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Abstract
Description
好ましくは、少なくとも1日間、両化合物を一定期間内に投与し、この場合、継続期間の間は少なくとも1日であり;好ましくは、治療過程において、少なくとも3日間連続で両化合物を一定期間内に投与し、この場合、継続期間の間は少なくとも3日であり;好ましくは、治療過程において、少なくとも5日間連続で両化合物を一定期間内に投与し、この場合、継続期間の間は少なくとも5日であり;好ましくは、治療過程において、少なくとも7日間連続で両化合物を一定期間内に投与し、この場合、継続期間の間は少なくとも7日であり;好ましくは、治療過程において、少なくとも14日間連続で両化合物を一定期間内に投与し、この場合、継続期間の間は少なくとも14日であり;好ましくは、治療過程において、少なくとも30日間連続で両化合物を一定期間内に投与し、この場合、継続期間の間は少なくとも30日である。
好ましくは、治療過程において、少なくとも1日間、両化合物を一定期間内に投与した後、少なくとも1日間、化合物A2を単独で投与し、この場合、継続期間の間は少なくとも2日であり;好ましくは、治療過程において、少なくとも1日間、両化合物を一定期間内に投与した後、少なくとも2日間、化合物A2を単独で投与し、この場合、継続期間の間は少なくとも3日であり;好ましくは、治療過程において、少なくとも1日間、両化合物を一定期間内に投与した後、少なくとも3日間、化合物A2を単独で投与し、この場合、継続期間の間は少なくとも4日であり;好ましくは、治療過程において、少なくとも1日間、両化合物を一定期間内に投与した後、少なくとも4日間、化合物A2を単独で投与し、この場合、継続期間の間は少なくとも5日であり;好ましくは、治療過程において、少なくとも1日間、両化合物を一定期間内に投与した後、少なくとも5日間、化合物A2を単独で投与し、この場合、継続期間の間は少なくとも6日であり;好ましくは、治療過程において、少なくとも1日間、両化合物を一定期間内に投与した後、少なくとも6日間、化合物A2を単独で投与し、この場合、継続期間の間は少なくとも7日であり;好ましくは、治療過程において、少なくとも1日間、両化合物を一定期間内に投与した後、少なくとも7日間、化合物A2を単独で投与し、この場合、継続期間の間は少なくとも8日であり;好ましくは、治療過程において、少なくとも2日間連続で両化合物を一定期間内に投与した後、少なくとも1日間、化合物A2を単独で投与し、この場合、継続期間の間は少なくとも3日であり;好ましくは、治療過程において、少なくとも2日間連続で両化合物を一定期間内に投与した後、少なくとも2日間連続で化合物A2を単独で投与し、この場合、継続期間の間は少なくとも4日であり;好ましくは、治療過程において、少なくとも2日間連続で両化合物を一定期間内に投与した後、少なくとも3日間連続で化合物A2を単独で投与し、この場合、継続期間の間は少なくとも5日であり;好ましくは、治療過程において、少なくとも2日間連続で両化合物を一定期間内に投与した後、少なくとも4日間連続で化合物A2を単独で投与し、この場合、継続期間の間は少なくとも6日であり;好ましくは、治療過程において、少なくとも2日間連続で両化合物を一定期間内に投与した後、少なくとも5日間連続で化合物A2を単独で投与し、この場合、継続期間の間は少なくとも7日であり;好ましくは、治療過程において、少なくとも2日間連続で両化合物を一定期間内に投与した後、少なくとも6日間連続で化合物A2を単独で投与し、この場合、継続期間の間は少なくとも8日であり;好ましくは、治療過程において、少なくとも2日間連続で両化合物を一定期間内に投与した後、少なくとも7日間連続で化合物A2を単独で投与し、この場合、継続期間の間は少なくとも9日であり;好ましくは、治療過程において、少なくとも3日間連続で両化合物を一定期間内に投与した後、少なくとも1日間、化合物A2を単独で投与し、この場合、継続期間の間は少なくとも4日であり;好ましくは、治療過程において、少なくとも3日間連続で両化合物を一定期間内に投与した後、少なくとも2日間連続で化合物A2を単独で投与し、この場合、継続期間の間は少なくとも5日であり;好ましくは、治療過程において、少なくとも3日間連続で両化合物を一定期間内に投与した後、少なくとも3日間連続で化合物A2を単独で投与し、この場合、継続期間の間は少なくとも6日であり;好ましくは、治療過程において、少なくとも3日間連続で両化合物を一定期間内に投与した後、少なくとも4日間連続で化合物A2を単独で投与し、この場合、継続期間の間は少なくとも7日であり;好ましくは、治療過程において、少なくとも3日間連続で両化合物を一定期間内に投与した後、少なくとも5日間連続で化合物A2を単独で投与し、この場合、継続期間の間は少なくとも8日であり;好ましくは、治療過程において、少なくとも3日間連続で両化合物を一定期間内に投与した後、少なくとも6日間連続で化合物A2を単独で投与し、この場合、継続期間の間は少なくとも9日であり;好ましくは、治療過程において、少なくとも3日間連続で両化合物を一定期間内に投与した後、少なくとも7日間連続で化合物A2を単独で投与し、この場合、継続期間の間は少なくとも10日であり;好ましくは、治療過程において、少なくとも4日間連続で両化合物を一定期間内に投与した後、少なくとも1日間、化合物A2を単独で投与し、この場合、継続期間の間は少なくとも連続5日であり;好ましくは、治療過程において、少なくとも4日間連続で両化合物を一定期間内に投与した後、少なくとも2日間連続で化合物A2を単独で投与し、この場合、継続期間の間は少なくとも連続6日であり;好ましくは、治療過程において、少なくとも4日間連続で両化合物を一定期間内に投与した後、少なくとも3日間連続で化合物A2を単独で投与し、この場合、継続期間の間は少なくとも連続7日であり;好ましくは、治療過程において、少なくとも4日間連続で両化合物を一定期間内に投与した後、少なくとも4日間連続で化合物A2を単独で投与し、この場合、継続期間の間は少なくとも連続8日であり;好ましくは、治療過程において、少なくとも4日間連続で両化合物を一定期間内に投与した後、少なくとも7日間連続で化合物A2を単独で投与し、この場合、継続期間の間は少なくとも連続11日であり;好ましくは、治療過程において、少なくとも5日間連続で両化合物を一定期間内に投与した後、少なくとも1日間、化合物A2を単独で投与し、この場合、継続期間の間は少なくとも連続6日であり;好ましくは、治療過程において、少なくとも5日間連続で両化合物を一定期間内に投与した後、少なくとも2日間連続で化合物A2を単独で投与し、この場合、継続期間の間は少なくとも連続7日であり;好ましくは、治療過程において、少なくとも5日間連続で両化合物を一定期間内に投与した後、少なくとも3日間連続で化合物A2を単独で投与し、この場合、継続期間の間は少なくとも連続8日であり;好ましくは、治療過程において、少なくとも5日間連続で両化合物を一定期間内に投与した後、少なくとも4日間連続で化合物A2を単独で投与し、この場合、継続期間の間は少なくとも連続9日であり;好ましくは、治療過程において、少なくとも5日間連続で両化合物を一定期間内に投与した後、少なくとも5日間連続で化合物A2を単独で投与し、この場合、継続期間の間は少なくとも連続10日であり;好ましくは、治療過程において、少なくとも7日間連続で両化合物を一定期間内に投与した後、少なくとも2日間連続で化合物A2を単独で投与し、この場合、継続期間の間は少なくとも連続9日であり;好ましくは、治療過程において、少なくとも14日間連続で両化合物を一定期間内に投与した後、少なくとも7日間連続で化合物A2を単独で投与し、この場合、継続期間の間は少なくとも連続21日であり;好ましくは、治療過程において、少なくとも30日間連続で両化合物を一定期間内に投与した後、少なくとも7日間連続で化合物A2を単独で投与し、この場合、継続期間の間は少なくとも連続37日である。好ましくは、治療過程において、1〜3日間連続で両化合物を一定期間内に投与した後、3〜7日間連続で化合物A2を単独で投与する。好ましくは、治療過程において、3〜6日間連続で両化合物を一定期間内に投与した後、1〜4日間連続で化合物A2を単独で投与する。好ましくは、治療過程において、5日間連続で両化合物を一定期間内に投与した後、2日間連続で化合物A2を単独で投与する。好ましくは、治療過程において、2日間連続で両化合物を一定期間内に投与した後、3〜7日間連続で化合物A2を単独で投与する。
好ましくは、治療過程において、少なくとも1日間、両化合物を一定期間内に投与した後、少なくとも1日間、化合物B2を単独で投与し、この場合、継続期間の間は少なくとも2日であり;好ましくは、治療過程において、少なくとも1日間、両化合物を一定期間内に投与した後、少なくとも2日間、化合物B2を単独で投与し、この場合、継続期間の間は少なくとも3日であり;好ましくは、治療過程において、少なくとも1日間、両化合物を一定期間内に投与した後、少なくとも3日間、化合物B2を単独で投与し、この場合、継続期間の間は少なくとも4日であり;好ましくは、治療過程において、少なくとも1日間、両化合物を一定期間内に投与した後、少なくとも4日間、化合物B2を単独で投与し、この場合、継続期間の間は少なくとも5日であり;好ましくは、治療過程において、少なくとも1日間、両化合物を一定期間内に投与した後、少なくとも5日間、化合物B2を単独で投与し、この場合、継続期間の間は少なくとも6日であり;好ましくは、治療過程において、少なくとも1日間、両化合物を一定期間内に投与した後、少なくとも6日間、化合物B2を単独で投与し、この場合、継続期間の間は少なくとも7日であり;好ましくは、治療過程において、少なくとも1日間、両化合物を一定期間内に投与した後、少なくとも7日間、化合物B2を単独で投与し、この場合、継続期間の間は少なくとも8日であり;好ましくは、治療過程において、少なくとも2日間連続で両化合物を一定期間内に投与した後、少なくとも1日間、化合物B2を単独で投与し、この場合、継続期間の間は少なくとも3日であり;好ましくは、治療過程において、少なくとも2日間連続で両化合物を一定期間内に投与した後、少なくとも2日間連続で化合物B2を単独で投与し、この場合、継続期間の間は少なくとも4日であり;好ましくは、治療過程において、少なくとも2日間連続で両化合物を一定期間内に投与した後、少なくとも3日間連続で化合物B2を単独で投与し、この場合、継続期間の間は少なくとも5日であり;好ましくは、治療過程において、少なくとも2日間連続で両化合物を一定期間内に投与した後、少なくとも4日間連続で化合物B2を単独で投与し、この場合、継続期間の間は少なくとも6日であり;好ましくは、治療過程において、少なくとも2日間連続で両化合物を一定期間内に投与した後、少なくとも5日間連続で化合物B2を単独で投与し、この場合、継続期間の間は少なくとも7日であり;好ましくは、治療過程において、少なくとも2日間連続で両化合物を一定期間内に投与した後、少なくとも6日間連続で化合物B2を単独で投与し、この場合、継続期間の間は少なくとも8日であり;好ましくは、治療過程において、少なくとも2日間連続で両化合物を一定期間内に投与した後、少なくとも7日間連続で化合物B2を単独で投与し、この場合、継続期間の間は少なくとも9日であり;好ましくは、治療過程において、少なくとも3日間連続で両化合物を一定期間内に投与した後、単独で少なくとも1日間、化合物B2を投与し、この場合、継続期間の間は少なくとも4日であり;好ましくは、治療過程において、少なくとも3日間連続で両化合物を一定期間内に投与した後、少なくとも2日間連続で化合物B2を単独で投与し、この場合、継続期間の間は少なくとも5日であり;好ましくは、治療過程において、少なくとも3日間連続で両化合物を一定期間内に投与した後、少なくとも3日間連続で化合物B2を単独で投与し、この場合、継続期間の間は少なくとも6日であり;好ましくは、治療過程において、少なくとも3日間連続で両化合物を一定期間内に投与した後、少なくとも4日間連続で化合物B2を単独で投与し、この場合、継続期間の間は少なくとも7日であり;好ましくは、治療過程において、少なくとも3日間連続で両化合物を一定期間内に投与した後、少なくとも5日間連続で化合物B2を単独で投与し、この場合、継続期間の間は少なくとも8日であり;好ましくは、治療過程において、少なくとも3日間連続で両化合物を一定期間内に投与した後、少なくとも6日間連続で化合物B2を単独で投与し、この場合、継続期間の間は少なくとも9日であり;好ましくは、治療過程において、少なくとも3日間連続で両化合物を一定期間内に投与した後、少なくとも7日間連続で化合物B2を単独で投与し、この場合、継続期間の間は少なくとも10日であり;好ましくは、治療過程において、少なくとも4日間連続で両化合物を一定期間内に投与した後、少なくとも1日間、化合物B2を単独で投与し、この場合、継続期間の間は少なくとも連続5日であり;好ましくは、治療過程において、少なくとも4日間連続で両化合物を一定期間内に投与した後、少なくとも2日間連続で化合物B2を単独で投与し、この場合、継続期間の間は少なくとも連続6日であり;好ましくは、治療過程において、少なくとも4日間連続で両化合物を一定期間内に投与した後、少なくとも3日間連続で化合物B2を単独で投与し、この場合、継続期間の間は少なくとも連続7日であり;好ましくは、治療過程において、少なくとも4日間連続で両化合物を一定期間内に投与した後、少なくとも4日間連続で化合物B2を単独で投与し、この場合、継続期間の間は少なくとも連続8日であり;好ましくは、治療過程において、少なくとも4日間連続で両化合物を一定期間内に投与した後、少なくとも7日間連続で化合物B2を単独で投与し、この場合、継続期間の間は少なくとも連続11日であり;好ましくは、治療過程において、少なくとも5日間連続で両化合物を一定期間内に投与した後、少なくとも1日間、化合物B2を単独で投与し、この場合、継続期間の間は少なくとも連続6日であり;好ましくは、治療過程において、少なくとも5日間連続で両化合物を一定期間内に投与した後、少なくとも2日間連続で化合物B2を単独で投与し、この場合、継続期間の間は少なくとも連続7日であり;好ましくは、治療過程において、少なくとも5日間連続で両化合物を一定期間内に投与した後、少なくとも3日間連続で化合物B2を単独で投与し、この場合、継続期間の間は少なくとも連続8日であり;好ましくは、治療過程において、少なくとも5日間連続で両化合物を一定期間内に投与した後、少なくとも4日間連続で化合物B2を単独で投与し、この場合、継続期間の間は少なくとも連続9日であり;好ましくは、治療過程において、少なくとも5日間連続で両化合物を一定期間内に投与した後、少なくとも5日間連続で化合物B2を単独で投与し、この場合、継続期間の間は少なくとも連続10日であり;好ましくは、治療過程において、少なくとも7日間連続で両化合物を一定期間内に投与した後、少なくとも2日間連続で化合物B2を単独で投与し、この場合、継続期間の間は少なくとも連続9日であり;好ましくは、治療過程において、少なくとも14日間連続で両化合物を一定期間内に投与した後、少なくとも7日間連続で化合物B2を単独で投与し、この場合、継続期間の間は少なくとも連続21日であり;好ましくは、治療過程において、少なくとも30日間連続で両化合物を一定期間内に投与した後、少なくとも7日間連続で化合物B2を単独で投与し、この場合、継続期間の間は少なくとも連続37日である。好ましくは、治療過程において、1〜3日間連続で両化合物を一定期間内に投与した後、3〜7日間連続で化合物B2を単独で投与する。好ましくは、治療過程において、3〜6日間連続で両化合物を一定期間内に投与した後、1〜4日間連続で化合物B2を単独で投与する。好ましくは、治療過程において、5日間連続で両化合物を一定期間内に投与した後、2日間連続で化合物B2を単独で投与する。好ましくは、治療過程において、2日間連続で両化合物を一定期間内に投与した後、3〜7日間連続で化合物B2を単独で投与する。
好ましくは、治療過程において、7日間の期間のうち1〜3日間は化合物A2および化合物B2を一定期間内に投与し、7日間の期間の残りの日は化合物A2を単独で投与する。好ましくは、この7日間のプロトコールを2サイクルまたは14日間;好ましくは4サイクルまたは28日間;好ましくは継続投与で繰り返す。
好ましくは、化合物A2および化合物B2のうちの一方の化合物を2〜30日間連続で投与し、これに任意選択の休薬日が続き、次いで化合物A2および化合物B2のうちの他方の化合物を2〜30日間連続で投与する。好ましくは、化合物A2および化合物B2のうちの一方の化合物を2〜21日間連続で投与し、これに任意選択の休薬日が続き、次いで化合物A2および化合物B2のうちの他方の化合物を2〜21日間連続で投与する。好ましくは、化合物A2および化合物B2のうちの一方の化合物を2〜14日間連続で投与し、これに1〜14日間の休薬日が続き、次いで化合物A2および化合物B2のうちの他方の化合物を2〜14日間連続で投与する。好ましくは、化合物A2および化合物B2のうちの一方の化合物を3〜7日間連続で投与し、これに3〜10日間の休薬日が続き、次いで化合物A2および化合物B2のうちの他方の化合物を3〜7日間連続で投与する。
384ウェルプレートで薬物併用試験を行った。10%FBSおよび1%ペニシリン/ストレプトマイシンを添加した、各細胞型に適した培地中、細胞を384ウェルのプレートに500細胞/ウェルで播種し、37℃、5%CO2で一晩インキュベートした。各薬剤の16種類の濃度の2倍希釈物を、細胞増殖阻害に関して行列状に試験した。化合物A(BRAF化合物)および化合物B(AKT化合物)の試験濃度は10μM〜0.3nMであった。細胞を化合物の組合せで処置し、37℃で72時間インキュベートした。製造者プロトコールに従いCellTiter−Glo(登録商標)試薬を用いて細胞増殖を測定し、0.5秒読取りの発光モードに設定したPerkinElmer EnVision(商標)リーダーセットでシグナルを読み取った。結果をDMSO処置細胞と比較した阻害百分率で表し、細胞を含まないウェルの値を差し引いてバックグラウンド補正を行った。
Rab>RaとRbの高い方の値の10%増=相加的
Rab<RaとRbの高い方の値の10%減=拮抗作用
この式を用いて、RabがRaとRbのうちの最高値よりも10%以上高い場合、その薬物の組合せは相加的である。RabがRaとRbのうちの最高値よりも10%以上低い場合、その薬物の組合せは拮抗的である。
方法:
細胞系および増殖条件
ヒト結腸腫瘍系のColo205、DLD1、HCC2998、HCT15、HCT8、HT29、KM−12、LS1034、LS174T、NCI−H508、RKO、SW1417、SW1463、SW480、SW837およびT84、ならびにヒト黒色腫系A375をATCCから入手した。A375からA375PF11を誘導し、12R5−1、12R5−3、12R8−1、12R8−3、16R5−2、16R6−3および16R6−4は、1200および1600nMの濃度までの化合物A中で増殖させて選択した、A375PF11細胞の混合集団由来の単一細胞クローンである。細胞系はすべて、10%ウシ胎仔血清(FBS)を含有するRPMI1640培地で培養した。
播種する前にすべての細胞を最小限の72時間培養した。細胞を10%FBSを含有するRPMI培地の96ウェル組織培養プレート(NUNC 136102)で、全細胞とも1ウェル当たり1,000個の細胞でアッセイした。播種の約24時間後、化合物、または10%FBSを含有するRPMI倍地中、化合物A:化合物Bが1:10である一定のモル比の2種の薬剤の組合せの10種類の3倍系列希釈物に細胞を曝露した。化合物の存在下で細胞を3日間インキュベートした。製造者プロトコールに従いCell Titer Glo(登録商標)(Promega)を添加して、ATPレベルを決定した。簡潔には、Cell Titer Glo(登録商標)を各プレートに加え、30分間インキュベートした後、SpectraMax Lプレートリーダーにより積分時間0.5秒で発光シグナルを読み取った。
CI=Da/IC50(a)+Db/IC50(b)+(Da×Db)/(IC50(a)×IC50(b))
(式中、IC50(a)は化合物AのIC50;IC50(b)は化合物BのIC50;Daは、細胞増殖を50%阻害した、化合物Bと組み合わせた化合物Aの濃度;およびDbは、細胞増殖を50%阻害した、化合物Aと組み合わせた化合物Bの濃度である)を用いて算出した併用指数(CI)を用いて、効力に対する併用効果を評価した。一般に、CI値<0.9、0.9≦CI値≦1.1、CI値>1.1は、それぞれ相乗作用、相加作用、拮抗作用を示す。一般に、CI数が小さいほど相乗作用が強い。
ヒト腫瘍細胞系のパネルにおいて、BRAF阻害剤である化合物A、AKT阻害剤である化合物Bおよびその組合せによる細胞増殖阻害効果を判定した。平均IC50(少なくとも2つの独立した実験によるもの)およびIC50での併用効果を、BRAF、KRASおよびPIK3CAの変異状態と共に表2にまとめる。
IC50:細胞増殖を50%減少させる化合物(1つまたは複数)の濃度、すなわち等モルの化合物B存在下での化合物Aの濃度;
CI=併用指数;N/A=該当なし;NT=試験せず。
EOHSA:百分率で測定したExcess over Highest Single Agent。
F11:A375PF11。
(1)Chou TC,Talalay P.Quantitative analysis of dose−effect relationships: the combined effects of multiple drugs or enzyme inhibitors.Adv Enzyme Regul 1984;22:27−55.
(2) Peterson JJ,Novick SJ.Nonlinear blending:a useful general concept for the assessment of combination drug synergy.J Recept Signal Transduct Res 2007;27(2−3):125−46.
(3) Peterson J.A Review of Synergy Concepts of Nonlinear Blending and Dose−Reduction Profiles. Frontiers of Bioscience S2,483−503.2010.
実施例1−カプセル組成物
標準的なツーピースの硬ゼラチンカプセルに下の表Iに示す割合で成分を充填することにより、本発明の組合せを投与するための経口剤形を作製する。
標準的なツーピースの硬ゼラチンカプセルに下の表IIに示す割合で成分を充填することにより、本発明の化合物の1つを投与するための経口剤形を作製する。
標準的なツーピースの硬ゼラチンカプセルに下の表IIIに示す割合で成分を充填することにより、本発明の化合物の1つを投与するための経口剤形を作製する。
下の表IVに示すスクロース、微結晶性セルロースおよび本発明の組合せの化合物を、示される割合で10%ゼラチン溶液と混合し顆粒化する。湿った顆粒を篩過し、乾燥させて、デンプン、タルクおよびステアリン酸と混合した後、篩過し、打錠する。
下の表Vに示すスクロース、微結晶性セルロースおよび本発明の組合せの化合物の1つを、示される割合で10%ゼラチン溶液と混合し顆粒化する。湿った顆粒を篩過し、乾燥させて、デンプン、タルクおよびステアリン酸と混合した後、篩過し、打錠する。
下の表VIに示すスクロース、微結晶性セルロースおよび本発明の組合せの化合物の1つを、示される割合で10%ゼラチン溶液と混合し顆粒化する。湿った顆粒を篩過し、乾燥させて、デンプン、タルクおよびステアリン酸と混合した後、篩過し、打錠する。
Claims (61)
- 前記構造(I)の化合物がメタンスルホン酸塩の形態である、請求項1に記載の組合せ。
- 請求項1または2に記載の組合せを、薬学的に許容される1つまたは複数の担体と共に含んでなる、組合せキット。
- 前記構造(I)の化合物の量が、10mg〜300mgから選択される量であり、かつその量が1日1〜4回投与され、前記構造(II)の化合物の量が、5mg〜500mgから選択される量であり、かつその量が1日1回投与される、請求項1〜3のいずれか一項に記載の組合せ。
- 癌および/または前癌症候群の治療のための1つまたは複数の薬剤の製造における、請求項1〜4のいずれか一項に記載の組合せの使用。
- 治療を必要とするヒトにおいて癌を治療する方法であって、N−{3−[5−(2−アミノ−4−ピリミジニル)−2−(1,1−ジメチルエチル)−1,3−チアゾール−4−イル]−2−フルオロフェニル}−2,6−ジフルオロベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容される塩と、N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩との組合せの治療有効量を、前記ヒトにin vivo投与することを含んでなり、前記組合せを一定期間内に投与し、かつ前記組合せを継続期間の間投与する、方法。
- N−{3−[5−(2−アミノ−4−ピリミジニル)−2−(1,1−ジメチルエチル)−1,3−チアゾール−4−イル]−2−フルオロフェニル}−2,6−ジフルオロベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容される塩の量が、約10mg〜約300mgから選択され、かつその量が1日1〜3回投与され、N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩の量が、約10mg〜約300mgから選択され、かつその量が1日1回投与される、請求項6に記載の方法。
- N−{3−[5−(2−アミノ−4−ピリミジニル)−2−(1,1−ジメチルエチル)−1,3−チアゾール−4−イル]−2−フルオロフェニル}−2,6−ジフルオロベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容される塩の量が、約70mg〜約260mgから選択され、かつその量が1日2回投与され、N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩の量が、約10mg〜約300mgから選択され、かつその量が1日1回投与される、請求項7に記載の方法。
- N−{3−[5−(2−アミノ−4−ピリミジニル)−2−(1,1−ジメチルエチル)−1,3−チアゾール−4−イル]−2−フルオロフェニル}−2,6−ジフルオロベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容される塩と、N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を、1〜3日間連続で互いに12時間以内に投与し、次いで、N−{3−[5−(2−アミノ−4−ピリミジニル)−2−(1,1−ジメチルエチル)−1,3−チアゾール−4−イル]−2−フルオロフェニル}−2,6−ジフルオロベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容される塩を、3〜7日間連続で投与する(1サイクル以上の反復投与がこれに続いてもよい)、請求項8に記載の方法。
- 治療を必要とするヒトにおいて、
脳癌(神経膠腫)、膠芽腫、星状細胞腫、多形神経膠芽腫、バナヤン・ゾナナ症候群、カウデン病、レルミット・デュクロス病、乳癌、炎症性乳癌、ウィルムス腫瘍、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、上衣腫、髄芽腫、結腸癌、頭頸部癌、腎臓癌、肺癌、肝臓癌、黒色腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肉腫、骨肉腫、骨巨細胞腫、甲状腺癌、
リンパ芽球性T細胞白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、有毛細胞性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性好中球性白血病、急性リンパ芽球性T細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽球性大細胞白血病、マントル細胞白血病、多発性骨髄腫巨核芽球性白血病、多発性骨髄腫、急性巨核球性白血病、前骨髄球性白血病、赤白血病、
悪性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ芽球性T細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、
神経芽腫、膀胱癌、尿路上皮癌、肺癌、外陰癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、中皮腫、食道癌、唾液腺癌、肝細胞癌、胃癌、鼻咽頭癌、頬癌、口腔癌、GIST(消化管間質腫瘍)および精巣癌
から選択される癌を治療する方法であって、N−{3−[5−(2−アミノ−4−ピリミジニル)−2−(1,1−ジメチルエチル)−1,3−チアゾール−4−イル]−2−フルオロフェニル}−2,6−ジフルオロベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容される塩と、N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩との組合せの治療有効量を、前記ヒトにin vivo投与することを含んでなり、前記組合せを一定期間内に投与し、かつ前記組合せを継続期間の間投与する、方法。 - N−{3−[5−(2−アミノ−4−ピリミジニル)−2−(1,1−ジメチルエチル)−1,3−チアゾール−4−イル]−2−フルオロフェニル}−2,6−ジフルオロベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容される塩の量が、約10mg〜約300mgから選択され、かつその量が1日1〜3回投与され、N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩の量が、約10mg〜約300mgから選択され、かつその量が1日1回投与される、請求項10に記載の方法。
- N−{3−[5−(2−アミノ−4−ピリミジニル)−2−(1,1−ジメチルエチル)−1,3−チアゾール−4−イル]−2−フルオロフェニル}−2,6−ジフルオロベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容される塩の量が、約70mg〜約260mgから選択され、かつその量が1日2回投与され、N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩の量が、約10mg〜約300mgから選択され、かつその量が1日1回投与される、請求項11に記載の方法。
- N−{3−[5−(2−アミノ−4−ピリミジニル)−2−(1,1−ジメチルエチル)−1,3−チアゾール−4−イル]−2−フルオロフェニル}−2,6−ジフルオロベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容される塩と、N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を、1〜3日間連続で互いに12時間以内に投与し、次いで、N−{3−[5−(2−アミノ−4−ピリミジニル)−2−(1,1−ジメチルエチル)−1,3−チアゾール−4−イル]−2−フルオロフェニル}−2,6−ジフルオロベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容される塩を、3〜7日間連続で投与する(1サイクル以上の反復投与がこれに続いてもよい)、請求項12に記載の方法。
- 前記癌が卵巣癌、乳癌、膵臓癌および前立腺癌から選択される、請求項10に記載の方法。
- 前記癌が卵巣癌、乳癌、膵臓癌および前立腺癌から選択される、請求項11に記載の方法。
- 前記癌が卵巣癌、乳癌、膵臓癌および前立腺癌から選択される、請求項12に記載の方法。
- 前記癌が卵巣癌、乳癌、膵臓癌および前立腺癌から選択される、請求項13に記載の方法。
- 治療を必要とするヒトにおいて、Rafが野生型または変異体型であり、PI3K/PTENが野生型または変異体型である癌を治療する方法であって、N−{3−[5−(2−アミノ−4−ピリミジニル)−2−(1,1−ジメチルエチル)−1,3−チアゾール−4−イル]−2−フルオロフェニル}−2,6−ジフルオロベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容される塩と、N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩との組合せの治療有効量を、前記ヒトにin vivo投与することを含んでなり、前記組合せを一定期間内に投与し、かつ前記組合せを継続期間の間投与する、方法。
- N−{3−[5−(2−アミノ−4−ピリミジニル)−2−(1,1−ジメチルエチル)−1,3−チアゾール−4−イル]−2−フルオロフェニル}−2,6−ジフルオロベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容される塩の量が、約10mg〜約300mgから選択され、かつその量が1日1〜3回投与され、N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩の量が、約10mg〜約300mgから選択され、かつその量が1日1回投与される、請求項18に記載の方法。
- N−{3−[5−(2−アミノ−4−ピリミジニル)−2−(1,1−ジメチルエチル)−1,3−チアゾール−4−イル]−2−フルオロフェニル}−2,6−ジフルオロベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容される塩の量が、約70mg〜約260mgから選択され、かつその量が1日2回投与され、N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩の量が、約10mg〜約300mgから選択され、かつその量が1日1回投与される、請求項19に記載の方法。
- N−{3−[5−(2−アミノ−4−ピリミジニル)−2−(1,1−ジメチルエチル)−1,3−チアゾール−4−イル]−2−フルオロフェニル}−2,6−ジフルオロベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容される塩と、N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を、1〜3日間連続で互いに12時間以内に投与し、次いで、N−{3−[5−(2−アミノ−4−ピリミジニル)−2−(1,1−ジメチルエチル)−1,3−チアゾール−4−イル]−2−フルオロフェニル}−2,6−ジフルオロベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容される塩を、3〜7日間連続で投与する(1サイクル以上の反復投与がこれに続いてもよい)、請求項20に記載の方法。
- 前記癌が卵巣癌、乳癌、膵臓癌および前立腺癌から選択される、請求項18に記載の方法。
- 前記癌が卵巣癌、乳癌、膵臓癌および前立腺癌から選択される、請求項19に記載の方法。
- 前記癌が卵巣癌、乳癌、膵臓癌および前立腺癌から選択される、請求項20に記載の方法。
- 前記癌が卵巣癌、乳癌、膵臓癌および前立腺癌から選択される、請求項21に記載の方法。
- 治療を必要とするヒトにおいて、
脳癌(神経膠腫)、膠芽腫、星状細胞腫、多形神経膠芽腫、バナヤン・ゾナナ症候群、カウデン病、レルミット・デュクロス病、乳癌、炎症性乳癌、ウィルムス腫瘍、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、上衣腫、髄芽腫、結腸癌、頭頸部癌、腎臓癌、肺癌、肝臓癌、黒色腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肉腫、骨肉腫、骨巨細胞腫、甲状腺癌、
リンパ芽球性T細胞白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、有毛細胞性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性好中球性白血病、急性リンパ芽球性T細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽球性大細胞白血病、マントル細胞白血病、多発性骨髄腫巨核芽球性白血病、多発性骨髄腫、急性巨核球性白血病、前骨髄球性白血病、赤白血病、
悪性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ芽球性T細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、
神経芽腫、膀胱癌、尿路上皮癌、肺癌、外陰癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、中皮腫、食道癌、唾液腺癌、肝細胞癌、胃癌、鼻咽頭癌、頬癌、口腔癌、GIST(消化管間質腫瘍)および精巣癌
から選択される癌を治療する方法であって、N−{3−[5−(2−アミノ−4−ピリミジニル)−2−(1,1−ジメチルエチル)−1,3−チアゾール−4−イル]−2−フルオロフェニル}−2,6−ジフルオロベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容される塩と、N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩との組合せの治療有効量を、前記ヒトにin vivo投与することを含んでなり、前記組合せの化合物を連続投与する、方法。 - N−{3−[5−(2−アミノ−4−ピリミジニル)−2−(1,1−ジメチルエチル)−1,3−チアゾール−4−イル]−2−フルオロフェニル}−2,6−ジフルオロベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容される塩の量が、約10mg〜約300mgから選択され、かつその量が1日1〜3回投与され、N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩の量が、約10mg〜約300mgから選択され、かつその量が1日1回投与される、請求項26に記載の方法。
- N−{3−[5−(2−アミノ−4−ピリミジニル)−2−(1,1−ジメチルエチル)−1,3−チアゾール−4−イル]−2−フルオロフェニル}−2,6−ジフルオロベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容される塩の量が、約70mg〜約260mgから選択され、かつその量が1日2回投与され、N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩の量が、約10mg〜約300mgから選択され、かつその量が1日1回投与される、請求項27に記載の方法。
- N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を1〜21日間連続で投与し、任意選択で1〜14日間の休薬日がこれに続き、次いで、N−{3−[5−(2−アミノ−4−ピリミジニル)−2−(1,1−ジメチルエチル)−1,3−チアゾール−4−イル]−2−フルオロフェニル}−2,6−ジフルオロベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容される塩を1〜21日間投与する、請求項28に記載の方法。
- 前記癌が卵巣癌、乳癌、膵臓癌および前立腺癌から選択される、請求項26に記載の方法。
- 前記癌が卵巣癌、乳癌、膵臓癌および前立腺癌から選択される、請求項27に記載の方法。
- 前記癌が卵巣癌、乳癌、膵臓癌および前立腺癌から選択される、請求項28に記載の方法。
- 前記癌が卵巣癌、乳癌、膵臓癌および前立腺癌から選択される、請求項29に記載の方法。
- 治療を必要とするヒトにおいて、Rafが野生型または変異体型であり、PI3K/PTENが野生型または変異体型である癌を治療する方法であって、N−{3−[5−(2−アミノ−4−ピリミジニル)−2−(1,1−ジメチルエチル)−1,3−チアゾール−4−イル]−2−フルオロフェニル}−2,6−ジフルオロベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容される塩と、N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩との組合せの治療有効量を、前記ヒトにin vivo投与することを含んでなり、前記組合せの化合物を連続投与する、方法。
- N−{3−[5−(2−アミノ−4−ピリミジニル)−2−(1,1−ジメチルエチル)−1,3−チアゾール−4−イル]−2−フルオロフェニル}−2,6−ジフルオロベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容される塩の量が、約10mg〜約300mgから選択され、かつその量が1日1〜3回投与され、N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩の量が、約10mg〜約300mgから選択され、かつその量が1日1回投与される、請求項34に記載の方法。
- N−{3−[5−(2−アミノ−4−ピリミジニル)−2−(1,1−ジメチルエチル)−1,3−チアゾール−4−イル]−2−フルオロフェニル}−2,6−ジフルオロベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容される塩の量が、約70mg〜約260mgから選択され、かつその量が1日1〜3回投与され、N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩の量が、約10mg〜約300mgから選択され、かつその量が1日1回投与される、請求項35に記載の方法。
- N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を1〜21日間連続で投与し、1〜14日間の休薬日がこれに続き、次いで、N−{3−[5−(2−アミノ−4−ピリミジニル)−2−(1,1−ジメチルエチル)−1,3−チアゾール−4−イル]−2−フルオロフェニル}−2,6−ジフルオロベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容される塩を1〜21日間投与する、請求項36に記載の方法。
- 前記癌が卵巣癌、乳癌、膵臓癌および前立腺癌から選択される、請求項34に記載の方法。
- 前記癌が卵巣癌、乳癌、膵臓癌および前立腺癌から選択される、請求項35に記載の方法。
- 前記癌が卵巣癌、乳癌、膵臓癌および前立腺癌から選択される、請求項36に記載の方法。
- 前記癌が卵巣癌、乳癌、膵臓癌および前立腺癌から選択される、請求項37に記載の方法。
- N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を2〜21日間連続で投与し、3〜10日間の休薬日がこれに続き、次いで、N−{3−[5−(2−アミノ−4−ピリミジニル)−2−(1,1−ジメチルエチル)−1,3−チアゾール−4−イル]−2−フルオロフェニル}−2,6−ジフルオロベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容される塩を2〜21日間投与する、請求項37に記載の方法。
- 前記癌が卵巣癌、乳癌、膵臓癌および前立腺癌から選択される、請求項42に記載の方法。
- N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を2〜21日間連続で投与し、3〜10日間の休薬日がこれに続き、次いでN−{3−[5−(2−アミノ−4−ピリミジニル)−2−(1,1−ジメチルエチル)−1,3−チアゾール−4−イル]−2−フルオロフェニル}−2,6−ジフルオロベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容される塩を2〜21日間投与する、請求項29に記載の方法。
- 前記癌が卵巣癌、乳癌、膵臓癌および前立腺癌から選択される、請求項44に記載の方法。
- N−{3−[5−(2−アミノ−4−ピリミジニル)−2−(1,1−ジメチルエチル)−1,3−チアゾール−4−イル]−2−フルオロフェニル}−2,6−ジフルオロベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容される塩と、N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を、2日間連続で互いに12時間以内に投与し、次いで、N−{3−[5−(2−アミノ−4−ピリミジニル)−2−(1,1−ジメチルエチル)−1,3−チアゾール−4−イル]−2−フルオロフェニル}−2,6−ジフルオロベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容される塩を、4〜6日間連続で投与する(1サイクル以上の反復投与がこれに続いてもよい)、請求項9に記載の方法。
- N−{3−[5−(2−アミノ−4−ピリミジニル)−2−(1,1−ジメチルエチル)−1,3−チアゾール−4−イル]−2−フルオロフェニル}−2,6−ジフルオロベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容される塩と、N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を、7日の期間のうちの2日間、互いに12時間以内に投与し、7日の期間のうちの残りの日にN−{3−[5−(2−アミノ−4−ピリミジニル)−2−(1,1−ジメチルエチル)−1,3−チアゾール−4−イル]−2−フルオロフェニル}−2,6−ジフルオロベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容される塩を単独で投与する(1サイクル以上の反復投与がこれに続いてもよい)、請求項8に記載の方法。
- N−{3−[5−(2−アミノ−4−ピリミジニル)−2−(1,1−ジメチルエチル)−1,3−チアゾール−4−イル]−2−フルオロフェニル}−2,6−ジフルオロベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容される塩と、N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を、2日間連続で互いに12時間以内に投与し、次いで、N−{3−[5−(2−アミノ−4−ピリミジニル)−2−(1,1−ジメチルエチル)−1,3−チアゾール−4−イル]−2−フルオロフェニル}−2,6−ジフルオロベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容される塩を、4〜6日間連続で投与する(1サイクル以上の反復投与がこれに続いてもよい)、請求項13に記載の方法。
- N−{3−[5−(2−アミノ−4−ピリミジニル)−2−(1,1−ジメチルエチル)−1,3−チアゾール−4−イル]−2−フルオロフェニル}−2,6−ジフルオロベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容される塩と、N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を、7日の期間のうちの2日間、互いに12時間以内に投与し、7日の期間のうちの残りの日にN−{3−[5−(2−アミノ−4−ピリミジニル)−2−(1,1−ジメチルエチル)−1,3−チアゾール−4−イル]−2−フルオロフェニル}−2,6−ジフルオロベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容される塩を単独で投与する(1サイクル以上の反復投与がこれに続いてもよい)、請求項12に記載の方法。
- N−{3−[5−(2−アミノ−4−ピリミジニル)−2−(1,1−ジメチルエチル)−1,3−チアゾール−4−イル]−2−フルオロフェニル}−2,6−ジフルオロベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容される塩と、N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を、2日間連続で互いに12時間以内に投与し、次いで、N−{3−[5−(2−アミノ−4−ピリミジニル)−2−(1,1−ジメチルエチル)−1,3−チアゾール−4−イル]−2−フルオロフェニル}−2,6−ジフルオロベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容される塩を、4〜6日間連続で投与する(1サイクル以上の反復投与がこれに続いてもよい)、請求項21に記載の方法。
- N−{3−[5−(2−アミノ−4−ピリミジニル)−2−(1,1−ジメチルエチル)−1,3−チアゾール−4−イル]−2−フルオロフェニル}−2,6−ジフルオロベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容される塩と、N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を、7日の期間のうちの2日間、互いに12時間以内に投与し、7日の期間のうちの残りの日にN−{3−[5−(2−アミノ−4−ピリミジニル)−2−(1,1−ジメチルエチル)−1,3−チアゾール−4−イル]−2−フルオロフェニル}−2,6−ジフルオロベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容される塩を単独で投与する(1サイクル以上の反復投与がこれに続いてもよい)、請求項20に記載の方法。
- N−{3−[5−(2−アミノ−4−ピリミジニル)−2−(1,1−ジメチルエチル)−1,3−チアゾール−4−イル]−2−フルオロフェニル}−2,6−ジフルオロベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容される塩と、N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を、5日間連続で互いに12時間以内に投与し、次いで、N−{3−[5−(2−アミノ−4−ピリミジニル)−2−(1,1−ジメチルエチル)−1,3−チアゾール−4−イル]−2−フルオロフェニル}−2,6−ジフルオロベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容される塩を、2日間連続で投与する(1サイクル以上の反復投与がこれに続いてもよい)、請求項8に記載の方法。
- N−{3−[5−(2−アミノ−4−ピリミジニル)−2−(1,1−ジメチルエチル)−1,3−チアゾール−4−イル]−2−フルオロフェニル}−2,6−ジフルオロベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容される塩と、N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を、5日間連続で互いに12時間以内に投与し、次いで、N−{3−[5−(2−アミノ−4−ピリミジニル)−2−(1,1−ジメチルエチル)−1,3−チアゾール−4−イル]−2−フルオロフェニル}−2,6−ジフルオロベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容される塩を、2日間連続で投与する(1サイクル以上の反復投与がこれに続いてもよい)、請求項12に記載の方法。
- N−{3−[5−(2−アミノ−4−ピリミジニル)−2−(1,1−ジメチルエチル)−1,3−チアゾール−4−イル]−2−フルオロフェニル}−2,6−ジフルオロベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容される塩と、N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を、5日間連続で互いに12時間以内に投与し、次いで、N−{3−[5−(2−アミノ−4−ピリミジニル)−2−(1,1−ジメチルエチル)−1,3−チアゾール−4−イル]−2−フルオロフェニル}−2,6−ジフルオロベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容される塩を、2日間連続で投与する(1サイクル以上の反復投与がこれに続いてもよい)、請求項20に記載の方法。
- 治療を必要とするヒトにおいて前癌症候群を治療する方法であって、N−{3−[5−(2−アミノ−4−ピリミジニル)−2−(1,1−ジメチルエチル)−1,3−チアゾール−4−イル]−2−フルオロフェニル}−2,6−ジフルオロベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容される塩と、N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩との組合せの治療有効量を、前記ヒトにin vivo投与することを含んでなり、前記組合せを一定期間内に投与し、かつ前記組合せを継続期間の間投与する、方法。
- 前記前癌症候群が、子宮頸部上皮内新生物、意義不明の単クローン性γグロブリン血症(MGUS)、骨髄異形成症候群、再生不良性貧血、子宮頸部病変、皮膚母斑(前黒色腫)、前立腺上皮内(管内)新生物(PIN)、非浸潤性乳管癌(DCIS)、結腸ポリープおよび重症肝炎または肝硬変から選択される、請求項56に記載の方法。
- N−{3−[5−(2−アミノ−4−ピリミジニル)−2−(1,1−ジメチルエチル)−1,3−チアゾール−4−イル]−2−フルオロフェニル}−2,6−ジフルオロベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容される塩と、N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を、14日の期間のうちの5日間、互いに12時間以内に投与し、14日の期間のうちの残りの日にN−{3−[5−(2−アミノ−4−ピリミジニル)−2−(1,1−ジメチルエチル)−1,3−チアゾール−4−イル]−2−フルオロフェニル}−2,6−ジフルオロベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容される塩を単独で投与する(1サイクル以上の反復投与がこれに続いてもよい)、請求項20に記載の方法。
- N−{3−[5−(2−アミノ−4−ピリミジニル)−2−(1,1−ジメチルエチル)−1,3−チアゾール−4−イル]−2−フルオロフェニル}−2,6−ジフルオロベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容される塩と、N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を、7日の期間のうちの2日間、互いに12時間以内に投与し、7日の期間のうちの残りの日にN−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を単独で投与する(1サイクル以上の反復投与がこれに続いてもよい)、請求項20に記載の方法。
- N−{3−[5−(2−アミノ−4−ピリミジニル)−2−(1,1−ジメチルエチル)−1,3−チアゾール−4−イル]−2−フルオロフェニル}−2,6−ジフルオロベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容される塩と、N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を、14日の期間のうちの5日間、互いに12時間以内に投与し、14日の期間のうちの残りの日にN−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を単独で投与する(1サイクル以上の反復投与がこれに続いてもよい)、請求項20に記載の方法。
- 前記化合物N−{3−[5−(2−アミノ−4−ピリミジニル)−2−(1,1−ジメチルエチル)−1,3−チアゾール−4−イル]−2−フルオロフェニル}−2,6−ジフルオロベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容される塩を、最初に負荷量で1〜3日間投与し、次いで前記化合物を維持量で投与する、請求項20に記載の方法。
- 前記化合物N−{(1S)−2−アミノ−1−[(3,4−ジフルオロフェニル)メチル]エチル}−5−クロロ−4−(4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−2−フランカルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を、最初に負荷量で1〜3日間投与し、次いで前記化合物を維持量で投与する、請求項20に記載の方法。
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