(2-hidroxietoxi)-etil]piperazina,
se vende bajo el nombre comercial ATARAX®. El ATARAX® está indicado
para el alivio sintomático de la ansiedad y la tensión asociada con
psiconeurosis y como un adjunto en los estados de enfermedad
orgánica en los que se manifiesta la ansiedad. Physician's Desk
Reference® 2367-2368 (53ª ed., 1999).
Los trastornos que se pueden tratar o prevenir
usando los metabolitos de sibutramina ópticamente puros creados por
la invención, o una sal, solvato o clatrato farmacéuticamente
aceptable de los mismos, en combinación con un compuesto
seleccionado del grupo que consiste en lorazepam, tomoxetina,
olanzapina, respiradona, buspirona, hidroxizina, valium, sus
metabolitos y estereoisómeros farmacológicamente activos y sus
sales, solvatos y clatratos farmacéuticamente aceptables incluyen,
pero no se limitan a, ansiedad, depresión, hipertensión y
trastornos de déficit de atención.
Aunque todas las combinaciones de los
metabolitos de sibutramina ópticamente puros creados por los métodos
inventivos, y sus sales, solvatos y clatratos farmacéuticamente
aceptables y uno o más de los compuestos farmacológicamente activos
anteriormente descritos pueden ser útiles y valiosos, ciertas
combinaciones son particularmente preferidas. Ejemplos de las
combinaciones preferidas incluyen aquellas en las que se combina un
metabolito de sibutramina ópticamente puro, o una sal, solvato o
clatrato farmacéuticamente aceptable del mismo con uno de los
siguientes:
\newpage
alprozalam; | estazolam; | oxazepam; |
brotizolam; | flumazenil; | prazepam; |
clordiazepóxido; | flurazepam; | quazepam; |
clobazam; | halazepam; | temazepam; |
clonazepam; | lorazepam; | triazolam; |
clorazepato; | midazolam; | clorpromazina; |
demoxepam; | nitrazepam; | mesoridazina; |
diazepam; | nordazepam; | tioridazina; |
acetofenacina; | pimozida; | propranolol; |
flufenacina; | risperidona; | tertatolol; |
perfenacina; | alprenolol; | desipramina; |
trifluoperacina; | WAY 100135; | clonidina; |
clorprotixeno; | espiperona; | olanzapina; |
tiotixeno; | S(-)-pindolol; | metilfenidato; |
clozapina; | R(+)-pindolol; | buspirona; |
haloperidol; | pindolol racémico; | hidroxizina; y |
loxapina; | (S)-UH-301; | tomoxetina. |
molindona; | penbutolol. |
La sibutramina, desmetilsibutramina y
didesmetilsibutramina racémicas se pueden preparar por métodos
conocidos para aquellos de experiencia normal en la técnica.
Véanse, por ejemplo, la patente de Estados Unidos nº 4.806.570,
J. Med. Chem., 2540 (1993) (tosilación y sustitución de
azida); Butler, D., J. Org. Chem., 36:1308 (1971)
(cicloalquilación en DMSO); Tetrahedron Lett.,
155-58 (1980) (adición de Grignard a nitrilo en
benceno); Tetrahedron Lett., 857 (1997) (OH a azida); y
Jeffery, J. E., et al., J. Chem. Soc. Perkin. Trans.
1, 2583 (1996). Los enantiómeros ópticamente puros de
sibutramina y sus metabolitos también se pueden preparar usando
técnicas conocidas en la técnica. Una técnica preferida es la
resolución por cristalización fraccionada de las sales
diastereómeras formadas con agentes de resolución ópticamente
activos. Véase, por ejemplo, "Enantiomers, Racemates and
Resolutions", por J. Jaques, A. Collet y S. H. Wilen,
(Wiley-Interscience, Nueva York, 1981); S. H. Wilen,
A. Collet y J. Jaques, Tetrahedron, 2725 (1977); E. L.
Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds
(McGraw-Hill, NY, 1962); y S. H. Wilen, Tables
of Resolving Agents and Optical Resolutions 268 (E. L. Eliel
ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame,
IN, 1972).
IN, 1972).
Debido a que la sibutramina, la
desmetilsibutramina y la didesmetilsibutramina son aminas básicas,
las sales diastereómeras de estos compuestos que son apropiadas
para separación por cristalización fraccionada se forman fácilmente
por adición de agentes de resolución ácidos quirales ópticamente
puros. Los agentes de resolución apropiados incluyen, pero no se
limitan a, ácido tartárico, ácido canforsulfónico, ácido mandélico
ópticamente puros y sus derivados. Los isómeros de sibutramina,
desmetilsibutramina y didesmetilsibutramina ópticamente puros se
pueden recuperar o del diastereómero cristalizado o de las aguas
madres, dependiendo de las propiedades de solubilidad del agente de
resolución ácido particular empleado y del enantiómero ácido
particular usado. La identidad y la pureza óptica de la sibutramina
o del isómero del metabolito de la sibutramina particulares así
recuperados se pueden determinar por polarimetría y otros métodos
analíticos.
Los enantiómeros ópticamente puros de la
didesmetilsibutramina (DDMS) y sus sales, solvatos y clatratos
farmacéuticamente aceptables se preparan fácilmente por los métodos
de esta invención. Por ejemplo, la base libre de la
didesmetilsibutramina racémica ((R/S)-DDMS)
se puede preparar como se muestra en el esquema 7.
\newpage
Esquema
7
Según este método, se forma un compuesto tal
como el de fórmula 3 haciendo reaccionar CCBC con una sal de metal
del catión de isobutilo tales como, pero no limitados a, los
compuestos de una fórmula i-BuMX, en la que X es Br
o I y M es se selecciona del grupo que consiste en Li, Mg, Zn, Cr y
Mn. Preferiblemente, el compuesto es de la fórmula
i-BuMgBr. Este aducto es reducido posteriormente
para dar (R/S)-DDMS. Los reaccionantes
apropiados incluyen, pero no se limitan a, NaBH_{4}.
Las sales de los enantiómeros de DDMS racémicos
y ópticamente puros se forman fácilmente. Por ejemplo, la sal de
(D)-tartrato de la didesmetilsibutramina
racémica
((R/S)-DDMS\cdot(D)-TA)
se puede preparar como se muestra más adelante en el esquema 8.
Debería notarse que la sal de (L)-tartrato de la
didesmetilsibutramina racémica
((R/S)-DDMS\cdot(L)-TA) se
puede preparar de manera análoga.
Esquema
8
Aunque en este método se puede usar cualquier
disolvente apropiado conocido para los expertos en la técnica, un
disolvente preferido es el tolueno.
Los enantiómeros de la didesmetilsibutramina se
pueden resolver mediante la formación de sales quirales, como se
describe anteriormente. A modo de ilustración, los enantiómeros se
pueden resolver usando los ácidos quirales preferidos, que incluyen
ácido tartárico, para formar las sales quirales. Los sistemas
disolventes preferidos incluyen, pero no se limitan a,
acetonitrilo/agua/metanol y acetonitrilo /metanol.
La sal de (D)-tartrato de
la (R)-didesmetil-sibutramina
ópticamente pura
((R)-DDMS\cdot(D)-TA)
se puede obtener de la base libre de didesmetilsibutramina racémica
como se muestra en el esquema 9.
\newpage
Esquema
9
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Según este método, la DDMS racémica se pone en
contacto con ácido (D)-tartárico en un
disolvente apropiado. Un disolvente preferido es una mezcla de
acetona, agua y metanol. La sal de tartrato resultante se aísla
después de las aguas madres y se recristaliza preferiblemente en
una mezcla de acetona y agua para dar
(R)-DDMS\cdot(D)-tartrato
con alta pureza enantiomérica.
Por otra parte, se puede aislar
((R)-DDMS\cdot(D)-TA)
ópticamente puro de la sal de tartrato de la didesmetilsibutramina
racémica como se muestra en el esquema 10:
Esquema
10
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Un método para aislar la sal de
(L)-tartrato de la
(S)-didesmetilsibutramina
((S)-DDMS\cdot(L)-TA) de la
base libre de didesmetilsibutramina racémica se muestra en el
esquema 11:
Esquema
11
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Según este método, se pone en contacto la DDMS
racémica con ácido (L)-tartárico en un disolvente
apropiado. Un disolvente preferido es una mezcla de acetona, agua y
metanol. La sal de tartrato resultante se aísla después de las
aguas madres y se recristaliza preferiblemente en una mezcla de
acetona y agua para dar
(S)-DDMS\cdot(L)-tartrato
con alta pureza enantiomérica.
Con respecto a la resolución de la
didesmetilsibutramina, se ha encontrado que, si se usa ácido
tartárico como agente de resolución, un disolvente preferido usado
durante la etapa de resolución es una mezcla de acetonitrilo, agua
y metanol etanol. Según el método inventivo, si se usa ácido
mandélico como agente de resolución, el disolvente elegido es una
mezcla de acetonitrilo y metanol.
La magnitud de una dosis profiláctica o
terapéutica de un ingrediente activo en el tratamiento agudo o
crónico de un trastorno o estado variará con la gravedad del
trastorno o estado que se va a tratar y la vía de administración.
La dosis, y quizás la frecuencia de la dosis, también variará según
la edad, el peso corporal, la respuesta y la historia médica pasada
del paciente. Los regímenes de dosificación apropiados pueden ser
seleccionados fácilmente por los expertos en la técnica con la
debida consideración de tales factores.
La dosis diaria apropiada para el tratamiento o
prevención de un trastorno descrito en esta invención puede ser
determinada fácilmente por los expertos en la técnica. Una dosis
recomendada de metabolito de sibutramina racémico u ópticamente
puro es desde alrededor de 0,1 mg hasta alrededor de 60 mg por día,
dada como una única dosis una vez al día por la mañana o como dosis
divididas a lo largo del día. Preferiblemente, una dosis diaria es
desde alrededor de 2 mg hasta alrededor de 30 mg por día, más
preferiblemente desde alrededor de 5 mg hasta alrededor de 15 mg
por día.
Los intervalos de dosificación diaria apropiados
de compuestos farmacológicamente activos adicionales que se pueden
administrar adjuntamente con un metabolito de sibutramina racémico u
ópticamente puro pueden ser determinados fácilmente por los
expertos en la técnica siguiendo las dosificaciones presentadas en
la bibliografía y recomendadas en la Physician's Desk
Reference® (53ª ed., 1999).
Por ejemplo, los intervalos de dosificación
diaria apropiados de antagonistas de 5-HT_{3}
pueden ser determinados fácilmente por los expertos en la técnica y
variarán dependiendo de factores tales como los descritos
anteriormente y de los antagonistas de 5-HT_{3}
particulares usados. En general, la dosis diaria total de un
antagonista de 5-HT_{3} para tratamiento o
prevención de un trastorno descrito en esta invención es desde
alrededor de 0,5 mg hasta alrededor de 500 mg, preferiblemente
desde alrededor de 1 mg hasta alrededor de 350 mg, y más
preferiblemente desde alrededor de 2 mg hasta alrededor de 250 mg
por día.
La administración terapéutica o profiláctica de
un ingrediente activo de la invención se inicia preferiblemente a
una dosis menor, por ejemplo, desde alrededor de 2 mg hasta
alrededor de 8 mg de metabolito de sibutramina y opcionalmente
desde alrededor de 15 mg hasta alrededor de 60 mg de antagonista de
5HT_{3}, y se aumenta, si es necesario, hasta la dosis diaria
recomendada bien como una dosis única o como dosis divididas,
dependiendo de la respuesta global del paciente. Se recomienda
además que los pacientes por encima de los 65 años de edad deberían
recibir dosis de metabolito de sibutramina en el intervalo desde
alrededor de 5 mg hasta alrededor de 30 mg por día, dependiendo de
la respuesta global. Puede ser necesario usar dosis fuera de estos
intervalos, lo cual será fácilmente determinable por alguien de
experiencia normal en la técnica farmacéutica.
Las cantidades y frecuencias de dosificación
dadas anteriormente están abarcadas por las expresiones
"terapéuticamente eficaces", "profilácticamente eficaces"
y "terapéutica o profilácticamente eficaces", como se usan en
esta invención. Cuando se usan en relación con una cantidad de un
metabolito de sibutramina racémico u ópticamente puro, estas
expresiones abarcan además una cantidad de metabolito de sibutramina
racémico u ópticamente puro que induce efectos negativos menores o
menos graves que los que están asociados con la administración de la
sibutramina racémica. Los efectos negativos asociados con la
sibutramina racémica incluyen, pero no se limitan a, aumentos
significativos en el ritmo cardiaco en posición supina o de pie,
incluyendo taquicardia, presión sanguínea aumentada (hipertensión),
actividad psicomotora aumentada, sequedad de boca, caries dental,
estreñimiento, hipohidrosis, visión empañada o borrosa, tensión,
midriasis, convulsiones, formación de cálculos biliares, disfunción
renal/hepática, fiebres, artritis, agitación, calambres en las
piernas, hipertonia, pensamiento anormal, bronquitis, disnea,
prurito, ambliopía, trastorno menstrual, trastornos de
equimosis/sangrado, nefritis intersticial, y nerviosismo. Véase,
por ejemplo, Physician's Desk Reference®
1494-1498 (53ª ed., 1999).
La administración adjunta de dos o más
ingredientes activos de acuerdo con los métodos de la invención
puede ser concurrente, secuencial o ambas. Por ejemplo, un
inhibidor de la recaptación de dopamina y un antagonista de
5-HT_{3} se pueden administrar como combinación,
concurrente pero separadamente o mediante administración
secuencial.
secuencial.
Se puede emplear cualquier vía de administración
apropiada para proporcionar al paciente una dosis terapéutica o
profilácticamente eficaz de un ingrediente activo. Por ejemplo, se
pueden emplear vías oral, por mucosa (por ejemplo, nasal,
sublingual, bucal, rectal o vaginal), parenteral (por ejemplo,
intravenosa o intramuscular), transdérmica y subcutánea. Las vías
de administración preferidas incluyen oral, transdérmica y por
mucosa. Como se menciona anteriormente, la administración de un
ingrediente activo para el tratamiento o prevención de la
disfunción eréctil es preferiblemente por mucosa o transdérmica. Las
formas de dosificación apropiadas para tales vías incluyen, pero no
se limitan a, parches transdérmicos, soluciones oftálmicas,
pulverizadores y aerosoles. Las composiciones transdérmicas también
pueden tomar la forma de cremas, lociones y/o emulsiones, que se
pueden incluir en un adhesivo apropiado para aplicación a la piel o
se pueden incluir en un parche transdérmico del tipo de matriz o
depósito, como son convencionales en la técnica para este fin.
Una forma de dosificación transdérmica preferida
es el parche de "tipo depósito" o "tipo matriz" que se
aplica a la piel y se lleva durante un periodo de tiempo específico
para permitir la penetración de una cantidad deseada de ingrediente
activo. Por ejemplo, si un ingrediente activo es un metabolito de
sibutramina, un parche preferido se lleva durante 24 horas y
proporciona una dosis diaria total desde alrededor de 0,1 mg hasta
alrededor de 60 mg por día. Preferiblemente, una dosis diaria es
desde alrededor de 2 mg hasta alrededor de 30 mg por día, más
preferiblemente desde alrededor de 5 mg hasta alrededor de 15 mg por
día. El parche se puede reemplazar por un parche nuevo cuando sea
necesario para proporcionar una administración constante del
ingrediente activo al paciente.
Otras formas de dosificación de la invención
incluyen, pero no se limitan a, comprimidos, comprimidos oblongos
("caplet"), trociscos, pastillas romboidales, dispersiones,
suspensiones, supositorios, pomadas, cataplasmas, pastas, polvos,
vendajes, cremas, emplastos, soluciones, cápsulas, cápsulas de
gelatina elástica blanda y parches.
En una realización, las composiciones
farmacéuticas y formas de dosificación comprenden un inhibidor de la
recaptación de la dopamina, tal como un metabolito de sibutramina
ópticamente puro creado por al invención o una sal, solvato o
clatrato farmacéuticamente aceptable del mismo, y opcionalmente un
compuesto farmacológicamente activo adicional, tal como un
antagonista de 5-HT_{3}. Los metabolitos de
sibutramina racémicos u ópticamente puros preferidos son
(+)-desmetilsibutramina,
(-)-desmetilsibutramina,
(\pm)-desmetilsibutramina,
(+)-didesmetilsibutramina,
(-)-didesmetilsibutramina y
(\pm)-didesmetilsibutramina. Las composiciones
farmacéuticas y formas de dosificación pueden contener un vehículo
farmacéuticamente aceptable y opcionalmente otros ingredientes
terapéuticos conocidos para los expertos en la técnica.
En el uso práctico, se puede combinar un
ingrediente activo en una mezcla íntima con un vehículo farmacéutico
según técnicas de mezcla farmacéutica convencionales. El vehículo
puede tomar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma
de la preparación deseada para administración. Al preparar las
composiciones para una forma de dosificación oral, se puede emplear
como vehículos cualquiera de los medios farmacéuticos usuales,
tales como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes
aromatizantes, conservantes, agentes colorantes, y los similares en
el caso de preparaciones líquidas orales (tales como suspensiones,
soluciones y elixires) o aerosoles; o, en el caso de preparaciones
sólidas orales, se pueden usar vehículos tales como almidones,
azúcares, celulosa microcristalina, diluyentes, agentes
granuladores, lubricantes, ligantes, y agentes desintegradores,
preferiblemente sin emplear el uso de lactosa. Por ejemplo, los
vehículos apropiados incluyen polvos, cápsulas y comprimidos,
siendo preferidas las preparaciones orales sólidas sobre las
preparaciones líquidas.
Debido a su facilidad de administración, los
comprimidos y las cápsulas representan las formas unitarias de
dosificación oral más ventajosas, en cuyo caso se emplean vehículos
farmacéuticos sólidos. Si se desea, los comprimidos se pueden
revestir mediante técnicas acuosas o no acuosas estándar.
Además de las formas de dosificación comunes
expuestas anteriormente, también se puede administrar un ingrediente
activo mediante medios de liberación controlada o dispositivos de
liberación que son muy conocidos para los de experiencia normal en
la técnica, tales como los descritos en las patentes de Estados
Unidos números: 3.854.770, 3.916.899, 3.536.809, 3.598.123,
4.008.719, 5.674.533, 5.059.595, 5.591.767, 5.120.548, 5.073.543,
5.639.476,
5.354.556 y 5.733.566. Estas formas de dosificación se pueden usar para dar liberación lenta o controlada de uno o más ingredientes activos usando, por ejemplo, hidropropilmetil-celulosa, otras matrices poliméricas, geles, membranas permeables, sistemas osmóticos, revestimientos multicapas, micropartículas, liposomas o microesferas, o una combinación de los mismos para dar el perfil de liberación deseado en proporciones variables. Las formulaciones de liberación controlada apropiadas conocidas para los de experiencia normal en la técnica, incluyendo las descritas en esta invención, se pueden seleccionar fácilmente para uso con las composiciones farmacéuticas. Éstas incluyen formas de dosificación unitaria única apropiadas para administración oral tales como, pero no limitadas a, comprimidos, cápsulas, comprimidos revestidos de gelatina y comprimidos oblongos que se adaptan para liberación controlada.
5.354.556 y 5.733.566. Estas formas de dosificación se pueden usar para dar liberación lenta o controlada de uno o más ingredientes activos usando, por ejemplo, hidropropilmetil-celulosa, otras matrices poliméricas, geles, membranas permeables, sistemas osmóticos, revestimientos multicapas, micropartículas, liposomas o microesferas, o una combinación de los mismos para dar el perfil de liberación deseado en proporciones variables. Las formulaciones de liberación controlada apropiadas conocidas para los de experiencia normal en la técnica, incluyendo las descritas en esta invención, se pueden seleccionar fácilmente para uso con las composiciones farmacéuticas. Éstas incluyen formas de dosificación unitaria única apropiadas para administración oral tales como, pero no limitadas a, comprimidos, cápsulas, comprimidos revestidos de gelatina y comprimidos oblongos que se adaptan para liberación controlada.
Todos los productos farmacéuticos de liberación
controlada tienen un objetivo común de mejorar la terapia con
medicamentos sobre la conseguida por sus semejantes no controlados.
Idealmente, el uso de una preparación de liberación controlada
óptimamente diseñada en tratamiento médico se caracteriza porque se
emplea un mínimo de sustancia de medicamento para curar o controla
el estado en una mínima cantidad de tiempo. Las ventajas de las
formulaciones de liberación controlada incluyen: 1) actividad
prolongada del medicamento; 2) frecuencia reducida de la
dosificación; y 3) conformidad aumentada del paciente. Además, las
formulaciones de liberación controlada se pueden usar para afectar
al tiempo de inicio de la acción u otras características, tales como
los niveles plasmáticos del medicamento y, por lo tanto, pueden
afectar a la aparición de efectos secundarios.
La mayoría de las formulaciones de liberación
controlada están diseñadas para liberar inicialmente una cantidad
de medicamento que produce rápidamente el efecto terapéutico
deseado, y liberar gradual y continuamente otras cantidades de
medicamento para mantener este nivel de efecto terapéutico durante
un extenso periodo de tiempo. Con el fin de mantener este nivel
constante de medicamento en el cuerpo, el medicamento de debe
liberar de la forma de dosificación a una velocidad que reemplace a
la cantidad de medicamento que está siendo metabolizada y excretada
del cuerpo. La liberación controlada de un ingrediente activo puede
ser estimulada por varios inductores, incluyendo, pero no
limitándose a, pH, temperatura, enzimas, agua, u otras condiciones
fisiológicas o compuestos.
Las composiciones farmacéuticas apropiadas para
administración oral se pueden presentar como formas de dosificación
discretas, tales como cápsulas, sellos o comprimidos, o
pulverizadores de aerosol, conteniendo cada una una cantidad
predeterminada de un ingrediente activo como polvo o en gránulos,
una solución, o una suspensión en un líquido acuoso o no acuoso,
una emulsión de aceite en agua o una emulsión líquida de agua en
aceite. Tales formas de dosificación se pueden preparar por
cualquiera de los métodos de farmacia, pero todos los métodos
incluyen la etapa de poner el ingrediente activo en asociación con
el vehículo, que constituye uno o más ingredientes necesarios. En
general, las composiciones se preparan mezclando uniforme e
íntimamente el ingrediente activo con vehículos líquidos o
vehículos sólidos finamente divididos, o ambos, y después, si fuera
necesario, conformando el producto en la presentación deseada.
Por ejemplo, se puede preparar un comprimido por
compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes
accesorios. Los comprimidos comprimidos se pueden preparar
comprimiendo en una máquina apropiada el ingrediente activo en
forma fluida, tal como polvo o gránulos, opcionalmente mezclado con
un excipiente tal como, pero no limitado a, un ligante, un
lubricante, un diluyente inerte y/o un agente tensioactivo o
dispersante. Los comprimidos moldeados se pueden hacer moldeando en
una máquina apropiada una mezcla del compuesto en polvo humedecido
con un diluyente líquido inerte.
La lactosa se usa como un excipiente en
formulaciones de sibutramina. Véase, por ejemplo, Physician's
Desk Reference® 1494 (53ª ed., 1999). A diferencia del
medicamento matriz, no obstante, la desmetilsibutramina y la
didesmetilsibutramina son aminas secundarias y primarias,
respectivamente, y así se pueden descomponer potencialmente con el
tiempo cuando se exponen a lactosa. Por lo tanto, las composiciones
de la invención que comprenden metabolitos de sibutramina contienen
preferiblemente poca, si es que alguna, lactosa u otros mono o
disacáridos. Como se usa en esta invención, la expresión "exenta
de lactosa" significa que la cantidad de lactosa presente, si es
que hay alguna, es insuficiente para aumentar sustancialmente la
velocidad de degradación de un ingrediente activo.
Las composiciones exentas de lactosa pueden
comprender excipientes que son muy conocidos en la técnica y están
listados en la USP (XXI)/NF (XVI), que se incorpora aquí por
referencia. En general, las composiciones exentas de lactosa
comprenden un ingrediente activo, un ligante/carga y un lubricante
en cantidades farmacéuticamente compatibles y farmacéuticamente
aceptables. Las formas de dosificación exentas de lactosa preferidas
comprenden un ingrediente activo, celulosa microcristalina, almidón
pregelatinizado y estearato magnésico.
Se pueden preparar composiciones farmacéuticas y
formas de dosificación anhidras que comprenden un ingrediente
activo, puesto que el agua puede facilitar la degradación de algunos
compuestos. Por ejemplo, la adición de agua (por ejemplo, 5%) es
ampliamente aceptada en las técnicas farmacéuticas como medio de
simular el almacenamiento a largo plazo con el fin de determinar
características tales como la vida útil de almacenamiento o la
estabilidad de las formulaciones con el tiempo, Véase, por ejemplo,
el trabajo de Jens T. Carstensen, Drug Stability; Principles
& Practice, 2ª ed. Marcel Dekker, NY, NY 1995, pgs.
379-80. En efecto, el agua y el calor aceleran la
descomposición. Por lo tanto, el efecto del agua sobre una
formulación puede ser de gran significación puesto que la humedad
se encuentra comúnmente durante la fabricación, manipulación,
envasado, almacenamiento, transporte y uso de las
formulaciones.
formulaciones.
Las composiciones farmacéuticas y formas de
dosificación anhidras se pueden preparar usando ingredientes
anhidros o que contienen baja humedad y condiciones de baja
humedad. Las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación
de metabolito de sibutramina ópticamente puro que contienen lactosa
son preferiblemente anhidras si se espera contacto sustancial con
la humedad durante la fabricación, envasado y/o almacenamiento.
Una composición farmacéutica anhidra se debería
preparar y almacenar de forma que se mantenga su naturaleza
anhidra. De acuerdo con esto, las composiciones anhidras se envasan
preferiblemente usando materiales conocidos para impedir la
exposición al agua de forma que puedan ser incluidos en los kits de
formulario apropiados. Ejemplos de envasados apropiados incluyen,
pero no se limitan a, hojas, plástico o similar herméticamente
cerradas, recipientes de dosis unitarias, envases "blíster", y
envases de despegado ("strip pack").
A este respecto, se puede usar un método para
preparar una formulación farmacéutica sólida que comprenda un
ingrediente activo, el cual método comprende mezclar, bajo
condiciones anhidras o de baja humedad, el ingrediente activo y un
excipiente (por ejemplo, lactosa), en el que los ingredientes están
sustancialmente exentos de agua. El método puede comprender además
envasar la formulación sólida anhidra o no higroscópica bajo
condiciones de baja humedad. Usando tales condiciones, se reduce el
riesgo de contacto con el agua y se puede impedir o reducir
sustancialmente la degradación del ingrediente activo.
Los ligantes apropiados para uso en
composiciones farmacéuticas y formas de dosificación incluyen, pero
no se limitan a, almidón de maíz, almidón de patata u otros
almidones, gelatina, gomas naturales y sintéticas, tales como de
acacia, alginato sódico, ácido algínico, otros alginatos, tragacanto
pulverizado, goma de guar, celulosa y sus derivados (por ejemplo,
etilcelulosa, acetato de celulosa, carboximetilcelulosa cálcica,
carboximetilcelulosa sódica) poli(pirrolidona de vinilo),
metilcelulosa, almidón pregelatinizado, hidroxipropilmetilcelulosa
(por ejemplo, números 2208, 2906 y 2910), celulosa microcristalina,
y sus mezclas.
Las formas apropiadas de celulosa
microcristalina incluyen, por ejemplo, los materiales vendidos como
AVICEL-PH-101,
AVICEL-PH-103,
AVICEL-RC-581 y
AVICEL-PH-105 (disponibles de FMC
Corporation, American Viscose Division, Avicel Sales, Marcus Hook,
PA, Estados Unidos de América). Un ligante apropiado ejemplar es una
mezcla de celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa sódica
vendida como AVICEL-RC-581. Los
excipientes o aditivos anhidros o de baja humedad apropiados
incluyen AVICEL-PH-103® y Starch
1500 LM.
Ejemplos de cargas apropiadas para uso en las
composiciones farmacéuticas y formas de dosificación descritas en
esta invención incluyen, pero no se limitan a, talco, carbonato
cálcico (por ejemplo, gránulos o polvo), celulosa microcristalina,
celulosa pulverizada, dextratos, caolín, manitol, ácido silícico,
sorbitol, almidón, almidón pregelatinizado, y sus mezclas. El
ligante/carga en las composiciones farmacéuticas de la presente
invención está presente típicamente en alrededor de 50 hasta
alrededor de 99 por ciento en peso de la composición
farmacéutica.
En las composiciones se usan desintegradores
para dar comprimidos que se desintegren cuando se expongan a un
ambiente acuoso. Demasiado desintegrador producirá comprimidos que
se pueden desintegrar en el frasco. Demasiado poco puede ser
insuficiente para que se produzca la desintegración y, por lo tanto,
puede alterar la velocidad y extensión de liberación del (de los)
ingrediente(s) activo(s) de la forma de dosificación.
Por lo tanto, para formar las formas de dosificación de los
compuestos descritos en esta invención, debería usarse una cantidad
suficiente de desintegrador que no sea ni demasiado poca ni
demasiada para que altere perjudicialmente la liberación del (de
los) ingrediente(s) activo(s). La cantidad de
desintegrador usada varía basada en el tipo de formulación y el
modo de administración, y es fácilmente discernible para los de
experiencia normal en la técnica. Típicamente, alrededor de 0,5
hasta alrededor de 15 por ciento en peso de desintegrador,
preferiblemente alrededor de 1 hasta alrededor de 5 por ciento en
peso de desintegrador se puede usar en la composición
farmacéutica.
Los desintegradores que se pueden usar para
formar las composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación
incluyen, pero no se limitan a, agar-agar, ácido
algínico, carbonato cálcico, celulosa microcristalina, croscarmelosa
sódica, crospovidona, polacrilín potasio,
almidón-glicolato sódico, almidón de patata o
tapioca, otros almidones, almidón pregelatinizado, arcillas, otras
alginas, otras celulosas, gomas, o sus mezclas.
Los lubricantes que se pueden usar para formar
las composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación
incluyen, pero no se limitan a, estearato cálcico, estearato
magnésico, aceite mineral, aceite mineral ligero, glicerina,
sorbitol, manitol, polietilenglicol, otros glicoles, ácido
esteárico, laurilsulfato sódico, talco, aceite vegetal hidrogenado
(por ejemplo, aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón,
aceite de girasol, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de
maíz y aceite de soja), estearato de cinc, oleato de etilo, laurato
de etilo, agar, o sus mezclas. Lubricantes adicionales incluyen, por
ejemplo, un gel de sílice Syloid (AEROSIL 200, fabricado por W. R.
Grace Co. de Baltimore, MD), un aerosol coagulado de sílice
sintética (comercializado por Degusta Co. de Plano, Tejas),
CAB-O-SIL (un producto de dióxido de
silicio pirógeno vendido por Cabot Co. de Boston, Mass), o sus
mezclas. Un lubricante se puede añadir opcionalmente, típicamente en
una cantidad menor que alrededor de 1 por ciento en peso de la
composición farmacéutica.
Las formas de dosificación que comprenden un
metabolito de sibutramina contienen preferiblemente desde alrededor
de 0,1 mg hasta alrededor de 60 mg del metabolito o sal, solvato o
clatrato farmacéuticamente aceptable del mismo. Por ejemplo, cada
comprimido, sello o cápsula contiene desde alrededor de 0,1 mg hasta
alrededor de 60 mg de ingrediente activo. Lo más preferiblemente,
el comprimido, sello o cápsula contiene una cualquiera de tres
dosificaciones, por ejemplo, alrededor de 10 mg, alrededor de 20 mg
o alrededor de 30 mg de metabolitos de sibutramina racémicos u
ópticamente puros (como comprimidos exentos de lactosa rayados, la
forma de dosis preferida).
La invención se define adicionalmente con
referencia a los siguientes ejemplos.
Los ejemplos 1-4 describen la
preparación de formas racémicas y ópticamente puras de
didesmetilsibutramina (DDMS). En cada uno de estos ejemplos, la
pureza enantiomérica de la DDMS se determinó usando una columna
analítica ULTRON ES-OVM (150 mm x 4,6 mm) con
KH_{2}PO_{4} 0,01 M/MeOH (70:30) como fase móvil. El detector
de UV se fijó a una longitud de onda de 200 nm.
Los ejemplos 5-6 describen
métodos para determinar las afinidades de unión de los compuestos y
las afinidades de unión medidas usando estos métodos.
Finalmente, el ejemplo 7 describe formulaciones
orales que comprenden compuestos.
Se cargó un matraz de 1 litro, de tres bocas, de
fondo redondo, con bromuro de isobutilmagnesio (200 ml, 2,0 M en
dietil-éter) y tolueno (159 ml) y la mezcla resultante se destiló
para separar la mayor parte del éter. Después de que la mezcla se
enfriara hasta 20°C, se añadió CCBC (50,0 g) en tolueno (45 ml), y
la mezcla resultante se puso a reflujo durante 2-4
horas. La mezcla de reacción se enfrió después hasta 0°C y se añadió
metanol (300 ml) a ella, seguido lentamente por NaBH_{4} (11 g).
La mezcla resultante se agitó después a 0-10°C
durante 15 minutos. La mezcla de reacción se añadió después
lentamente a una solución acuosa de HCl (365 ml, 2N) mantenida a
0°C, y la mezcla resultante se calentó hasta temperatura ambiente
con agitación continua. Después de la separación de la fase
orgánica, la fase acuosa se lavó con tolueno (200 ml). Las fases
orgánicas combinadas se lavaron con agua (200 ml) y se concentraron
para dar (R/S)-DDMS (55 g, 85%). NMR
(CDCl_{3}): ^{1}H(\delta), 0,6-0,8 (m,
1H), 0,8-1,0 (m, 6H), 1,1-1,3 (m,
1H), 1,6-2,6 (m, 7H), 3,0-3,3 (m,
1H), 7,0-7,6 (m, 4H). ^{13}C(\delta):
15,4, 21,5, 24,3, 24,7, 31,5, 31,9, 41,1, 50,73, 56,3, 127,7, 129,
131,6, 144,2.
Se calentó hasta 70-80°C una
mezcla de didesmetilsibutramina racémica (15,3 g) y tolueno (160 ml)
y se añadió lentamente ácido (D)-tartárico
(9,1 g) en agua (20 ml) y acetona (10 ml). La mezcla resultante se
puso a reflujo durante 30 minutos, después de lo cual se separaron
por destilación el agua y la acetona. La mezcla resultante se
enfrió hasta temperatura ambiente para dar una suspensión que se
filtró después. La torta húmeda resultante se lavó dos veces con
MTBE (20 ml x 2) y se secó para dar
(R/S)-DDMS\cdot(D)-TA
(22,5 g, 98%). NMR (DMSO): ^{1}H(\delta),
0,6-0,92 (m, 6H), 0,92-1,1 (m, 1H),
1,1-1,3 (m, 1H), 1,5-1,8 (m, 2H),
1,8-2,1 (m, 1H), 2,1-2,4 (m, 3H),
2,4-2,6 (m, 1H), 3,4-3,6 (m, 1H),
3,9-4,2 (s, 2H), 6,4-7,2 (b, 6H, OH,
COOH y NH_{2}), 7,3-7,6 (m, 4H).
^{13}C(\delta): 15,5, 2,1, 23,3, 23,7, 31,5, 31,8, 37,7,
39,7, 54,5, 72,1, 128, 129,7, 131,3, 142,2, 174,6.
Se añadió a un matraz de 500 ml, de tres bocas,
de fondo redondo, una mezcla de
(R/S)-didesmetilsibutramina (20,3 g),
acetona/agua/metanol (350 ml, 1:0,13:0,7, v:v:v) y ácido
(D)-tartárico (12,1 g). La mezcla de reacción
se calentó hasta reflujo durante 30 minutos y después se enfrió
hasta 45°C. La mezcla de reacción se sembró después con
(R)-DDMS\cdot(D)-TA
(10 mg; 99,6% de ee) y se agitó a 40-45°C durante 30
minutos. La mezcla se enfrió después hasta temperatura ambiente y
se agitó durante 1 hora. La suspensión resultante se filtró después
y la torta húmeda se lavó con acetona fría/agua y se secó para dar
10,3 g (33%) de
(R)-DDMS\cdot(D)-TA
(90% de ee).
Se puso a reflujo durante 30 minutos una mezcla
de
(R/S)-didesmetilsibutramina\cdot(D)-TA
(5,0 g) en acetona (50 ml), agua (6,7 ml) y metanol (3,3 ml). La
mezcla se enfrió después hasta temperatura ambiente y la suspensión
resultante se filtró para dar una torta húmeda que se lavó después
con acetona fría y se secó para dar
(R)-DDMS\cdot(D)-TA
(1,4 g; 28%; 92% de ee).
Se puso a reflujo durante 1 hora una mezcla de
(R)-DDMS\cdot(D)-TA
(25 g, 92% de ee) y acetonitrilo/agua/etanol (300 ml:65 ml:30 ml).
La mezcla se enfrió después hasta temperatura ambiente para dar una
suspensión que se filtró y secó para dar
(R)-DDMS\cdot(D)-TA
(18 g; 71,3%; 99,7% de ee; y 99,91% de pureza química). NMR
(DMSO-d_{6}): ^{1}H(\delta),
0,7-0,9 (m, 6H), 0,9-1,05 (t, 1H),
1,1-1,24 (b, 1H), 1,5-1,8 (b, 2H),
1,8-2,02 (b, 1H), 2,1-2,4 (b, 3H),
2,4-2,6 (b, 1H), 3,5 (m, 1H), 4,0 (s, 2H),
7,1-7,6 (m, 4H, con 6H de NH_{2}, OH y COOH).
^{13}C(\delta): 15,4, 21,5, 22,0, 22,2, 32,0, 32,2, 38,4,
49,0, 54,0, 72,8, 128,8, 130,0, 132,0, 143,0, 175,5.
Se añadieron a un matraz de 500 ml, de tres
bocas, de fondo redondo,
(R/S)-didesmetilsibutramina (20,5 g),
acetona/agua/metanol (350 ml; 1:0,13:0,7, v:v:v) y ácido
(L)-tartárico (12,2 g). La mezcla se calentó
hasta reflujo durante 30 minutos y después se enfrió hasta 45°C. La
mezcla de reacción se sembró después con
(S)-DDMS\cdot(L)-TA
(10 mg y 99,7% de ee) y se agitó a 40-45°C durante
30 minutos. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se
agitó durante 1 hora. La suspensión resultante se filtró para dar
una torta húmeda que se lavó con acetona fría/agua y se secó para
dar 10,8 g (33,4%) de
(S)-DDMS\cdot(L)-TA
(89,7% de ee).
Se concentró una solución de tartrato de DDMS en
acetona/agua/metanol (aguas madres de
(R)-DDMS\cdot(D)-TA)
para separar la acetona y el metanol. El residuo se trató con NaOH
acuoso (3N, 150 ml) y se extrajo con acetato de etilo. La fase
orgánica se lavó con agua (100 ml) y se concentró para dar
didesmetilsibutramina base libre (45 g, 0,18 moles y 36% de ee del
isómero (S)). La amina libre se cargó con ácido
(L)-tartárico (53,6 g, 0,35 moles), acetona (600
ml), agua (80 ml) y metanol (40 ml). La mezcla se calentó hasta
reflujo durante 1 hora y después se enfrió hasta temperatura
ambiente. La suspensión resultante se filtró para dar una torta
húmeda que después se lavó con acetona fría/agua dos veces para dar
26,7 g (56% basado en (S)-didesmetilsibutramina) de
(S)-DDMS\cdot(L)-TA
(96% de ee).
Se puso a reflujo durante 1 hora una mezcla de
(S)-DDMS\cdot(L)-TA
(26,7 g) en acetonitrilo/agua (475 ml; 1:0,2, v:v) y después se
enfrió hasta temperatura ambiente. La suspensión resultante se
filtró y secó para dar 17,4 g (65%) de
(S)-DDMS\cdot(L)-TA
(99,9% de ee; 99,94% de pureza química). NMR
(DMSO-d_{6}): ^{1}H(\delta),
0,7-0,9 (m, 6H), 0,9-1,05 (m, 1H),
1,1-1,3 (b, 1H), 1,52-1,8 (b, 2H),
1,84-2,05 (b, 1H), 2,15-2,4 (b, 3H),
2,4-2,6 (b, 1H), 3,65-3,58 (m, 1H),
4,0 (s, 2H), 6,7-7,3 (b, 6H de NH_{2}, OH y COOH),
7,1-7,6 (m, 4H). ^{13}C(\delta): 15,4,
21,5, 22,0, 22,2, 32,0, 32,2, 38,4, 49,0, 54,0, 72,8, 128,8, 130,0,
132,0, 143,0, 175,5.
Se lleva a cabo un estudio farmacológico para
determinar la potencia relativa, la eficacia comparativa, la
afinidad de unión y la toxicidad de la mezcla racémica de
sibutramina, sus enantiómeros, los metabolitos de sibutramina y sus
enantiómeros. El perfil de especificidad relativa de la inhibición
de la recaptación de monoamina se determina a partir de la
inhibición de compuestos de la recaptación de norepinefrina (NE) en
el tejido cerebral con el de la inhibición de la recaptación de
dopamina (DA) y serotonina (5-HT).
Se estudia la captación de alta afinidad de
^{3}H-radiomonoaminas en preparaciones
sinaptosomales preparadas a partir de cuerpo estriado (para la
inhibición de la recaptación de DA) y corteza cerebral (para 5HT y
NE) de rata usando los métodos publicados por Kula et al., Life
Sciences 34(26): 2567-2575, 1984,
y Baldessarini et al., Life Sciences 39:
1765-1777, 1986. Los tejidos se diseccionan
recientes en hielo y se pesan. A continuación de la homogeneización
a mano (14 vaivenes en 10-35 volúmenes sacarosa 0,32
M isotónica helada, que contiene nialamida, 34 \muM) en un
homogeneizador de teflón sobre vidrio, se centrifuga el tejido
durante 10 minutos a 900 x g; la "solución" sobrenadante que
se obtiene como resultado contiene sinaptosomas que se usan sin
tratamiento posterior. Cada tubo de ensayo contiene 50 \mul de
homogeneizado cerebral, monoamina radiomarcada con ^{3}H y el
compuesto del ensayo (por ejemplo, los enantiómeros puros de
sibutramina, el racemato y patrones apropiados) en una solución
tampón fisiológica recién preparada con un volumen final de 0,5 ml.
Los tejidos se preincuban durante 15 minutos a 37°C antes del
ensayo. Los tubos se mantienen en hielo hasta el comienzo de la
incubación, que se inicia añadiendo ^{3}H-amina
para dar una concentración final de 0,1 \muM. Los tubos se
incuban a 37°C durante 10 minutos con ^{3}H-DA (26
Ci/mmol) y durante 20 minutos con ^{3}H-5HT
(alrededor de 20 Ci/mmol) y ^{3}H-NE (alrededor
de 20 Ci/mmol). La actividad específica de la radiomonoamina variará
con el material disponible y no es crítica. La reacción se termina
por inmersión en hielo y dilución con 3 ml de solución salina
isotónica helada que contiene tampón de TRIS 20 mM (pH 7,0). Estas
soluciones se filtran a través de microfiltros de éster de
celulosa, seguido por lavado con dos volúmenes de 3 ml del mismo
tampón. El filtro se recuenta después para determinar la
radioactividad de ^{3}H en 3,5 ml de Polyfluor a alrededor de 50%
de eficacia para tritio. Los testigos (ya sea incubados a 0°C o
incubados con inhibidores de captación de DA
[GRB-12909, 10 \muM], 5-HT
[zimelidina 10 \muM] o de NE [desipramina 10 \muM] específicos
conocidos) son normalmente indistinguibles de los ensayos llevados
a cabo sin tejido y 2-3% de promedio de CPM
total.
La comparación de las cantidades de
radioactividad de ^{3}H retenida en los filtros da una indicación
de las capacidades relativas de los enantiómeros puros y de la
mezcla racémica de sibutramina (y de los inhibidores de recaptación
de DA, 5-HT y NE conocidos) para bloquear la
recaptación de estas monoaminas en aquellos tejidos. Esta
información es útil para medir la potencia y la eficacia relativas
de los compuestos de la invención (por ejemplo, inhibidores de la
recaptación de dopamina, tales como metabolito de sibutramina
racémico u ópticamente puro y antagonistas de
5-HT_{3}).
Las toxicidades agudas de los compuestos de la
invención se determinan en estudios en los que se administra a
ratas dosis progresivamente mayores (mg/kg) de los isómeros puros o
el racemato. La dosis letal que, cuando se administra oralmente,
produce la muerte del 50% de los animales del ensayo, se presenta
como LD_{50}. La comparación de los valores de LD_{50} para los
enantiómeros y el racemato proporciona una medida de la toxicidad
relativa de las composiciones.
Las afinidades de unión de la sibutramina
racémica y ópticamente pura ((\pm)-, (+)- y
(-)-sibutramina), desmetilsibutramina ((\pm)-,
(+)- y (-)-desMe), y didesmetilsibutramina
((\pm)-, (+)- y (-)-didesMe), se determinaron en
un receptor muscarínico no selectivo y el sitio de captación de
serotonina (5-HT) de corteza cerebral de rata, el
sitio de captación de norepinefrina (NE) recombinante humana y el
receptor \beta_{3} de tejido adiposo de rata. Los compuestos se
ensayaron inicialmente a 10 \muM por duplicado y, si se observaba
\geq50% de inhibición de la unión específica, se ensayaron
adicionalmente a 10 diferentes concentraciones por duplicado con el
fin de obtener curvas de competición completas. Los valores de
IC_{50} (concentración requerida para inhibir el 50% de la unión
específica) se determinaron después por análisis de la regresión no
lineal de las curvas y se tabularon a continuación.
Valores de IC_{50} de unión (nM) | ||||
Compuesto | Receptor muscarínico | Captación de NE | Captación de 5-HT | Selectividad a 5-HT |
(NE/5-HT) | ||||
(\pm)-sibutramina | 2.650 | 350 | 2.800 | 1.200 |
(+)-sibutramina | 4.010 | 110 | 2.100 | 650 |
(-)-sibutramina | 3.020 | 2.500 | 4.900 | 1.500 |
(\pm)-desMe | 1.170 | 10 | 21 | 19 |
(+)-desMe | - - | 4 | 44 | 12 |
(-)-desMe | 654 | 870 | 9.200 | 180 |
(\pm)-didesMe | - - | 16 | 63/14 | 39/26 |
(+)-didesMe | - - | 13 | 140 | 8,9 |
(-)-didesMe | - - | 6,2 | 4.300 | 12 |
Atropina | 0,31 | - - | - - | - - |
GBR 1909 | - - | - - | - - | 5,6/2,6 |
Imipramina | - - | - - | 145/32 | - - |
Protriptilina | - - | 3,6/0,9 | - - | - - |
Zimelidina | - - | - - | 129 | - - |
Ninguno de los compuestos mostró mayor que 15%
de inhibición en la unión en el receptor \beta_{3}, y la
afinidad por el sitio muscarínico fue débil comparada con la
atropina. Además, la unión a los sitios de captación de NE y
5-HT fue de órdenes de magnitud menores que la de
los patrones.
Los datos anteriores, que se generaron como se
describe en el ejemplo 5, muestran que la
(+)-desmetilsibutramina y la
(+)-didesmetilsibutramina son potentes inhibidores
de la captación de NE y la captación de 5-HT pero
tienen una actividad despreciable en los receptores
muscarínicos.
Usando los siguientes ingredientes, se pueden
preparar formas de dosificación en cápsulas de gelatina dura que
están exentas de lactosa y comprenden metabolitos de
sibutramina:
Componente | Cápsula de 5 mg | Cápsula de 10 mg | Cápsula de 20 mg |
Metabolito de sibutramina | |||
racémico u ópticamente puro | 5,0 | 10,0 | 20,0 |
Celulosa microcristalina | 90,0 | 90,0 | 90,0 |
Almidón pre-gelatinizado | 100,3 | 97,8 | 82,8 |
Croscarmelosa | 7,0 | 7,0 | 7,0 |
Estearato magnésico | 0,2 | 0,2 | 0,2 |
El metabolito de sibutramina racémico u
ópticamente puro se tamiza y mezcla con los excipientes listados.
La mezcla se carga en cápsulas de gelatina dura de dos piezas
apropiadamente dimensionadas usando maquinaria y métodos apropiados
muy conocidos en la técnica. Véase, por ejemplo, Remington's
Pharmaceutical Sciences, 16ª o 18ª ediciones. Se pueden
preparar otras dosis alterando el peso de carga y, si es necesario,
cambiando el tamaño de la cápsula para adaptarlo. Se puede formar
cualquiera de las formulaciones anteriores en cápsula de gelatina
dura sin lactosa estables.
Usando los siguientes ingredientes, se pueden
preparar formas de dosificación de metabolitos de sibutramina en
comprimidos comprimidos:
Componente | Comprimido | Comprimido | Comprimido |
de 5 mg | de 10 mg | de 20 mg | |
Metabolito de sibutramina | 5,0 | 10,0 | 20,0 |
racémico u ópticamente puro | |||
Celulosa microcristalina | 90,0 | 90,0 | 90,0 |
Almidón pre-gelatinizado | 100,3 | 97,8 | 82,8 |
Croscarmelosa | 7,0 | 7,0 | 7,0 |
Estearato magnésico | 0,2 | 0,2 | 0,2 |
El metabolito de sibutramina racémico u
ópticamente puro se tamiza a través de un tamiz apropiado y se
mezcla con los excipientes sin lactosa hasta que se forme una
mezcla uniforme. La mezcla seca se tamiza y mezcla con el estearato
magnésico. La mezcla en polvo resultante se comprime después en
comprimidos de la forma y tamaño deseados. Se pueden preparar
comprimidos de otras concentraciones alterando la relación del
ingrediente activo al (a los) excipiente(s) o modificando el
peso del comprimido.
Claims (2)
1. Un método de preparar
(R)-didesmetil-sibutramina
ópticamente pura o una sal, solvato o clatrato farmacéuticamente
aceptable de la misma, que comprende poner en contacto
didesmetilsibutramina racémica con ácido
(R)-mandélico en un disolvente, que es o que
comprende una mezcla de acetonitrilo y metanol, para formar la sal
de (R)-mandelato de
(R)-didesmetilsibutramina.
2. Un método de preparar
(S)-didesmetil-sibutramina
ópticamente pura o una sal, solvato o clatrato farmacéuticamente
aceptable de la misma, que comprende poner en contacto
didesmetilsibutramina racémica con ácido
(S)-mandélico en un disolvente, que es o que
comprende una mezcla de acetonitrilo y metanol, para formar la sal
de (S)-mandelato de
(S)-didesmetilsibutramina.
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Families Citing this family (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6476078B2 (en) * | 1999-08-11 | 2002-11-05 | Sepracor, Inc. | Methods of using sibutramine metabolites in combination with a phosphodiesterase inhibitor to treat sexual dysfunction |
US6974838B2 (en) * | 1998-08-24 | 2005-12-13 | Sepracor Inc. | Methods of treating or preventing pain using sibutramine metabolites |
AU2002235129A1 (en) * | 2000-11-15 | 2002-05-27 | Tap Pharmaceutical Products Inc. | Treatment of anti-depression drug-induced sexual dysfunction with apomorphine |
US20050192271A1 (en) * | 2003-07-15 | 2005-09-01 | Hythiam, Inc. | Use of selective chloride channel modulators to treat alcohol and/or stimulant substance abuse |
EP1497272A4 (en) * | 2002-04-10 | 2007-02-07 | Apsinterm Llc | METHOD FOR PRODUCING AMIN STEREO ISOMERS |
KR100536750B1 (ko) * | 2002-10-05 | 2005-12-16 | 한미약품 주식회사 | 시부트라민 메탄술폰산염의 결정성 반수화물을 포함하는약학 조성물 |
PL375032A1 (en) * | 2002-10-05 | 2005-11-14 | Hanmi Pharm.Co, Ltd. | Pharmaceutical composition comprising crystalline sibutramine methanesulfonate hemihydrate |
CL2004000826A1 (es) * | 2003-04-25 | 2005-03-04 | Pfizer | Uso de un agonista para el receptor 5-ht2c para preparar un medicamento util en el tratamiento de la incontinencia urinaria provocada por estres, con la condicion de que el agonista no sea 1-[6-cloro-5-(trifluorometil)-2-piridinil]piperazina (org-129 |
US20050113455A1 (en) * | 2003-10-22 | 2005-05-26 | Bergeron Raymond J.Jr. | Method and composition for amelioration of pain |
US20050209220A1 (en) * | 2004-03-19 | 2005-09-22 | Jeffrey Conforti | Treatment of peripheral neuropathy |
WO2006078239A1 (en) | 2005-01-18 | 2006-07-27 | University Of Florida | Compositions and methods for inhibiting pain |
US20060160905A1 (en) * | 2005-01-18 | 2006-07-20 | Bergeron Raymond J Jr | Compositions and methods for inhibiting pain |
JP2010503709A (ja) | 2006-09-15 | 2010-02-04 | レビバ ファーマシューティカルズ,インコーポレーテッド | シクロアルキルメチルアミンの合成、使用方法および組成物 |
US8604244B2 (en) | 2010-07-02 | 2013-12-10 | Reviva Pharmaceuticals, Inc. | Compositions, synthesis, and methods of using cycloalkylmethylamine derivatives |
CN101555214B (zh) | 2008-04-08 | 2012-07-11 | 北京嘉事联博医药科技有限公司 | 苯基环丁基酰胺衍生物及其光学异构体、制备方法和用途 |
US20100311710A1 (en) * | 2008-12-06 | 2010-12-09 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Cyclobutanemethanamine inhibitors of monoamine reuptake |
EP2506717B1 (en) * | 2009-12-04 | 2015-03-25 | PerkinElmer, Inc. | Method of using dopamine reuptake inhibitors and their analogs for treating diabetes symptoms and delaying or preventing diabetes-associated pathologic conditions |
EP2797870B1 (en) | 2011-12-30 | 2019-02-20 | Reviva Pharmaceuticals, Inc. | Compositions, synthesis, and methods of using 1-[1-phenyl-cyclobutyl]isobutylamine derivatives |
GB202114564D0 (en) * | 2021-10-12 | 2021-11-24 | Actimed Therapeutics Ltd | Oral formulation |
Family Cites Families (63)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3155669A (en) | 1962-06-22 | 1964-11-03 | Res Lab Dr C Janssen N V | 2, 4, 8-triaza-spiro (4, 5) dec-2-enes |
US3155670A (en) | 1962-06-22 | 1964-11-03 | Res Lab Dr C Janssen N V | 1-oxo-2, 4, 8, triaza-spiro (4, 5) decanes |
US3471515A (en) | 1965-02-01 | 1969-10-07 | Sandoz Ag | (2-hydroxy-3-substituted aminopropoxy)indoles |
US3536809A (en) | 1969-02-17 | 1970-10-27 | Alza Corp | Medication method |
US3598123A (en) | 1969-04-01 | 1971-08-10 | Alza Corp | Bandage for administering drugs |
GB1308191A (en) | 1970-04-06 | 1973-02-21 | Science Union & Cie | Thiochroman derivatives and a process for preparing them |
US3845770A (en) | 1972-06-05 | 1974-11-05 | Alza Corp | Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent |
US3916899A (en) | 1973-04-25 | 1975-11-04 | Alza Corp | Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway |
US4008719A (en) | 1976-02-02 | 1977-02-22 | Alza Corporation | Osmotic system having laminar arrangement for programming delivery of active agent |
DE3008993A1 (de) | 1980-03-08 | 1981-10-01 | Röhm Pharma GmbH, 6100 Darmstadt | Pharmazeutische zubereitungen |
IE52768B1 (en) | 1981-04-06 | 1988-02-17 | Boots Co Ltd | 1-arylcyclobutylalkylamine compounds useful as therapeutic agents |
ZA821577B (en) | 1981-04-06 | 1983-03-30 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
JPS5940638A (ja) | 1982-08-30 | 1984-03-06 | Fuji Photo Film Co Ltd | 直接ポジ用ハロゲン化銀写真乳剤 |
IE58110B1 (en) | 1984-10-30 | 1993-07-14 | Elan Corp Plc | Controlled release powder and process for its preparation |
GB8501192D0 (en) * | 1985-01-17 | 1985-02-20 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
GB8531071D0 (en) | 1985-12-17 | 1986-01-29 | Boots Co Plc | Therapeutic compound |
GB8704777D0 (en) | 1987-02-28 | 1987-04-01 | Boots Co Plc | Medical treatment |
JP2675573B2 (ja) | 1988-03-31 | 1997-11-12 | 科研製薬株式会社 | 脳機能改善剤 |
US5073543A (en) | 1988-07-21 | 1991-12-17 | G. D. Searle & Co. | Controlled release formulations of trophic factors in ganglioside-lipsome vehicle |
IE61928B1 (en) | 1988-11-29 | 1994-11-30 | Boots Co Plc | Treatment of obesity |
GB8909209D0 (en) | 1989-04-22 | 1989-06-07 | Wyeth John & Brother Ltd | Piperazine derivatives |
IT1229203B (it) | 1989-03-22 | 1991-07-25 | Bioresearch Spa | Impiego di acido 5 metiltetraidrofolico, di acido 5 formiltetraidrofolico e dei loro sali farmaceuticamente accettabili per la preparazione di composizioni farmaceutiche in forma a rilascio controllato attive nella terapia dei disturbi mentali organici e composizioni farmaceutiche relative. |
US5120548A (en) | 1989-11-07 | 1992-06-09 | Merck & Co., Inc. | Swelling modulated polymeric drug delivery device |
US5733566A (en) | 1990-05-15 | 1998-03-31 | Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii | Controlled release of antiparasitic agents in animals |
US5250534A (en) | 1990-06-20 | 1993-10-05 | Pfizer Inc. | Pyrazolopyrimidinone antianginal agents |
US5104899A (en) | 1990-08-13 | 1992-04-14 | Sepracor, Inc. | Methods and compositions for treating depression using optically pure fluoxetine |
US5580578A (en) | 1992-01-27 | 1996-12-03 | Euro-Celtique, S.A. | Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers |
EP0554172B1 (en) | 1992-01-28 | 1998-04-29 | Fujitsu Limited | Color surface discharge type plasma display device |
US5780051A (en) | 1992-04-02 | 1998-07-14 | Dynagen, Inc. | Methods and articles of manufacture for nicotine cessation and monitoring nicotine use |
JPH07508281A (ja) | 1992-06-23 | 1995-09-14 | セプラコア インコーポレーテッド | 光学的に純粋な(+)シブトラミンを用いるうつ病およびその他の障害を治療する方法ならびに組成物 |
JPH08500093A (ja) | 1992-06-23 | 1996-01-09 | セプラコア インコーポレーテッド | 光学的に純粋な(−)シブトラミンを用いるうつ病およびその他の障害を治療する方法ならびに組成物 |
US5591767A (en) | 1993-01-25 | 1997-01-07 | Pharmetrix Corporation | Liquid reservoir transdermal patch for the administration of ketorolac |
GB9301192D0 (en) | 1993-06-09 | 1993-06-09 | Trott Francis W | Flower shaped mechanised table |
US5459164A (en) | 1994-02-03 | 1995-10-17 | Boots Pharmaceuticals, Inc. | Medical treatment |
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US5795880A (en) | 1996-12-30 | 1998-08-18 | Louisiana State University Medical Center Foundation | Method and composition for treating obesity and related disorders in animals comprising dehydroepiandrosterone (DHEA), or a derivative thereof, and an anorectic agent |
US6127363A (en) | 1997-10-28 | 2000-10-03 | Vivus, Inc. | Local administration of Type IV phosphodiesterase inhibitors for the treatment of erectile dysfunction |
GB9727131D0 (en) | 1997-12-24 | 1998-02-25 | Knoll Ag | Therapeutic agents |
GB2340037A (en) | 1998-07-30 | 2000-02-16 | Glaxo Group Ltd | Compositions comprising bupropion for the treatment of premature ejaculation |
US6331571B1 (en) * | 1998-08-24 | 2001-12-18 | Sepracor, Inc. | Methods of treating and preventing attention deficit disorders |
US6046242A (en) | 1998-11-27 | 2000-04-04 | Basf Aktiengesellschaft | Use of aryl-substituted cyclobutylalkylamines for treating urinary incontinence |
AU3759800A (en) | 1999-03-19 | 2000-10-09 | Knoll Pharmaceutical Company | Treatment of premenstrual syndrome |
US6346549B1 (en) | 1999-03-19 | 2002-02-12 | Knoll Pharmaceutical Company | Treatment of pharmacology of drug misuse and other addictive disorders |
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ES2244420T3 (es) | 1999-03-19 | 2005-12-16 | ABBOTT GMBH & CO. KG | Utilizacion de la sibutramina o de uno de sus derivados para el tratamiento de los trastornos del sueño. |
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