JP6063871B2 - 組合せ - Google Patents
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Description
本発明は、哺乳動物における癌の処置方法、またそのような処置に有用な組合せに関する。特に、本方法は、代謝拮抗物質ヌクレオシド:4−アミノ−1−(2−デオキシ−2,2−ジフルオロ−β−D−エリスロ−ペントフラノシル)ピリミジン−2(1H)−オン2’,2’−ジフルオロ−2’−デオキシシチジンまたはその薬学的に許容可能な塩と、MEK阻害剤:N−{3−[3−シクロプロピル−5−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)6,8−ジメチ;−2,4,7−トリオキソ−3,4,6,7−テトラヒドロ−2H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル]フェニル}アセトアミドまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物とを含んでなる新規な組合せ、その組合せを含んでなる医薬組成物およびそのような組合せを癌の処置において使用する方法に関する。
一般に、癌は、細胞***、分化、およびアポトーシス細胞死を制御する正常な過程が制御不能になることから生じる。アポトーシス(プログラム細胞死)は、胚発生および様々な疾患(神経細胞変性疾患、循環器疾患、癌等)の発病において重要な役割を果たす。アポトーシスのキナーゼ調節に関わる、最もよく研究されている経路の1つが、細胞表面の増殖因子受容体から核への細胞内シグナル伝達である(Crews and Erikson, Cell, 74:215-17, 1993)。
(i)下記構造(I):
(ii)構造(II):
N−{3−[3−シクロプロピル−5−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−6,8−ジメチ−2,4,7−トリオキソ−3,4,6,7−テトラヒドロ−2H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル]フェニル}アセトアミドまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物、適切にはそのジメチルスルホキシド溶媒和物(以下、化合物Bまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物、適切にはそのジメチルスルホキシド溶媒和物)である下記構造II:
薬学的に許容可能な担体と共に化合物Aまたはその薬学的に許容可能な塩と、
薬学的に許容可能な担体と共に化合物Bまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物とを
含んでなる組合せキットを提供する。
薬学的に許容可能な担体と共に化合物Aまたはその薬学的に許容可能な塩と、
薬学的に許容可能な担体と共に化合物Bまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物とを含んでなり、
これらの成分は順次、個別、および/または同時投与に適した形態で提供される。
薬学的に許容可能な担体と共に化合物Aまたはその薬学的に許容可能な塩が入った第1容器と、
薬学的に許容可能な担体と共に化合物Bまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物が入った第2容器と、
第1容器および第2容器を収容するためのこん包手段(container means)とを含んでなる。
化合物Aを、7週間にわたる、週1回30分の1000mg/m2の静脈内注入とそれに続く化合物Aでの処置のない1週間とからなる第1サイクルと、続く
1日目、8日目および15日目の30分の1000mg/m2の静脈内注入とそれに続く28日間の処置期間毎の化合物Aでの処置のない1週間とからなるサイクルで投与し、
化合物Bを、遊離のまたは塩を形成していない、また溶媒和されていない化合物の重量基準で約0.5mg、約1mgおよび約2mgから選択される、適切には約2mgである1日量で投与する。
方法
細胞株および増殖条件
この研究では、BxPC−3、HuP−T4、PL45、Panc−02−03、Mia−PaCa、HPAF−II、SW1990、Panc−08−13、Capan−1、AsPC−1、Capan−2、HPAC、YAPCおよびPanc−1株を使用した。BxPC−3、Mia−PaCa、HPAF−II、SW1990、AsPC−1、Capan−2およびYAPCを、10%ウシ胎仔血清(FBS)(カタログ番号:SH30071.03、Hyclone社)を含有するRPMI 1640培地(カタログ番号:72400 047、Invitrogen社)で培養した。Capan−1およびHuP−T4を、20%FBSを含有するRPMI 1640培地で培養した。PL45およびPANC−1株を、10%FBSを含有するDMEM(ATCC 30−2002)で培養した。Panc−02−03およびPanc−08−13を、15%ウシ胎仔血清およびITSX(51500−056、Gibco社)を含有するRPMI 1640培地で培養した。HPACを、5%FBS、ITSX、40ng/mlのヒドロコルチズム(Hydrocortism)および10ng/mlのEGF(85570C−1MG、SAFC Biosciences社)を含有するRPMI 1640培地で培養した。
全ての細胞を、細胞のプレーティングに先立って、最低72時間培養した。1ウェルあたり1000細胞で、全ての細胞について、10%FBSを含有するRPMI培地の96ウェル組織培養プレート(NUNC 136102)において細胞をアッセイした。プレーティングから約24時間後に、10%FBSを含有するRPMI培地において、細胞を、化合物または2種の剤の組合せの10の3倍系列希釈物(一定モル比〜化合物A対化合物Bのモル比1:1)に曝露した。細胞を化合物の存在下、3日間にわたってインキュベートした。ATPレベルを、製造者のプロトコルに従って、Cell Titer Glo(商標)(Promega社)を添加することによって求めた。簡単に説明すると、Cell Titer Glo(商標)を各プレートに加え、30分間にわたってインキュベートし、次に発光シグナルを、0.5秒の積分時間でSpectraMax Lプレートリーダで読み取った。
CI=Da/IC50(a)+Db/IC50(b)+(DaxDb)/(IC50(a)xIC50(b))
(式中、IC50(a)は化合物AのIC50であり、IC50(b)は化合物BのIC50であり、Daは、細胞増殖の50%を阻害した化合物Bと組み合せた化合物Aの濃度であり、Dbは、細胞増殖の50%を阻害した化合物Aと組み合せた化合物Bの濃度である)とを用いて計算したコンビネーションインデックス(CI)を用いて、効力に対する組み合せ効果を評価した。一般に、0.9未満、0.9〜1.1の間または>1.1を超えるCI値はそれぞれ、相乗作用、加成性および拮抗作用を示す。一般に、CI数が小さいほど、相乗作用の強度が大きい。
MEK1/2阻害剤化合物A、ゲムシタビン化合物Bおよび2つの化合物の組合せが細胞増殖に及ぼす影響を、ヒト膵腫瘍細胞株のパネルにおいて判定した。表1は、(少なくとも2つの独立した実験からの)平均IC50およびIC50での組合せ効果をKRAS変異状態と共にまとめたものである。野生型KRASのBxPC3細胞は、単剤としての化合物A(IC50=0.014μM)および化合物B(IC50=0.008μM)の両方に対して感受性が高かった。化合物Aと化合物Bとの組合せは、CI値0.88によって実証されるようにわずかに相乗的であり、またBxPC3細胞におけるEOHSA分析(15ppt)で判明したように細胞増殖阻害を強化した。KRAS変異腫瘍株HuP−T4、PL45、Panc−02−03およびMia−PaCaは、単剤としての化合物A(IC500.001〜0.059μM)および化合物B(IC500.007〜0.088μM)の両方に対して感受性であった。化合物Aと化合物Bとの組合せは、4つの株において相乗効果〜ほぼ相加効果(CI値0.55〜0.93)を示した。更に、化合物Aに中程度に感受性(IC50=0.059〜0.193μM)で化合物Bに非感受性(IC50>1μM)のKRAS変異株HPAF−II、SW1990、Panc−08−13およびCapan−1は、化合物Aと化合物Bとの組合せに対してより感受性であった(IC50=0.003〜0.012μM)。この組合せは、細胞増殖阻害もEOHSAを11から23pptへと強化した。対照的に、KRAS変異株AsPC−1、Capan−2、HPACおよびYPACは化合物Aまたは化合物B単体に感受性であり、最も活性な単剤と同様の組合せ活性を示した。KRAS変異Panc−1細胞は化合物Aおよび化合物Bの両方に耐性であり、化合物Aと化合物Bとの組合せに中程度の感受性を示した。
IC50:細胞増殖を50%低下させる単剤としての化合物の濃度または化合物Aと化合物Bとが1:1のモル比の場合の組合せにおける化合物Aもしくは化合物Bの濃度
CI:コンビネーションインデックス、n/a=適用なし
EOHSA:エクセス:オーバー・ハイエスト・シングル・エージェント(百分率として測定)
実施例1:カプセル組成物
標準的なツーピースハードゼラチンカプセルに成分を以下の表Iに示す割合で充填することによって、本発明の組合せを投与するための経口剤形を形成する。
標準的なツーピースハードゼラチンカプセルに成分を以下の表IIに示す割合で充填することによって、本発明の化合物の一方を投与するための経口剤形を形成する。
標準的なツーピースハードゼラチンカプセルに成分を以下の表IIIに示す割合で充填することによって、本発明の化合物の一方を投与するための経口剤形を形成する。
以下の表IVに示すようなスクロース、結晶セルロースおよび本発明の組合せの化合物を、10%ゼラチン溶液と共に表に示す割合で混合および顆粒化する。湿潤した顆粒を選別し、乾燥させ、デンプン、タルクおよびステアリン酸と混合し、次に選別し、打錠する。
以下の表Vに示すようなスクロース、結晶セルロースおよび本発明の組合せの化合物の一方を、10%ゼラチン溶液と共に表に示す割合で混合および顆粒化する。湿潤した顆粒を選別し、乾燥させ、デンプン、タルクおよびステアリン酸と混合し、次に選別し、打錠する。
以下の表VIに示すようなスクロース、結晶セルロースおよび本発明の組合せの化合物の一方を、10%ゼラチン溶液と共に表に示す割合で混合および顆粒化する。湿潤した顆粒を選別し、乾燥させ、デンプン、タルクおよびステアリン酸と混合し、次に選別し、打錠する。
本発明の組合せの化合物を投与するための注射剤を、1.5重量%の4−アミノ−1−(2−デオキシ−2,2−ジフルオロ−β−D−エリスロ−ペントフラノシル)ピリミジン−2(1H)−オン2’,2’−ジフルオロ−2’−デオキシシチジン塩酸塩(化合物Aの塩酸塩)を水中の10体積%のプロピレングリコール中で撹拌することによって製造する。適切には、投与すると、1000mg/m2の化合物Aが静脈内にもたらされる。
以下に、本願の当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
[1] (i)下記構造(I):
(ii)下記構造(II):
[2] 構造(I)を有する化合物が塩酸塩の形態であり、構造(II)を有する化合物がジメチルスルホキシド溶媒和物の形態である、[1]に記載の組合せ。
[3] [1]または[2]に記載の組合せを、薬学的に許容可能な担体と共に含んでなる、キット。
[4] 構造(I)を有する化合物の量が、30分間にわたって投与される1000mg/m 2 であり、構造(II)を有する化合物の量が、約0.5mg、1mg、および2mgから選択される量であり、該量が1日1回投与されるように用いられる、[1]〜[3]のいずれか一項に記載の組合せ。
[5] 癌の処置のための薬剤の製造における、[1]〜[4]のいずれか一項に記載の組合せの使用。
[6] 処置を必要とするヒトにおいて癌を処置する方法であって、
治療有効量の4−アミノ−1−(2−デオキシ−2,2−ジフルオロ−β−D−エリスロ−ペントフラノシル)ピリミジン−2(1H)−オン2’,2’−ジフルオロ−2’−デオキシシチジンまたはその薬学的に許容可能な塩と、N−{3−[3−シクロプロピル−5−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)6,8−ジメチ;−2,4,7−トリオキソ−3,4,6,7−テトラヒドロ−2H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル]フェニル}アセトアミドまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物とを、それを必要とするヒトにin vivo投与することを含んでなり、
前記組合せをある指定間隔内で投与し、また前記組合せがある期間にわたって投与する、方法。
[7] 処置を必要とするヒトにおいて癌を処置するまたはその重症度を低下させる方法であって、
4−アミノ−1−(2−デオキシ−2,2−ジフルオロ−β−D−エリスロ−ペントフラノシル)ピリミジン−2(1H)−オン2’,2’−ジフルオロ−2’−デオキシシチジン塩酸塩と、N−{3−[3−シクロプロピル−5−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)6,8−ジメチ;−2,4,7−トリオキソ−3,4,6,7−テトラヒドロ−2H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル]フェニル}アセトアミドジメチルスルホキシドとをin vivo投与することを含んでなり、
投与プロトコルが、
4−アミノ−1−(2−デオキシ−2,2−ジフルオロ−β−D−エリスロ−ペントフラノシル)ピリミジン−2(1H)−オン2’,2’−ジフルオロ−2’−デオキシシチジン塩酸塩を、7週間にわたる、週1回30分の1000mg/m 2 の静脈内注入と、それに続く化合物Aで処置のされない1週間とからなる第1サイクルと、そして
1日目、8日目、および15日目の30分の1000mg/m 2 の静脈内注入とそれに続く28日間の処置期間毎の化合物Aで処置されない1週間とからなるサイクルで投与し、
N−{3−[3−シクロプロピル−5−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)6,8−ジメチ;−2,4,7−トリオキソ−3,4,6,7−テトラヒドロ−2H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル]フェニル}アセトアミドジメチルスルホキシドを、溶媒和されていない化合物の重量基準で約0.5mg、約1mg、および約2mgから選択される、適切には約2mgである1日量で投与する、方法。
[8] 前記癌が、乳癌、炎症性乳癌、腺管癌、小葉癌、結腸癌、膵癌、インスリノーマ、腺癌、導管腺癌、腺扁平上皮癌、腺房細胞癌、グルカゴノーマ、黒色腫、転移性黒色腫、肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、扁平上皮癌、腺癌、大細胞癌、脳癌(グリオーマ)、グリア芽細胞腫、星状細胞腫、多形グリア芽細胞腫、バナヤン−ゾナナ症候群(Bannayan-Zonana syndrome)、カウデン病、レルミット・デュクロ病、ウィルムス腫瘍、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、上衣腫、髄芽腫、頭頸部癌、腎臓癌、肝臓癌、黒色腫、卵巣癌、膵癌、腺癌、導管腺癌、腺扁平上皮癌、腺房細胞癌、グルカゴノーマ、インスリノーマ、前立腺癌、肉腫、骨肉腫、骨巨細胞腫、甲状腺癌、リンパ芽球性T細胞白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、毛様細胞白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、慢性好中球性白血病、急性リンパ芽球性T細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽球性大細胞型白血病、マントル細胞白血病、多発性骨髄腫、巨核芽球性白血病、多発性骨髄腫、急性巨核芽球性白血病、前骨髄球性白血病、赤白血病、悪性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ芽球性T細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、神経芽細胞腫、膀胱癌、尿路上皮癌、外陰癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、中皮腫、食道癌、唾液腺癌、肝細胞癌、胃癌、鼻咽腔癌、頬癌、口腔癌、GIST(消化管間質性腫瘍)および精巣癌から選択されるものである、[7]に記載の方法。
[9] 前記癌が、卵巣癌、乳癌、膵癌および前立腺癌から選択される、[8]に記載の方法。
[10] 処置を必要とするヒトにおいて、BRAF、KRAS、NRAS、HRAS、SOS1、NF1、EGFR、ErbB2、c−Kit、PDGFRまたはErbB−2遺伝子に関して野生型または変異型である、あるいはEGFRまたはErbB2タンパク質の過剰発現を有する癌を処置するまたはその重症度を低下させる方法であって、
治療有効量の4−アミノ−1−(2−デオキシ−2,2−ジフルオロ−β−D−エリスロ−ペントフラノシル)ピリミジン−2(1H)−オン2’,2’−ジフルオロ−2’−デオキシシチジンまたはその薬学的に許容可能な塩と、N−{3−[3−シクロプロピル−5−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)6,8−ジメチ;−2,4,7−トリオキソ−3,4,6,7−テトラヒドロ−2H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル]フェニル}アセトアミドまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物とを、処置を必要とするヒトにin vivo投与することを含んでなり、
前記組合せをある指定間隔内で投与し、また前記組合せをある期間にわたって投与する、方法。
[11] 前記癌が、卵巣癌、乳癌、膵癌、および前立腺癌から選択される、[10]に記載の方法。
Claims (10)
- (i)下記構造(I):
(ii)下記構造(II):
- 請求項1に記載の組合せ医薬を、薬学的に許容可能な担体と共に含んでなる、キット。
- 構造(I)を有する化合物の量が、30分間にわたって投与される1000mg/m2であり、構造(II)を有する化合物の量が、0.5mg、1mg、および2mgから選択される量であり、該量が1日1回投与されるように用いられる、請求項1または2に記載の組合せ医薬。
- 癌の処置のための、請求項1〜3のいずれか一項に記載の組合せ医薬を含む、医薬組成物。
- 治療有効量の4−アミノ−1−(2−デオキシ−2,2−ジフルオロ−β−D−エリスロ−ペントフラノシル)ピリミジン−2(1H)−オン2’,2’−ジフルオロ−2’−デオキシシチジンまたはその薬学的に許容可能な塩と、N−{3−[3−シクロプロピル−5−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)6,8−ジメチ;−2,4,7−トリオキソ−3,4,6,7−テトラヒドロ−2H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル]フェニル}アセトアミドまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物との組合せを含んでなる、癌の処置のための医薬組成物であって、
前記組合せがin vivoで投与され、前記組合せをある指定間隔内で投与され、また前記組合せがある期間にわたって投与されるように用いられる、医薬組成物。 - 4−アミノ−1−(2−デオキシ−2,2−ジフルオロ−β−D−エリスロ−ペントフラノシル)ピリミジン−2(1H)−オン2’,2’−ジフルオロ−2’−デオキシシチジン塩酸塩と、N−{3−[3−シクロプロピル−5−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)6,8−ジメチ;−2,4,7−トリオキソ−3,4,6,7−テトラヒドロ−2H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル]フェニル}アセトアミドジメチルスルホキシドとの組合せを含んでなる、癌を処置するまたはその重症度を低下させるための医薬組成物であって、
前記組合せがin vivoで投与され、
投与プロトコルが、
4−アミノ−1−(2−デオキシ−2,2−ジフルオロ−β−D−エリスロ−ペントフラノシル)ピリミジン−2(1H)−オン2’,2’−ジフルオロ−2’−デオキシシチジン塩酸塩を、7週間にわたる、週1回30分の1000mg/m2の静脈内注入と、それに続く4−アミノ−1−(2−デオキシ−2,2−ジフルオロ−β−D−エリスロ−ペントフラノシル)ピリミジン−2(1H)−オン2’,2’−ジフルオロ−2’−デオキシシチジンで処置のされない1週間とからなる第1サイクルと、そして
1日目、8日目、および15日目の30分の1000mg/m2の静脈内注入とそれに続く28日間の処置期間毎の4−アミノ−1−(2−デオキシ−2,2−ジフルオロ−β−D−エリスロ−ペントフラノシル)ピリミジン−2(1H)−オン2’,2’−ジフルオロ−2’−デオキシシチジンで処置されない1週間とからなるサイクルで投与し、N−{3−[3−シクロプロピル−5−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)6,8−ジメチ;−2,4,7−トリオキソ−3,4,6,7−テトラヒドロ−2H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル]フェニル}アセトアミドジメチルスルホキシドを、溶媒和されていない化合物の重量基準で0.5mg、1mg、および2mgから選択される、1日量で投与されるように用いられる、医薬組成物。 - 前記癌が、乳癌、炎症性乳癌、腺管癌、小葉癌、結腸癌、膵癌、インスリノーマ、腺癌、導管腺癌、腺扁平上皮癌、腺房細胞癌、グルカゴノーマ、黒色腫、転移性黒色腫、肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、扁平上皮癌、腺癌、大細胞癌、脳癌(グリオーマ)、グリア芽細胞腫、星状細胞腫、多形グリア芽細胞腫、バナヤン−ゾナナ症候群(Bannayan-Zonana syndrome)、カウデン病、レルミット・デュクロ病、ウィルムス腫瘍、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、上衣腫、髄芽腫、頭頸部癌、腎臓癌、肝臓癌、黒色腫、卵巣癌、膵癌、腺癌、導管腺癌、腺扁平上皮癌、腺房細胞癌、グルカゴノーマ、インスリノーマ、前立腺癌、肉腫、骨肉腫、骨巨細胞腫、甲状腺癌、リンパ芽球性T細胞白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、毛様細胞白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、慢性好中球性白血病、急性リンパ芽球性T細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽球性大細胞型白血病、マントル細胞白血病、多発性骨髄腫、巨核芽球性白血病、多発性骨髄腫、急性巨核芽球性白血病、前骨髄球性白血病、赤白血病、悪性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ芽球性T細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、神経芽細胞腫、膀胱癌、尿路上皮癌、外陰癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、中皮腫、食道癌、唾液腺癌、肝細胞癌、胃癌、鼻咽腔癌、頬癌、口腔癌、GIST(消化管間質性腫瘍)および精巣癌から選択されるものである、請求項6に記載の医薬組成物。
- 前記癌が、卵巣癌、乳癌、膵癌および前立腺癌から選択される、請求項7に記載の医薬組成物。
- BRAF、KRAS、NRAS、HRAS、SOS1、NF1、EGFR、ErbB2、c−Kit、PDGFRまたはErbB−2遺伝子に関して野生型または変異型である、あるいはEGFRまたはErbB2タンパク質の過剰発現を有する癌を処置するまたはその重症度を低下させるための医薬組成物であって、
治療有効量の4−アミノ−1−(2−デオキシ−2,2−ジフルオロ−β−D−エリスロ−ペントフラノシル)ピリミジン−2(1H)−オン2’,2’−ジフルオロ−2’−デオキシシチジンまたはその薬学的に許容可能な塩と、N−{3−[3−シクロプロピル−5−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)6,8−ジメチ;−2,4,7−トリオキソ−3,4,6,7−テトラヒドロ−2H−ピリド[4,3−d]ピリミジン−1−イル]フェニル}アセトアミドまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物との組合せを含んでなり、
前記組合せがin vivoで投与され、前記組合せをある指定間隔内で投与し、また前記組合せをある期間にわたって投与されるように用いられる、医薬組成物。 - 前記癌が、卵巣癌、乳癌、膵癌、および前立腺癌から選択される、請求項9に記載の医薬組成物。
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