JP6063557B2 - 4−置換基−2−ヒドロキシモルホリン−3−オン及びその調製方法 - Google Patents
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Description
アプレピタント、化学名5−[[(2R,3S)−2−[(R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチルフェニル)エトキシ]−3−(4−フルオロフェニル)−4−モルホリニル]メチル]−1,2−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オンは、式V:
の構造を有する。
を有する。
{式中、Gは、
(i)式II:
[式中、R1、R2及びR3は、水素、置換もしくは非置換のC1−C6アルキル、置換もしくは非置換のC2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、置換もしくは非置換のフェニル、ハロ−、−CN、−CX3(Xは、Cl、Br及びFから選択される)、−NO2、−SR6、−SOR6、−SO2R6、−(CH2)m−NR4R5、−NR4COR5、−NR4CO2R5、−CONR4R5、−COR4、−CO2R4、ヒドロキシル及びC1−C6アルコキシから独立に選択され;C1−C6アルキル及びC2−C6アルケニル上の置換基は、ヒドロキシル、オキソ−、C1−C6アルコキシ、フェニル、−CN、−NO2、ハロ−、−NR4R5、−NR4COR5、−NR4CO2R5、−CONR4R5、−COR4及び−CO2R4より独立に選択され得て;フェニル上の置換基は、ヒドロキシル、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C2−C6アルケニル、ハロ−、−CN、−NO2、−CF3、−(CH2)m−NR4R5、−NR4COR5、−NR4CO2R5、−CONR4R5、−COR4及び−CO2R4から選択され得て、そしてR1、R2及びR3は、同時に水素であることはできず;
好ましくは、R1、R2及びR3は、水素、非置換のC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ハロゲン、−NO2、−CN及び−CX3(Xは、Cl、Br及びFから選択される)から独立に選択され、そしてR1、R2及びR3は、同時に水素であることはできず;
さらに好ましくは、R1、R2及びR3は、水素、−NO2、−Cl及び−CF3から独立に選択され;そして
R1、R2及びR3は、同時に水素であることはできず;
R4及びR5は、水素、C1−C6アルキル、モノヒドロキシル置換C1−C6アルキル及びフェニルから独立に選択され;
R6は、水素又はC1−C6アルキルであり;
mは、1、2、3もしくは4から選択される]で示される基、
(ii)式III:
[式中、R7、R8及びR9は、水素、置換もしくは非置換のC1−C6アルキル、置換もしくは非置換のC2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、置換もしくは非置換のフェニル、ハロ−、−CN、−CX3(Xは、Cl、Br及びFから選択される)、−NO2、−SR12、−SOR12、−SO2R12、−(CH2)m−NR10R11、−NR10COR11、−NR10CO2R11、−CONR10R11、−COR10、−CO2R10、ヒドロキシル及びC1−C6アルコキシから独立に選択され;C1−C6アルキル及びC2−C6アルケニル上の置換基は、各々、ヒドロキシル、オキソ−、C1−6アルコキシ、フェニル、−CN、−NO2、ハロ−、−NR10R11、−NR10COR11、−NR10CO2R11、−CONR10R11、−COR10及び−CO2R10から独立に選択され;フェニル上の置換基は、ヒドロキシル、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C2−C6アルケニル、ハロ−、−CN、−NO2、−CF3、−(CH2)m−NR10R11、−NR10COR11、−NR10CO2R11、−CONR10R11、−COR10及び−CO2R10から選択され得て;
好ましくは、R7、R8及びR9は、水素、非置換のC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ハロゲン、−NO2、−CN及び−CX3(Xは、Cl、Br及びFから選択される)から独立に選択され;さらに好ましくは、R7、R8及びR9は水素であり;
R10及びR11は、水素、C1−C6アルキル、モノヒドロキシル置換C1−C6アルキル及びフェニルから独立に選択され;
R12は、水素又はC1−C6アルキルであり;
mは、1、2、3もしくは4から選択される]で示される基、
から選択される}の構造を有する。
{式中、Gは、
(i)式II:
[式中、R1、R2及びR3は、水素、置換もしくは非置換のC1−C6アルキル、置換もしくは非置換のC2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、置換もしくは非置換のフェニル、ハロ−、−CN、−CX3(Xは、Cl、Br及びFから選択される)、−NO2、−SR6、−SOR6、−SO2R6、−(CH2)m−NR4R5、−NR4COR5、−NR4CO2R5、−CONR4R5、−COR4、−CO2R4、ヒドロキシル及びC1−C6アルコキシから独立に選択され;C1−C6アルキル及びC2−C6アルケニル上の置換基は、ヒドロキシル、オキソ−、C1−C6アルコキシ、フェニル、−CN、−NO2、ハロ−、−NR4R5、−NR4COR5、−NR4CO2R5、−CONR4R5、−COR4及び−CO2R4から独立に選択され得て;フェニル上の置換基は、ヒドロキシル、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C2−C6アルケニル、ハロ−、−CN、−NO2、−CF3、−(CH2)m−NR4R5、−NR4COR5、−NR4CO2R5、−CONR4R5、−COR4及び−CO2R4から選択され得て;そしてR1、R2及びR3は、同時に水素であることはできず;
R4及びR5は、水素、C1−C6アルキル、モノヒドロキシル置換C1−C6アルキル及びフェニルから独立に選択され;
R6は、水素又はC1−C6アルキルであり;
mは、1、2、3もしくは4から選択される]で示される基、
(ii)式III:
[式中、R7、R8及びR9は、水素、置換もしくは非置換のC1−C6アルキル、置換もしくは非置換のC2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、置換もしくは非置換のフェニル、ハロ−、−CN、−CX3(Xは、Cl、Br及びFから選択される)、−NO2、−SR12、−SOR12、−SO2R12、−(CH2)m−NR10R11、−NR10COR11、−NR10CO2R11、−CONR10R11、−COR10、−CO2R10、ヒドロキシル及びC1−C6アルコキシから独立に選択され;C1−C6アルキル及びC1−C6アルケニル上の置換基は、各々、ヒドロキシル、オキソ−、C1−C6アルコキシ、フェニル、−CN、−NO2、ハロ−、−NR10R11、−NR10COR11、−NR10CO2R11、−CONR10R11、−COR10及び−CO2R10から独立に選択され;フェニル上の置換基は、ヒドロキシル、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C2−C6アルケニル、ハロ−、−CN、−NO2、−CF3、−(CH2)m−NR10R11、−NR10COR11、−NR10CO2R11、−CONR10R11、−COR10及び−CO2R10から選択され得て;
R10及びR11は、水素、C1−C6アルキル、モノヒドロキシル置換C1−C6アルキル及びフェニルから独立に選択され;
R12は、水素又はC1−C6アルキルであり;
mは、1,2,3もしくは4から選択される]で示される基から選択される}は、グリオキシル酸水溶液と反応して、式Iに対応する化合物、4−置換基−2−ヒドロキシモルホリン−3−オンを得る。
i)式Iの化合物を、トリフルオロ無水酢酸と反応させて、式X:
の化合物を得て、
ii)三フッ化ホウ素による触媒反応下、式Xの化合物を、式XI:
の化合物と反応させて、
式XII:
の化合物を得て、
iii)式XIIの化合物を、カリウムテトラヒドロリナロールの存在下、キラル変換して、式XIII:
の化合物を得て、
iv)p−フルオロフェニルマグネシウムブロミドとの反応後、パラジウム/炭素による触媒反応下、式XIIIの化合物を水素と化合(hydrogenated)させて、式IXの化合物を得る。
実施例1:2−ヒドロキシ−4−(4−ニトロベンジル)モルホリン−3−オンの調製
50wt%グリオキシル酸水溶液(46.4ml、0.408mol)(50wt%とは、グリオキシル酸の質量比が50%であることを指す。以下同様)及びテトラヒドロフラン(31ml)を、反応瓶に加え、そして還流するまで加熱した。続いて、テトラヒドロフラン(71ml)中の2−(4−ニトロベンジルアミノ)エタノール(40g、0.204mol)を徐々に滴下した。添加後、それを8時間還流させた。次に水(102ml)を加えた。テトラヒドロフランを減圧下、蒸発により除去した。残留物を、溶解するまで加熱し、そして、次にそれを結晶化するまで冷却して、2−ヒドロキシ−4−(4−ニトロベンジル)モルホリン−3−オン(47.2g、91.7%)を、明黄色の固体として得た。
TOF−MS(m/z): 253.1 [M+1];
1H−NMR(400MHz、 CDCl3) δ: 8.21(d, J=8.8, 2H), 7.52(d, J=8.8, 2H), 7.11(d, J=6.4, 1H), 5.06(d, J=6.4, 1H), 4.65(dd, J=43.6, 15.6, 2H), 4.15(ddd, J=11.6, 11.2, 3.6, 1H), 3.73(ddd, J=12.0, 4.4, 2.0, 1H), 3.43(ddd, J=14.8, 12.0, 4.8, 1H), 3.19(ddd, J=10.8, 3.6, 1.6, 1H).
50wt%グリオキシル酸水溶液(46.4ml、0.408mol)及びテトラヒドロフラン(31ml)を、反応瓶に加え、そして還流するまで加熱した。続いて、テトラヒドロフラン(71ml)中の2−(3−ニトロベンジルアミノ)エタノール(40g、0.204mol)を徐々に滴下した。添加後、それを8時間還流させた。次に水(102ml)を加えた。テトラヒドロフランを、減圧下、蒸発により除去した。残留物を、溶解するまで加熱し、そして次にそれを結晶化するまで冷却して、2−ヒドロキシ−4−(3−ニトロベンジル)モルホリン−3−オン(46.5g、90.3%)を、明黄色の固体として得た。
TOF−MS(m/z): 253.1 [M+1];
1H−NMR(400MHz、 CDCl3) δ: 8.11(d, m, 2H), 7.75(d, m, 2H), 7.18(d, J=6.4, 1H), 5.10(d, J=6.4, 1H), 4.55(dd, J=65.6, 15.6, 2H), 4.21(ddd, J=12.0, 11.0, 3.6, 1H), 3.79(ddd, J=12.0, 4.6, 2.0, 1H), 3.46(ddd, J=16.0, 12.0, 4.8, 1H), 3.22(ddd, J=11.2, 3.6, 1.6, 1H).
50wt%グリオキシル酸水溶液(46.4ml、0.408mol)及びテトラヒドロフラン(31ml)を、反応瓶に加え、そして還流するまで加熱した。続いて、テトラヒドロフラン(71ml)中の2−(2−ニトロベンジルアミノ)エタノール(40g、0.204mol)を徐々に滴下した。添加後、それを8時間還流させた。次に水(102ml)を加えた。テトラヒドロフランを、減圧下、蒸発により除去した。残留物を、溶解するまで加熱し、そして次にそれを結晶化するまで冷却して、2−ヒドロキシ−4−(2−ニトロベンジル)モルホリン−3−オン(46.1g、89.5%)を、明黄色の固体として得た。
TOF−MS(m/z): 253.1 [M+1];
1H−NMR(400MHz、 CDCl3) δ: 8.06(dd, J=8.0, 1.2, 1H), 7.76(ddd, J=8.0, 7.2, 0.8, 1H), 7.56(ddd, J=8.4, 7.2, 0.4, 1H), 7.38(d, J=8.0, 1H), 7.15(d, J=6.4, 1H), 5.08(d, J=6.0, 1H), 4.82(dd, J=71.2, 15.6, 2H), 4.20(ddd,J=15.2, 7.6, 4.0,1H), 3.76(ddd, J=9.6, 7.2, 2.4, 1H), 3.47(ddd, J=12.0, 10.8, 4.8, 1H), 3.21(ddd, J=12.4, 3.6, 2.4, 1H).
50wt%グリオキシル酸水溶液(49.1ml、0.431mol)及びテトラヒドロフラン(32ml)を、反応瓶に加え、そして還流するまで加熱した。続いて、テトラヒドロフラン(76ml)中の2−(2−クロロベンジルアミノ)エタノール(40g、0.215mol)を徐々に滴下した。添加後、それを8時間還流させた。次に水(108ml)を加えた。減圧下、テトラヒドロフランを蒸発により除去した。残留物を、溶解するまで加熱し、そして次にそれを結晶化するまで冷却して、2−ヒドロキシ−4−(2−クロロベンジル)モルホリン−3−オン(41.2g、78.9%)を、白色の固体として得た。
TOF−MS(m/z): 242.2 [M+1];
1H−NMR(400MHz、 CDCl3) δ: 7.47(dd, J=7.6, 1.6, 1H), 7.35(ddd, 14.4, 7.6, 5.6, 2H), 7.25(m, 1H), 7.09(d, J=6.4, 1H), 5.07(d, J=6.4, 1H), 4.60(dd, J=42.8, 16.0, 2H), 4.18(ddd, J=14.8, 11.2, 3.6, 1H), 3.74(ddd, J=12.0, 4.8, 2.0, 1H), 3.42(ddd, J=15.2, 10.4, 4.4, 1H), 3.17(ddd, J=12.4, 4.0, 2.4, 1H).
50wt%グリオキシル酸水溶液(49.1ml、0.431mol)及びテトラヒドロフラン(32ml)を、反応瓶に加え、そして還流するまで加熱した。続いて、テトラヒドロフラン(75ml)中の2−(3−クロロベンジルアミノ)エタノール(40g、0.215mol)を徐々に滴下した。添加後、それを12時間還流させた。次に水(108ml)を加えた。テトラヒドロフランを、減圧下、蒸発により除去した。残留物を、溶解するまで加熱し、そして次にそれを結晶化するまで冷却して、2−ヒドロキシ−4−(3−クロロベンジル)モルホリン−3−オン(40.2g、76.9%)を、白色の固体として得た。
TOF−MS(m/z): 242.2 [M+1];
1H−NMR(400MHz、 CDCl3) δ: 7.51(m, 2H), 7.33(m, 2H), 7.12(d, J=6.2, 1H), 5.08(d, J=6.2, 1H), 4.54(dd, J=44.0, 12.2, 2H), 4.14(ddd, J=16.0, 11.6, 4.0, 1H), 3.69(ddd, J=12.4, 4.8, 2.4, 1H), 3.38(ddd, J=12.8, 11.0, 4.8, 1H), 3.20(ddd, J=12.4, 3.6, 2.4, 1H);
50wt%グリオキシル酸水溶液(49.1ml、0.431mol)及びテトラヒドロフラン(32ml)を、反応瓶に加え、そして還流するまで加熱した。続いて、テトラヒドロフラン(75ml)中の2−(4−クロロベンジルアミノ)エタノール(40g、0.215mol)を徐々に滴下した。添加後、それを12時間還流させた。次に水(108ml)を加えた。テトラヒドロフランを、減圧下、蒸発により除去した。残留物を、溶解するまで加熱し、そして次にそれを結晶化するまで冷却して、2−ヒドロキシ−4−(4−クロロベンジル)モルホリン−3−オン(40.8g、78.1%)を、白色の固体として得た。
TOF−MS(m/z): 242.2 [M+1];
1H−NMR(400MHz、 CDCl3) δ: 7.34(dd, J=60.8, 8.0, 4H), 7.06(d, J=6.0, 1H), 5.04(d, J=6.0, 1H), 4.50(dd, J=52.0, 15.2, 2H), 4.11(ddd, J=15.6, 11.2, 4.0, 1H), 3.69(ddd, J=12.0, 4.8, 2.0, 1H), 3.36(ddd, J=12.4, 10.8, 4.8, 1H), 3.17(ddd, J=12.8, 3.6, 2.4, 1H).
50wt%グリオキシル酸水溶液(41.3ml、0.363mol)及びテトラヒドロフラン(27ml)を、反応瓶に加え、そして還流するまで加熱した。続いて、テトラヒドロフラン(64ml)中の2−(2,4−ジクロロベンジルアミノ)エタノール(40g、0.182mol)を徐々に滴下した。添加後、それを8時間還流させた。次に水(91ml)を加えた。テトラヒドロフランを、減圧下、蒸発により除去した。残留物を、溶解するまで加熱し、そして次にそれを結晶化するまで冷却して、2−ヒドロキシ−4−(2,4−ジクロロベンジル)モルホリン−3−オン(41.4g、82.4%)を、白色の固体として得た。
TOF−MS(m/z): 276.2 [M+1];
1H−NMR(400MHz、 CDCl3) δ: 7.63(d, J=2.4, 1H), 7.45(dd, J=8.4, 2.0, 1H), 7.27(d, J=8.4, 1H), 7.11(d, J=6.4, 1H), 5.06(d, J=5.6, 1H), 4.57(dd, J=47.2, 15.6, 2H), 4.17(ddd, J=15.6, 10.8, 3.6, 1H), 3.73(ddd, J=12.0, 4.8, 2.0, 1H), 3.42(ddd, J=15.6 10.8, 4.8, 1H), 3.18(ddd, J=12.4, 4.0, 2.4, 1H).
50wt%グリオキシル酸水溶液(41.5ml、0.364mol)及びテトラヒドロフラン(27ml)を、反応瓶に加え、そして還流するまで加熱した。続いて、テトラヒドロフラン(64ml)中の2−(4−トリフルオロメチルベンジルアミノ)エタノール(40g、0.182mol)を徐々に滴下した。添加後、それを8時間還流させた。反応が終了した後、次に水(91ml)を加えた。テトラヒドロフランを、減圧下、蒸発により除去した。残留物を、溶解するまで加熱し、そして次にそれを結晶化するまで冷却して、2−ヒドロキシ−4−(4−トリフルオロメチルベンジル)モルホリン−3−オン(47.8g、75.2%)を、白色の固体として得た。
TOF−MS(m/z): 276.0 [M+1];
1H−NMR(400MHz、 CDCl3) δ: 7.71(d, J=8.8, 1H), 7.47(d, J=8.0, 1H), 7.07(d, J=6.4, 1H), 5.06(d, J=6.4, 1H), 4.60(dd, J=41.6, 15.2, 2H), 4.14(ddd, J=15.6, 10.8, 3.6, 1H), 3.71(ddd, J=12.0, 4.8, 2.4, 1H), 3.40(ddd, J=15.6 10.8, 4.8, 1H), 3.26(ddd, J=12.8, 4.0, 2.4, 1H).
50wt%グリオキシル酸水溶液(41.5ml、0.364mol)及びテトラヒドロフラン(27ml)を、反応瓶に加え、そして還流するまで加熱した。続いて、テトラヒドロフラン(64ml)中の2−(3−トリフルオロメチルベンジルアミノ)エタノール(40g、0.182mol)を、徐々に滴下した。添加後、それを8時間還流させた。反応が終了した後、次に水(91ml)を加えた。テトラヒドロフランを、減圧下、蒸発により除去した。残留物を、溶解するまで加熱し、そして次にそれを結晶化するまで冷却して、2−ヒドロキシ−4−(3−トリフルオロメチルベンジル)モルホリン−3−オン(48.6g、76.8%)を、白色の固体として得た。
TOF−MS(m/z): 276.0 [M+1];
1H−NMR(400MHz、 CDCl3) δ: 7.80(m, 2H), 7.51(m, 2H), 7.10(d, J=6.4, 1H), 5.12(d, J=6.4, 1H), 4.62(dd, J=54.6, 15.2, 2H), 4.16(ddd, J=15.8, 11.2, 3.6, 1H), 3.74(ddd, J=12.2, 4.8, 2.4, 1H), 3.44(ddd, J=15.8, 11.0, 4.8, 1H), 3.28(ddd, J=12.8, 4.4, 2.4, 1H).
50wt%グリオキシル酸水溶液(41.5ml、0.364mol)及びテトラヒドロフラン(27ml)を、反応瓶に加え、そして還流するまで加熱した。続いて、テトラヒドロフラン(64ml)中の2−(2−トリフルオロメチルベンジルアミノ)エタノール(40g、0.182mol)を徐々に滴下した。添加後、それを8時間還流させた。反応が終了した後、次に水(91ml)を加えた。テトラヒドロフランを、減圧下、蒸発により除去した。残留物を、溶解するまで加熱し、そして次にそれを結晶化するまで冷却して、2−ヒドロキシ−4−(2−トリフルオロメチルベンジル)モルホリン−3−オン(52.3g、82.9%)を、白色の固体として得た。
TOF−MS(m/z): 276.0 [M+1];
1H−NMR(400MHz、 CDCl3) δ: 7.96(m, 2H), 7.72(m, 2H), 7.21(d, J=6.4, 1H), 5.34(d, J=6.4, 1H), 4.62(dd, J=64.2, 14.4, 2H), 4.16(ddd, J=16.2, 11.0, 4.4, 1H), 3.74(ddd, J=12.4, 4.6, 2.4, 1H), 3.44(ddd, J=15.8, 11.0, 4.8, 1H), 3.28(ddd, J=12.6, 4.6, 2.4, 1H).
50wt%グリオキシル酸水溶液(45.3ml、0.398mol)及びテトラヒドロフラン(30ml)を、反応瓶に加え、そして還流するまで加熱した。続いて、テトラヒドロフラン(70ml)中の2−(ナフサ−2−イルメチルアミノ)エタノール(40g、0.199mol)を徐々に滴下した。添加後、それを24時間還流させた。次に水(100ml)を加えた。テトラヒドロフランを、減圧下、蒸発により除去した。残留物を、溶解するまで加熱し、そして次にそれを結晶化するまで冷却して、2−ヒドロキシ−4−(4−ナフサ−2−イルメチル)モルホリン−3−オン(40.3g、78.8%)を、白色の固体として得た。
TOF−MS(m/z): 258.1 [M+1];
1H−NMR(400MHz、 CDCl3) δ: 7.84(m, 3H), 7.54(s, 1H), 7.50(m, 2H), 7.40(dd, J=8.4, 1.6, 1H), 7.07(d, J=6.0, 1H), 5.06(d, J=5.6, 1H), 4.69(dd, J=31.6, 14.8, 2H), 4.13(ddd, J=13.5, 9.3, 3.6, 1H), 3.70(ddd, J=12.0, 4.8, 2.0, 1H), 3.39(ddd, J=15.6 10.4, 4.8, 1H), 3.26(ddd, J=12.0, 3.6, 2.4, 1H).
50wt%グリオキシル酸水溶液(51.7ml、0.454mol)及びテトラヒドロフラン(34ml)を、反応瓶に加え、そして還流するまで加熱した。続いて、テトラヒドロフラン(79ml)中の2−(3−シアノベンジルアミノ)エタノール(40g、0.227mol)を徐々に滴下した。添加後、それを12時間還流させた。次に水(113ml)を加えた。テトラヒドロフランを、減圧下、蒸発により除去した。残留物を、溶解するまで加熱し、そして次にそれを結晶化するまで冷却して、2−ヒドロキシ−4−(3−シアノベンジル)モルホリン−3−オン(37.6g、71.4%)を、白色の固体として得た。
TOF−MS(m/z): 233.1 [M+1];
1H−NMR(400MHz、 CDCl3) δ: 7.88(m, 2H), 7.50(m, 2H), 7.22(d, J=8.4, 1H), 5.12(d, J=6.4, 1H), 4.62(dd, J=68.8, 15.2, 2H), 4.24(ddd, J=12.0, 11.2, 4.0, 1H), 3.78(ddd, J=12.4, 4.8, 2.0, 1H), 3.51(ddd, J=12.6, 10.6, 4.8, 1H), 3.22(ddd, J=12.8, 3.6, 2.4, 1H).
50wt%グリオキシル酸水溶液(51.7ml、0.454mol)及びテトラヒドロフラン(34ml)を、反応瓶に加え、そして還流するまで加熱した。続いて、テトラヒドロフラン(79ml)中の2−(2−シアノベンジルアミノ)エタノール(40g、0.227mol)を徐々に滴下した。添加後、それを12時間還流させた。次に水(113ml)を加えた。テトラヒドロフランを、減圧下、蒸発により除去した。残留物を、溶解するまで加熱し、そして次にそれを結晶化するまで冷却して、2−ヒドロキシ−4−(2−シアノベンジル)モルホリン−3−オン(39.9g、75.8%)を、白色の固体として得た。
TOF−MS(m/z): 233.1 [M+1];
1H−NMR(400MHz、 CDCl3) δ: 8.02(m, 2H), 7.72(m, 2H), 7.36(d, J=8.6, 1H), 5.22(d, J=6.8, 1H), 4.74(dd, J=72.6, 15.8, 2H), 4.36(ddd, J=12.4, 11.4, 4.0, 1H), 3.94(ddd, J=12.0, 4.6, 2.0, 1H), 3.69(ddd, J=12.4, 10.6, 4.2, 1H), 3.31(ddd, J=12.6, 3.4, 2.4, 1H).
50wt%グリオキシル酸水溶液(55.1ml、0.484mol)及びテトラヒドロフラン(36ml)を、反応瓶に加え、そして還流するまで加熱した。続いて、テトラヒドロフラン(85ml)中の2−(4−メチルベンジルアミノ)エタノール(40g、0.242mol)を徐々に滴下した。添加後、それを18時間還流させた。次に水(121ml)を加えた。テトラヒドロフランを、減圧下、蒸発により除去した。残留物を、溶解するまで加熱し、そして次にそれを結晶化するまで冷却して、2−ヒドロキシ−4−(4−メチルベンジル)モルホリン−3−オン(31.2g、58.3%)を、白色の固体として得た。
TOF−MS(m/z): 222.1 [M+1];
1H−NMR(400MHz、 CDCl3) δ: 7.13(dd, J=19.6, 8.4, 4H), 7.02(s, 1H), 5.03(s, 1H), 4.47(dd, J=44.0, 14.4, 2H), 4.08(ddd, J=12.0, 11.6, 4.0, 1H), 3.68(ddd, J=9.6, 4.8, 2.4, 1H), 3.30(ddd, J=12.4, 10.8, 5.2, 1H), 3.08(ddd, J=10.4, 3.6, 2.0, 1H).
50wt%グリオキシル酸水溶液(50.3ml、0.442mol)及びテトラヒドロフラン(33ml)を、反応瓶に加え、そして還流するまで加熱した。続いて、テトラヒドロフラン(78ml)中の2−(4−メトキシルベンジルアミノ)エタノール(40g、0.221mol)を徐々に滴下した。添加後、それを18時間還流させた。次に水(100ml)を加えた。テトラヒドロフランを、減圧下、蒸発により除去した。残留物を、溶解するまで加熱し、そして次にそれを結晶化するまで冷却して、2−ヒドロキシ−4−(4−メトキシルベンジル)モルホリン−3−オン(23.4g、44.7%)を、白色の固体として得た。
TOF−MS(m/z): 238.1 [M+1];
1H−NMR(400MHz、 CDCl3) δ: 7.18(d, J=8.8, 2H), 7.06(d, J=1.6, 1H), 6.90(d, J=8.8, 2H), 5.01(d, J=6.4, 1H), 4.43(dd, J=22.8, 14.4, 2H), 4.06(ddd, J=11.6, 11.2, 4.0, 1H), 3.73(s, 3H), 3.67(ddd, J=12.0, 4.8, 2.0, 1H), 3.30(ddd, J=12.4, 11.2, 4.8, 1H), 3.08(ddd, J=12.4, 3.6, 2.0, 1H).
50wt%グリオキシル酸水溶液(50.3ml、0.442mol)及びテトラヒドロフラン(33ml)を、反応瓶に加え、そして還流するまで加熱した。続いて、テトラヒドロフラン(78ml)中の2−(2−メトキシルベンジルアミノ)エタノール(40g、0.221mol)を徐々に滴下した。添加後、それを18時間還流させた。次に水(100ml)を加えた。テトラヒドロフランを、減圧下、蒸発により除去した。残留物を、溶解するまで加熱し、そして次にそれを結晶化するまで冷却して、2−ヒドロキシ−4−(2−メトキシルベンジル)モルホリン−3−オン(14.3g、27.2%)を、白色の固体として得た。
TOF−MS(m/z): 238.1 [M+1];
1H−NMR(400MHz、 CDCl3) δ: 7.25(m, 1H), 7.07(d, J=7.6, 1H), 6.99(d, J=8.0, 1H), 6.91(t, J=7.6, 1H), 5.01(s, 1H), 4.43(dd, J=38.8, 15.2, 2H), 4.10(ddd, J=11.6, 11.2, 4.0, 1H), 3.77(s, 3H), 3.67(ddd, J=12.0, 3.6, 2.0, 1H), 3.36(ddd, J=12.8, 10.4, 5.2, 1H), 3.12(ddd, J=10.0, 6.0 2.4, 1H).
50wt%グリオキシル酸水溶液(55.1ml、0.484mol)及びテトラヒドロフラン(36ml)を、反応瓶に加え、そして還流するまで加熱した。続いて、テトラヒドロフラン(85ml)中の2−(3−メチルベンジルアミノ)エタノール(40g、0.242mol)を徐々に滴下した。添加後、それを24時間還流させた。次に水(121ml)を加えた。テトラヒドロフランを、減圧下、蒸発により除去した。残留物を、溶解するまで加熱し、そして次にそれを結晶化するまで冷却して、2−ヒドロキシ−4−(3−メチルベンジル)モルホリン−3−オン(10.3g、19.3%)を、白色の固体として得た。
TOF−MS(m/z): 222.1 [M+1];
1H−NMR(400MHz、 CDCl3) δ: 7.24(m, 2H), 7.02(m, 1H), 5.33(s, 1H), 4.57(dd, J=80.4, 14.8, 2H), 4.23(ddd, J=14.0, 10.4, 4.0, 1H), 4.12(s, 1H), 3.67(ddd, J=11.6, 4.4, 3.2, 1H), 3.42(ddd, J=12.4, 10.4, 4.4, 1H), 3.27(s, 1H), 3.08(ddd, J=10.8, 4.8, 3.6, 1H).
50wt%グリオキシル酸水溶液(43.1ml、0.379mol)及びテトラヒドロフラン(28ml)を、反応瓶に加え、そして還流するまで加熱した。続いて、テトラヒドロフラン(67ml)中の2−(2,4−ジメトキシベンジルアミノ)エタノール(40g、0.189mol)を徐々に滴下した。添加後、それを24時間還流させた。次に水(95ml)を加えた。テトラヒドロフランを、減圧下、蒸発により除去した。残留物を、溶解するまで加熱し、そして次にそれを結晶化するまで冷却して、2−ヒドロキシ−4−(2,4−ジメトキシベンジル)モルホリン−3−オン(9.75g、19.3%)を、白色の固体として得た。
TOF−MS(m/z): 268.1 [M+1];
1H−NMR(400MHz、 CDCl3) δ: 7.19(d, J=8.8, 1H), 6.46(m, 2H), 5.25(d, J=2.8, 1H), 4.57(dd, J=30.8, 14.0, 2H), 4.18(ddd, J=14.0, 10.0, 4.0, 1H), 3.80(s, 6H), 3.67(ddd, J=10.8, 6.2, 4.0, 1H), 3.42(ddd, J=12.8, 9.6, 4.4, 1H), 3. 19(ddd, J=10.0, 6.0, 4.0, 1H).
10wt%グリオキシル酸水溶液(232.0ml、0.408mol)及びテトラヒドロフラン(31ml)を、反応瓶に加え、そして還流するまで加熱した。続いて、テトラヒドロフラン(71ml)中の2−(4−ニトロベンジルアミノ)エタノール(40g、0.204mol)を徐々に滴下した。添加後、それを8時間還流させた。次に水(102ml)を加えた。テトラヒドロフランを、減圧下、蒸発により除去した。残留物を、溶解するまで加熱し、そして次にそれを結晶化するまで冷却して、2−ヒドロキシ−4−(4−ニトロベンジル)モルホリン−3−オン(40.3g、78.3%)を、明黄色の固体として得た。
TOF−MS(m/z): 253.1 [M+1];
1H−NMR(400MHz、 CDCl3) δ: 8.22(d, J=8.8, 2H), 7.51(d, J=8.8, 2H), 7.11(d, J=6.4, 1H), 5.08(d, J=6.4, 1H), 4.65(dd, J=43.6, 15.6, 2H), 4.15(ddd, J=11.6, 11.2, 3.6, 1H), 3.72(ddd, J=12.0, 4.4, 2.0, 1H), 3.42(ddd, J=14.8, 12.0, 4.8, 1H), 3.19(ddd, J=10.8, 3.6, 1.6, 1H).
30wt%グリオキシル酸水溶液(77.3ml、0.408mol)及びテトラヒドロフラン(31ml)を、反応瓶に加え、そして還流するまで加熱した。続いて、テトラヒドロフラン(71ml)中の2−(4−ニトロベンジルアミノ)エタノール(40g、0.204mol)を徐々に滴下した。添加後、それを8時間還流させた。次に水(102ml)を加えた。テトラヒドロフランを、減圧下、蒸発により除去した。残留物を、溶解するまで加熱し、そして次にそれを結晶化するまで冷却して、2−ヒドロキシ−4−(4−ニトロベンジル)モルホリン−3−オン(43.0g、83.6%)を、明黄色の固体として得た。
TOF−MS(m/z): 253.1 [M+1];
1H−NMR(400MHz、 CDCl3) δ: 8.20(d, J=8.8, 2H), 7.51(d, J=8.8, 2H), 7.11(d, J=6.4, 1H), 5.08(d, J=6.4, 1H), 4.66(dd, J=43.6, 15.6, 2H), 4.15(ddd, J=11.6, 11.2, 3.6, 1H), 3.70(ddd, J=12.0, 4.4, 2.0, 1H), 3.40(ddd, J=14.8, 12.0, 4.8, 1H), 3.20(ddd, J=10.8, 3.6, 1.6, 1H).
70wt%グリオキシル酸水溶液(33.1ml、0.408mol)及びテトラヒドロフラン(31ml)を、反応瓶に加え、そして還流するまで加熱した。続いて、テトラヒドロフラン(71ml)中の2−(4−ニトロベンジルアミノ)エタノール(40g、0.204mol)を徐々に滴下した。添加後、それを8時間還流させた。次に水(102ml)を加えた。テトラヒドロフランを、減圧下、蒸発により除去した。残留物を、溶解するまで加熱し、そして次にそれを結晶化するまで冷却して、2−ヒドロキシ−4−(4−ニトロベンジル)モルホリン−3−オン(41.5g、80.7%)を、明黄色の固体として得た。
TOF−MS(m/z): 253.1 [M+1];
1H−NMR(400MHz、 CDCl3) δ: 8.21(d, J=8.8, 2H), 7.52(d, J=8.8, 2H), 7.13(d, J=6.4, 1H), 5.08(d, J=6.4, 1H), 4.65(dd, J=43.8, 15.6, 2H), 4.17(ddd, J=11.6, 11.2, 3.6, 1H), 3.72(ddd, J=12.0, 4.4, 2.0, 1H), 3.42(ddd, J=14.6, 12.0, 4.8, 1H), 3.17(ddd, J=10.8, 3.6, 1.6, 1H).
90wt%グリオキシル酸水溶液(25.8ml、0.408mol)及びテトラヒドロフラン(31ml)を、反応瓶に加え、そして還流するまで加熱した。続いて、テトラヒドロフラン(71ml)中の2−(4−ニトロベンジルアミノ)エタノール(40g、0.204mol)を徐々に滴下した。添加後、それを8時間還流させた。次に水(102ml)を加えた。テトラヒドロフランを、減圧下、蒸発により除去した。残留物を、溶解するまで加熱し、そして次にそれを結晶化するまで冷却して、2−ヒドロキシ−4−(4−ニトロベンジル)モルホリン−3−オン(37.8g、73.4%)を、明黄色の固体として得た。
TOF−MS(m/z): 253.1 [M+1];
1H−NMR(400MHz、 CDCl3) δ: 8.20(d, J=8.6, 2H), 7.51(d, J=8.8, 2H), 7.14(d, J=6.4, 1H), 5.08(d, J=6.4, 1H), 4.66(dd, J=43.6, 15.6, 2H), 4.14(ddd, J=11.6, 11.2, 3.6, 1H), 3.72(ddd, J=12.0, 4.4, 2.0, 1H), 3.42(ddd, J=14.8, 12.0, 4.8, 1H), 3.19(ddd, J=10.8, 3.6, 1.6, 1H).
Claims (13)
- 反応に用いられる溶媒が、酢酸エチル、C6−C12アルカン、ベンゼン、トルエン、パラキシレン、クロロベンゼン、オルトジクロロベンゼン、アセトン、ジクロロメタン、クロロホルム、ニトロメタン、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、2−ブタノン、C1−C6アルコール類、1,3−ジオキサン、1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、水及びそれらの混合物からなる群より選択される、請求項4記載の方法。
- 反応に用いられる溶媒が、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、2−ブタノン、C1−C6アルコール類、1,3−ジオキサン、1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、及びそれらの混合物を含む水混和性溶媒から選択される、請求項4記載の方法。
- 反応に用いられる溶媒が、テトラヒドロフラン、アセトニトリル及びそれらの混合物から選択される、請求項4記載の方法。
- 反応に用いられる溶媒が、テトラヒドロフランから選択される、請求項4記載の方法。
- 請求項4記載の方法であって、その方法の反応温度が、30〜100℃であることを特徴とする、方法。
- 請求項4記載の方法であって、その方法の反応温度が、60〜70℃であることを特徴とする、方法。
- 請求項4記載の方法であって、その方法に用いられるグリオキシル酸水溶液が、グリオキシル酸一水和物の水溶液から選択され、そしてグリオキシル酸水溶液の質量比が1〜99%であることを特徴とする、方法。
- 請求項11記載の方法であって、グリオキシル酸水溶液の質量比が50%であることを特徴とする、方法。
- アプレピタントの調製における、中間体としての請求項1記載の化合物の使用。
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