TW201801751A - 靶向構建體及其製劑 - Google Patents

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馬克 畢羅多
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Abstract

設計了靶向構建體及其藥物製劑，可改善活性劑的時空傳輸和/或改善生物分佈，該靶向構建體及其藥物製劑包含至少一個由治療劑、預防劑或診斷劑之類的活性劑經由可選內部連接基團與靶向基團連接而構成的結合物。提供了製備該靶向構建體及其製劑的方法。提供了為需要的對象施用該製劑的方法，例如用於治療或預防癌症或傳染性疾病。

Description

靶向構建體及其製劑
參照相關申請案
本案主張以下專利申請案的優先權：2016年5月13日提交的第62/336,120號美國臨時專利申請案；及2017年3月24日提交的第62/476,123號美國臨時專利申請案；以上各項申請的內容經引用全文併入本文。
本發明總體上屬於傳輸藥物的結合物和製劑領域。
治療性小分子藥物和治療性肽藥物的總體發展方向是改善藥物特性，以及在有些情形下改善不良藥物動力學及其他因素。例如，治療性肽(<50個胺基酸)的體內半衰期較短(t1/2為2-30分鐘)，並與聚乙二醇(PEG)、抗體Fc段和入血清白蛋白(HAS或白蛋白)等大分子藥載體結合，以延長其半衰期，實現肽的治療潛力，不必頻繁給 藥和/或大劑量給量。大分子藥物載體還有高通透高滯留(EPR)效應，容易在腫瘤組織和發炎組織內積聚。但是，大分子藥物載體可能產生位阻，並包含體內效力。此外，大分子藥物載體可能不利於藥物滲入標靶組織。
因此，本領域內需要改善藥物靶向、藥物動力學和傳輸，而不干擾藥物效力。
申請人已創造包含至少一個結合物的靶向構建體，該結合物由靶向基團和活性劑藉由可選的內部連結體基團連接而構成。在一個實施例中，靶向構建體可能包含一個與反應基連接的外部連結體，其中反應基與蛋白、工程蛋白或其衍生物/類似物/模似物上的官能基起反應。或者，靶向構建體可能包含一個與藥物動力學調節單元連接的外部連結體。靶向構建體還可能是至少兩個結合物的組合。包含一個附著於蛋白或工程蛋白的反應基、包含一個藥物動力學調節單元、或由至少兩個結合物組裝的靶向構建體，對於改善活性劑靶向傳輸和藥物動力學是很有用的。
提供了製備和使用靶向構建體的方法。還提供了治療疾病或病症的方法，該方法包含按治療有效劑量為有需要的對象施用本發明的靶向構建體。在有些實施例中，靶向構建體中的結合物靶向癌症或增生性疾病，例如淋巴瘤(例如非霍奇金氏淋巴瘤)、腎細胞癌、***癌、 卵巢癌、乳癌、結直腸癌、神經內分泌癌、子宮內膜癌、胰腺癌、白血病、肺癌、多形性膠質母細胞瘤、胃癌、肝癌、肉瘤、膀胱癌、睪丸癌、食管癌、頭癌和頸癌以及軟腦膜癌病。
圖1是本發明靶向構建體設計的非限制性實例。
圖2是靶向NTSR1的與白蛋白結合的結合物示意圖。
圖3顯示化合物3和4在大鼠血漿中的濃度變化，如圖3所示。
圖4顯示在SW-48移植瘤模型中使用載體、依立替康(irinotecan)、化合物4、化合物7、化合物3、化合物8、化合物5和化合物6進行治療後的平均腫瘤體積變化。
圖5顯示在使用載體、化合物3、化合物4或神經調壓素進行治療後SD(Sprague Dawley)大鼠的血壓水平。
發明的詳細說明
申請人已創造靶向構建體，用於將活性劑傳輸到病變組織，例如腫瘤組織，以及改善活性劑的藥理學 和/或藥物動力學屬性。靶向構建體可能包含至少一個由活性劑和靶向基團經由一個可選的內部連結體基團相連而構成的結合物。靶向構建體可進一步包含至少一個與反應基相連的外部連結體，該反應基與蛋白、工程蛋白或其衍生物/類似物/擬似物上的官能基起反應；或包含至少一個與藥物動力學調節單元相連的外部連結體。該靶向構建體還可能由至少兩個透過外部連結體互相連接的結合物構成。傳輸到作用部位的活性劑的量增加，而活性劑的全身毒性降低。此類靶向構建體將大分子的被動靶向與靶向基團的主動靶向相結合。它們在病變組織中的半衰期更長，滲透性更強。使用本發明的靶向構建體，可實現活性劑的控釋和緩釋。
在本文中，內部連結體基團或內部連結體指結合物中的連結體，其中內部連結體連接活性劑和靶向基團。內部連結體可能不可裂解，也可能可以裂解。具體而言，在標靶受體攝取結合物後，外部連結體可在細胞內裂解，包括但不限於在pH值較低的細胞器內釋放的pH敏感連結體，或被組織蛋白酶B之類的細胞內蛋白酶裂解的連結體，或二硫連結體。
在本文中，外部連結體指並非結合物一部分的連結體，其中外部連結體將結合物與其他化學基相連接，例如附著於蛋白或工程蛋白的反應基，或藥物動力學調節單元。外部連結體可能不可裂解，也可能可以裂解。具體而言，外部連結體可在細胞外裂解，包括但不限於在 低pH腫瘤環境中釋放的pH敏感連結體，或被基質金屬蛋白酶之類的細胞外蛋白酶裂解的連結體，或缺氧激活連接體。
內部連結體和外部連結體可能相同，也可能不同。在有些實施例中，內部連結體和外部連結體均可裂解，但互不相同。較佳地，在預期可在腫瘤內做手術的條件下(即腫瘤微環境)，外部連結體的穩定性低於內部連結體。可在腫瘤內做手術的條件可能包括低pH環境、還原環境或存在若干種酶的環境，例如基質金屬蛋白酶。或者，外部連結體可在細胞外裂解，內部連結體可在細胞內裂解。因此，外部連結體在腫瘤微環境中被依賴腫瘤微環境條件的pH依賴性或缺氧依賴性裂解作用或基質金屬蛋白酶之類的細胞外蛋白酶裂解，而內部連結體在細胞內裂解。因此，結合物在活性劑釋放之前從靶向構建體組合釋放，或從蛋白、工程蛋白或藥物動力學調節單元分離。在不局限於任何理論的前提下，結合物可比靶向構建體組合更深更快地滲入腫瘤，因為結合物釋放後的分子量更小。結合物中的活性劑只在細胞內釋放。
在有些實施例中，內部連結體和外部連結體的相對穩定性或裂解速率可在腫瘤微環境中評估。外部連結體在腫瘤微環境中的裂解速率可能比內部連結體快至少25%、至少50%、至少100%、至少150%、至少2倍、至少3倍、至少4倍、至少5倍。
在本文中，「可裂解」連結體指任何可用物 理或化學方式裂解的連結體。物理裂解的實例可以是光裂解、放射性裂解或熱裂解，而化學裂解的實例包括氧化還原反應裂解、水解裂解、pH依賴性裂解或酶裂解。
在本文中，大分子指分子量高於10KDa的大分子，包括但不限於蛋白、脂類、核酸、多糖、奈米粒子、聚合物和樹枝狀聚合物。
在本文中，「反應基」指任何能與另一官能基起反應，形成共價鍵的化學官能基。
在本文中，藥物動力學描述身體對藥物的反應。它可能指藥物進入、經過和排出身體的運動，包括其吸收時程、生物利用度、分佈、新陳代謝和排瀉。藥物動力學決定藥物效果的開始、持續時間和強度。
在有些實施例中，包含至少一個結合物的靶向構建體的血漿清除率比沒有外部連結體的結合物本身(即未連接任何反應基或任何藥物動力學調節單元)的清除率低大約5%、10%、20%、30%、40%或50%。
在有些實施例中，包含至少一個結合物的靶向構建體的曲線下血漿面積(AUC)比沒有外部連結體的結合物本身(即未連接任何反應基或任何藥物動力學調節單元)的AUC大出至少大約25%、50%、75%、100%、200%或500%。
在本文中，「控釋」指醫藥組合物或化合物的釋放曲線遵循特定的釋放規律，以取得治療成果。
在本文中，「緩釋」指醫藥組合物或化合物 在指定時間段內按一定釋放率釋放。時間段可能包括但不限於小時、日、週、月和年。
在本文中，「毒性」指物質或組合物擊落標靶和/或對細胞、組織、器官組織、血管或細胞環境有害或有毒的能力。低毒性指物質或組合物對細胞、組織、器官組織或細胞環境有害或有毒的能力減弱。這種弱毒性或低毒性可以是相對於標準尺度、相對於施以治療或相對於未施治療的情況而言。
毒性可進一步根據對象的體重減輕情況進行測量，體重減輕超過15%、超過20%或超過30%說明有毒性。還可以測量毒性的其他尺度，例如患者表現尺度，包括昏睡和全身不適。嗜中性白血球減少或血小板減少也可以作為衡量毒性的尺度。
毒性的生物標記包括AST或ALT水平上升、神經毒性、腎損傷、胃腸損傷等。
此外，如果靶向構建體包含至少一個結合物，且該結合物包含一個與活性劑相連的靶向基團，該活性劑用於不表達靶向基團的標靶的細胞，則預期該靶向構建體的毒性與活性劑單獨的毒性相比有所下降。在不局限於任何特定理論的前提下，申請人相信造成該特性的原因是結合的活性劑進入細胞的能力與活性劑本身進入細胞的能力相比有所下降。因此，對於未表達靶向基團的標靶的細胞，包含本文所述活性劑的結合物的毒性與活性劑本身相比通常會減弱，而對於表達靶向基團的標靶的細胞，其 毒性與活性劑相比至少相同或更高。
此外，本發明的靶向構建體可改善活性劑的半衰期，防止活性劑在到達標靶部位之前降解和/或受損。
本發明的目的是為藥物的時空傳輸提供經改良的化合物、組合物和製劑。
本發明的另一個目的是為藥物的時空傳輸提供製造經改良的化合物、組合物和製劑的方法。
本發明的目的還在於提供為有需要的個人施用經改良的化合物、組合物和製劑的方法。
I.包含至少一個結合物的靶向構建體
本發明的靶向構建體包含至少一個結合物，其中結合物包含一個透過可選內部連結體基團附著於靶向基團的活性劑或其前藥。本發明的靶向構建體1)由至少兩個透過外部連結體互相連接的結合物組成；2)包含一個結合物以及至少一個透過外部連結體附著的反應基，其中反應基與蛋白、工程蛋白或其聚合物、衍生物/類似物/擬似物上的官能基起反應；或3)包含一個結合物和至少一個透過外部連結體附著的藥物動力學調節單元。靶向構建體的半衰期可能比不包含外部連結體的結合物高至少大約25%、50%、75%、100%、200%或500%。
實施例1)
在一個實施例中，靶向構建體由至少兩個結合物構成：(結合物)n，n
Figure TW201801751AD00001
2。結合物可透過共價鍵或連結體互相依附。或者，結合物可透過離子鍵或其他非共價鍵互相依附。此類結合物的分子量為至少大約0.5KDa、至少大約2KDa、至少大約3KDa或至少大約5KDa。一般而言，此類結合物的分子量介於大約0.5KDa至大約30KDa之間。較佳地，此類靶向構建體的分子量介於大約1KDa至大約20KDa之間。此類包含結合物的靶向構建體的分子量為至少大約10KDa、至少大約20KDa、至少大約30KDa或至少大約50KDa。一般而言，此類靶向構建體的分子量介於大約10KDa至大約30KDa之間。較佳地，此類靶向構建體的分子量介於大約10KDa至大約20KDa之間。
連接結合物的外部連結體可以是允許釋放結合物的可裂解連結體。連接結合物的外部連結體的穩定性可能低於連接活性劑和靶向基團的結合物中的內部連結體基團。因此，結合物互相分離，即在活性劑從結合物中釋放之前從靶向構建體中釋放。在有些情況下，外部連結體在靶向構建體到達腫瘤環境時裂解，以釋放結合物，其中結合物滲入腫瘤。在不局限於任何理論的前提下，結合物可比靶向構建體更深更快地滲入腫瘤，因為結合物釋放後的分子量更小。
在本文中，「分子量」一般指物質的質量或平均質量。其單位可以是g/mol、原子質量單位(amu)或道 爾頓(Da)。1g/mol=1amu=1Da。其計算方法可以是各成分原子質量總和乘以化學式中該元素的原子數量。對於聚合物或低聚物，分子量可以指本體聚合物的相對平均鏈長或相對鏈質量。在實際中，聚合物和低聚物的分子量可透過多種方法估算或描述其特徵，包括排阻層析法(SEC)、電泳法、光散射、MALDI-TOF之類的質譜法(MS)、凝膠滲透層析法(GPC)或毛細管測黏法。SEC是一種簡單的低成本方法，可根據校正曲線確定聚合物和低聚物的分子量。GPC分子量按相對於數均分子量(Mn)的重量平均分子量(Mw)計算。毛細管測黏法按照特性黏度估算分子量，特性黏度是使用一組特定的濃度、溫度和溶劑條件從聚合物稀釋液中測定。
實施例2)
在另一個實施例中，本發明的靶向構建體包含至少一個結合物以及至少一個與蛋白、工程蛋白、或其聚合物、衍生物/類似物/擬似物上的官能基起反應的反應基：(結合物)n-(外部連結體)p-(反應基)m，n
Figure TW201801751AD00002
1，m
Figure TW201801751AD00003
1及p
Figure TW201801751AD00004
0。反應基可透過共價鍵或外部連結體附著於結合物的活性劑、靶向基團或可選內部連結體基團。圖1顯示靶向構建體設計的非限制性實例。
或者，結合物中的內部連結體基團包含一個反應基。此例中不需要外部連結體。
反應基與官能基之間的反應可在給藥之後在 體內發生，或在給藥之前執行。蛋白可以是天然蛋白，例如血清蛋白或血漿蛋白，或其片段。具體實例包括甲狀腺素結合蛋白、轉甲狀腺素蛋白、α1-酸糖蛋白(AAG)、運鐵蛋白、血纖蛋白、白蛋白、免疫球蛋白、α-2-巨球蛋白、脂蛋白或其片段。反應基與官能基之間的反應可能具有可逆性。
連接結合物和反應基的外部連結體可以是允許從蛋白、工程蛋白或聚合物中釋放結合物的可裂解連結體。連接結合物和蛋白、工程蛋白或聚合物的外部連結體的穩定性可能低於連接活性劑和靶向基團的結合物內的內部連結體基團。因此，在活性劑從結合物中釋放之前，結合物與蛋白、工程蛋白或聚合物分離。在有些情況中，外部連結體在靶向構建體到達腫瘤微環境時裂解，在細胞外釋放結合物，例如透過依賴腫瘤微環境內條件的pH依賴性或缺氧依賴性裂解，或透過基質金屬蛋白酶之類的細胞外蛋白酶裂解。然後結合物滲入腫瘤。
在一個實例中，官能基是人血清白蛋白(HAS或白蛋白)或其衍生物/類似物/擬似物。白蛋白是最充足的血漿蛋白(在人血清中的含量為35-50g/L)，分子量為66.5KDa，有效直徑為7.2nm(Kratz,J.of Controlled Release,vol.132：171,(2008)，其內容經引用全文併入本文)。白蛋白的半衰期為大約19天。由於毛細管滲液及淋巴引流系統缺乏或缺陷，白蛋白容易在惡性和發炎組織中積累。白蛋白在實體瘤之類的腫瘤積累還因為血清是腫瘤生長的主 要能量和營養來源。官能基可能位於白蛋白的半胱胺酸-34位置，該位置有一個易到達的自由硫醇基。與白蛋白或其衍生物/類似物/擬似物上的官能基起反應的反應基可從二硫基、乙烯基羰基、乙烯基乙炔基、氮丙啶基、乙炔基中選擇，或從下列任何基中選擇：
Figure TW201801751AD00005
其中R7是Cl、Br、F、甲磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、O-(4-硝基苯基)、O-五氟苯酚基，其中活化二硫基、乙烯基羰基、乙烯基乙炔基、氮丙啶基和乙炔基可任選取代。反應基也可以是Kratz等人的US 9216228中揭露的任何蛋白結合基團，其內容經引用全文併入本文，此類基團選自由馬來醯亞胺基、鹵代乙醯胺基、鹵代醋酸鹽基、吡啶基硫基、乙烯基羰基、氮丙啶基、二硫基、取代或非取代乙炔基以及羥基琥珀醯亞胺酯基所組成之群組。在有些情況中，反應基為二硫基。二硫基在蛋白、工程蛋白或其聚合物、衍生物/類似物/擬似物(例如血清)上與硫醇基置換，在結合物與蛋白、工程蛋白或其聚合物、衍生物/類似物/擬似物之間形成二硫化物。
在另一個實例中，官能基位於轉甲狀腺素蛋白或其衍生物/類似物/擬似物上。轉甲狀腺素蛋白是一種 分子量為55KDa的血清蛋白，體內半衰期為大約48小時。與轉甲狀腺素蛋白或其衍生物/類似物/擬似物上的官能基起反應的反應基可從Penchala等人在Nature Chemical Biology,vol.11：793,(2015)中揭露的AG10(結構如下所示)或其衍生物中選擇，或從Blaney等人的第5714142號美國專利中揭露的化學式(I)、(II)、(III)或(IV)(結構如下所示)中選擇，兩者內容經引用全文併入本文。Blaney等人在第5-8頁揭露的任何轉甲狀腺素蛋白選擇性配體或其衍生物可用作反應基，例如(但不限於)四碘甲腺乙酸、2,4,6-三碘苯酚、氟滅酸、二氟尼柳、米力龍、EMD 21388。
Figure TW201801751AD00006
在有些情況中，反應基可以是Kratz的US 9216228中揭露的任何蛋白結合基團，其內容經引用全文併入本文，例如馬來醯亞胺基、鹵代乙醯胺基、鹵代醋酸鹽基、吡啶基硫基、乙烯基羰基、氮丙啶基、二硫基、取代或非取代乙炔基以及羥基琥珀醯亞胺酯基。
實施例3)
在另一個實施例中，本發明的靶向構建體包含至少一個結合物和至少一個藥物動力學調節單元(圖1中的PMU)，與共價鍵或可選外部連結體相連：(結合物)n-(外部連結體)p--(藥物動力學調節單元)m，n
Figure TW201801751AD00007
1，m
Figure TW201801751AD00008
1及p
Figure TW201801751AD00009
0。藥物動力學調節單元的總分子量為至少大約10KDa、至少大約20KDa、至少大約30KDa、至少大約40KDa或至少大約50KDa。一般而言，藥物動力學調節單元的總分子量為大約10KDa至大約70KDa之間。較佳地，藥物動力學調節單元的總分子量為大約30KDa至大約70KDa之間、大約40KDa至大約70KDa之間、大約50KDa至大約70KDa之間、大約60KDa至大約70KDa之間。藥物動力學調節單元可透過外部連結體附著於結合物的活性劑、靶向基團或可選內部連結體基團。圖1顯示靶向構建體設計的非限制性實例。
連接結合物和藥物動力學調節單元的外部連結體可以是允許釋放結合物的可裂解連結體。連接結合物和藥物動力學調節單元的外部連結體的穩定性可能低於連接活性劑和靶向基團的結合物內的內部連結體。因此，結合物與藥物動力學調節單元互相分離，即在活性劑從結合物中釋放之前從靶向構建體中釋放。在有些情況中，外部連結體在靶向構建體到達腫瘤微環境時裂解，在細胞外釋放結合物，例如透過依賴腫瘤微環境內條件的pH依賴性或缺氧依賴性裂解，或透過基質金屬蛋白酶之類的細胞外 蛋白酶裂解。然後結合物滲入腫瘤。
藥物動力學調節單元可以是天然蛋白、合成蛋白或其片段。例如，它可以是甲狀腺素結合蛋白、轉甲狀腺素蛋白、α1-酸糖蛋白(AAG)、運鐵蛋白、血纖蛋白、白蛋白、免疫球蛋白、α-2-巨球蛋白、脂蛋白之類的血清蛋白或其片段。藥物動力學調節單元也可以是天然聚合物或合成聚合物，例如聚唾液酸單元、羥乙基澱粉(HES)單元或聚乙二醇(PEG)單元。此外，藥物動力學調節單元可以是粒子，例如樹枝狀聚合物、無機奈米粒子、有機奈米粒子和脂質體。
當結合物附著於藥物動力學調節單元時，結合物的體外生物活性可能下降，因為藥物動力學調節單元可以是一種位阻，並影響活性劑或靶向基團的功能。但是，其體內藥理效應通常會增強。由於包含至少一個結合物和至少一個藥物動力學調節單元的靶向構建體的EPR效應，加上靶向基團在結合物內的主動靶向，活性劑的靶向傳輸增強。此外，藥物動力學調節單元會提高分子量，延長半衰期，並使活性劑與環境隔離。在傳輸到目標組織之後將藥物動力學調節單元連接到結合物的外部連結體裂解後可發現活性更強的自由結合物。藥物動力學調節單元還可能降低活性劑的免疫原性。
在一個實例中，藥物動力學調節單元是PEG單元。PEG單元可能包含PEG鏈(即線性PEG)或分枝型PEG，例如叉形PEG、多臂PEG或梳形PEG。例如，PEG 單元可以是Hahn的第20070184015號美國專利申請案中揭露的三分枝PEG分子、Embry等人的第4894238號美國專利中揭露的線性PEG交聯網，或Harris的WO1999022770中揭露的可降解PEG水凝膠，以上各項專利的內容經引用全文併入本文。
在另一個實例中，藥物動力學調節單元是樹枝狀聚合物或其類似物。樹枝狀聚合物指任何單分散性、高對稱性、分枝型、大分子化合物。分枝反應在核心分子上執行，生成樹枝狀聚合物。樹枝狀聚合物表面可能有官能基，也稱為末端團，後來可用於連接其他分子或根據特定應用場合定製。
樹枝狀聚合物可用作藥物動力學調節單元，例如聚醯胺胺樹枝狀聚合物、聚丙烯樹枝狀聚合物、聚乙烯亞胺樹枝狀聚合物、碳水化合物基質樹枝狀聚合物、肽基質樹枝狀聚合物、糖肽樹枝狀聚合物、含金屬樹枝狀聚合物、聚芳碸胺樹枝狀聚合物、聚醯胺樹枝狀聚合物、聚(烷基胺)樹枝狀聚合物、聚醯胺乙醇樹枝狀聚合物、氰基樹枝狀聚合物、聚醚樹枝狀聚合物、聚硫醚樹枝狀聚合物、聚矽氧烷樹枝狀聚合物、樹突芳酯、全氯化樹枝狀聚合物、含催化中心樹枝狀聚合物、含矽樹枝狀聚合物、含磷樹枝狀聚合物、碳氫化合物樹枝狀聚合物，或加工受控架構樹突框架的任何分子。非限制性的實例包括第4,507,466號、第4,558,120號、第4,568,737號和第4,587,329號美國專利中揭露的聚醯胺胺(PAMAM)樹枝狀 聚合物；第4,289,872號和第4,410,688號美國專利中討論的賴胺酸基質聚賴胺酸樹枝狀聚合物；Chauhan等人的第20030180250號美國專利中揭露的NH2封端PAMAM樹枝狀聚合物(EDA核心)第4代、脂肪族羥基封端PAMAM樹枝狀聚合物(EDA核心)第4代；Roovers等人的第6184313號美國專利中揭露的矽基質或碳矽烷基質、末梢修飾樹枝狀聚合物；或Grinstaff等人的第20040086479號美國專利中揭露的樹枝狀聚合物或共聚物，由具有生物相容性或是體內自然代謝物的構件組成，包括但不限於甘油、乳酸、乙醇酸、丙三醇、胺基酸、己酸、核糖、葡萄糖、丁二酸、蘋果酸、胺基酸、肽、合成肽類似物、聚(乙二醇)、聚(羥基酸)[例如PGA.PLA]，以上各項專利的內容經引用全文併入本文。
在另一個實例，藥物動力學調節單元是聚合物。在有些實施例中，聚合物可以是聚合物支架，例如Yurkovetskiy等人的WO2012171020(Mersana)中揭露包含聚(1-羥甲基亞乙基羥甲基縮甲醛)(PHF)的聚合物，分子量為大約20kDa至大約150kDa，其內容經引用全文併入本文。例如，聚合物支架可能包含WO2012171020中的化學式(Ia)或化學式(Ib)。將聚合物支架連接到結合物、靶向基團和/或治療劑的連結體可以是WO2012171020中的LD或LP。
在有些實施例中，聚合物可以是Yurkovetskiy等人的WO2010138719中揭露的聚烷氧化物，例如聚甲醛 或聚縮酮，其內容經引用全文併入本文。聚烷氧化物和結合物之間的連結體可以是WO20100138719中化學式(I)或(II)的定速釋放連結體。
在一個實施例中，聚合物可能包含一個ROLKE等人的WO2010068759中揭露的聚(1-羥甲基亞乙基羥甲基縮甲醛)(PHF)的聚合物聚甲醛骨架，其內容經引用全文併入本文。
在另一個實施例中，聚合物可以是水溶性聚烷氧化物，其中在位於聚合物主鏈上的每個單體單元中包含至少一個縮醛氧原子或縮酮氧原子，如AKULLIAN等人的WO2009073445中所揭露，其內容經引用全文併入本文。
在一個實施例中，聚合物可以是本文所述的修飾聚合物，該修飾聚合物包含YURKOVETSKIY等人的WO2011120053中揭露的化學式(I)，其內容經引用全文併入本文。
在另一個實施例中，聚合物可以是YURKOVETSKIY等人的WO2014160360中揭露的聚甲醛之類的聚合物載體，其內容經引用全文併入本文，例如聚(1-羥甲基亞乙基羥甲基縮甲醛)(PHF)，其分子量(即未修飾PHF的分子量)為大約2kDa至大約40kDa(例如大約6-20kDa或大約8-15kDa)。
在另一個實施例中，聚合物可以是包含BODYAK等人的WO2015195917中揭露的化學式(Ia)、 (Ic)、(Id)或(If)的聚合物支架，其內容經引用全文併入本文。
在另一個實施例中，聚合物可以是包含一個或多個馬來醯亞胺基的聚(1-羥甲基亞乙基羥甲基縮甲醛)(PHF)聚合物支架，例如BODYAK等人的WO2015195925中揭露的化學式(Ie)中的PHF聚合物支架，其內容經引用全文併入本文，其中PHF聚合物支架的分子量為大約2kDa至大約40kDa。
在另一個實施例中，聚合物可以是包含線性聚合物、分枝型聚合物或環狀聚合物的聚合物支架，聚合物包含一個或多個與聚合物相連的OH基，其中聚合物是分子量為2kDa至300kDa的羥基聚合物，並且聚合物並非YURKOVETSKIY的WO2014093640中揭露的縮甲醛或聚縮酮，其內容經引用全文併入本文。聚合物可能包含化學式(Ibb)、(Icc)或(Idd)的結構。
在另一個實施例中，聚合物可以是包含聚(1-羥甲基亞乙基羥甲基縮甲醛)(PHF)的聚合物支架，分子量為大約2kDa至大約40kDa，並且包含一個馬來醯亞胺基，例如YURKOVETSKIY等人的WO2015054659中揭露的化學式(Id)、(Ia)、(Ie)、(Ib)、(Ic)、(A)或(B)，其內容經引用全文併入本文。
在另一個實施例中，聚合物可以是包含一個末端官能基的末端修飾聚合物，其中聚合物是分子量為大約0.5至大約150kDa的聚甲醛或聚縮酮。末端官能基可 從WO2014008375中的(1)-(33)官能基中選擇，其內容經引用全文併入本文。
在另一個實施例中，聚合物可能包含共價結合次單元，例如WO2013096901中的次單元L、K和M，或WO2014093394中的次單元m、m1、m2、m3和m4，其內容經引用全文併入本文。
結合物
本發明的靶向構建體包含至少一個結合物。結合物可以是單一活性劑和單一靶向基團之間的結合物，例如包含X-Y-Z結構的結合物，其中X是靶向基團，Y是可選內部連結體基團，Z是活性劑。
在有些實施例中，結合物包含多個靶向基團、多個內部連結體基團、多個活性劑或其任何組合形式。結合物可以包含任意數量的靶向基團、內部連結體基團和活性劑。結合物可以具有X-Y-Z-Y-X、(X-Y)n-Z、Xn-Y-Z、X-(Y-Z)n、X-Y-Zn、(X-Y-Z)n、(X-Y-Z-Y)n-Z結構，其中X是靶向基團，Y是內部連結體基團、Z是活性劑，n是1至50、2至20之間的整數，例如1至5之間。每個X、Y和Z可能相同，也可能不同，例如結合物可能包含多種類型的靶向基團、多種類型的內部連結體基團和/或多種類型的活性劑。
結合物可能包含多個附著於單一活性劑的靶向基團。例如，結合物可能包含一個有多個靶向基團的活 性劑，每個靶向基團透過不同的內部連結體基團附著。結合物可能具有X-Y-Z-Y-X結構，其中每個X是可能相同或相異的靶向基團，每個Y是可能相同或相異的內部連結體基團，Z是活性劑。
結合物可能包含多個附著於單一靶向基團的活性劑。例如，結合物可能包含一個有多個活性劑的靶向基團，每個活性劑透過不同的內部連結體基團附著。結合物可能具有Z-Y-X-Y-Z結構，其中X是靶向基團，每個Y是可能相同或相異的內部連結體基團，每個劑Z是可能相同或相異的活性劑。
結合物可能包含側面官能基或末端官能基，可作進一步修飾或結合。側面或末端官能基可使用任何適當的保護基加以保護。
結合物在本發明靶向構建體中的含量為大約0.05%至90%(重量/重量比)、大約1%至80%或大約5%至50%，以靶向構建體的重量為基礎。
A.活性劑
本文所述結合物包含至少一種活性劑(第一活性劑)。結合物可能包含多種個與第一活性劑相同或相異的活性劑。活性劑可以是治療劑、預防劑、診斷劑或營養劑。各類活性劑為本領域內的公知，可在本文所述結合物中使用。活性劑可以是蛋白或肽、小分子、核酸或核酸分子、脂質、糖、糖脂、糖蛋白、脂蛋白或其組合形式。在 有些實施例中，活性劑是抗原、佐劑、放射劑、造影劑(例如螢光基團)或多核苷酸。在有些實施例中，活性劑是有機金屬化合物。
在有些實施例中，結合物的活性劑包含的預定莫耳重量百分比為大約1%至大約10%，或大約10%至大約20%，或大約20%至大約30%，或大約30%至大約40%，或大約40%至大約50%，或大約50%至大約60%，或大約60%至大約70%，或大約70%至大約80%，或大約80%至大約90%，或大約90%至大約99%，使結合物各組分的莫耳重量百分比之和為100%。結合物中的活性劑含量也可以按照與靶向配體的比率來表達。例如，本發明提供的活性劑與配體之間的比率為大約10：1、9：1、8：1、7：1、6：1、5：1、4：1、3：1、2：1、1：1、1：2、1：3、1：4、1：5、1：6、1：7、1：8、1：9或1：10。
在有些實施例中，活性劑可以是癌症治療劑。例如，癌症治療劑包括死亡受體激動劑，例如TNF相關凋亡誘導配體(TRAIL)或Fas配體，或結合或激起死亡受體或誘導凋亡的任何配體或抗體。合適的死亡受體包括但不限於TNFR1、Fas、DR3、DR4、DR5、DR6、LTβR及其組合形式。
化學治療劑、細胞因子、趨化因子和放射治療劑之類的癌症治療劑可用作活性劑。例如，化學治療劑包括烷化劑、抗代謝藥、蒽環類藥、植物鹼、拓朴異構酶抑制劑及其他抗腫瘤劑。此類藥劑通常影響細胞***或 DNA合成和功能。可用作活性劑的其他治療劑實例包括單株抗體和酪胺酸激酶，例如甲磺酸伊馬替尼，該藥物可直接靶向若干類癌症中的分子病變(例如慢性髓細胞性白血病、胃腸道間質瘤)。
化學治療劑包括但不限於順鉑、卡鉑、草酸鉑、氮芥、環磷醯胺、苯丁酸氮芥、長春新鹼、長春花鹼、長春瑞濱、長春地辛、紫杉醇及其衍生物、伊立替康、拓朴替康、安吖啶、依托泊苷、磷酸依托泊苷、替尼泊苷、表鬼臼毒素、曲妥單抗、西妥昔單抗、利妥昔單抗、貝伐單抗及其組合形式。任何此類治療劑均可用作結合物中的活性劑。
在若干實施例中，活性劑是小分子，較佳分子量小於大約5kDa，更佳小於大約4kDa，更佳大約3kDa，最佳地小於大約1.5kDa或小於大約1kDa。
本發明中使用的小分子活性劑(例如抗惡性細胞增生劑(細胞毒素劑和細胞生長抑制劑))包括細胞毒素化合物(例如廣譜藥)、血管生成抑制劑、細胞週期進程抑制劑、PBK/m-TOR/AKT通路抑制劑、MAPK訊號通路抑制劑、激酶抑制劑、蛋白伴侶抑制劑、HDAC抑制劑、PARP抑制劑、Wnt/Hedgehog訊號通路抑制劑、RNA聚合酶抑制劑和蛋白酶體抑制劑。有些實施例中的小分子活性劑是類似物、衍生物、前藥或其藥學上可接受的鹽。
廣譜細胞毒素包括但不限於DNA結合藥或烷基化藥、微管穩定劑和去穩定劑、鉑化合物以及拓朴異構 酶I或II抑制劑。
典型DNA結合藥或烷基化藥包括CC-1065及其類似物、蒽環類藥(阿黴素、表阿黴素、伊達比星、柔紅黴素)及其類似物、烷化劑，例如卡里奇黴素、更生黴素、光輝黴素、吡咯並苯二氮等。
典型阿黴素類似物包括Cohen等人的US 20140227299中揭露的奈莫柔比星代謝物或類似藥基團，其內容經引用全文併入本文。
典型CC-1065類似物包括duocarmycin SA、duocarmycin CI、duocarmycin C2、duocarmycin B2、DU-86、KW-2189、比折來新、斷-阿多來新以及第5,475,092號、第5,595,499號、第5,846,545號、第6,534,660號、第6,586,618號、第6,756,397號和第7,049,316號美國專利所述者。阿黴素及其類似物包括PNU-159682及第6,630,579號美國專利所述者、Cohen等人的US 20140227299中揭露的奈莫柔比星代謝物或類似藥，其內容經引用全文併入本文。
卡里奇黴素包括第5,714,586號和第5,739,116號美國專利所述者。Duocarmycin包括第5,070,092號、第5,101,038號、第5,187,186號、第6,548,530號、第6,660,742號和第7,553,816 B2號美國專利以及Li et al.,Tet Letts.,50：2932-2935(2009)中所述者。吡咯並苯二氮包括SG2057和Denny,Exp.Opin.Ther.Patents.,10(4)：459-474(2000)所述者、Medicinal Chemistry,2009,9,1-31、WO 2011/130613 A1、EP 2 789 622 A1、Blood 2013,122,1455、J.Antimicrob.Chemother.2012,67,1683-1696、Cancer Res.2004,64,6693-6699、WO 2013041606、US 8481042、WO 2013177481、WO 2011130613、WO2011130598中所述的抗癌劑。
典型微管穩定劑和去穩定劑包括紫杉烷化合物，例如紫杉醇、多西他賽、卡巴他賽；美登木素生物鹼、auristatins及其類似物、tubulysin A和B衍生物、長春花生物鹼衍生物、埃博黴素、PM060184和念珠藻素。
典型美登木素生物鹼或美登木素生物鹼類似物包括美登醇和美登醇類似物、美登素或DM-1和DM-4，如第5,208,020號、第5,416,064號、第6,333.410、第6,441,163號、第6,716,821號、第RE39,151號和第7,276,497號美國專利所述。在若干實施例中，細胞毒素劑是美登木素生物鹼、另一種抗微管蛋白劑組(ImmunoGen,Inc.；see also Chari et al.,1992,Cancer Res.52：127-131)、美登木素生物鹼或美登木素生物鹼類似物。合適的美登木素生物鹼實例包括美登醇和美登醇類似物。合適的美登木素生物鹼在第4,424,219號、第4,256,746號、第4,294,757號、第4,307,016、號、第4,313,946號、第4,315,929號、第4,331,598號、第4,361,650號、第4,362,663號、第4,364,866號、第4,450,254號、第4,322,348號、第4,371,533號、第 6,333,410、號、第5,475,092號、第5,585,499號和第5,846,545號美國專利中揭露。
典型auristatins包括auristatin E(又稱為尾海兔素-10衍生物)、auristatin EB(AEB)、auristatin EFP(AEFP)、單甲基auristatin E(MMAE)、單甲基auristatin F(MMAF)、auristatin F和尾海兔素。合適的auristatins還在第2003/0083263號、第2011/0020343號和第2011/0070248號美國專利公開案；第WO 09/117531號、第WO 2005/081711號、第WO 04/010957號、第WO02/088172號和第WO01/24763號專利合作條約申請公開案；以及第7,498,298號、第6,884,869號、第6,323,315號、第6,239,104號、第6,124,431號、第6,034,065號、第5,780,588號、第5,767,237號、第5,665,860號、第5,663,149號、第5,635,483號、第5,599,902、第5,554,725號、第5,530,097號、第5,521,284號、第5,504,191號、第5,410,024號、第5,138,036號、第5,076,973號、第4,986,988號、第4,978,744號、第4,879,278號、第4,816,444號和第4,486,414號美國專利中說明，揭露內容經引用全文併入本文。
典型tubulysin化合物包括第7,816,377號、第7,776,814號、第7,754,885號美國專利；第2011/0021568號、第2010/004784號、第2010/0048490號、第2010/00240701號、第2008/0176958號美國專利公 開案；第WO 98/13375號、第WO 2004/005269號、第WO 2008/138561號、第WO 2009/002993號、第WO 2009/055562號、第WO 2009/012958號、第WO 2009/026177號、第WO 2009/134279號、第WO 2010/033733號、第WO 2010/034724號、第WO 2011/017249號、第WO 2011/057805號專利合作條約申請所述化合物，揭露內容經引用全文併入本文。
典型長春花生物鹼包括長春新鹼、長春花鹼、長春地辛和長春瑞濱(諾維本)。可在本發明中使用的合適長春花生物鹼還在第2002/0103136號和第2010/0305149號美國專利公開案、第7,303,749 B1號美國專利中揭露，揭露內容經引用全文併入本文。
典型埃博黴素(epothilone)化合物包括埃博黴素A、B、C、D、E和F，以及其衍生物。合適的埃博黴素化合物及其衍生物在例如第6,956,036號、第6,989,450號、第6,121,029號、第6,117,659號、第6,096,757號、第6,043,372號、第5,969,145號、第5,886,026號美國專利、WO 97/19086、WO 98/08849、WO 98/22461、WO 98/25929、WO 98/38192、WO 99/01124、WO 99/02514、WO 99/03848、WO 99/07692、WO 99/27890和WO 99/28324中說明，揭露內容經引用全文併入本文。
典型念珠藻素(cryptophycin)化合物在第6,680,311號和第6,747,021號美國專利中說明，揭露內容經引用全文併入本文。
典型鉑化合物包括順鉑(PLATINOL®)、卡鉑(PARAPLATIN®)、草酸鉑(ELOX ATINE®)、異丙鉑、奧馬珀和tetraplatin。
典型拓撲異構酶I抑制劑包括喜樹鹼、喜樹鹼衍生物、喜樹鹼類似物和非天然喜樹鹼，例如CPT-11(依立替康)、SN-38、拓撲替康、9-胺基喜樹鹼、魯比替康、吉馬替康、karenitecin、silatecan、勒托替康、依喜替康、二氟替康、貝洛替康、勒托替康和S39625。可在本發明中使用的其他喜樹鹼化合物在J.Med.Chem.,29：2358-2363(1986)；J.Med.Chem.,23：554(1980)；J.Med.Chem.,30：1774(1987)中說明。
典型拓撲異構酶II抑制劑包括azonafide和依托泊苷(etoposide)。
對DNA起作用的其他試劑包括WO 200107711、WO 2003014127所述Lurbinectedin(PM01183)、曲貝替定(Trabectedin)(又稱為海鞘素743或ET-743)和類似物。
血管生成抑制劑包括但不限於MetAP2抑制劑。
典型MetAP2抑制劑包括煙黴醇類似物，即任何包含煙曲黴素核心結構的化合物，包括抑制MetAP-2從蛋白中移除NH2端蛋胺酸的能力的fumagillamine，如Rodeschini et al.,/.Org.Chem.,69,357-373,2004和Liu,et al.,Science 282,1324-1327,1998中所述。「煙黴醇類 似物」的非限制性實例在/.Org.Chem.,69,357,2004；J.Org.Chem.,70,6870,2005；歐洲專利申請案0 354 787；/.Med.Chem.,49,5645,2006；Bioorg.Med.Chem.,11,5051,2003；Bioorg.Med.Chem.,14,91,2004；Tet.Lett.40,4797,1999；W099/61432；第6,603,812號、第5,789,405號、第5,767,293號、第6,566,541號和第6,207,704號美國專利中揭露。
典型細胞週期進程抑制劑包括CDK抑制劑，例如BMS-387032和PD0332991；Rho激酶抑制劑，例如GSK429286；細胞週期檢測點激酶抑制劑，例如AZD7762；極光激酶抑制劑，例如AZD1152、MLN8054和MLN8237；PLK抑制劑，例如BI 2536、BI6727(Volasertib)、GSK461364、ON-01910(Estybon)；以及KSP抑制劑，例如SB 743921、SB 715992(伊斯平斯)、MK-0731、AZD8477、AZ3146和ARRY-520。
典型PI3K/m-TOR/AKT訊號通路抑制劑包括磷酸基醇3-激酶(PI3K)抑制劑、GSK-3抑制劑、ATM抑制劑、DNA-PK抑制劑和PDK-1抑制劑。
典型PI3激酶抑制劑在第6,608,053號美國專利中揭露，包括BEZ235、BGT226、BKM120、CAL101、CAL263、去甲氧基綠膠黴素、GDC-0941、GSK615、IC87114、LY294002、Palomid 529、哌立福辛、PF-04691502、PX-866、SAR245408、SAR245409、SF1126、渥曼青黴素、XL147、XL765、GSK2126458(Omipalisib)、 GDC-0326、GDC-0032(Taselisib,RG7604)、PF-05212384(Gedatolisib,PKI-587)、BAY 80-6946(copanlisib)、PF-04691502、PF-04989216、PI-103、PKI-402 VS-5584(SB2343)、GDC-0941、NVP-BEZ235(Dactoslisib)、BGT226、NVP-BKM120(Buparlisib)、NVP-BYL719(alpelisib)、GSK2636771、AMG-319、GSK2269557、PQR309、PWT143、TGR-1202(RP5264)、PX-866、GDC-0980(apitolisib)、AZD8835、MLN1117、DS-7423、ZSTK474、CUDC-907、IPI-145(INK-1197,Duvelisib)、AZD8186、XL147(SAR245408)、XL765(SAR245409)、CAL-101(Idelalisib,GS-1101)、GS-9820(Acalisib)和KA2237。
典型AKT抑制劑包括但不限於AT7867、MK-2206、哌立福辛、GSK690693、Ipatasertib、AZD5363、TIC10、Afuresertib、SC79、AT13148、PHT-427、A-674563和CCT128930。
典型MAPK訊號通路抑制劑包括MEK、Ras、JNK、B-Raf和p38 MAPK抑制劑。
典型MEK抑制劑在第7,517,994號美國專利中揭露，包括GDC-0973、GSK1120212、MSC1936369B、AS703026、R05126766和R04987655、PD0325901、AZD6244、AZD 8330和GDC-0973。
典型B-raf抑制劑包括CDC-0879、PLX-4032和SB590885。
典型B p38 MAPK抑制劑包括BIRB 796、LY2228820和SB202190。
受體酪胺酸激酶(RTK)是細胞表面受體，通常與癌細胞和血管生成的訊號通路刺激非受控增殖相關。已鑑別許多過度表達受體，或者有導致受體發生組成性活化的突變的RTK，包括但不限於VEGFR、EGFR、FGFR、PDGFR、EphR和RET受體家族中的受體。典型RTK特異性標靶包括ErbB2、FLT-3、c-Kit、c-Met和HIF。
ErbB2受體(EGFR家族)的典型抑制劑包括但不限於AEE788(NVP-AEE 788)、BIBW2992(阿法替尼)、拉帕替尼、埃羅替尼(特羅凱)和吉非替尼(易瑞沙)。
標靶一個或多個訊號通路的典型RTK抑制劑(多靶點激酶抑制劑)包括標靶FGFR、FLT-3、VEGFR-PDGFR和Bcr-Abl受體的AP24534(帕納替尼)；標靶FLT-3和VEGFR-PDGFR受體的ABT-869(利尼伐尼)；標靶VEGFR-PDGFR、Flt-1和VEGF受體的AZD2171；標靶VEGFR-PDGFR、FGFR、Flt-3和c-Kit受體的CHR-258(多韋替尼)。
典型激酶抑制劑包括激酶ATM、ATR、CHK1、CHK2、WEE1和RSK的抑制劑。
典型蛋白伴侶抑制劑包括HSP90抑制劑。典型HSP90抑制劑包括17AAG衍生物、BIIB021、BIIB028、SNX-5422、NVP-AUY-922和KW-2478。
典型HDAC抑制劑包括貝利司他(PXD101)、 CUDC-101、Doxinostat、ITF2357(Givinostat,Gavinostat)、JNJ-26481585、LAQ824(NVP-LAQ824，達西斯特)、LBH-589(帕比司他)、MC1568、MGCD0103(Mocetinostat)、MS-275(恩替諾特)、PCI-24781、Pyroxamide(NSC 696085)、SB939、曲古抑菌素A和伏立諾他(SAHA)。
典型PARP抑制劑包括iniparib(BSI 201)、奧立帕尼(AZD-2281)、ABT-888(Veliparib)、AG014699、CEP 9722、MK 4827、KU-0059436(AZD2281)、LT-673、3-胺基苯甲醯胺、A-966492和AZD2461。
典型Wnt/Hedgehog訊號通路抑制劑包括維莫德吉(RG3616/GDC-0449)、環巴胺(11-去氧芥芬胺)(Hedgehog訊號通路抑制劑)和XAV-939(Wnt訊號通路抑制劑)。
典型RNA聚合酶抑制劑包括毒傘肽。典型毒傘肽包括a-毒傘肽、β-毒傘肽、γ-毒傘肽、ε-毒傘肽、一羥基毒傘肽醯胺、一羥基毒傘肽凌酸、三羥基毒傘肽酚胺、三羥基毒傘肽和二羥基毒傘肽醯胺。
典型蛋白酶體抑制劑包括硼替佐米、卡非佐米、ONX 0912、CEP-18770和MLN9708。
在一個實施例中，本發明的藥物是非天然喜樹鹼化合物、長春花生物鹼、激酶抑制劑(例如PI3激酶抑制劑(GDC-0941和PI-103))、MEK抑制劑、KSP抑制劑、RNA聚合酶蛋白抑制劑、PARP抑制劑、多西他賽、 紫杉醇、阿黴素、duocarmycin、tubulysin、auristatin或鉑化合物。在特定實施例中，藥物為SN-38、長春地辛、長春花鹼、PI-103、AZD 8330、auristatin E、auristatin F、duocarmycin化合物、tubulysin化合物或ARRY-520的衍生物。
在另一個實施例中，本發明使用的藥物為兩種或以上藥物的組合，例如PI3激酶和MEK抑制劑；廣譜細胞毒素化合物和鉑化合物；PARP抑制劑和鉑化合物；廣譜細胞毒素化合物和PARP抑制劑。
活性劑可以是癌症治療劑。癌症治療劑可能包括死亡受體激動劑，例如TNF相關凋亡誘導配體(TRAIL)或Fas配體，或結合或激起死亡受體或誘導凋亡的任何配體或抗體。合適的死亡受體包括但不限於TNFR1、Fas、DR3、DR4、DR5、DR6、LTβR及其組合形式。
活性劑可以是DNA小溝結合劑，例如lurbectidin和trabectidin。
活性劑可以是E3泛素連接酶抑制劑、去泛素化酶抑制劑或NFkB通路抑制劑。
活性劑可以是磷酸酶抑制劑，包括PTP1B、SHP2、LYP、FAP-1、CD45、STEP、MKP-1、PRL、LMWPTP或CDC25的抑制劑。
活性劑可以是腫瘤代謝抑制劑，例如GAPDH、GLUT1、HK II、PFK、GAPDH、PK、LDH或 MCT的抑制劑。
活性劑可靶向表觀遺傳標靶，包括EZH2、MLL、DOT1樣蛋白(DOT1L)、溴結構域包含蛋白4(BRD4)、BRD2、BRD3、NUT、ATAD2或SMYD2。
活性劑可靶向身體的免疫系統，以協助抗癌，包括靶向IDO1、IDO2、TDO、CD39、CD73、A2A拮抗劑、STING活化劑、TLR激動劑(TLR 1-13)、ALK5、CBP/EP300溴結構域、ARG1、ARG2、iNOS、PDE5、P2X7、P2Y11、COX2、EP2受體或EP4受體的分子。
活性劑可靶向Bcl-2、IAP或脂肪酸合酶。
在有些實施例中，活性劑可以是20-epi-1,25二羥維生素D3、4-甘薯苦醇、5-乙炔尿嘧啶、9-二氫紫杉醇、阿比特龍、阿西維辛、阿柔比辛、鹽酸阿可達佐、阿克羅寧、醯基富烯、腺環戊醇、阿多來新、阿地白介素、all-tk拮抗劑、六甲蜜胺、氨莫司汀、醋酸阿美蒽醌、amidox、氨磷汀、氨魯米特、胺基乙醯丙酸、氨柔比星、安吖啶、阿那格雷、阿那曲唑、穿心蓮內酯、血管生成抑制劑、拮抗劑D、拮抗劑G、安雷利克斯、胺茴黴素、抗背部化形成蛋白-1、抗***、抗瘤酮、反義寡核苷酸、甘胺酸阿菲迪黴素、凋亡基因調節劑、凋亡調控因子、無嘌呤核酸、ARA-CDP-DL-PTBA、精胺酸脫胺酶、天冬醯胺酶、曲林菌素、阿蘇拉林、阿他美坦、阿莫司汀、axinastatin 1、axinastatin 2、axinastatin 3、阿扎胞苷、阿 扎司瓊、阿扎托新、重氮酪胺酸、阿扎替派、阿佐黴素、巴卡丁III衍生物、巴拉醇、巴馬司他、苯并氯、苄替哌、苯甲酸星抱菌素、貝塔內醯胺衍生物、貝塔阿勒欣、亞阿克黴素B、樺木酸、BFGF抑制劑、比卡魯胺、比生群、鹽酸比生群、bisaziridinylspermine、雙奈法德、甲磺酸雙奈法德、bistratene A、比折來新、博萊黴素、硫酸博萊黴素、BRC/ABL拮抗劑、breflate、布喹那鈉、溴匹立明、布朵替坦、白消安、丁硫胺酸亞碸胺、卡巴他賽、放線菌素、鈣泊三醇、卡弗他丁C、卡普睪酮、喜樹鹼、喜樹鹼衍生物、金絲雀痘IL-2、卡培他濱、卡醋胺、卡貝替姆、卡鉑、甲醯胺-胺基-***、羧胺***、carest M3、卡莫司汀、earn 700、軟骨源性抑制劑、鹽酸卡米諾黴素、卡折來新、酪蛋白激酶抑制劑、栗樹精胺、抗菌肽B、西地芬戈、西曲瑞克、苯丁酸氮芥、卟吩、胺磺氯喹噁啉、西卡前列素、西羅黴素、順鉑、順式卟啉、克拉屈濱、氯米芬類似物、克黴唑、克里斯黴素A、克里斯黴素B、康普立停A4、康普立停類似物、考那格寧、crambescidin 816、克雷斯托、甲磺酸克雷斯托、念珠藻素8、念珠藻素A衍生物、curacin A、環戊蔥醌、環磷醯胺、cycloplatam、莎草黴素、阿糖胞苷、阿糖胞苷烷磷酯、溶細胞因子、cytostatin、達卡巴嗪、達昔單抗、更生黴素、鹽酸柔和黴素、地西他濱、代代寧B、德舍瑞林、dexifosfamide、右奧馬鉑、右雷佐生、右維拉帕米、地扎胍寧、甲磺酸地扎胍寧、亞絲醌、膜海鞘素B、didox、 二乙基去甲精胺、二氫-5-氮雜胞苷、迪奧薩黴素、聯苯螺莫司汀、多西他賽、廿二醇、多拉司瓊、去氧氟尿苷、阿黴素、鹽酸阿黴素、屈洛昔芬、枸櫞酸屈洛昔芬、屈他雄酮丙酸酯、屈***酚、達佐黴素、duocarmycin SA、依布硒、依考莫司汀、依達曲沙、依地福新、依決洛單抗、依氟鳥胺酸、鹽酸依氟鳥胺酸、欖香烯、依沙蘆星、乙嘧替氟、恩洛鉑、恩普胺酯、依匹哌啶、表柔比星、鹽酸表柔比星、厄布洛唑、紅細胞基因治療載體系統、鹽酸依索比星、雌莫斯汀、雌莫斯汀類似物、雌莫斯汀磷酸鈉、***激動劑、***拮抗劑、依他硝唑、依托泊苷、磷酸依托泊苷、艾托卜寧、依西美坦、法屈唑、鹽酸法屈唑、法扎拉濱、維甲醯酚胺、非格司亭、非那雄胺、夫拉平度、氟卓斯汀、氟尿苷、fluasterone、氟達拉濱、鹽酸氟達拉濱、鹽酸氟道儒尼星、氟尿嘧啶、氟西他濱、福酚美克、福美司坦、磷喹酮、福司曲星、福司曲星鈉、福莫斯汀、莫特沙芬釓、硝酸鎵、加洛他濱、加尼瑞克、明膠酶抑制劑、吉西他濱、鹽西吉西他濱、谷光甘肽抑制劑、hepsulfam、調蛋白、六亞甲基二乙醯胺、羥基脲、金絲桃素、伊班磷酸、伊達比星、鹽酸伊達比星、艾多昔芬、伊決孟酮、異環磷醯胺、伊莫福新、伊洛馬司他、咪唑并吖啶酮、咪喹莫特、免疫刺激肽、胰島素樣生長因子-1受體抑制劑、干擾素激動劑、干擾素alpha-2A、干擾素alpha-2B、干擾素alpha-N1、干擾素alpha-N3、干擾素beta-IA、干擾素gamma-IB、干擾素、白介素、碘苄胍、 碘阿黴素、異丙鉑、伊立替康、鹽酸伊立替康、伊羅普拉、伊索拉定、isobengazole、isohomohalicondrin B、伊他司瓊、jasplakinolide、kahalalide F、片螺素-N三醋酸酯、蘭瑞肽、萊龍泰素、醋酸蘭瑞肽、leinamycin、來格司亭、香菇多糖硫酸酯、leptolstatin、來曲唑、白血病抑制因子、白血球阿爾法干擾素、醋酸亮丙瑞林、亮丙瑞林/***/黃體酮、柳培林、左旋咪唑、利阿唑、鹽酸利阿唑、線性聚胺類似物、親脂性二糖肽、親脂性鉑化合物、lissoclinamide 7、洛鉑、蚯蚓磷脂、洛美曲索、洛美曲索鈉、洛莫司汀、氯尼達明、洛索蒽醌、鹽酸洛索蒽醌、洛伐他汀、洛索立賓、勒托替康、德賽卟啉鑥、lysofylline、裂解肽、美坦辛、mannostatin A、馬馬司他、馬索羅酚、maspin、基質溶解素抑制劑、基質金屬蛋白酶抑制劑、美登素、美登木素生物鹼、mertansine(DM1)、鹽酸氮芥、醋酸甲地孕酮、醋酸美侖孕酮、馬法蘭、美諾立爾、merbarone、巰嘌呤、meterelin、蛋胺酸酶、甲胺蝶呤、甲胺蝶呤鈉、胃復安、氯苯氨啶、美妥替哌、微藻蛋白激酶C抑制劑、MIF抑制劑、米非司酮、米替福新、米立司亭、錯配雙鏈RNA、米丁度胺、mitocarcin、絲裂紅素、米托潔林、米托胍腙、二溴衛矛醇、米托馬星、絲裂黴素、絲裂黴素類似於、米托萘胺、米托司培、米托坦、絲裂毒素成纖維細胞生長因子-皂角素、米托蒽醌、鹽酸米托蒽醌、莫法羅汀、莫拉司亭、單株抗體、人絨毛膜***、單磷醯脂a/分枝桿菌細胞 壁SK、莫哌達醇、多重耐藥基因抑制劑、多腫瘤抑制基因1治療、芥末抗癌劑、mycaperoxide B、分枝桿菌細胞壁提取物、黴酚酸、myriaporone、n-acetyldinaline、那法瑞林、nagrestip、納洛酮/噴他佐辛、napavin、naphterpin、那托司亭、奈達鉑、奈莫柔比星、奈立磷酸、中性內肽酶、尼魯米特、nisamycin、一氧化氮調節劑、硝基氧抗氧化劑、nitrullyn、諾考達唑、諾加黴素、n-取代苯甲醯胺、06-苄基鳥嘌呤、奧曲肽、okicenone、寡核苷酸、奧那斯酮、昂丹司瓊、oracin、口腔細胞因子誘導劑、奧馬鉑、奧沙特隆、草酸鉑、oxaunomycin、奧昔舒侖、紫杉醇、紫杉醇類似物、紫杉醇衍生物、palauamine、palmitoylrhizoxin、帕米磷酸、人參炔三醇、帕諾米芬、parabactin、帕折普丁、培門冬酶、培得星、培利黴素、戊氮芥、木聚硫鈉、噴司他汀、pentrozole、硫酸培洛黴素、全氟溴烷、培磷醯胺、紫蘇醇、phenazinomycin、乙酸苯酯、磷酸酶抑制劑、沙培林、鹽酸毛果芸香鹼、哌泊溴烷、哌泊舒凡、吡柔比星、吡曲克辛、鹽酸吡羅蒽醌、帕斯婷A、帕斯婷B、纖溶酶原活化劑抑制劑、鉑(IV)配合物、鉑化合物、鉑-三胺配合物、普卡黴素、普洛黴坦、卟芬姆鈉、甲基絲裂黴素、潑尼氮芥、鹽酸苯丙巴肼、丙基雙吖啶酮、***素J2、***癌抗雄激素、蛋白酶體抑制劑、蛋白A免疫調節劑、蛋白激酶C抑制劑、蛋白酪胺酸磷酸酶抑制劑、嘌呤核苷磷酸化酶抑制劑、嘌呤黴素、鹽酸嘌呤黴素、紫紅素、吡唑呋 喃菌素、甲氧基吡唑啉吖啶，吡啶氫化血紅蛋白聚氧乙烯結合物、RAF拮抗劑、雷替曲塞、雷莫司瓊、RAS法尼基蛋白轉移酶抑制劑、RAS抑制劑、RAS-GAP抑制劑、脫甲基化瑞替普汀、膦酸錸RE 186、利索新、利波腺苷、核酶、RII維甲酸、RNAi、羅谷亞胺、羅希吐鹼、羅莫肽、羅喹美克、rubiginone B1、ruboxyl、沙芬戈、鹽酸沙芬戈、saintopin、亞硝脲、肌肉葉綠醇A、沙格司亭、SDI 1擬藥、司莫司汀、衰老源性抑制劑1、有義寡核苷酸、siRNA、訊號轉導抑制劑、訊號轉導調節劑、辛曲秦、單鏈抗原結合蛋白、西佐喃、索布佐生、硼卡鈉、苯乙酸鈉、solverol、生長介素結合蛋白、索納明、斯帕磷酸鈉、斯帕磷酸、司帕黴素、螺旋黴素D、鹽酸螺旋鍺、螺莫司汀、螺鉑、斯耐潘定、軟海綿素1、角鯊胺、幹細胞抑制劑、幹細胞***抑制劑、stipiamide、鏈黑菌素、鏈脲黴素、溶基質素抑制劑、sulfinosine、磺氯苯脲、強效血管活性腸肽拮抗劑、suradista、蘇拉明、苦馬豆素、合成葡萄糖胺聚糖、他利黴素、他莫司汀、甲碘他莫西芬、牛磺莫司汀、他扎羅汀、替可加蘭鈉、替加氟、tellurapyrylium、端粒酶抑制劑、鹽酸替洛蒽醌、替莫卟吩、替莫唑胺、替尼泊苷、替羅昔隆、睪內酯、十氧化四氟、替唑明、thaliblastine、沙利度胺、硫咪嘌呤、噻可拉林、硫鳥嘌呤、噻替哌、血小板生成素、血小板生成素擬藥、胸腺法新、胸腺生成素受體激動劑、胸腺曲喃、促甲狀腺激素、噻唑羧胺核苷、乙基烯初紫紅素、替拉扎 明、二氯二茂鈦、鹽酸拓撲替康、topsentin、托瑞米芬、枸櫞酸托瑞米芬、全能幹細胞因子、翻譯抑制劑、醋酸曲托龍、維甲酸、三乙醯尿苷、曲西瑞賓、磷酸曲西瑞賓、三甲曲沙、葡醛酸三甲曲沙、曲普瑞林、托烷司瓊、鹽酸妥布氯唑、妥羅雄脲、酪胺酸激酶抑制劑、tyrphostin、UBC抑制劑、烏苯美司、尿嘧啶氮芥、烏瑞替哌、泌尿生殖竇源性生長抑制因子、尿激酶受體拮抗劑、伐普肽、variolin B、維拉雷瑣、藜蘆胺、verdins、維替泊芬、硫酸長春鹼、硫酸長春新鹼、長春地辛、硫酸長春地辛、硫酸長春匹定、硫酸長春甘酯、硫酸長春羅新、長春瑞濱、酒石酸長春瑞濱、硫酸長春羅定、vinxaltine、硫酸長春利定、vitaxin、伏氯唑、扎諾特隆、折尼鉑、亞苄維、淨司他丁、淨司他丁斯酯或鹽酸佐柔比星。
活性劑可以是包含一個或多個金屬中心的無機或有機金屬化合物。在有些實例中，化合物包含一個金屬中心。例如，活性劑可以是鉑化合物、釕化合物(例如trans-[RuCl2(DMSO)4]或trans-[RuCl4(imidazole)2等])、鈷化合物、銅化合物或鐵化合物。
在有些實施例中，活性劑是小分子。在有些實施例中，活性劑是小分子細胞毒素。在一個實施例中，活性劑是卡巴他賽或其類似物、衍生物、前藥或藥學上可接受的鹽。在另一個實施例中，活性劑是mertansine(DM1)或DM4，或其類似物、衍生物、前藥或藥學上可接受的鹽。DM1或DM4與微管蛋白結合，以抑制微管的組 裝。下圖顯示DM1的結構：
Figure TW201801751AD00010
在有些實施例中，活性劑Z是單甲酯auristatin E(MMAE)，或其類似物、衍生物、前藥或藥學上可接受的鹽。下圖顯示MMAE的結構：
Figure TW201801751AD00011
在有些實施例中，活性劑Z是序列選擇性DNA小溝結合交聯劑。例如，Z可以是吡咯并苯二氮
Figure TW201801751AD00012
(PBD)、PBD二聚體，或其類似物、衍生物、前藥或藥學上可接受的鹽。下圖顯示PBD和PBD二聚體的結構：
Figure TW201801751AD00013
Figure TW201801751AD00014
在有些實施例中，活性劑Z是拓撲異構酶I抑制劑，例如喜樹鹼、伊立替康、SN-38，或其類似物、衍生物、前藥或藥學上可接受的鹽。
Figure TW201801751AD00015
WO2013158644、WO2015038649、WO2015066053、WO2015116774、WO2015134464、WO2015143004、WO2015184246(其內容經引用全文併入本文)中揭露的任何細胞毒素基團均可用作本發明結合物中的活性劑，例如苯達莫斯汀、VDA、阿黴素、培美曲塞、伏立諾他、來那度胺、多西他賽、17-AAG、5-FU、阿比特龍、克唑替尼、KW-2189、BUMB2、DC1、CC-1065、阿多來新，或其衍生物/類似物。
B.靶向基團
結合物包含一個或多個靶向基團和/或靶向配 體。靶向配體或基團可以是肽、抗體擬藥、核酸(例如適配子)、多肽(例如抗體)、糖蛋白、小分子、碳水化合物或脂質。靶向基團X可以是一種肽，例如生長抑素、奧曲肽、LHRH、EGFR結合肽、含RGD肽、蛋白支架(例如纖連蛋白域、aptide或bipodal肽、單域抗體、穩定scFv或雙特異性T細胞銜接器)、核酸(例如適配子)、多肽(例如抗體或其片段)、糖蛋白、小分子、碳水化合物或脂質。靶向基團X可以是一種適配子，例如RNA、DNA或人工核酸；小分子；碳水化合物，例如甘露糖、半乳糖和***糖；維生素，例如抗壞血酸、菸酸、泛酸、肉毒鹼、肌醇、吡多醛、硫辛酸、維生素B(葉酸)、核黃素、生物素、維生素B12、維生素A、E和K；與細胞表面受體結合的蛋白或肽，例如血小板反應素、腫瘤壞死因子(TNF)、膜聯蛋白V、干擾素、細胞因子、轉鐵蛋白、GM-CSF(粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子)，或血管內皮生長因子(VEGF)、肝細胞生長因子(HGF)、血小板源生長因子(PDGF)、鹼性成纖維細胞生長因子(bFGF)和表皮生長因子(EGF)之類的生長因子的受體。
在有些實施例中，靶向基團是蛋白支架。蛋白支架可以是抗體源性蛋白支架。非限制性的實例包括單域抗體(dAb)、奈米抗體、單鏈可變區片段(scFv)、抗原結合片段(Fab)、Avibody、微抗體、CH2D域、Fcab及雙特異性T細胞銜接器(BiTE)分子。在有些實施例中，scFv是穩定scFv，其中scFv具超穩定屬性。在有些實施例中， 奈米抗體可能從駝科抗體中的單可變域(VHH)衍生。
在有些實施例中，蛋白支架可以是奈米抗體源性蛋白支架，其中蛋白支架基於奈米抗體結合蛋白。蛋白支架可能基於人類絲胺酸蛋白酶抑制劑(例如LAC1-D1)的工程Kunitz結構域、DARPin(設計錨蛋白重複域)、從聚合低密度脂蛋白受體A類(LDLR-A)生成的avimer、從脂質運載蛋白衍生的anticalins、從富含半胱胺酸knottin肽構建的knottin、基於葡萄球菌A蛋白Z域的affibody、基於人纖連蛋白III第10或第14胞外域的adnectin或monobody和pronectin、從人Fyn酪胺酸激酶SH3域衍生的Fynomer，或從DNA結合蛋白Sac7d衍生的nanofitin(前稱Affitin)。
在有些實施例中，蛋白支架可以是Mintz和Crea在BioProcess,vol.11(2)：40-48(2013)中揭露的任何蛋白支架，其內容經引用全文併入本文。Mintz和Crea在表2-4中揭露的任何蛋白支架均可用作本發明結合物的靶向基團。
在有些實施例中，蛋白支架可能基於纖連蛋白域。在有些實施例中，蛋白支架可能基於纖邊III型(FN3)重複蛋白。在有些實施例中，蛋白支架可能基於人腱生蛋白-C(下稱「腱生蛋白」)的多重FN3域的共有序列。任何基於Jacobs的第8569227號美國專利揭露的纖連蛋白域的蛋白支架均可用作本發明結合物的靶向基團，其內容經引用全文併入本文。
在有些實施例中，靶向基團或靶向配體可以是任何可與促黃體激素釋放激素受體(LHRHR)結合的分子。此類靶向配體可以是肽、抗體擬藥、核酸(例如適配子)、多肽(例如抗體)、糖蛋白、小分子、碳水化合物或脂質。在有些實施例中，靶向基團是LHRH或LHRH類似物。
促黃體激素釋放激素(LHRH)又稱***釋放激素(GnRH)，控制垂體釋放***(LH和FSH)，這種激素刺激性腺內的性激素合成。LHRH是10-胺基酸肽，屬於***釋放激素類。下丘腦-垂體-性腺軸的第一步涉及LHRH訊號釋放。已有報告揭露使用LHRH激動劑和拮抗劑治療激素敏感腫瘤的方法(A.V.Schally和A.M.Comaru-Schally.Sem.Endocrinol.,5 389-398,1987。如果在位置6、10被取代或在兩個位置同時被取代，有些LHRH激動劑的活性遠高於LHRH，因此具有更長的活性。有些LHRH激動劑被批准用於臨床用途，例如亮丙瑞林、曲普瑞林、那法瑞林和戈舍瑞林。
有些人類腫瘤具有激素依賴性或激素應答性，並且包含激素受體。部分此類腫瘤依賴性激素或生長因子，或對性激素或生長因子有應答，或者包含依賴此類激素或對此類激素有應答的組分。乳腺癌包含***、黃體酮、糖皮質激素、LHRH、EGF IGF-I和生長抑素受體。急性白血病、***癌、乳癌、胰腺癌、卵巢癌、子宮內膜癌、結腸癌和腦腫瘤中都曾發現肽激素受體(M.N. Pollak,et al.,Cancer Lett.38 223-230 1987；F.Pekonen,et al.,Cancer Res.,48 1343-1347,1988；M.Fekete,et al.,J Clin.Lab.Anal.3 137-147,1989；G.Emons,et al.,Eur.J.Cancer Oncol.,25215-221 1989)。已發現(M.Fekete,et al.,Endocrinology.124 946-955.1989；M Fekete,et al.Pancreas 4521-528,1989)LHRH的激動劑和拮抗劑類似物可與人類乳癌細胞膜結合，並且還與胰腺癌細胞膜結合。已證實促黑激素(MSH)、表皮生長因子、胰島素以及LHRH的激動劑和拮抗劑類似物等生物活性肽(L Jennes,et.al.,Peptides 5 215-220,1984)被其標靶細胞透過內吞作用內化。
本發明的結合物可使用大量已知能識別LHRH受體的分子，例如已知的LHRH受體激動劑和拮抗劑。在有些實施例中，結合物的LHRH類似物部分包含8至18個胺基酸。
對本發明有用的LHRH結合分子的實例在本文中說明。其他非限制性實例包括pyroGlu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2的類似物、亮丙瑞林、曲普瑞林、那法瑞林、布舍瑞林、戈舍瑞林、西曲瑞克、加尼瑞克、azaline-B、地加瑞克和阿巴瑞克。
合成LHRH肽和類似物的方法有很多記載，並在本領域內普通專業人員的能力範圍之內，上文列出的參考資料中均有例證。其他合成步驟在下文的實例中提供。下面的實例還說明本發明標靶細胞毒素化合物的合成 方法。治療劑或細胞毒素劑的特異性標靶可有選擇地摧毀表達生物活性肽特異性受體的腫瘤。例如，表達LHRH受體的腫瘤包括肺、***、***、結腸、腦、胃腸道、神經內分泌軸、肝或腎腫瘤(參見Schaer et al.,Int.J.Cancer,70：530-537,1997；Chave et al.,Br.J.Cancer 82(1)：124-130,2000；Evans et al.,Br.J.Cancer 75(6)：798-803,1997)。
在有些實施例中，本發明中使用的靶向基團(例如LHRH類似物)具有親水性，因此具有水溶性。在有些實施例中，此類靶向構建體用於治療方案，與包含疏水性類似物的結合物相比，這種特性很有用。本文所述親水性類似物可溶於血液、腦脊液、其他體液以及尿液，有助於腎臟排出。例如，如果組合物可能產生不良肝臟毒性，則該特性很有用。本發明還揭露了用於併入肽類似物的特定親水成分(例如PEG連結體的併入，及本領域內的其他實例)，以便根據不同的所結合細胞毒素劑的化學和結構特點調節類似物的親水性。
在有些實施例中，靶向基團是monobody之類的抗體擬藥，例如ADNECTINTM(Bristol-Myers Squibb，紐約州紐約市)、Affibody®(Affibody AB，瑞典斯德哥爾摩)、Affilin、nanofitin(affitin，例如WO 2012/085861所述者)、AnticalinTM、avimer(高親和性多聚體)、DARPinTM、FynomerTM、CentyrinTM、Humabody®或Kunitz結構域肽。在有些情況中，此類擬藥是莫耳質量為 大約3至20kDa的人工肽或蛋白。核酸和小分子可以是抗體擬藥。
在另一個實例中，靶向基團可以是適配子，即通常是與多肽之類的特定標靶結合的寡核苷酸(例如DNA、RNA或其類似物或衍生物)。在有些實施例中，靶向基團是多肽(例如可專門結合腫瘤標記的抗體)。在有些實施例中，靶向基團是抗體或其片段。在有些實施例中，靶向基團是抗體的Fc片段。
在另一個實例中，靶向基團可以是非免疫反應性配體。例如，非免疫反應性配體可以是Jeffrey的US 20140031535中揭露的胰島素、胰島素樣生長因子I和II、凝集素、低密度脂蛋白產生的載脂蛋白等。任何包含Radin的WO2013181454中揭露的凝集素的蛋白或肽均可用作靶向基團，其內容經引用全文併入本文。
在另一個實例中，本發明的結合物可能在細胞內標向肝細胞，並且肝配體可用作靶向基團。Ts’o等人的US 20030119724中揭露的任何肝配體均可使用，例如圖1中的配體，其內容經引用全文併入本文。肝配體專門與肝受體結合，從而將結合物導向包含肝受體的細胞。
在另一個實例中，靶向基團可能與腫瘤細胞中與正常細胞相比被過度表達的蛋白互動。靶向基團可能與Chimmanamada等人的US 20140079636中揭露的伴侶蛋白結合，例如Hsp90，其內容經引用全文併入本文。靶向基團可以是Hsp90抑制劑，例如格爾德黴素、 macbecin、南蛇藤醇、tanespimycin和根赤殼菌素。
在另一個實例中，靶向構建體的終末半衰期可能超過大約72小時，靶向基團可從Schellenberger等人的US 20130165389中揭露的表1或2中選擇，其內容經引用全文併入本文。靶向基團可以是Hudson的WO2014125273中揭露的標靶肺癌、胰腺癌、皮膚癌等病變組織中德爾塔樣蛋白3(DLL3)的抗體，其內容經引用全文併入本文。靶向基團還可以是Smith的WO2007137170中揭露的任何靶向基團，其內容經引用全文併入本文。靶向基團與磷脂醯肌醇聚糖-3(GPC-3)結合，並將結合物導向表達GPC-3的細胞，例如肝細胞癌細胞。
在有些實施例中，靶向基團的標靶可以是專門或主要與標靶細胞、一個或多個組織類型、一個或多個細胞類型、一種或多種疾病和/或一個或多個發展階段相關的標記。在有些實施例中，標靶可能包含蛋白(例如細胞表面受體、跨膜蛋白、糖蛋白等)、碳水化合物(例如聚糖基團、糖萼等)、脂質(例如類固醇、磷脂等)和/或核酸(例如DNA、RNA等)。
在另一個實施例中，靶向基團可以是調節細胞活性的肽。例如，靶向基團可能與Toll樣受體(TLR)結合。它可以是從牛痘病毒A52R衍生的肽，例如US 7557086中揭露的包含序列ID 13的肽；Hefeneider等人的US 8071553中揭露的包含序列ID 7的肽；或McCoy等人的WO 2010141845中揭露的任何TLR結合肽，其內 容經引用全文併入本文。A52R源性合成肽可明顯抑制因與分子模式相關的細菌和病毒病原體引起的細胞因子生成，並且可用於治療因持續toll樣受體活化引起的發炎症狀。
在另一個實施例中，靶向基團可以是治療癌症和/或腫瘤的胺基酸序列或單域抗體片段。例如，靶向基團可以是與表皮生長因子受體2(HER2)結合的胺基酸序列。靶向基團可以是Revets等人的US 20110059090、US8217140和US 8975382中揭露的任何HER2結合胺基酸序列，其內容經引用全文併入本文。靶向基團可以是域抗體、單域抗體、VHH、人源化VHH或駱駝源化VH。
在另一個實施例中，靶向基團可以是治療疾病的擬肽類大環。例如，靶向基團可以是與生長激素釋放激素(GHRH)結合的擬肽類大環，例如包含一個胺基酸序列的擬肽類大環以及至少兩個大環形成連結體，該胺基酸序列至少與GHRH 1-29具有大約60%同一性，如Kawahata等人的US20130123169中所述，其內容經引用全文併入本文。在另一個實施例中，擬肽類大環靶向基團可透過在多肽的兩個胺基酸殘基之間引入一個交聯體來製備，如Revets等人的US 20120149648和US 20130072439中所述，其內容經引用全文併入本文。Nash等人說明，擬肽類大環可能包含一個從蛋白BCL-2家族衍生的肽序列，例如BH3結構域。擬肽類大環可能包含BID、BAD、BIM、BIK、NOXA、PUMA肽。
在另一個實施例中，靶向基團可以是運送到細胞的多肽類似物。例如，多肽可以是Angiopep-2多肽類似物。它可能包含一個多肽，該多肽包含一個與序列ID 97具有至少80%同一性的胺基酸序列，如Castaigne等人的US 20120122798中所述，其內容經引用全文併入本文。此外，多肽可運送到細胞，例如肝、肺、腎、脾和肌肉，例如Angiopep-4b、Angiopep-5、Angiopep-6和Angiopep-7多肽，如Beliveau等人的EP 2789628中所述，其內容經引用全文併入本文。
在另一個實施例中，靶向基團可以是在體內標靶肝細胞的導向肽。例如，與RNAi多核苷酸一起施用的蜂毒素傳輸肽可用作靶向基團，如Rozema等人的US 8501930中所述，其內容經引用全文併入本文。此外，傳輸聚合物具有膜滲透功能，可將RNAi多核苷酸從細胞外移到細胞內，如Rozema等人的US 8313772中所述，其內容經引用全文併入本文。Rozema等人揭露的任何傳輸肽均可用作靶向基團。
在另一個實施例中，靶向基團可以是結構化多肽，可靶向和結合多肽。例如，含有可增加結構化多肽溶解度的肌氨酸聚合物連結體的多肽可用作靶向基團，如Rozema等人的US 2013050617中所述，其內容經引用全文併入本文。此外，使用Stace等人的WO 2014140342中所述方法生產的具有可變結合活性的多肽可用作靶向基團，其內容經引用全文併入本文。可能評估多肽的理想結 合活性。
在另一個實施例中，對靶向基團的修飾影響化合物分佈到組織的能力。例如，已完成低口服生物活性環肽的結構活性關係分析，並確定其通透性和清除率，如Rand,AC.,et al.,Medchemcomm.2012,3(10)：1282-1289中所述，其內容經引用全文併入本文。Rand等人揭露的任何環肽均可用作靶向基團，例如N-甲基環六胜肽。
在另一個實施例中，靶向基團可以是能夠內化到細胞的多肽。例如，靶向基團可以是能夠內化到細胞，並且專門與細胞內標靶分子結合的α體(Alphabody)，如Lasters等人的US 20140363434中所述，其內容經引用全文併入本文。如Lasters等人所述，「α體」或「α體結構」是一種自折疊、單鏈、三鏈、主要阿爾法螺旋、卷曲螺旋胺基酸序列、多肽或蛋白。α體可以是平行α體或反平行α體。此外，靶向基團可以是用於篩檢和/或選擇一個或多個專門與目標標靶分子結合的α體的單鏈α體庫中的任何α體，如Desmet等人的WO 2012092970中所述，其內容經引用全文併入本文。
在另一個實施例中，靶向基團可能由親和成熟全重鏈抗體組成。例如，靶向基團可以是轉基因非人類哺乳動物身上生成的任何VH全重鏈抗體，如Grosveld等人的US 20090307787中所述，其內容經引用全文併入本文。
在另一個實施例中，靶向基團可能與肝細胞 生長因子受體HGFr或cMet結合。例如，靶向基團可以是與cMet診斷偵測所用可偵測標記相結合的多肽基團，如Dransfield等人的US 9000124中所述，其內容經引用全文併入本文。此外，靶向基團可能與人血漿激肽釋放酶結合，並且可能包含BPTI同源Kunitz結構域，特別是LACI同源物，以便與一個或多個血漿(和/或組織)激肽釋放酶結合，如Markland等人的WO 1995021601中所述，其內容經引用全文併入本文。
在另一個實施例中，靶向基團從弱黏結劑和錨定蛋白-支架結合物演化，此類黏結劑和結合物透過控制合成輸入和選擇標準具有經改良的標靶結合屬性及其他理想的藥物屬性。Stern等人的US 20090163371中列出的任何標靶結合元件均可用作靶向基團。此外，靶向基團可以是與細胞凋亡抑制劑結合的大環化合物，如Borzilleri等人的WO 2014074665中所述，其內容經引用全文併入本文。
在另一個實施例中，靶向基團可能包含編碼嵌合或突變羊毛硫胺酸抗生素的前肽。例如，靶向基團可以是編碼嵌合體的前肽，該嵌合體準確高效地轉化為成熟羊毛硫胺酸抗生素，這在很多物理和生物活性分析中已經驗證，如Hansen的US5861275中所述，其內容經引用全文併入本文。混合物不包含有生物活性的活性微量組分。
在另一個實施例中，靶向基團可能包含重組錳超氧化物歧化酶(rMnSOD-Lp)的前導肽。例如，將順鉑 直接傳輸到腫瘤細胞的rMnSOD-Lp可用作靶向基團，如Borrelli,A.,et al.,Chem Biol Drug Des.2012,80(1)：9-16中所述，其內容經引用全文併入本文。
在另一個實施例中，靶向基團可以是治療膠質瘤的抗體。例如，專門與JAMM-B或JAM-CF結合的抗體或抗原結合片段可用作靶向基團，如Dietrich等人的US8007797中所述，其內容經引用全文併入本文。JAM是一個蛋白家族，屬於一類黏附分子，通常在緊密連接部中的細胞間接觸處局部化，該連接部是保持細胞極性的專門細胞結構，其作用相當於防止分子擴散穿過細胞間隙和在質膜的頂端和基底區域沿線擴散的屏障。
在另一個實施例中，靶向基團可以是標靶互動調節劑。例如，能夠與人丙型肝炎病毒相關蛋白互動的核酸分子，或能夠干擾天然蛋白與HIV輔助蛋白互動的相應肽或擬藥可用作靶向基團，如WO 2011015379和US 8685652中所述，其內容經引用全文併入本文。
在另一個實施例中，靶向基團可能與生物分子結合。例如，任何被設計為FSH的模擬肽，並用作肽疫苗的胱胺酸結家族小分子多環分子支架均可用作靶向基團，如Timmerman的US7863239中所述，其內容經引用全文併入本文。
在另一個實施例中，靶向基團可能與整合素結合，從而阻斷或抑制整合素結合。例如，任何抑制α4ß7與黏膜地址素細胞黏附分子(MAdCAM)結合的高選擇 性富二硫鍵二聚合分子均可用作靶向基團，如Bhandari的WO 2014059213中所述，其內容經引用全文併入本文。任何特定整合素-配體互動的抑制劑均可用作靶向基團。包含此類靶向基團的結合物或許可作為有效的抗炎劑，用於治療各類自身免疫疾病。
在另一個實施例中，靶向基團可能包含新型肽。例如，任何作為絲胺酸蛋白酶抑制劑的環肽或擬藥均可用作靶向基團，如Wang等人的WO 2013172954中所述，其內容經引用全文併入本文。此外，靶向基團可能包含一個用於減少細胞增殖和治療癌症的標靶肽。例如，抑制trpv6鈣通道的肽組分可用作靶向基團，如Stewart的US 20120316119中所述，其內容經引用全文併入本文。
在另一個實施例中，靶向基團可能包含環肽。例如，任何顯示不同體內作用類型的環肽均可用作靶向基團，如Suga等人的US20100168380和WO 2008117833以及Higuchi等人的WO 2012074129中所述，其內容經引用全文併入本文。此類靶向基團的環肽有一個穩定化二級結構，可抑制生物分子互動，提高細胞膜通透性以及延長肽在血清中的半衰期。
在另一個實施例中，靶向基團可能由治療性肽組成。例如靶向基團的肽可以是AP-1訊號抑制劑，例如包含Fear的US8946381B2中所述序列ID 104的肽類似物，用於治療創傷；包含Milech等人的US8822409B2中所述序列ID 108的肽，用於治療急性呼吸窘迫症候群 (ARDS)；或神經保護性AP-1訊號抑制肽，它是一種包含蛋白轉導結構域的融合肽，該結構域包含序列ID 1的胺基酸序列，另外還有一個包含序列ID 54的肽，如Watt的US8063012中所述，其內容經引用全文併入本文。在另一個實例中，靶向基團可以是Watt的US7803765和EP1754052中所述任何與生物多樣性基因片段庫分離的生物調節劑、Watt的EP1601766和EP1793841中所述c-Jun二聚作用抑制劑、Watt的US8802634和US20130266605中所述CD40L訊號肽抑制劑，或Watt的US20110218118中所述細胞表型肽調節劑，以上各項的內容經引用全文併入本文。
在另一個實施例中，靶向基團可能由表徵肽組成。例如，為了從理論上預測肽二級結構而使用生物資訊源數據創建的篩檢庫的任何成員，如Watt等人的EP1987178中所述；從使用反向混合篩檢法篩檢其他生物互動拮抗或抑制作用的肽庫中識別的任何肽，如Hopkins等人的EP1268842所述，均可用作靶向基團，以上各項的內容經引用全文併入本文。此外，靶向基團可以是細胞滲透肽。例如，任何與能夠穿透血腦屏障的目標物質連接的細胞滲透肽均可用作靶向基團，如Watt等人的US20140141452A1中所述，其內容經引用全文併入本文。
在另一個實施例中，靶向基團可能包含LHRH拮抗劑、激動劑或類似物。例如，靶向基團可以是西曲瑞克、US 4800191、US 6716817、US 6828415、US 6867191、US 7605121、US 7718599、US 7696149(Zentaris Ag)中所述包含一個末端醯胺基的十肽(AC-D-Nal(2)-D-pCl-Phe-D-Pal(3)-Ser-Tyr-D-Cit-Leu-Arg-Pro-D-Ala-NH2)，或EP 0 299 402(Asta Pharma)中揭露的藥物活性十肽，例如SB-030、SB-075(西曲瑞克(cetrorelix))和SB-088，以上各項的內容經引用全文併入本文。在另一個實例中，靶向基團可以是LHRH類似物，例如Janaky等人的US 6214969中揭露的D-/L-MeI(4-[雙(2-氯乙基)胺基]-D/L-***酸)、環丙基烷醯基、氮丙啶-2-羰基、環氧烷基、1,4-萘醌-5-氧羰基乙基、doxorubicinyl(阿黴素，DOX)、mitomicinyl(絲裂黴素C)、esperamycinyl或methotrexoyl，其內容經引用全文併入本文。
在另一個實施例中，靶向基團可以是Guenther等人(Aeterna Zentaris)的US 7741277或US 7741277中揭露的任何細胞結合分子，例如八聚物肽、九聚物肽、十聚物肽、促黃體激素釋放激素(LHRH)、[D-Lys6]-LHRH、LHRH類似物、LHRH激動劑、曲普瑞林([D-Trp6]-LHRH)、LHRH拮抗劑、鈴蟾肽、鈴蟾肽類似物、鈴蟾肽拮抗劑、生長抑素、生長抑素類似物、血清白蛋白、人血清白蛋白(HSA)。此類細胞結合分子可與地索拉唑(disorazole)結合。
在另一個實施例中，靶向基團可能與生長激素促分泌素(GHS)受體結合，包括GHS受體的胃飢餓素類似物配體。例如，靶向基團可以是具有改良受體活性和生 物利用度屬性的任何***衍生物，例如Aicher等人(Aeterna Zentaris)的US8546435中所述的生長激素促分泌素受體的胃飢餓素類似物配體，其內容經引用全文併入本文。
在有些實施例中，靶向基團X是aptide或bipodal肽。X可以是任何專門與包含下列組分的標靶結合的D-適配子樣肽(D-Aptide)或retro-inverso Aptide：(a)一個結構穩定區，包含帶有鏈間非共價鍵的平行、反平行或平行和反平行D-胺基酸鏈；(b)一個標靶結合區I和一個標靶結合區II，分別包含隨機選擇n和m個D-胺基酸，並與結構穩定區的兩端偶聯，如Jon等人的第20140296479號美國專利申請案中所揭露者，其內容經引用全文併入本文。X可以是任何bipodal肽結合劑(BPB)，其中包含一個由平行或反平行胺基酸鏈或此類鏈的組合組成的結構穩定區，以誘導鏈間非共價鍵，並包含分別與結構穩定區兩端結合的標靶結合區I和II，如Jon等人的第20120321697號美國專利申請案中所揭露者，其內容經引用全文併入本文。X可以是專門與細胞內標靶分子結合的細胞內標靶bipodal-肽結合劑，其中包含：(a)一個結構穩定區，包含一個平行胺基酸鏈、一個反平行胺基酸鏈或平行和反平行胺基酸鏈，以誘導鏈間非共價鍵；(b)一個標靶結合區I和一個標靶結合區II，分別與結構穩定區的兩端結合，其中標靶結合區I的胺基酸殘基數為n，標靶結合區II的胺基酸殘基數為m；及(c)一個與結構穩定 區、標靶結合區I或標靶結合區II連接的細胞滲透肽(CPP)，如Jon等人的第20120309934號美國專利申請案中所揭露者，其內容經引用全文併入本文。X可以是任何bipodal肽結合劑，其中包含一個β-髮夾基元或一個亮胺酸拉鏈基元作為包含兩個平行胺基酸鏈或兩個反平行胺基酸鏈的結構穩定區，並包含一個與結構穩定區第一鏈末端連接的標靶結合區I和一個與結構穩定區第二鏈末端連接的標靶結合區II，如Jon等人的第20110152500號美國專利申請案中所揭露者，其內容經引用全文併入本文。X可以是Jon等人的WO2014017743中揭露的任何靶向KPI的bipodal肽結合劑、Jon等人的WO2011132939中揭露的任何靶向細胞因子的bipodal肽結合劑、Jon等人的WO201132941中揭露的任何靶向轉錄因子的bipodal肽結合劑、Jon等人的WO2011132938中揭露的任何靶向G蛋白偶聯受體的bipodal肽結合劑、Jon等人的WO2011132940中揭露的任何靶向受體酪胺酸激酶的bipodal肽結合劑，以上各項的內容經引用全文併入本文。X也可以是標靶分化抗原(CD7)或離子通道的bipodal肽結合劑。
在另一個實施例中，靶向基團可以是WO2015063465、EP2464727、WO2013050617、WO2016067035、EP233518、US20140249292、US20140256596、EP2970954、US 9518081、EP2393520、US20160046928、US20160031939或US20160046673 (Bicycle Therapeutics)中揭露的二環肽或修飾二環肽，其內容經引用全文併入本文。
在有些實施例中，標靶、標靶細胞或標記是專門或主要出現在惡性腫瘤細胞(例如腫瘤抗原)表面的分子。在有些實施例中，標記是***癌標記。在有些實施例中，標靶可以是細胞內蛋白。
在有些實施例中，標記是乳癌標記、結腸癌標記、直腸癌標記、肺癌標記、胰腺癌標記、卵巢癌標記、骨癌標記、腎癌標記、肝癌標記、神經癌標記、胃癌標記、睪丸癌標記、頭頸癌標記、食管癌標記或宮頸癌標記。
靶向基團將結合物導向細胞內的特定組織、細胞或位置。標靶可在培養液、整個有機體或兩者中導向結合物。在每種情況中，靶向基團與出現在標靶細胞表面或內部的受體結合，其中靶向基團與具備有效特異性、親和性和親合力的受體。在其他實施例中，靶向基團將結合物靶向特定組織，例如肝、腎、肺或胰腺。靶向基團可以使結合物靶向癌細胞之類的標靶細胞，例如在癌細胞等細胞、基體組織、或腫瘤抗原等癌症相關蛋白上表達的受體。或者，也可以靶向包含腫瘤血管的細胞。靶向基團可將結合物導向特定的細胞類型，例如專門導向肝臟中的肝細胞，而非導向枯否細胞(Kupffer cell)。在其他情況中，靶向基團可將結合物導向網狀內皮系統或淋巴系統，或導向專門的吞噬細胞，例如巨噬細胞或嗜酸性球。
在有些實施例中，標靶是一類蛋白的成員，例如受體酪胺酸激酶(RTK)，包括下列RTK類別：RTK I類(EGF受體家族)(ErbB家族)、RTK II類(胰島素受體家族)、RTK III(PDGF受體家族)、RTK IV類(FGF受體家族)、RTK V類(VEGF受體家族)、RTK VI類(HGF受體家族)、RTK VII類(Trk受體家族)、RTK VIII類(Eph受體家族)、RTK IX類(AXL受體家族)、RTK X類(LTK受體家族)、RTK XI類(TIE受體家族)、RTK XII類(ROR受體家族)、RTK XIII類(DDR受體家族)、RTK XIV類(RET受體家族)、RTK XV類(KLG受體家族)、RTK XVI類(RYK受體家族)和RTK XVII類(MuSK受體家族)。
在有些實施例中，標靶是絲胺酸或蘇胺酸蛋白激酶、G蛋白偶聯受體、甲基CpG結合蛋白、細胞表面糖蛋白、癌症幹細胞抗原或標記、碳酸酐酶、細胞毒性T淋巴細胞抗原、DNA甲基化酶、胞外酶、糖基磷脂醯基醇錨定共受體、磷脂醯基醇蛋白聚糖相關內在膜蛋白多糖、熱休克蛋白、缺氧誘導蛋白、多藥耐藥轉運蛋白、腫瘤相關巨噬細胞標記、腫瘤相關糖鏈抗原、TNF受體家族成員、跨膜蛋白、腫瘤壞死因子受體超家族成員、腫瘤分化抗原、鋅依賴性金屬外肽酶、鋅轉運蛋白、鈉依賴性跨膜運轉蛋白、SIGLEC凝集素家族的成員、基質金屬蛋白酶。
其他細胞表面標記可用作腫瘤歸巢治療的潛在標靶，例如包括HER-2、HER-3、EGFR、葉酸受體和 神經調壓素受體(NTSR1或NTSR2)。
神經調壓素是一種多巴胺訊號和體溫調節的神經肽。神經調壓素受體1(NTSR1)是一種G蛋白偶聯受體(GPCR)，通常只在腦和結腸中表達，但有些癌症可能過度表達NTSR1。例如，NTSR1在大多數胰腺癌中表達，並且在非小細胞肺癌(NSCLC)和乳腺導管癌中有高度表達。NTSR1涉及表達癌細胞的生長，並且NTSR1表達與不良預後相關。因此，NTSR1被視為抗癌藥開發的治療標靶。
在有些實施例中，靶向基團與NTSR1結合。靶向基團可以是肽或小分子。非限制性實例包括神經調壓素(下文所示的13胺基酸肽)及其衍生物/類似物/片段。
Figure TW201801751AD00016
神經調壓素(pyroGlu-Leu-Tyr-Glu-Asn-Lys-Pro-Arg-Arg-Pro-Tyr-Ile-Leu-OH)
天然配體(神經調壓素)及其類似物對受體有很高的親和性，可迅速內化，並且內化後在細胞內降解。六個C末端胺基酸是NTSR1的標靶結構域。
Figure TW201801751AD00017
神經調壓素(圈出6和7個C末端胺基酸)
在有些實施例中，與NTSR1結合的靶向基團包含神經調壓素或其衍生物的標靶結構域，例如神經調壓素的六個或七個C末端胺基酸。靶向基團可能進一步包含一個連結胺基酸，將神經調壓素的標靶結構域附著於各種可釋連結體。神經調壓素的標靶結構域經修飾可提高穩定性。例如，異亮胺酸殘基上的異亮胺酸基可被叔亮胺酸代替，以提高穩定性。下圖顯示的靶向基團包含經叔亮胺酸修飾的神經調壓素的七個C末端胺基酸：
Figure TW201801751AD00018
與NTSR1結合的結合物示例
在有些實施例中，靶向基團可以是神經調壓素、神經調壓素(6-13)，或任何神經調壓素衍生物/類似物。神經調壓素衍生物/類似於與NTSR1的結合強度可能高於神經調壓素。舉一個非限制性的實例，神經調壓素類 似物可以是NMeArg-Arg-Pro-Tyr-Tle-Leu-OH或DArg-Arg-Pro-Tyr-Ile-TMSAla-OH。神經調壓素及其衍生物/類似物導致NTSR1內化。
Figure TW201801751AD00019
NMeArg-Arg-Pro-Tyr-Tle-Leu-OH
Figure TW201801751AD00020
DArg-Arg-Pro-Tyr-Ile-TMSAla-OH
在有些實施例中，與NTSR1結合的靶向基團可以是NTSR1的偏向性激動劑，例如ML314(2-環丙基-6,7-二甲氧基-4-(4-(2-二甲氧基苯基)-哌嗪-1-基)喹唑噤，其結構如下所示；Pinkerton et al.,ACS Medicinal Chemistry Letters,vol.4：846(2013)中所述的化合物32，其內容經引用全文併入本文；Pinkerton等人的WO 2014/100501中揭露的任何小分子神經調壓素受體激動劑，例如化學式I-XIV或請求項49-54中的化合物，其內容經引用全文併入本文；Pinkerton等人的WO 2015/200534中揭露的任何小分子神經調壓素受體激動劑，例如化學式I-VIII、段落[0196]或請求項3、12和30中的化合物，其內容經引用全文併入本文；或其任何衍生物。
Figure TW201801751AD00021
在其他實施例中，靶向基團與CD19、CD70、CD56、PSMA、阿爾法整合素、CD22、CD138、EphA2、AGS-5、結合素-4、HER2、GPMNB、CD74和Le之類的標靶結合。
在有些實施例中，標靶是表A列出的蛋白。
Figure TW201801751AD00022
Figure TW201801751AD00023
在若干實施例中，結合物的一個或多個靶向基團的預定莫耳重量百分比為大約1%至大約10%，或大約10%至大約20%，或大約20%至大約30%，或大約30%至大約40%，或大約40%至大約50%，或大約50%至大約60%，或大約60%至大約70%，或大約70%至大約80%，或大約80%至大約90%，或大約90%至大約99%，使結合物各組分的莫耳重量百分比之和為100%。結合物的靶向基團數量也可按與活性劑的比例表示，例如按大約10：1、9：1、8：1、7：1、6：1、5：1、4：1、3：1、2：1、1：1、1：2、1：3、1：4、1：5、1：6、1：7、1：8、1：9或1：10的配體與活性劑之間的比率表示。
C.內部連結體基團
結合物包含一個或多個連接活性劑和靶向基團的內部連結體基團。內部連結體基團Y與一個或多個活性劑以及一個或多個靶向基團結合，以形成結合物。內部連結體基團Y透過從酯鍵、二硫鍵、硫醚、醯胺、醯腙、***、胺基甲酸酯、碳酸酯、碳-碳鍵和尿素中獨立選擇的官能基附著於靶向基團X和活性劑Z。或者，內部連結體基團可透過不可裂解的基團附著於靶向基團或活性藥物，例如硫醇與馬來醯亞胺或疊氫化物與炔烴之間結合形成的基團。內部連結體獨立地選自由烷基、環烷基、雜環 基、芳基和雜芳基所組成之群組，其中每個烷基、烯基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基可選擇地被獨立選自鹵素、氰基、硝基、羥基、羧基、胺甲醯基、***、烷氧基、芳氧基、胺基、醯胺、胺基甲酸酯、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、環烷基、雜芳基、雜環基的一個或多個基取代，其中每個羧基、胺甲醯基、***、烷氧基、芳氧基、胺基、醯胺、胺基甲酸酯、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、環烷基、雜芳基或雜環基可選擇地被獨立選自鹵素、氰基、硝基、羥基、羧基、胺甲醯基、***、烷氧基、芳氧基、胺基、醯胺、胺基甲酸酯、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、環烷基、雜芳基、雜環基的一個或多個基取代。
在有些實施例中，內部連結體基團包含一個可裂解官能基，設計為在細胞內裂解。可裂解官能基可在體內水解，或設計為酶促水解，例如被組織蛋白酶B水解，或者可以是一個pH敏感連結體。在本文中，「可裂解」連結體指任何可用物理或化學方式裂解的連結體。物理裂解的實例可以是光裂解、放射性裂解或熱裂解，而化學裂解實例包括氧化還原反應裂解、水解裂解、pH依賴性裂解或酶裂解。
在有些實施例中，內部連結體基團的烷基鏈可選擇被從-O-、-C(=O)-、-NR、-O-C(=O)-NR-、-S-、-S-S-中選擇的一個或多個原子或基團打斷。內部連結體基團可從丁二酸、戊二酸或二甘醇酸的二羧酸衍生物中選擇。
在有些實施例中，內部連結體Y基團可以是X’-R1-Y’-R2-Z’，結合物可以是基於化學式Ia的化合物：
Figure TW201801751AD00024
其中X是上文界定的靶向基團，Z是活性劑，X’、R1、Y’、R2和Z’如本文所界定。
X’或可缺失，或者從羰基、醯胺、尿素、胺基、***、芳基、芳甲醯基、芳氧基、芳胺基、一個或多個天然或非天然胺基酸、巰基或琥珀醯亞胺中獨立選擇；R1和R2缺失，或者包含烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、聚乙二醇(2-30個單位)；Y’或可缺失，或者是取代或非取代1,2-乙二胺、聚乙二醇(2-30個單位)或醯胺；Z’或可缺失，或者從羰基、醯胺、尿素、胺基、***、芳基、芳甲醯基、芳氧基、芳胺基、巰基或琥珀醯亞胺中獨立選擇。在有些實施例中，內部連結體可允許一個活性劑分子與兩個或兩個以上的配體連接，或一個配體與兩個或兩個以上的活性劑分子連接。
在有些實施例中，內部連結體Y基團可以是Am，結合物可以是基於化學式Ib的化合物：
Figure TW201801751AD00025
其中A在本文中界定，m=0-20。
化學式Ia中的A是一個間隔子單元，可以缺失，或者從下列取代基中獨立選擇。對於每種取代基，虛線表示X、Z或另一個獨立選擇的A單元的取代位置，其 中X、Z或A可附著於取代基中的任意一側：
Figure TW201801751AD00026
Figure TW201801751AD00027
,
Figure TW201801751AD00028
,
Figure TW201801751AD00029
,
Figure TW201801751AD00030
或
Figure TW201801751AD00031
其中z=0-40，R是H或任選取代烷基，且R’是天然或非天然胺基酸中的任何側鏈。
在有些實施例中，結合物可以是基於化學式Ic的化合物：
Figure TW201801751AD00032
其中A在上文界定，m=0-40，n=0-40，x=1-5，y=1-5，C是本文界定的分支單元。
化學式Ic中的C是一個分支單元，其中包含三至六個可與間隔子單元、配體或活性藥物共價連接的官能基，選自胺、羧酸、硫醇或琥珀醯亞胺，包括胺基酸，例如賴胺酸、2,3-二胺基丙酸、2,4-二胺基丁酸、天冬胺 酸和半胱胺酸。
在有些實施例中，內部連結體基團可能可裂解，並且裂解後釋放活性劑。在一個實施例中，內部連結體可被酶裂解。舉一個非限制性的實例，內部連結體基團可以是可被細胞內肽酶裂解的多肽基團，例如Govindan的WO2010093395中的AA，其內容經引用全文併入本文。Govindan說明，連結體基團中的AA可以是二肽、三肽或四肽，例如Ala-Leu、Leu-Ala-Leu和Ala-Leu-Ala-Leu。在另一個實例中，可裂解內部連結體基團可以是分支肽。分支肽連結體可能包含兩個或兩個以上提供酶裂解點的胺基酸基團。Dubowchik的WO1998019705中揭露的任何分支肽連結體可用作本發明結合物中的內部連結體基團，其內容經引用全文併入本文。再舉一個實例，連結體可能包含Govindan等人的US 8877901中揭露的溶酶體促可裂解多肽，其內容經引用全文併入本文。再舉一個實例，內部連結體可能包含一個蛋白肽序列，該序列可有選擇地被腫瘤相關蛋白酶促裂解，例如Firestone等人的US 6214345中揭露的任何Y和Z結構，其內容經引用全文併入本文。
在一個實施例中，內部連結體基團的裂解並非酶促裂解。Cleemann等人的US 20110053848中揭露的任何連結體均可使用，其內容經引用全文併入本文。例如，連結體可以是化學式(I)所示非生物活性連結體。
在一個實施例中，內部連結體基團可以是 Jeffrey的US 20140031535中揭露的貝塔葡糖苷酸連結體，其內容經引用全文併入本文。在另一個實施例中，內部連結體可以是Lyon等人的US20130309256中揭露的自穩定連結體，例如琥珀醯亞胺環、馬來醯亞胺環、水解如琥珀醯亞胺環或水解馬來醯亞胺環，其內容經引用全文併入本文。在另一個實施例中，內部連結體可以是McDonagh等人的US 20120003221中揭露的人血清白蛋白(HAS)連結體，其內容經引用全文併入本文。在另一個實施例中，內部連結體可能包含Wilson等人的US 20040241173中揭露的富勒烯，例如C60，其內容經引用全文併入本文。在另一個實施例中，內部連結體可以是Ahn等人的US 8541378中揭露的與聚胱胺酸肽融合的重組白蛋白，其內容經引用全文併入本文。在另一個實施例中，內部連結體包含一個雜環。例如，內部連結體可以是Giulio的US 20130309257中揭露的任何雜環1,3-取代五元環或六元環，其內容經引用全文併入本文。
在有些實施例中，內部連結體基團Y可以是US2011/0070248中揭露的連結體單元(LU)，其內容經引用全文併入本文。在化學式(I)中，如果配體藥結合物是化學式L-(LU-D)p，則靶向基團X與L(配體單元)對應，活性劑Z與D(藥物單元)對應。
結合物X-Y-Z可以是WO2014/134486中所述的結合物，其內容經引用全文併入本文。靶向基團X與本文中複製的化學式(I’)或(I)中的細胞結合劑(CBA)對 應，其中內部連結體基團Y和活性劑Z共同與化學式的其餘部分(括號中)對應。
Figure TW201801751AD00033
Figure TW201801751AD00034
結合物X-Y-Z可以是US 7601332中所述的結合物，其內容經引用全文併入本文，其中結合物如下文所述，靶向基團X與V(維生素受體結合基團)對應，活性劑Z與D(藥物，並且包括其類似物或衍生物)對應，內部連結體基團Y與二價連結體(L)對應，該二價連結體可能包含一個或多個從間隔子連結體(ls)、可釋連結體(lr)和雜原子連結體(lH)及其組合中選擇的組分，順序不限：V-L-D
V-(lr)c-D
V-(ls)a-D
V-(ls)a-(lr)c-D
V-(lr)c-(ls)a-D
V-(lH)b-(lr)c-D
V-(lr)c-(lH)b-D
V-(lH)d-(lr)c-(lH)e-D
V-(ls)a-(lH)b-(lr)c-D
V-(lr)c-(lH)b-(ls)a-D
V-(lH)d-(ls)a-(lr)c-(lH)e-D
V-(lH)d-(lr)c-(ls)a-(lH)e-D
V-(lH)d-(ls)a-(lH)b-(lr)c-(lH)e-D
V-(lH)d-(lr)c-(lH)b-(ls)a-(lH)e-D
V-(ls)a-(lr)c-(lH)b-D
V-[(ls)a-(lH)b]d-(lr)c-(lH)e-D
在有些實施例中，結合物是小分子藥物結合物(SMDC)。在有些實施例中，結合物包含一個與SSTR2之類的生長抑素受體(SSTR)相結合的靶向基團。在一個實施例中，結合物包含一個SSTR結合配體，例如生長抑素、奧曲肽(octreotide)、octreotate、伐普肽、帕瑞肽、蘭瑞肽、司格列肽、Tyr3-octreotate(TATE)、環(AA-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Phe)或其衍生物作為靶向基團。在有些實施例中，結合物包含DM1作為活性劑。
在一個實例中，本發明的靶向構建體包含一個以內部二硫連結體基團連接到SSTR2配體的DM1結合物，並進一步包含一個馬來醯亞胺基作為反應基，反應基透過pH敏感β-胺甲醯碸外部連結體附著，並對白蛋白和類似物上的官能基起反應。化合物1為非限制性的實例。
Figure TW201801751AD00035
在有些實施例中，本發明的靶向構建體包含一個以內部二硫連結體基團連接到SSTR2配體的DM1結合物，並進一步包含一個PEG單元作為藥物動力學調節 單元，該單元透過pH敏感β-胺甲醯碸外部連結體連接。化合物2為非限制性的實例。
Figure TW201801751AD00036
外部連結體
實施例1)、2)和3)中的可選外部連結體獨立地選自由烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基所組成之群組，其中每個烷基、烯基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基可選擇地被獨立選自鹵素、氰基、硝基、羥基、羧基、胺甲醯基、***、烷氧基、芳氧基、胺基、醯胺、胺基甲酸酯、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、環烷基、雜芳基、雜環基的一個或多個基團替換，其中每個羧基、胺甲醯基、***、烷氧基、芳氧基、胺基、醯胺、胺基甲酸酯、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、環烷基、雜芳基或雜環基可選地被獨立選自鹵素、氰基、硝基、羥基、羧基、胺甲醯基、***、烷氧基、芳氧基、胺基、醯胺、胺基甲酸酯、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、環烷基、雜芳基、雜環基的一個或多個基團替換。
在有些實施例中，外部連結體基團包含一個可裂解官能基，設計為在細胞外裂解。外部連結體可在腫瘤微環境中裂解，例如透過依賴腫瘤微環境中的條件的pH依賴性或缺氧依賴性裂解作用進行裂解，或被基質金屬蛋白酶之類的細胞外蛋白酶裂解。
在有些實施例中，外部連結體可能包含從-O-、-C(=O)-、-NR、-O-C(=O)-NR-、-S-、-S-S-中選擇的一個或多個原子或基。
結合物的非限制性實例
在實施例2)中的一些實施例中，結合物包含一個與白蛋白結合的反應基。反應基可透過酸不穩定性外部連結體連接到結合物的內部連結體。靶向基團可與神經調壓素受體(NTSR)結合。內部連結體可能包含一個可裂解基，例如二硫基、胺基甲酸酯基、可被蛋白酶裂解的肽，例如組織蛋白酶B可裂解序列。活性劑可以是小分子。
圖2顯示生成白蛋白結合的結合物示意圖。化合物3’與包含馬來醯亞胺基的試劑起反應，生成化合物3，即白蛋白結合的結合物。化合物3在原地與白蛋白起反應，生成化合物3-白蛋白。化合物3-白蛋白傳輸到pH低於大約7的腫瘤部位時，化合物3-白蛋白從白蛋白中釋放，還原為化合物3’。然後內部連結體被裂解，釋放活性劑。
在有些實施例中，結合物包含一個與NTSR1 結合的靶向基團。靶向基團可以是神經調壓素(6-13)或神經調壓素類似物/衍生物。活性劑可以是DM1。活性劑還可以是吡咯并苯二氮
Figure TW201801751AD00037
(PBD)、或PDB二聚體，或其衍生物/類似物。在一個實例中，結合物的結構為：
Figure TW201801751AD00038
Figure TW201801751AD00039
Figure TW201801751AD00040
II.醫藥組合物和製劑
在有些實施例中，組合物施用於人類、人類 患者、健康的自願者或任何其他對象。出於本揭示內容的目的，「活性成分」通常指如本文所述擬傳輸的本發明靶向構建體。
雖然本文提供的醫藥組合物描述主要針對適合對人類給藥的醫藥組合物，但專業技術人員能夠理解，此類組合物通常適合施用於任何其他動物，例如哺乳動物、嚙齒動物或鳥類之類的動物。修改適合人類給藥的醫藥組合物，使其適合對各種動物給藥是很好理解的，普通的專業獸藥師可設計和/或執行此類修改，只需要經過常規實驗即可(如有)。醫藥組合物的給藥對象預期包括但不限於人類和/或其他靈長類動物；哺乳動物，包括具有經濟價值的哺乳動物，例如牛、豬、馬、羊、貓、狗、家鼠和/或野鼠；和/或禽類，包括具有經濟價值的禽類，例如家禽、雞、鴨、鵝和/或火雞。
本文所述醫藥組合物的製劑可使用製藥行業任何已知方法或此後開發的方法來製備。一般而言，此類製備方法包括使活性成分與一種或多種賦形劑和/或一種或多種其他助劑(包括溶劑和水溶液)相結合，然後在必要和/或合適時，對產物進行溶解、分割、滅菌、填充、定形和/或包裝，形成理想的單一或多種用途的單位的步驟。
本發明的醫藥組合物可以散裝、單劑和/或單劑組的形式製備、包裝和/或銷售。在本文中，「單劑」指包含預定量活性成分的醫藥組合物的個別量。活性成分 量一般等於擬施用於對象的活性成分劑量和/或該劑量方便的一部分，例如該劑量的二分之一或三分之一。
本發明醫藥組合物的活性成分、藥學上可接受的賦形劑和/或其他成分的相對含量各異，這取決於受治對象的特性、體型和/或狀態，另外取決於組合物的給藥途徑。舉例來說，組合物包含的活性成分含量可介於0.05%至100%之間，例如0.1至75%、0.5至50%、1至30%、5至80%、至少80%(w/w)。
本發明的靶向構建體可使用一種或多種賦形劑配製，其目的是：(1)提高穩定性；(2)實現緩釋或遲釋(例如單馬來醯亞胺的長效製劑釋放)；(3)改變生物分佈(例如將單馬來醯亞胺靶向特定組織或細胞類型)；(4)改變單馬來醯亞胺化合物的體內釋放曲線。賦形劑的非限制性實例包括任何溶劑、分散介質、稀釋劑或其他液體介質、分散或懸浮助劑、表面活性劑、等滲劑、增稠劑或乳化劑以及防腐劑。本發明的防腐劑還包括但不限於類脂質、微脂粒、脂質奈米粒、聚合物、脂質體、奈米核殼微球、肽、蛋白、透明質酸酶、奈米粒類比物及其組合。因此，本發明的製劑可能包含一種或多種賦形劑，每種賦形劑的含量共同作用，可提高本發明靶向構建體的穩定性。
賦形劑
藥物製劑可額外包含一種藥學上可接受的賦形劑，在本文中包括任何溶劑、分散介質、稀釋劑或其他 液體介質、分散或懸浮助劑、表面活性劑、等滲劑、增稠劑或乳化劑、防腐劑、固體黏合劑、潤滑劑等，視特定劑型的需要而定。Remington的The Science and Practice of Pharmacy,21st Edition,A.R.Gennaro(Lippincott,Williams & Wilkins,Baltimore,MD,2006；其內容經引用全文併入本文)中揭露醫療組合物製劑使用的各種賦形劑，及其公知的製備技術。到目前為止，除任何常規賦形劑介質與某種物質或其衍生物不相容之外，例如產生任何有害生物效應或與醫藥組合物的任何其他組分進行有害的互動，其使用預期在本發明的範圍之內。
在有些實施例中，藥學上可接受的賦形劑純度為至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%。在有些實施例中，賦形劑獲准用於人類和動物。在有些實施例中，賦形劑獲美國食品和藥物管理局批准。在有些實施例中，賦形劑為製藥等級。在有些實施例中，賦形劑符合美國藥典(USP)、歐洲藥典(EP)、英國藥典和/或國際藥典的標準。
用於製造醫藥組合物的藥學上可接受的賦形劑包括但不限於惰性稀釋劑、分散劑和/或成粒劑、表面活性劑和/或乳化劑、分解劑、黏合劑、防腐劑、緩衝劑、潤滑劑和/或油。此類賦形劑可有選擇地納入醫藥組合物。
典型稀釋劑包括但不限於碳酸鈣、碳酸鈉、磷酸鈣、磷酸二鈣、硫酸鈣、磷酸氫鈣、磷酸鈉、乳糖、 蔗糖、纖維素、微晶纖維素、高嶺土、甘露醇、山梨醇、肌醇、氯化鈉、乾澱粉、玉米澱粉、糖粉等和/或其組合。
典型成粒劑和/或分散劑包括但不限於馬鈴薯澱粉、玉米澱粉、木薯澱粉、羧基乙酸澱粉鈉、黏土、海藻酸、瓜爾膠、柑橘渣、瓊脂、膨潤土、纖維素和木製品、天然海綿、陽離子交換樹脂、碳酸鈣、矽酸鹽、碳酸鈉、交聯聚合物(乙烯基吡咯烷酮)(交聚維酮)、羧甲基澱粉鈉(羧基乙酸澱粉鈉)、羧甲基纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉(交聯羧甲纖維素)、甲基纖維素、預膠凝澱粉(澱粉1500)、微晶澱粉、非水溶性澱粉、羧甲基纖維素鈣、矽酸鎂鋁(VEEGUM®)、月桂基硫酸鈉、季胺化合物等和/或其組合。
典型表面活性劑和/或乳化劑包括但不限於天然乳化劑(例如***膠、瓊脂、海藻酸、海藻酸鈉、克羅珠克、膽固醇、黃原膠、果膠、明膠、蛋黃、酪蛋白、羊毛脂、膽固醇、蠟和卵磷脂)、膠質黏土(例如膨潤土[矽酸鋁]和VEEGUM®[矽酸鎂鋁])、長鏈胺基酸衍生物、高分子量醇類(例如十八烷醇、十六烷醇、油醇、單硬脂酸三醋酸甘油酯、乙二醇雙硬脂酸酯、甘油單硬脂酸酯、單硬脂酸丙二醇酯、聚乙烯醇)、卡波樹脂(例如聚羧乙烯、聚丙烯酸、丙烯酸聚合物和聚羧乙烯聚合物)、卡拉膠、纖維質衍生物(例如羥甲基纖維素鈉、纖維素粉、羥甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、甲基纖維素)、 脂肪酸山梨醇酯(例如單月桂酸聚乙二醇山梨醇酣酯[TWEEN®20]、聚氧乙烯山梨醇酣[TWEENn®60]、聚氧乙烯山梨醇酣單油酸酯[TWEEN®80]、山梨醇酣單棕櫚酸酯[SPAN®40]、山梨醇酣單硬脂肪酸酯[SPAN®60]、失水山梨醇三硬脂酸酯[SPAN®65]、油酸甘油酯、失水山梨醇單油酸酯[SPAN®80])、聚氧乙烯酯(例如聚氧乙烯單硬脂肪酸[MYRJ®45]、聚氧乙烯氫化蓖麻籽油、聚氧乙烯硬脂酸酯和SOLUTOL®)、蔗糖脂肪酸酯、聚乙二醇脂肪酸酯(例如CREMOPHOR®)、聚氧乙烯醚(例如聚氧乙烯月桂醚[BRIJ®30])聚(乙烯基吡咯烷酮)、二甘醇單月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯、油酸鈉、油酸鉀、油酸乙酯、油酸、月桂酸乙酯、月桂基硫酸鈉、PLUORINC®F 68、POLOXAMER®188、溴化十六烷基三甲基胺、氯化十六烷基吡啶、苯扎氯銨、多庫酯鈉等和/或其組合。
典型結合劑包括但不限於澱粉(例如玉米澱粉和澱粉糊)；明膠；糖(例如蔗糖、葡萄糖、右旋糖、糊精、糖蜜、乳糖醇、甘露醇)；天然和合成樹膠(例如***膠、海藻酸鈉、愛爾蘭蘚提取物、panwar膠、印度樹膠、依莎貝果外皮黏液、羧甲基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙甲纖維素、微晶纖維素、醋酸纖維素、聚(乙烯基吡咯烷酮)、矽酸鎂鋁(Veegum®)、和松木多糖)；藻酸鹽；聚氧乙烯；聚乙二醇；無機鈣鹽；矽酸；聚甲基丙烯酸酯；蠟；水；酒精等及其組合。
典型防腐劑包括但不限於抗氧化劑、螯合劑、抗菌防腐劑、抗真菌防腐劑、酒精防腐劑、酸性防腐劑和/或其他防腐劑。典型抗氧化劑包括但不限於阿爾法生育酚、抗壞血酸、抗壞血酸棕櫚酸酯、叔丁對甲氧酚、二叔丁對甲酚、硫代甘油、焦亞硫酸鉀、丙酸、棓丙酯、抗壞血酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉和/或亞硫酸鈉。典型螯合劑包括乙二胺四乙酸(EDTA)、一水檸檬酸、依地酸二鈉、依地酸二鉀、依地酸、富馬酸、蘋果酸、磷酸、依地酸鈉、酒石酸和/或依地酸三鈉。典型抗菌防腐劑包括但不限於苯扎氯銨、苯乙氯銨、苯甲醇、溴硝醇、西曲溴銨、氯化十六烷基吡啶、氯己定、氯丁醇、氯甲酚、對氯間二甲苯酚、甲酚、酒精、甘油、海克替啶、咪脲、苯酚、苯氧乙醇、苯乙醇、硝酸苯汞、丙二醇和/或硫柳汞。典型抗真菌防腐劑包括但不限於對羥基苯甲酸丁酯、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯、苯甲酸、羥基苯甲酸、苯甲酸鉀、山梨酸鉀、苯甲酸鈉、丙酸鈉和/或山梨酸。典型酒精防腐劑包括但不限於乙醇、聚乙二醇、苯酚、酚化合物、雙酚、氯丁醇、對羥基苯甲酸丁酯和/或苯乙醇。典型酸性防腐劑包括但不限於維生素A、維生素C、維生素E、貝塔胡蘿蔔素、檸檬酸、乙酸、脫氫乙酸、抗壞血酸、山梨酸和/或植酸。其他防腐劑包括但不限於生育酚、鹽酸生育酚酯、去肟甲磺酸鹽(deteroxime mesylate)、西曲溴銨、丁基甲基苯酚(BHA)、丁基羥基甲苯(BHT)、乙二胺、月桂酸硫酸 鈉(SLS)、月桂基***硫酸鈉(SLES)、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、亞硫酸鉀、焦亞硫酸鉀、GLYDANT PLUS®、PHENONIP®、對羥基苯甲酸甲酯、GERMALL®115、GERMABEN®II、NEOLONETM、KATHONTM和/或EUXYL®。
典型緩衝劑包括但不限於檸檬酸鹽緩衝溶液、醋酸鹽緩衝溶液、磷酸鹽緩衝溶液、氯化銨、碳酸鈣、氯化鈣、檸檬酸鈣、葡乳醛酸鈣、葡萄糖酸鈣、D-葡萄糖酸、甘油磷酸鈣、乳酸鈣、丙酸、乙醯丙酸鈣、戊酸、磷酸氫鈣、磷酸、磷酸三鈣、磷酸氫氧化鈣、醋酸鉀、氯化鉀、葡萄糖酸鉀、鉀混合物、磷酸氫二鉀、磷酸二氫鉀、磷酸鉀混合物、碳酸氫鈉、檸檬酸鈉、乳酸鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、磷酸鈉混合物、胺基丁三醇、氫氧化鎂、氫氧化鋁、海藻酸、無熱源水、林格氏液、乙醇等和/或其組合。
典型潤滑劑包括但不限於硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸、二氧化矽、滑石粉、麥芽、山崳酸甘油酯(glyceryl behanate)、氫化植物油、聚乙二醇、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉、亮胺酸、月桂硫酸鎂、月桂硫酸鈉等及其組合。
典型的油包括但不限於扁桃仁油、杏核油、鱷梨油、巴巴樹油、黑加侖籽油、琉璃苣油、杜松油、黃春菊油、芥花油、蒿子油、巴西棕櫚油、蓖麻油、肉桂油、可可脂油、椰子油、魚肝油、咖啡油、玉米油、棉籽 油、鴯鶓油、桉葉油、月見草油、魚油、亞麻籽油、香葉醇油、葫蘆油、葡萄籽油、榛子油、海索油、肉豆蔻酸乙丙酯油、荷荷巴油、夏威夷果核油、雜薰衣草油、薰衣草油、檸檬油、山蒼籽油、夏威夷果油、錦葵油、芒果籽油、白芒花籽油、貂油、肉豆蔻油、橄欖油、橙油、冑胸鯛油、棕櫚油、棕櫚仁油、桃仁油、花生油、罌粟油、南瓜籽油、菜籽油、米糠油、迷迭香油、紅花油、檀香油、山茶花油、烈香杜鵑油、沙棘油、芝麻油、乳木果油、矽油、黃豆油、葵花籽油、茶樹油、薊油、椿花油、香根草油、胡桃油和麥芽油。典型油包括但不限於硬脂酸丁酯、辛酸甘油三酯、癸酸甘油三酯、環甲矽脂、癸二酸二乙酯、二甲聚矽氧烷360、肉豆蔻酸異丙酯、礦物油、辛基十二烷醇、油醇、矽油和/或其組合。
據取決於配方設計師的判斷，組合物中可出現可可脂、栓劑蠟之類的賦形劑、類視黃醇賦形劑(例如類似於維生素A的賦形劑)、著色劑、包衣劑、甜味劑、增味劑和/或芳香劑。
在一個實施例中，控釋和/或靶向傳輸的製劑也可能包含至少一種控釋包衣。控釋包衣包括但不限於OPADRY®、聚乙烯吡咯烷酮/醋酸乙烯共聚物、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙甲纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、EUDRAGIT RL®、EUDRAGIT RS®和纖維素衍生物，例如乙基纖維素水性分散體(AQUACOAT®和SURELEASE®)。
在一個實施例中，控釋和/或靶向傳輸的製劑 可包含至少一種可降解聚酯，該聚酯可能包含聚陽離子側鏈。可降解聚酯包括但不限於聚(絲胺酸酯)、聚(L-丙交酯-co-L-賴胺酸)、聚(4-羥基-L-脯胺酸酯)及其組合。在另一個實施例中，可降解聚酯可能包含一個PEG結合物，以形成聚乙二醇聚合物。
給藥
本發明的靶向構建體可透過任何能產生療效的途徑給藥。這包括但不限於腸內、胃腸內、硬膜外、口腔、經皮、硬膜外(腦硬膜外)、大腦內(進入大腦)、腦室內(進入腦室)、表皮(施用於皮膚上)、皮內(進入皮膚本身)、皮下(在皮膚下方)、鼻腔給藥(透過鼻腔)、靜脈內(進入靜脈)、動脈內(進入動脈)、肌內(進入肌肉)、心內(進入心臟)、骨內輸液(進入骨髓)、鞘內(進入椎管)、腹膜內(輸注或注射到腹膜)、膀胱灌注、玻璃體內(透過眼睛)、陰莖海綿體注射(進入陰莖根部)、***給藥、子宮內、羊膜腔給藥、經皮(透過完整皮膚擴散，以達到全身分佈)、透黏膜(透過黏膜擴散)、吹入(吸入)、舌下、灌腸、滴眼液(滴入結有膜)或滴耳液。在特定實施例中，組合物可採用有助於其穿越血腦屏障、血管屏障或其他上皮屏障的方式給藥。
本文所述製劑在適合對有需要的人士給藥的藥物載體中包含有效劑量的本發明靶向構建體。這可以使用非消化道給藥(例如注射或輸注)。製劑或其變異體可透 過任何方式給藥，包括腸內給藥、局部給藥(例如對眼睛給藥)，或肺部給藥。在有些實施例中，製劑為局部給藥。
A.胃腸外製劑
本發明的靶向構建體可採用胃腸外傳輸的製劑，例如以溶液、懸浮液或乳化液形式的注射或輸注。製劑可全身給藥、局部給藥或直接施用於所治療的器官或組織。
胃腸外製劑可使用本領域內公知的技術作為水組合物來製備。通常，此類組合物作為可注射的製劑來製備，例如溶液或懸浮液；適合於在注射之前透過加入重組介質來製備溶液或懸浮液的固體形式；乳化液，例如油包水(w/o)乳化液、水包油(o/w)乳化液及其微乳液、脂質體或乳脂體。
載體可以是溶劑或分散介質，其中包含(例如)水、乙醇、一種或多種多元醇(例如丙三醇、丙烯乙二醇和液態聚乙二醇)、植物油之類的油(例如花生油、玉米油、芝麻油等)及其組合。例如，透過使用卵磷脂之類的包衣、維持分散劑的必要粒子大小和/或使用表面活性劑，可以維持適當的流動性。在許多情況中，最好是包含等滲劑，例如糖或氯化鈉。
粒子的溶液和分散劑可在水或適合與一種或多種藥學上可接受的賦形劑混合的其他溶劑或分散介質中 製備，包括但不限於表面活性劑、分散劑、乳化劑、pH改性劑及其組合。
合適的表面活性劑可能包括陰離子、陽離子、兩性或非離子表面活性劑。合適的陰離子表面活性劑包括但不限於包含羧酸鹽、磺酸鹽和硫酸鹽離子。陰離子表面活性劑的實例包括十二烷基苯磺酸鈉之類長鏈烷基磺酸的鈉、鉀、銨鹽和烷芳基磺酸的鈉、鉀、銨鹽；二烷基磺基丁二酸鈉，例如十二烷基苯磺酸鈉；二烷基磺基丁二酸鈉，例如二(2-硫代乙基)琥珀酸酯磺酸鈉(sodium bis-(2-ethylthioxyl)-sulfosuccinate)；及烷基硫酸鹽，例如月桂基硫酸鈉。陽離子表面活性劑包括但不限於季胺化合物，例如苯扎氯銨、苄索氯銨、西曲溴銨、硬脂醇二甲下基氯化銨、聚氧乙烯和椰油胺。非離子表面活性劑的實例包括乙二醇單硬脂酸酯、丙二醇肉豆蔻酸酯、甘油單硬脂酸酯、甘油硬脂酸酯、聚甘基油-4-油酸、醯化山梨聚糖、醯化蔗糖、PEG-150月桂酸酯、PEG-400單月桂酸酯、聚乙二醇單月桂酸酯、聚山梨酯、聚氧乙烯苯基辛基醚、PEG-1000十六醚、聚乙二醇十三烷基醚、聚丙二醇丁基醚、Poloxamer® 401、硬脂醯單異丙醇醯胺和聚氧乙烯氫化動物脂醯胺。兩性表面活性劑的實例包括N-十二烷基-β-丙胺酸鈉、N-月桂基-β-亞胺基二丙酸鈉、肉豆蔻醯兩性基乙酸、月桂基甜菜鹼和月桂基硫代甜菜鹼。
製劑可包含防腐劑，以防止微生物生長。合適的防腐劑包括但不限於對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯 酚、山梨酸和硫柳汞。製劑還可能包含抗氧化劑，以防止活性劑或靶向構建體降解。
製劑通常緩衝至pH3-8，以便在重組時進行非消化道給藥。合適的緩衝劑包括但不限於磷酸鹽緩衝劑、醋酸鹽緩衝劑和檸檬酸鹽緩衝劑。如果使用10%蔗糖或5%右旋糖，則可能不需要緩衝劑。
製劑中經常使用水溶性聚合物，以便進行非消化道給藥。合適的水溶性聚合物包括但不限於聚乙烯吡咯烷酮、右旋糖酐、羧甲基纖維素和聚乙二醇。
將一定數量的粒子摻入適當的包含上述一種或多種賦形劑的溶劑或分散介質，然後過濾滅菌，即可製備無菌注射溶液。一般而言，分散劑的製備方法是將不同的無菌粒子摻入包含基礎分散介質以及上文所述其他必要成分的無菌載體。對於製備無菌注射溶液的無菌粉末，首選製備方法是真空乾燥和冷凍乾燥技術，這些技術可形成粒子粉末以及之前滅菌過濾溶液中任何另外的所需成分。粉末製備方式可使粒子具有多孔性，以增強粒子的溶解。製備多孔粒子的方法為本領域內公知。
非消化道給藥的藥物製劑可使用靶向構建體的無菌水溶液或懸浮劑。例如，可接受的溶劑包括水、林格氏液、磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)、等滲蔗糖、右旋糖或氯化鈉溶液。製劑也可以是1,3-丁二醇之類無毒、可胃腸外吸收的稀釋劑或溶劑中的無菌溶液、懸浮劑或乳化劑。
在有些情況中，製劑以液體形式分佈或封 裝。或者，非消化道給藥製劑也可用固體形式封裝，例如透過適當液體製劑凍乾法實現固化。固體在給藥前可使用適當的載體或稀釋劑重組。
非消化道給藥的溶液、懸浮劑或乳化劑可用有效劑量的必要緩衝劑進行緩衝，以維持適合眼睛給藥的pH。合適的緩衝劑為本領域內專業人員公知，有用的緩衝劑的一些實例為醋酸鹽、硼酸鹽、碳酸鹽、檸檬酸鹽和磷酸鹽緩衝劑。
非消化道給藥的溶液、懸浮劑或乳化劑也可能包含一種或多種張度劑，以調整製劑的張度範圍。合適的張度劑為本領域內公知，部分實例包括甘油、蔗糖、右旋糖、甘露醇、山梨醇、氯化鈉及其他電解質。
非消化道給藥的溶液、懸浮劑或乳化劑也可能包含一種或多種防腐劑，以防止眼用製劑的細菌污染。合適的防腐劑為本領域內公知，包括聚六亞基雙胍鹽酸鹽(PHMB)、苯扎氯銨(BAK)、穩定化氧氯錯合物(又稱為Purite®)、苯醋酸汞、氯丁醇、山梨酸、氯己定、苯甲醇、對羥基苯甲酸酯、硫柳汞及其混合物。
非消化道給藥的溶液、懸浮劑或乳化劑也可能包含一種或多種本領域內公知的賦形劑，例如分散劑、潤濕劑和助懸劑。
B.黏膜局部製劑
本發明的靶向構建體可使用對黏膜表面局部 給藥的製劑。合適的局部給藥劑型包括乳膏、油膏、軟膏、噴霧、凝膠、洗劑、乳化劑、液劑和皮膚藥貼。製劑可使用透黏膜經上皮給藥或透內皮給藥。組合物包含一種或多種化學促滲劑、膜通透劑、膜轉運劑、軟化劑、表面活性劑、穩定劑及其組合。在有些實施例中，靶向構建體可作為溶液或懸浮劑等液體製劑、洗劑或油膏等半固體製劑或固體製劑給藥。在有些實施例中，靶向構建體為液體製劑，包括滴眼液之類的溶液和懸浮劑，或使用施用於黏膜的半固體製劑，例如眼睛、***或直腸給藥製劑。
「表面活性劑」為表面張力較低，從而增強產品乳化、發泡、分散、傳播和潤濕屬性的表面活性劑。合適的非離子表面活性劑包括乳化蠟、單油酸甘油酯、脂肪醇聚氧乙烯醚、蓖麻油聚氧乙烯醚衍生物、聚山梨酯、山梨聚糖酯、苯甲醇、環糊精、甘油單硬脂酸酯、泊洛沙姆、普維酮及其組合。在一個實施例中，非離子表面活性劑為硬脂醇。
「乳化劑」為促進一種液體在另一種液體中的分散，以及促進油水或油包水形成穩定混合物或乳化劑的表面活性劑。常見乳化劑為：陰離子、陽離子和非離子表面活性劑，或表面活性劑、某些動物和植物油的混合物，以及各類極性表面活性化合物。合適的乳化劑包括***膠、陰離子乳化蠟、硬脂酸鈣、卡波樹脂、十八十六醇、鯨蠟醇、膽固醇、二乙醇胺、硬脂酸棕櫚酸乙二醇酯、甘油單硬脂酸酯、單油酸甘油酯、羥丙基纖維素、羥 丙甲纖維素、羊毛脂、水合鹽、羊毛脂醇、卵磷脂、中鏈三酸甘油酯、甲基纖維素、礦物油和羊毛脂醇、磷酸二氫鈉、單乙醇胺、非離子乳化蠟、油酸、泊洛沙姆、泊洛沙姆、脂肪醇聚氧乙烯醚、蓖麻油聚氧乙烯醚衍生物、聚氧乙烯脂肪酸山梨醇酯、脂肪酸聚氧乙烯酯、海藻酸丙二醇酯、自乳化單硬脂酸甘油酯、脫水檸檬酸鈉、月桂基硫酸鈉、山梨聚糖酯、硬脂酸、葵花籽油、黃耆膠、三乙醇胺、三仙膠及其組合。在一個實施例中，乳化劑為甘油硬脂酸酯。
合適的促滲劑類別為本領域內公知，包括但不限於脂肪醇、脂肪酸酯、脂肪酸、脂肪醇醚、胺基酸、磷脂、卵磷脂、膽鹽、酶、胺和醯胺、錯合劑(脂質體、環糊精、改性纖維素和二醯亞胺)、大環(例如大環內酯、酮、酸酐和環脲)、表面活性劑、N-甲基吡咯烷酮及其衍生物、DMSO及相關化合物、離子化合物、氮酮及相關化合物，以及酒精、酮、醯胺、多元醇(例如乙二醇)之類的溶劑。此類物質的實例為本領域內公知。
劑量
本發明提供包含向有需要的對象施用本發明靶向構建體的方法。本發明的靶向構建體可使用任何對疾病、障礙和/或症狀(例如，與工作記憶缺陷相關的疾病、障礙和/或症狀)之預防、治療、診斷或造影有效的劑量和給藥途徑施用於對象。視對象的種類、年齡和一般狀況、 疾病嚴重程度、特定組合物、給藥模式、活性模式等因素而定，需要的準確劑量因對象而異。
本發明的組合物通常使用單位劑型，以便給藥和保證劑量一致。但需要理解的是，本發明組合物的每日總用量可由主診醫師在合理的醫學判斷範圍內確定。特定患者產生治療效果、預防效果所需要的特定劑量或合適的造影劑量取決於多種因素，包括所治療的障礙和障礙嚴重程度；所使用的特定化合物的活性；所使用的特定組合物；患者的年齡、體重、整體健康狀況、性別和飲食習慣；所使用的特定化合物的給藥時間、給藥途徑和***率；治療持續時間；與所使用的特定化合物聯用或偶爾使用的藥物；以及醫學領域公知的類似因素。
在有些實施例中，本發明的組合物可按足以取得理想治療效果、診斷效果、預防效果或造影效果所需的劑量施用，按患者體重每天輸送大約0.0001mg/kg至大約100mg/kg、大約0.001mg/kg至大約0.05mg/kg、大約0.005mg/kg至大約0.05mg/kg、大約0.001mg/kg至大約0.005mg/kg、大約0.05mg/kg至大約0.5mg/kg、大約0.01mg/kg至大約50mg/kg、大約0.1mg/kg至大約40mg/kg、大約0.5mg/kg至大約30mg/kg、大約0.01mg/kg至大約10mg/kg、大約0.1mg/kg至大約10mg/kg，或大約1mg/kg至大約25mg/kg，每天給藥一次或多次。理想劑量可每天輸送三次、每天兩次、每天一次、每兩天一次、每三天一次、每週一次、每兩週一次、 每三週一次或每四週一次。在有些實施例中，理想劑量可透過多次給藥輸送(例如，給藥兩次、三次、四次、五次、六次、七次、八次、九次、十次、十一次、十二次、十三次、十四次或以上)。在使用多次給藥時，可使用本文所述的分割劑量方案。
在本文中，「分割劑量」是將單劑量或每日總劑量分成兩個或兩個以上的劑量，例如將單劑量分成兩次或兩次以上給藥。在本文中，「單劑量」指按一個劑量/一次性/通過單個路徑/在單個接觸點施用的任何藥物，即單次給藥事件的劑量。在本文中，「每日總劑量」指在24小時內的給藥劑量或處方劑量。該劑量可作為單劑量給藥。在一個實施例中，本發明的單馬來醯亞胺化合物按分割劑量施用於對象。單馬來醯亞胺化合物可只作為緩衝劑，也可以使用本文所述的製劑。
劑型
本文所述的醫藥組合物可使用本文所述的劑型，例如局部、鼻腔、氣管內或可注射(例如靜脈內、眼內、玻璃體內、肌內、心內、腹膜內、皮下注射)製劑。
A.液體劑型
非消化道給藥的液體劑型包括但不限於藥學上可接受的乳化劑、微乳化劑、溶液、懸浮劑、糖漿和/或酏劑。除了活性成分之外，液體劑型可能包含本領域內 常用的惰性稀釋劑，包括但不限於水或其他溶劑、助溶劑和乳化劑，例如乙醇、異丙醇、碳酸二乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲醯胺、油(具體包括棉籽油、花生油、玉米油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇、山梨脂肪酸酯及其混合物。在非消化道給藥的若干實施例中，組合物可能與助溶劑混合，例如CREMOPHOR®、酒精、油、改性油、乙二醇、聚山梨醇酯、環糊精、聚合物和/或其組合。
B.可注射製劑
可注射製劑(例如可注射水或油質懸浮液)的製劑可採用已知技術來設計，並且可包括適當的分散劑、潤濕劑和/或懸浮劑。無菌可注射製劑可以是無毒非腸道吸引稀釋劑和/或溶劑中的無菌可注射溶液、懸浮液和/或乳化劑，例如1,3-丁二醇中的溶液。可採用的可接受載體和溶劑包括但不限於水、林格氏液、U.S.P.以及等滲氯化鈉溶液。通常使用無菌不揮發油作為溶劑或懸浮介質。為此，可使用任何無刺激性不揮發油，包括合成單甘油酯或甘油二酯。油酸之類的脂肪酸可用於製備可注射製劑。
可注射製劑可滅菌，例如透過阻菌過濾器過濾和/或在無菌固體組合物中摻入滅菌劑，此類滅菌劑在使用前可在無菌水或其他無菌可注射介質中溶解或分散。
為了延長活性成分的效果，最好減緩皮下或 肌內注射釋放的活性成分的吸收。這可透過使用水溶性較差的結晶懸浮液或非晶態材料來實現。然後單馬來醯亞胺化合物的吸引率取決於其溶解率，溶解率反過來可能取決於晶粒大小和結晶形態。或者，可透過在油性載體中溶解或懸浮單馬來醯亞胺實現非消化道給藥單馬來醯亞胺化合物的延遲吸收。可注射長效製劑的製備方法是在聚乳酸-聚乙醇酸等生物降解聚合物中形成單馬來醯亞胺化合物的微膠囊基質。視單馬來醯亞胺化合物與聚合物之間的比率以及所使用特定聚合物的性質而定，單馬來醯亞胺化合物的釋放率可以控制。其他生物降解聚合物的實例包括但不限於聚(原酸酯)和聚(酸酐)。長效可注射製劑可透過在與身體組織相容的脂質體或微乳劑中截留單馬來醯亞胺化合物來製備。
C.肺給藥製劑
本文所述對肺傳輸有用的製劑也可用於鼻內傳輸醫藥組合物。另一種適合鼻內給藥的製劑可以是包含活性成分，並且平均粒子大小為大約0.2um至500um的粗粉。此製劑可透過吸入嗅劑的方式給藥，例如將存有粉末的容器舉到鼻前，透過鼻腔快速吸入。
例如，適合鼻腔給藥的製劑可能包含最少大約0.1%(w/w)，最高100%(w/w)的活性成分，並且可能包含一種或多種本文所述的其他成分。醫藥組合物可用適合口腔含服給藥的製劑來製備、包裝和/或銷售。例如， 此製劑可能採用以傳統方法製作的片劑和/或錠劑形式，可能包含大約0.1%至20%(w/w)的活性成分，其餘部分可能包含可在口腔內溶解和/或降解的組合物，並且可選擇摻入本文所述的一種或多種其他成分。或者，適合口腔含服給藥的製劑可能包含粉末和/或霧化和/或原子化溶液和/或懸浮液，其中包含活性成分。在分散時，此類粉末化、霧化和/或霧化製劑的平均粒子大小和/或液滴大小可能為大約0.1nm至大約200nm，並且可能進一步包含一種或多種本文所述任何其他成分。
藥劑製劑和/或製造的注意事項可參閱例如Remington：The Science and Practice of Pharmacy 21st ed.,Lippincott Williams & Wilkins,2005(其內容經引用全文併入本文)。
D.包衣或外殼
片劑、糖衣丸、膠囊、藥丸和粒子劑的固體劑型可使用腸溶包衣以及藥物製劑領域公知的其他包衣來製備。它們可選擇包含乳濁劑，並且可以是只釋放活性成分的組合物，或者最好是以緩釋方式(可選)位於腸道的某個部分。可使用的包埋組合物的實例包括聚合物質和蠟。可使用類似類型的固體組合物作為軟填充和硬填充明膠膠囊中的填充劑，此類膠囊將此類賦形劑用作乳糖以及高分子量聚乙二醇等。
III.靶向構建體的製作方法
靶向構建體和結合物可使用多種不同的合成步驟來製作。結合物可使用有一個或多個反應性偶聯基的內部連結體基團或一個或多個能與活性劑或靶向基團上的反應性偶聯基起反應，以形成共價鍵的內部連結體前體來製備。
結合物可使用內部連結體前體來製備，該前體能與活性劑或靶向基團上的反應性偶聯基起反應，以形成與活性劑或靶向基團共價結合的內部連結體。
內部連結體基團可以是二酸或取代二酸。在本文中，二酸可以指有兩個或兩個以上羧酸基的取代或非取代烷基、雜烷基、芳基或雜芳基化合物，最好是有2至50個、2至30個、2至12個或2至8個碳原子。合適的二酸可能包括乙二酸、丙二酸、丁二酸、戊二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、癸二酸、鄰苯二甲酸、間苯二甲酸、對苯二甲酸及其衍生物。
內部連結體前體可以是活化二酸衍生物，例如二酸酐、二酸酯或二酸鹵。二酸酐可以是從上文所述二酸或二酸衍生物的分子內脫水得到的環酐。二酸酐可以是丙二酸酐、丁二酸酐、戊二酸酐、己二酸酐、庚二酸酐、鄰苯二甲酐、二乙醇三酐或其衍生物，最好是丁二酸酐、乙醇三酐或其衍生物。二酸酯可以是上述任何二酸的活化酯，包括乙二酸、丙二酸、丁二酸、戊二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、癸二酸、鄰苯二甲酸、間苯二甲 酸、對苯二甲酸及其衍生物的甲二酯和丁二酯或雙-(對硝基苯)二酯。二酸鹵可以包括上述二酸的對應醯氟、醯氯、醯溴或醯碘。在較佳實施例中，二酸鹵是丁二醯氯或氧化二乙醯氯。例如，有一個反應(-OH)偶聯基以及一個有反應(-NH2)偶聯基的靶向基團的治療劑可按照下面的總體方案用於製備有一個丁二酸氫連結體的結合物。
Figure TW201801751AD00041
參照以上方案I，結合物的製備方法可以是提供一個有羥基的活性劑，使之與丁二酸酐起反應，以形成活性劑結合物，即丁二酸-SSPy。有一個可用-NH2基的靶向基團與偶聯試劑及活性劑(丁二酸-SSPy)起反應，形成靶向基團-內部連結體-活性劑結合物。
可連接的其他官能基包括但不限於-SH、-COOH、烯基、磷酸鹽、硫酸鹽、雜環NH、炔烴和酮。
偶聯反應可在本領域普通技術人員公知的酯化條件下進行，例如在有活化劑的條件下進行，例如碳二亞胺(例如二異丙基碳二亞胺(DIPC))，無論是否有二甲胺基吡啶(DMAP)。此反應在適當的溶劑中進行，例如二氯 甲烷、三氯甲烷或乙酸乙酯，溫度為大約0℃，或大約0℃至溶劑回流溫度之間(例如環境溫度)。偶聯反應通常在吡啶之類的溶劑或氯化物溶劑中執行，使用DMAP或吡啶之類的催化劑，溫度為大約0℃至溶劑回流溫度之間(例如環境溫度)。在較佳實施例中，偶聯試劑選自由4-(2-吡啶二硫代)-丁酸、溶於氯化物溶劑、***溶劑或醯胺溶劑(例如N,N-二甲基甲醯胺)的DDC等碳二亞胺偶聯試劑所組成之群組，並使用DMAP之類的催化劑，溫度為大約0℃至溶劑回流溫度之間(例如環境溫度)。
結合物的製備方法可以是將含有一個或多個反應性偶聯基的活性劑和/或靶向基團與有互補反應基的內部連結體基團偶聯，此類互補反應基可與活性劑或靶向基團上的反應性偶聯基起反應，形成共價鍵。例如，含有一個伯胺基的活性劑或靶向基團可與含有一個異硫氰酸基或其他胺反應性偶聯基的內部連結體偶聯。在有些實施例中，內部連結體包含一個能與活性劑上的互補官能基起反應的第一反應性偶聯基，以及一個與第一反應性偶聯基不同，並且能與靶向基團上的互補基起反應的第二反應性偶聯基。在有些實施例中，內部連結體上的一種或兩種反應性偶聯基在合成過程中可以由適當的保護基保護。
在有些實施例中，結合物可使用銅離子催化乙炔-疊氮環化加成反應的「連接化學」(click chemistry)來合成。例如，Govindan的WO2010093395中說明，靶向基團包含L2，其中L2包含一個靶向基團偶聯端以及另 一端的一個或多個乙炔基或疊氮基，其內容經引用全文併入本文。活性劑基團包含L1，其中L1在一端包含一個有疊氮或乙炔的界定PEG，與L2中的乙炔或疊氮基團互補，並在另一個包含一個反應基，例如羧酸基或羥基。L2與L1之間的「連接化學」產生包含靶向基團和活性劑的結合物。
在有些實施例中，結合物可以用巰基-烯基「連接化學」合成。例如，Xu等人的US 20130323169中說明透過靶向基團上的硫醇基或巰基(-SH)與內部連結體基團上的雙鍵起反應來製備結合物，其內容經引用全文併入本文。
然後可對結合物進行修飾，使其包含至少一個與蛋白、工程蛋白、聚合物或其衍生物/類似物/擬藥上的官能基起反應的反應基，或經修飾後透過任何合適的合成途徑以一個可選外部連結體連接到反應基或至少一個藥物動力學調節單元。或者，至少兩個結合物可以與外部連結體、離子鍵或非共價鍵組裝，形成本發明的靶向構建體。
IV.靶向構建體的使用方法
本發明的靶向構建體或包含本發明靶向構建體的製劑可視情況用於治療任何高增生疾病、代謝疾病、傳染疾病、炎性疾病、癌症或任何其他疾病。製劑可用於免疫接種。製劑可傳輸到不同的身體部位，例如(但不限 於)腦和中樞神經系統、眼、耳、肺、骨骼、心臟、腎臟、肝臟、脾臟、***、卵巢、結腸、胰腺、肌肉、胃腸道、口、皮膚，以治療此類身體部位的相關疾病。製劑可透過注射、口服或局部給藥，通常施用於黏膜表面(肺、鼻腔、口腔、頰、舌下、***、直腸)或施用於眼(眼內或經眼)。
在有些實施例中，本發明的靶向構建體可與至少一種其他活性劑結合，形成組合物。至少一種活性劑可以是治療劑、預防劑、診斷劑或營養劑。它可以是小分子、蛋白、肽、脂質、糖脂、糖蛋白、脂蛋白、碳水化合物、糖或核酸。本發明的靶向構建體以及至少一種其他活性劑可能有相同的標靶和/或治療相同的疾病。
本發明的靶向構建體以及至少一種其他活性劑可同時給藥或先後給藥。它們可作為混合劑同時給藥，或用單獨的容器分開存放，以便先後給藥。
在本文中，「同時給藥」沒有特別限制，指靶向構建體及至少一種其他活性劑大體同時給藥，例如作為混合劑給藥，或先後緊隨給藥。
在本文中，「先後給藥」沒有特別限制，指靶向構建體及至少一種其他活性劑並非同時給藥，而是一個接一個地給藥，或者分組給藥，兩次給藥之間有特定的時間間隔。靶向構建體及至少一種其他活性劑各自給藥之間的時間間隔可以相同或不同，並且可以選擇，例如從2分鐘至96小時，1至7天或一個、兩個或三個星期。一 般而言，給藥之間的時間間隔範圍可以是幾分鐘到幾小時，例如2分鐘至72小時、30分鐘至24小時，或1至12小時。其他實例包括24至96小時、12至36小時、8至24小時以及6至12小時的時間間隔。
在有些實施例中，本發明的多個靶向構建體可結合形成組合物。靶向構建體可能包含不同的結合物，其中結合物可能有不同的活性劑、不同的連結體和/或不同的靶向基團。靶向構建體可能不同的組成物、不同的活性劑負荷和/或不同的分子量。組合物中的靶向構建體可同時給藥或先後給藥。它們可作為混合劑同時給藥，或用單獨的容器分開存放，以便先後給藥。組合物的藥物動力學屬性(例如Cmax)可透過調整靶向構建體在組合物中的重量百分比來調節。
在各種實施例中，為患癌症的對象提供治療方法，該方法包含為患癌症、疑似患癌症或有易患癌症體質的對象施用治療有效劑量的本發明靶向構建體。根據本發明，癌症包括任何以不受控制的細胞增生(例如高增生)為特點的疾病或病變。癌症的特點可以是腫瘤，例如實體瘤或任何贅生物。
在有些實施例中，為患炎症的對象提供治療方法，包括為對象施用治療有效劑量的本發明靶向構建體。
在有些實施例中，本發明的靶向構建體被發現可抑制癌症和/或腫瘤生長。它們還可減少細胞增生、 侵襲和/或轉移，從而對治療癌症有用。
在有些實施例中，本發明的靶向構建體可用於防止腫瘤或癌症生長和/或防止腫瘤或癌症轉移。在有些實施例中，本發明的組合物可用於縮小或摧毀癌症。
在有些實施例中，本發明的靶向構建體對於抑制癌細胞增生有用，包括但不限於哺乳動物癌細胞。在有些情況中，哺乳動物癌細胞是人類癌細胞。在有些實施例中，本發明的靶向構建體對於抑制細胞增生有用，例如抑制細胞增生率，防止細胞增長和/或誘導細胞死亡。一般而言，本發明的靶向構建體可抑制癌細胞增生，或同時抑制增長和/誘導癌細胞死亡。
可用本發明的方法治療的癌症通常見於哺乳動物。例如，哺乳動物包括人類、非人類靈長動物、狗、貓、大鼠、小鼠、兔、貂、豚鼠、馬、豬、綿羊、山羊和牛。在各種實施例中，癌症為肺癌、乳癌(例如突變BRCA1和/或突變BRCA2乳癌、非BRCA相關乳癌)、結直腸癌、神經內分泌癌、卵巢癌、胰腺癌、大腸癌、膀胱癌、***癌、子宮頸癌、腎癌、白血病、中樞神經系統癌、骨髓瘤和黑色素瘤。在有些實施例中，癌症為肺癌。在有些實施例中，癌症為人類肺癌、卵巢癌、胰腺癌或結直腸癌。
本發明的靶向構建體或包含本發明靶向構建體的製劑可用於將治療劑、預防劑或診斷劑有選擇地傳輸到有需要的個人或患者的組織。給藥方案可以調整，以實 現最佳效果(例如治療效果或預防效果)。例如，可透過單次快速灌注給藥，分時段施用幾次分割劑量，或劑量按比例遞增或遞減，視治療情況的緊迫程度而定。本文中的單位劑型指互相分離的單位，適合作為作為單次劑量對受治哺乳動物給藥，每個單位包含經計算可產生理想治療效果的預定量活性化合物。
在各種實施例中，本發明靶向構建體中包含的結合物採用控釋方式。釋放可在體外或體內進行。
例如，對於體內釋放的結合物，本發明靶向構建體包含的施用於對象的結合物可不與對象身體接觸，並且身體也與結合物分離，直至結合物從本發明的靶向構建體釋放為止。
因此，在有些實施例中，在靶向構建體傳輸到對象身體(例如治療部位)之前，從本發明的靶向構建體釋放的結合物總量少於大約90%、少於大約80%、少於大約70%、少於大約60%、少於大約50%、少於大約40%、少於大約30%、少於大約20%、少於大約15%、少於大約10%、少於大約5%或少於大約1%。在有些實施例中，結合物的釋放時間可能延長，或以爆裂方式釋放(例如結合物在很短的時間內釋放，並且在隨後的一段時間內基本沒有結合物釋放)。例如，結合物可在6個小時、12個小時、24個小時或48個小時內釋放。在有些實施例中，結合物在一週或一個月內釋放。
在有些實施例中，本發明的靶向構建體施用 於有顯著的增強通透和滯留(EPR)效應的腫瘤。在有些實施例中，有顯著增強通透和滯留效應的腫瘤可透過造影技術識別。舉一個非限制性的實例，可為對象施用氧化鐵奈米粒子磁振造影，並測量EPR效應。
在有些實施例中，本發明的靶向構建體可施用於使用WO2015017506中揭露的方法選擇的對象，其內容經引用全文併入本文，該方法包含：a)為對象施用對比劑；(b)測量對比劑在至少一個預期治療部位的累積水平；及(c)根據對比劑的累積水平選擇對象；其中預期治療部位為腫瘤。
V.藥劑套組和裝置
本發明提供各種藥劑套組和裝置，以方便和/或有效地執行本發明的方法。藥劑套組通常包括充足劑量和/或數量的組分，以便使用者為對象執行多種治療和/或執行多種實驗。
在一個實施例中，本發明提供抑制腫瘤細胞體外或體內生長的藥劑套組，其中包含本發明的靶向構建體或本發明靶向構建體的組合，並且可選擇與任何其他活性劑組合。
藥劑套組可能進一步包含包裝和說明和/或形成製劑組合物的傳輸劑。傳輸劑可能包含鹽水、緩衝溶液 或本文揭露的任何傳輸劑。每種組分的劑量可能不同，以實現一致、可再現的高濃度鹽或簡單緩衝製劑。組分還可能各不相同，以提高本發明靶向構建體在一段時間內和/或在不同條件下在緩衝溶液中的穩定性。
本發明提供的裝置可能包含本發明的靶向構建體。此類裝置包含在穩定製劑中，可立即施用於有需要的對象，例如人類患者。在有些實施例中，對象患有癌症。
裝置的非限制性實例包括泵、導管、針頭、皮膚藥貼、壓力嗅覺傳輸裝置、離子透入裝置、多層微流體裝置。裝置可用於按照單劑量、多劑量或分割劑量給藥方案傳輸本發明的靶向構建體。裝置可用於在生物組織中傳輸本發明的靶向構建體、皮內傳輸、皮下傳輸或肌內傳輸靶向構建體。
需要理解的是，下文的實例僅作說明之用，但並不限制本發明。各種其他實例以及對以上描述和實例的修訂在閱讀和揭露之後對本領域內的專業人員顯而易見，而不偏離本發明的精神與範圍，所有此類實例或修訂均納入所附申請專利範圍的範圍之內。本文中所有公開案和專利特此全文併入本文。
VI.定義
在本文中，「化合物」一詞包括所有立體異構體、幾何異構體、互變異構體以及所述結構的同位素。 在本發明中，化合物與結合物通用。因此，在本文中，結合物也包括所有立體異構體、幾何異構體、互變異構體以及所述結構的同位素。
本文所述的化合物可能不對稱(例如有一個多或多個立體中心)。除非另有說明，所有立體異構體均在所指範圍之內，例如對掌異構體和非對掌異構體。本揭示內容中包含非對稱取代碳原子的化合物可用光學活性形式或外消旋形式分離。利用光學活性原始材料製備光學活性形式的方法為本領域內公知，例如透過外消旋混合物的分解(resolution)或立體選擇合成。烯烴、C=N雙鍵等的許多幾何異構體也可能出現在本文所述的化合物中，所有此類穩定異構體均在本揭示內容中說明。本揭示內容中化合物的順式和反式幾何異構體已作說明，並且可作為異構體混合物或獨立異構體形式分離。
本揭示內容中的化合物還包括互變異構形式。互變異構形式源自單鍵與相鄰雙鏈的交換以及質子的伴隨遷移。互變異構形式包括質子移變互變異構體，它們處於異構質子化態，具有相同的實驗式和總電荷。質子移變互變異構體的實例包括酮-烯醇對、醯胺-亞胺酸對、內醯胺-內醯亞胺對、醯胺-亞胺酸對、烯胺-亞胺對以及環形式，其中質子可佔據雜環系統的兩個或兩個以上的位置，例如1H-和3H-咪唑、1H-、2H-和4H-1,2,4-***、1H-和2H-異吲哚，以及1H-和2H-吡唑。互變異構形式可能處於平衡態，或由適當的取代物以位阻方式鎖定為一種形式。
本揭示內容中的化合物還包括原子在中間化合物和最終化合物中的所有同位素。「同位素」指因核內中子數量不同而造成的原子數量相同，但質量數不同的原子。例如，氫的同位素包括氚和氘。
本揭示內容中的化合物和鹽可與溶劑或水分子結合製備，透過常規方法形成溶劑化物和水合物。
在本文中，「對象」或「患者」一詞指可能接受靶向構建體給藥的任何有機體，例如出於實驗、治療、診斷和/或預防的目的。典型對象包括動物(例如小鼠、大鼠、兔、豚鼠、牛、豬、綿羊、馬、狗、貓、倉鼠、羊駝、非人類靈長動物和人類之類的哺乳動物)。
在本文中，「治療」或「預防」一詞可包括防止疾病、障礙或症狀在易患該疾病、障礙和/或症狀，但尚未確診患有該疾病、障礙和/或症狀的動物身上發生；抑制疾病、障礙或症狀，例如阻斷其發展；以及減輕疾病、障礙或症狀，例如導致疾病、症狀和/或症狀好轉。治療疾病、障礙或症狀可能包括減輕特定疾病、障礙或症狀的至少一種症狀，即使相關病理生理學不受影響亦不例外，例如透過施用止痛劑治療對象的疼痛，即使該藥劑無法治療造成疼痛的病因亦不例外。
在本文中，「標靶」指靶向構建體與之結合的部位。標靶可以在體內或體外。在有些實施例中，標靶可以是白血病或腫瘤(例如腦、肺(小細胞或非小細胞)、卵巢、***、***和結腸中的腫瘤以及其他癌症和腫瘤) 中發現的癌細胞。在其他實施例中，標靶可以指靶向基團或配體與之結合的分子結構，例如半抗原、決定位、受體、dsDNA片段、碳水化合物或酶。標靶可以是一種組織類型，例如神經組織、腸組織、胰腺組織、肝、腎、卵巢、肺、骨髓或***組織。
「治療效果」一詞為本領域內公認，指藥用活性物質在動物身上產生的局部或全身效果，特別是哺乳動物，更具體而言是在人類身上的效果。因此，該詞語指擬用於診斷、治癒、緩和、治療或預防動物或人類疾病，或增強理想的生理或心理發展與狀況的任何物質。
「調節」一詞為本領域內公認，指對反應的正向調節(即活化或刺激)、負向調節(即抑制或壓抑)，或兩者組合調節或分開調節。
在本文中，「非消化道給藥」指除透過消化道(腸內)無創局部途徑以外的任何方法給藥。例如，非消化道給藥可能包括透過靜脈、皮內、腹腔內、胸腔內、氣管、骨內、大腦內、鞘內、肌內、皮下、結膜下、注射及灌注方式給藥。
在本文中，「局部給藥」指對皮膚、孔竅或黏膜的無創給藥。局部給藥可局部施用，即它們可在給藥部位產生局部效果，而不產生全身影響。若透過人類的血流吸收，局部製劑也可能產生全身效果。局部給藥可能包括但不限於皮膚和透皮給藥、口腔含化給藥、鼻腔給藥、***給藥、膀胱內給藥、眼內給藥和直腸給藥。
在本文中，「腸道給藥」指透過胃腸道吸收的方式給藥。腸道給藥可能包括口腔和舌下給藥、胃給藥或直腸給藥。
在本文中，「肺部給藥」指透過吸入或氣管給藥施用到肺內。在本文中，「吸入」指將空氣吸入到肺泡。吸入空氣可透過口或鼻完成。
「足夠」和「有效」一詞在本文中通用，指達成一種或多種理想結果所需要的量(例如質量、體積、劑量、濃度和/或時間)。「治療有效劑量」是對至少一種症狀、特定病症或障礙實現可測量的改善或預防、對延長壽命實現可測量的改善或整體改善患者生活品質所需要的最低濃度。因此，治療有效劑量特定的生物活性分子及待治療的特定病症或障礙。許多活性劑(例如抗體)的治療有效劑量為本領域內公知。例如，本文所述化合物和組合物對於治療特定障礙的治療有效劑量可使用醫師等專業人員知識範圍內的技術確定。
「生物活性劑」和「活性劑」一詞在本文中通用，包括但不限作用於身體局部或全身的生理或藥物活性物質。生物活性劑是用於治療(例如治療劑)、預防(例如預防劑)、診斷(例如診斷劑)、治癒或緩和疾病或病症的物質、影響身體結構或功能的物質或前藥，它們在投放到預定的生理環境後產生生物活性或活性增強。
「前藥」一詞指在體外和/或體內轉化為生物活性形式的藥劑。前藥可能有用，因為在有些情況中，它 們可能比原化合物更易於給藥。例如，前藥透過口腔給藥便可能具有生物可利用性，而原化合物則不能。前藥在醫藥組合物中的可溶性可能也優於原藥。原藥可透過不同的機制轉化為原藥，包括酶解流程和代謝水解。Harper,N.J.(1962)Drug Latentiation in Jucker,ed.Progress in Drug Research,4：221-294；Morozowich et al.(1977)Application of Physical Organic Principles to Prodrug Design in E.B.Roche ed.Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs,APhA；Acad.Pharm.Sci.；E.B.Roche,ed.(1977)Bioreversible Carriers in Drug in Drug Design,Theory and Application,APhA；H.Bundgaard,ed.(1985)Design of Prodrugs,Elsevier；Wang et al.(1999)Prodrug approaches to the improved delivery of peptide drug,Curr.Pharm.Design.5(4)：265-287；Pauletti et al.(1997)Improvement in peptide bioavailability：Peptidomimetics and Prodrug Strategies,Adv.Drug.Delivery Rev.27：235-256；Mizen et al.(1998).The Use of Esters as Prodrugs for Oral Delivery of β-Lactam antibiotics,Pharm.Biotech.11：345-365；Gaignault et al.(1996)Designing Prodrugs and Bioprecursors I.Carrier Prodrugs,Pract.Med.Chem.671-696；M.Asgharnejad(2000).Improving Oral Drug Transport Via Prodrugs,in G.L.Amidon,P.I.Lee and E.M.Topp,Eds.,Transport Processes in Pharmaceutical Systems,Marcell Dekker,p. 185-218；Balant et al.(1990)Prodrugs for the improvement of drug absorption via different routes of administration,Eur.J.Drug Metab.Pharmacokinet.,15(2)：143-53；Balimane and Sinko(1999).Involvement of multiple transporters in the oral absorption of nucleoside analogs,Adv.Drug Delivery Rev.,39(1-3)：183-209；Browne(1997).Fosphenytoin(Cerebyx),Clin.Neuropharmacol.20(1)：1-12；Bundgaard(1979).Bioreversible derivatization of drugs--principle and applicability to improve the therapeutic effects of drugs,Arch.Pharm.Chemi.86(1)：1-39；H.Bundgaard,ed.(1985)Design of Prodrugs,New York：Elsevier；Fleisher et al.(1996)Improved oral drug delivery：solubility limitations overcome by the use of prodrugs,Adv.Drug Delivery Rev.19(2)：115-130；Fleisher et al.(1985)Design of prodrugs for improved gastrointestinal absorption by intestinal enzyme targeting,Methods Enzymol.112：360-81；Farquhar D,et al.(1983)Biologically Reversible Phosphate-Protective Groups,J.Pharm.Sci.,72(3)：324-325；Han,H.K.et al.(2000)Targeted prodrug design to optimize drug delivery,AAPS PharmSci.,2(1)：E6；Sadzuka Y.(2000)Effective prodrug liposome and conversion to active metabolite,Curr.Drug Metab.,1(1)：31-48；D.M.Lambert(2000)Rationale and applications of lipids as prodrug carriers,Eur.J.Pharm. Sci.,11 Suppl.2：S15-27；Wang,W.et al.(1999)Prodrug approaches to the improved delivery of peptide drugs.Curr.Pharm.Des.,5(4)：265-87。
在本文中，「生物相容性」一詞指通常對受體無毒性，並且不會對受體造成任何嚴重不良反應的材料及其任何代謝物或降解產物。一般而言，生物相容材料是施用於對象時不會引起嚴重發炎或免疫反應的材料。
在本文中，「生物可降解」一詞通常指在生理條件可降解或腐蝕，形成能夠被對象代謝、排出或***的更小單位或化學形態的材料。降解時間取決於組合物和形態。降解時間可能從幾小時到幾週，乃至更長時間不等。
在本文中，「藥學上可接受」一詞指根據美國食品藥物管理局等機構的標準，經合理的醫學判斷認為適合與人類和動物組織接觸，而不會產生過多的毒性、刺激、過敏反應、其他問題或併發症，並且利益/風險比率合理的化合物、材料、組合物和/或劑型。在本文中，「藥學上可接受的載體」指藥物製劑中有助於體內傳輸組合物的所有組分。藥學上可接受的載體包括但不限於稀釋劑、防腐劑、黏合劑、潤滑劑、粉碎劑、膨脹劑、填充劑、穩定劑及其組合。
在本文中，「小分子」一詞通常指分子量小於5000g/mol、小於2000g/mol、小於1500g/mol、小於1000g/mol、小於800g/mol或小於500g/mol的有機分 子。小分子為非聚合物和/或非低聚物。
在本文中，「親水性」一詞指物質有可與水互動的強烈極性基。
在本文中，「疏水性」一詞指物質缺少水親和性，往往排斥水、不被水吸收、不溶於水或不與水混合。
在本文中，「親脂性」一詞指化合物具有脂類親和性。
在本文中，「兩親性」一詞指分子兼具親水性和親脂性(疏水性)。在本文中，「兩親性材料」指包含一種或多種疏水性低聚物或高聚物(例如生物降解低聚物或高聚物)以及一個種或多種親水性低聚物或高聚物。
在本文中，「靶向基團」一詞指結合到或定位到特定部位的基團。例如，該基團可以是蛋白、核酸、核酸類似物、碳水化合物或小分子。部位可以是組織、特定細胞類型或亞細胞區室。在有些實施例中，靶向基團可專門與所選擇的分子結合。
在本文中，「反應基」一詞指任何能與第二官能基起反應，形成共價鍵的化學官能基。專業人員具備選擇反應基的能力。反應性偶聯基的實例可能包括伯胺(-NH2)和胺反應性連結基，例如異硫氰酸酯、異氰酸酯、醯疊氮、NHS酯、磺醯氯、醛、乙二醛、環氧化物、環氧乙烷、碳酸酯、芳基鹵、亞胺酸酯、碳二亞醯、酸酐及氟本酯。它們大多透過醯化或烴化與胺結合。反應性偶聯基的 實例可能包括醛(-COH)和醛反應連結基，例如連結基，例如醯肼、烷氧基胺和伯胺。反應性偶聯基的實例可能包括硫醇基(-SH)和巰基反應基，例如馬來醯亞胺、鹵代乙醯和吡啶二硫物。反應性偶聯基的實例可能包括光反應性偶聯基，例如烯基疊氮或二氮雜環丙烷。偶聯反應可能包括使用催化劑、熱、pH緩衝劑、光或其組合。
在本文中，「保護基」一詞指可加入和/或取代另一個理想的官能基，以保護理想的官能基不受某些反應條件影響，並有選擇移除和/或替換，以解除對理想官能基的保護或曝露理想官能基。保護基為專業技術人員公知。合適的保護基可能包括Greene and Wuts.,Protective Groups in Organic Synthesis,(1991)中所述者。酸敏保護基包括二甲氧三苯甲基(DMT)、特丁基胺基甲酸酯(tBoc)和三氟乙醯(tFA)。鹼敏保護基包括9-芴甲氧羧基(Fmoc)、異丁醯(iBu)、苯甲醯(Bz)和苯氧基乙醯基(pac)。其他保護基包括羥甲基乙醯基、乙醯基、叔丁氧基羰基、苄基、苄氧羰基、2-(4-聯苯基)-2-丙基氧羰基、2-溴苄基氧羰基、叔丁基、叔丁氧羰基、1-苄氧羰基草酸醯-2,2.2-三氟乙基、2,6-二氯苄基、2-(3,5-二甲氧基苯基)-2-丙基氧羰基、2,4-二硝基苯基、二硫代丁二醯基、甲醯基、4-甲氧基磺醯基、4-甲氧苄基、4-甲基苄基、鄰硝基苯亞磺醯基、2-苯基-2-丙基氧羰基、α-2,4,5-四甲基苄氧羰基、對甲苯磺醯基、噸基、苄酯、N-羥基琥珀醯亞胺酯、對硝基苄酯、苯酯、對硝基碳酸酯、對硝基苄基碳酸酯、三甲 基矽基和五氯酚酯。
在本文中，「活化酯」一詞指羧酸的烷基酯，其中烷基是良好的離去基，使羰基易受含胺基分子的親核攻擊。因此，活化酯易於胺解，並與胺反應形成醯胺。活化酯包含一個羧酸酯基CO2R，其中R是離去基。
「烷基」一詞指飽和脂族基的自由基，包括直鏈烷基、支鏈烷基、環烷基(脂環基)、烷基取代環烷基，以及環烷基取代烷基。
在有些實施例中，直鏈或支鏈烷基骨架中的碳原子為30個或以下(例如直鏈為C1-C30，支鏈為C3-C30)、20個或以下、12個或以下或7個或以下。同樣，在有些實施例中，環烷基環狀結構中的碳原子為3-10個，例如環狀結構中的碳原子為5個、6個或7個。本說明書、實例和申請專利範圍中使用的「烷基」(或「低級烷基」)一詞包括「非取代烷基」和「取代烷基」，後者指有一個或多個取代基的烷基基團，此類取代基取代烴骨架一個或多個碳原子上的氫。此類取代基包括但不限於鹵素、羥基、羰基(例如羧基、氧烷羰基、甲醯基或醯基)、硫羰基(例如硫酯、硫代乙酸鹽或硫代甲酸鹽)、烷氧基、磷醯基、磷酸鹽、磷酸酯、次磷酸酯、胺基、醯胺基、脒、亞胺、氰基、硝基、疊氮基、巰基、烷硫基、硫酸鹽、磺酸鹽、胺磺醯基、亞磺醯胺基、磺醯基、雜環基、芳烷基，或芳香或芳雜環基團。
除非碳原子數量另有說明，本文中的「低級 烷基」指上文界定的烷基，但其骨架結構的碳原子數量為一至十個或一至六個。同樣，「低級烯基」和「低級炔基」的鏈長度與之類似。在本申請案中，較佳的烷基為低級烷基。在有些實施例中，本文中指定為烷基的取代基是低級烷基。
本領域內的專業人員理解，在烴鏈上被取代的基團本身可以取代(如適用)。例如，取代烷基的取代基可能包括鹵素、羥基、硝基、硫醇基、胺基、疊氮基、亞胺基、醯胺基、磷醯基(包括磷酸酯和次磷酸酯)、磺醯基(包括硫酸鹽、磺醯胺基、胺磺醯基和磺酸鹽)、矽烷基，以及醚、烷硫基、羰基(包括酮、醛、羧酸鹽和酯)、-CF3、-CN等。環烷基可用相同的方式取代。
在本文中，「雜烷基」一詞指包含至少一個雜原子的直鏈或支鏈、環狀含碳自由基或其組合。合適的雜原子包括但不限於氧、氮、矽、磷、硒、硼和硫，其中磷和硫原子可選擇氧化，氮雜原子可選擇季胺化。雜烷基可如上文所述取代烷基。
「烷硫基」一詞指上文界定的烷基，其中包含一個附著的硫自由基。在有些實施例中，「烷硫基」基團為-S-烷基、-S-烯基及-S-炔基之一。典型烷硫基包括甲硫基和乙硫基。「烷硫基」一詞還包括環烷基、烯烴基、環烯基和炔烴基。「芳硫基」指芳基或雜芳基。芳硫基可如上文所述取代烷基。
「烯基」和「炔基」一詞指長度類似的未飽 和脂族基，並且可能取代上文所述烷基，但其中分別包含至少一個雙鍵或三鍵。
在本文中，「烷氧基」或「烷氧」一詞指上文界定的烷基，其中包含一個附著的氧自由基。典型烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基和叔丁氧基。「醚」是與氧共價連結的兩個烴分子。因此，使烷基成為醚的烷基取代基是烷氧基或類似於烷氧基，例如可被-O-烷基、-O-烯基和-O-炔基之一代表。芳氧基可被-O-芳基或O-雜芳基代表，其中芳基和雜芳基的定義見下文。烷氧基和芳氧基可如上文所述取代烷基。
「胺」和「胺基」一詞為本領域內公認，指非取代和取代的胺，例如可被下列一般化學式代表的基團：
Figure TW201801751AD00042
or
Figure TW201801751AD00043
其中R9、R10和R'10分別獨立代表一個氫、烷基、烯基、-(CH2)m-R8或R9，R10與其附著的氮原子共同完成環結構中有4至8個原子的雜環；R8代表一個芳基、環烷基、環烯基、雜環或多環；m是零或1至8之間的整數。在有些實施例中，R9或R10中只有一個是羰基，例如R9、R10和氮並未共同形成亞胺。在其他實施例中，「胺」一詞不包括醯胺，其中R9和R10之一代表一個羰基。在其他實施例中，R9和R10(或者R’10)分別獨立代表一個氫、 一個烷基或環烷基、一個烯基或環烯基，或炔基。因此，在本文中，「烷基胺」一詞指一個上文界定的胺基，其中包含一個與之相連的取代(如上文所述取代烷基)或非取代烷基，即R9和R10至少有一個是烷基。
「醯胺基」一詞為本領域內公知，指一個胺取代的羰基，並且包括一個可用下列一般代學式代表的基團：
Figure TW201801751AD00044
其中R9和R10的定義見上文。
在本文中，「芳基」指C5-C10元芳烴、雜環、稠芳烴、稠雜環、二芳或二雜環系統。廣義而言，本文中的「芳基」包括可能包含零至四個雜原子的5-、6-、7-、8-、9-和10-元單環芳烴基，例如苯、吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、噁唑、噻唑、***、吡唑、吡啶、吡嗪、噠嗪和嘧啶等。在環結構上有雜原子的芳基也可稱為「芳基雜環」或「雜芳環」。芳環可在一個或多個環位置被一個或多個取代基取代，包括但不限於鹵素、疊氮、烷基、芳烷基、烯基、炔基、環烷基、羥基、烷氧基、胺基(或季胺化胺基)、硝基、巰基、亞胺基、醯胺基、磷酸鹽、亞磷酸鹽、羰基、羧基、甲矽烷基、醚、烷硫基、磺醯基、磺醯胺基、酮、醛、酯、雜環基、芳烴或雜芳環基團、-CF3、-CN及其組合。
「芳基」一詞還包括有兩個或兩個以上環的 多核環系統，其中兩個以上的碳原子由兩個相鄰的環共有(「稠環」)，其中至少一個環為芳烴，其他一個或多個環可以是環烷基、環烯基、芳基和/或雜環。雜環的實例包括(但不限於)苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并苯硫基、苯并噁唑基、苯噁唑琳基、苯噻唑基、苯四唑基、苯異噁唑基、苯異噻唑基、苯咪唑琳基、咔唑基、4aH咔唑基、咔琳基、苯并二氫呋喃基、苯并吡喃基、噌琳基、十氫喹琳基、2H,6H-1,5,2-二噻嗪基、二氫呋喃并[2,3 b]四氫呋喃、呋喃基、呋咕基、咪唑烷基、咪唑琳基、咪唑基、1H-吲唑基、吲哚烯基、吲哚琳基、吲哚嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、靛紅醯基、異苯并呋喃基、異色滿基、異吲唑基、異吲哚琳基、異吲哚基、異喹琳基、異噻唑基、異噁唑基、亞甲二氧基苯基、嗎琳基、萘啶基、八氫異喹琳基、噁二唑基、1,2,3-二唑基、1,2,4-二唑基、1,2,5-二唑基、1,3,4-二唑基、噁唑烷基、噁唑基、羥吲哚基、嘧啶基、菲啶基、二氮雜菲基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁噻嗯基、吩噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、胡椒基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑琳基、吡唑基、噠嗪基、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基、嘧啶基、吡咯琳基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑琳基、喹琳基、4H-喹嗪基、喹喔琳基、喹寧環基、四氫呋喃基、四氫異喹琳基、四氫喹琳基、四唑基、6H-1,2,5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻蒽 基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、苯硫基和佔噸基。一個或多個環可如上文所述取代「芳基」。
在本文中，「芳烷基」一詞指被芳基取代的烷基(例如芳烴或雜芳環基)。
在本文中，「碳環」一詞指一個芳烴或非芳烴環，環的每個原子都是碳。
在本文中，「雜環」或「雜環形」指透過包含3-10個環原子(最好是5-6個環原子)的單環或雙環的環碳或氮連接的環自由基，由碳以及一至四個雜原子組成，分別選自由非過氧化的氧、硫和N(Y)所組成之群組，其中Y缺失，或者是H、O、(C1-C10)烷基、苯基或苄基，並且可選擇包含1-3個雙鏈，並可選擇被一個或多個取代基取代。雜環的實例包括(但不限於)苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并苯硫基、苯并噁唑基、苯噁唑琳基、苯噻唑基、苯四唑基、苯異噁唑基、苯異噻唑基、苯咪唑琳基、咔唑基、4aH咔唑基、咔琳基、苯并二氫呋喃基、苯并吡喃基、噌琳基、十氫喹琳基、2H,6H-1,5,2-二噻嗪基、二氫呋喃并[2.3 b]四氫呋喃、呋喃基、呋咕基、咪唑烷基、咪唑琳基、咪唑基、1H-吲唑基、吲哚烯基、吲哚琳基、吲哚嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、靛紅醯基、異苯并呋喃基、異色滿基、異吲唑基、異吲哚琳基、異吲哚基、異喹琳基、異噻唑基、異噁唑基、亞甲二氧基苯基、嗎琳基、萘啶基、八氫異喹琳基、噁二唑基、1,2,3- 二唑基、1,2,4-二唑基、1,2,5-二唑基、1,3,4-二唑基、噁唑烷基、噁唑基、氧雜環庚烷基、氧雜環丁烷基、羥吲哚基、嘧啶基、菲啶基、二氮雜菲基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁噻嗯基、吩噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、胡椒基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑琳基、吡唑基、噠嗪基、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基、嘧啶基、吡咯琳基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑琳基、喹琳基、4H-喹嗪基、喹喔琳基、喹寧環基、四氫呋喃基、四氫異喹琳基、四氫吡喃基、四氫喹琳基、四唑基、6H-1,2,5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、苯硫基和佔噸基。雜環基可如上文所述選擇在一個或多個位置被一個或多個取代基取代為烷基和芳基，例如鹵素、烷基、芳烷基、烯基、炔基、環烷基、羥基、胺基、硝基、巰基、亞胺基、醯胺基、磷酸鹽、磷酸脂、亞磷酸鹽、羰基、羧基、甲矽烷基、醚、烷硫基、磺醯基、酮、醛、酯、雜環、芳烴或環芳烴基團、-CF3和-CN。
「羰基」一詞為本領域內公知，包括可用下列一般代學式代表的基團：
Figure TW201801751AD00045
,or
Figure TW201801751AD00046
其中X是一個鍵，或代表一個氧或硫原子，R11代表 一個氫原子、烷基、環烷基、烯基、環烯基或炔基，R'11代表一個氫原子、烷基、環烷基、烯基、環烯基或炔基。如果X是一個氧原子，而R11或R’11並非氫原子，則化學式代表「酯」。如果X是氧原子，R11如上文界定，則本文中的基團稱為羧基，特別是如果R11是氫原子，則化學式代表「羧酸」。如果X是氧原子，R'11是氫原子，則化學式代表「甲酸酯」。一般而言，如果上述化學式的氧原子被硫取代，則化學式代表「硫羰基」。如果X是一個硫原子，而R11或R’11並非氫原子，則化學式代表「硫酯」。如果X是一個硫原子，R11是氫原子，則化學式代表「硫代羧酸」。如果X是硫原子，R'11是氫原子，則化學式代表「硫代甲酸酯」。另一方面，如果X是一個鍵，R11並非氫原子，則上述化學式代表「酮」。如果X是一個鍵，R11是氫原子，則上述化學式代表「醛基」。
在本文中，「單酯」一詞指二羧酸的類似物，其中一種二羧酸的功能相當於酯，其他二羧酸為自由羧酸或羧酸鹽。單酯的實例包括但不限於丁二酸、戊二酸、己二酸、辛二酸、癸二酸、壬二酸、乙二酸和順丁烯二酸的單酯。
在本文中，「雜原子」一詞指除碳或氫原子之外的任何元素的原子。雜原子的實例為硼、氮、氧、磷、硫和硒。其他雜原子包括矽和砷。
在本文中，「硝基」一詞指-NO2；「鹵素」指-F、-Cl、-Br或-I；「巰基」指-SH；「羥基」指-OH； 「磺醯基」指-SO2-。
在本文中，「取代」一詞指本文所述化合物的所有允許的取代基。從最廣泛的意義上講，允許的取代基包括有機化合物的無環和有環、分支和無分支、碳環和雜環、芳烴和非芳烴取代基。取代基的實例包括但不限於鹵素、羥基，或包含任意碳原子數量的有機基，最好是包含1-14個碳原子，並且可選擇包括一個或多個採用線性、分支或環狀結構形式的雜原子，例如氧、硫或氮基。典型取代基包括烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、苯基、取代苯基、芳基、取代芳基、雜芳基、取代雜芳基、鹵素、羥基、烷氧基、取代烷氧基、苯氧基、取代苯氧基、芳氧基、取代芳氧基、烷硫基、取代烷硫基、苯硫基、取代苯硫基、芳硫基、取代芳硫基、氰基、異氰基、取代異氰基、羰基、取代羰基、羧基、取代羧基、胺基、取代胺基、胺基、取代胺基、磺醯基、取代磺醯基、磺酸、磷醯基、取代磷醯基、膦醯基、取代膦醯基、聚芳基、取代聚芳基、C3-C20環基、取代C3-C20環基、雜環基、取代雜環基、胺基酸基和多肽基。
氮之類的雜原子可能有本文所述有機化合物的氫取代基和/或任何允許的取代基，此類取代基符合雜原子的原子價。應理解的是，「取代」或「被取代」包括隱含條件，要求此類取代符合被取代原子和取代基的允許原子價，並且取代反應應產生穩定的化合物，即不會出現自發轉變的化合物，例如因重排、環化或消去產生的轉 變。
從廣義上講，允許的取代基包括有機化合物的無環和有環、分支和無分支、碳環和雜環、芳烴和非芳烴取代基。例如，取代基的實例包括本文所述者。對於相關有機化合物而言，允許的取代基可以有一個或多個，可以相同或不同。氮之類的雜原子可能有本文所述有機化合物的氫取代基和/或任何允許的取代基，此類取代基符合雜原子的原子價。
在各種實施例中，取代基從烷氧基、芳氧基、烷基、烯基、炔基、醯胺、胺基、芳基、芳基芳香烴、胺基甲酸酯、羧基、氰基、環烷基、酯、醚、甲醯、鹵素、鹵代烷基、雜芳基、雜環基、羥基、酮、硝基、磷酸鹽、硫化物、亞硫醯基、磺醯基、磺酸、磺醯胺和硫酮中選擇，每種取代基都可選擇被一種或多種合適的取代基取代。在有些實施例中，取代基從烷氧基、芳氧基、烷基、烯基、炔基、醯胺、胺基、芳基、芳基芳香烴、胺基甲酸酯、羧基、環烷基、酯、醚、甲醯、鹵代烷基、雜芳基、雜環基、酮、磷酸鹽、硫化物、亞硫醯基、磺醯基、磺酸、磺醯胺和硫酮中選擇，其中烷氧基、芳氧基、烷基、烯基、炔基、醯胺、胺基、芳基、芳基芳香烴、胺基甲酸酯、羧基、環烷基、酯、醚、甲醯、鹵代烷基、雜芳基、雜環基、酮、磷酸鹽、硫化物、亞硫醯基、磺醯基、磺酸、磺醯胺和硫酮可分別被一個或多個合適的取代基進一步取代。
取代基的實例包括但不限於鹵素、疊氮、烷基、芳烷基、烯基、炔基、環烷基、羥基、烷氧基、胺基、硝基、巰基、亞胺基、醯胺基、磷酸鹽、亞磷酸鹽、羰基、羧基、甲矽烷基、醚、烷硫基、磺醯基、磺醯胺基、酮、醛、硫酮、酯、雜環基、-CN、芳基、芳氧基、全鹵烷氧基、芳烷氧基、雜芳基、雜芳氧基、雜芳烷基、雜芳烷氧基、疊氮基、烷硫基、氧絡基、醯烷基、羧酸酯、甲醯胺基、醯氧基、胺烷基、烷基磺醯、甲醯胺烷基芳香基、甲醯胺芳基、氰基、烷氧基、全鹵烷基、芳基芳香烴烷氧基等。在有些實施例中，取代基從氰基、鹵素、羥基和硝基中選擇。
在本文中，「共聚物」一詞一般指由兩種或以上不同單體組成的單一聚合材料。共聚物可以是任何形式，例如隨機、嵌段、接枝等。共聚物可以有任何端基，包括帽端或酸端基。
在本文中，「平均粒子粒徑」一詞一般指組合物粒子的統計平均粒子粒徑(直徑)。大體呈球形的粒子的直徑可稱為具有相等體積的球形粒子的物理直徑或水動力直徑。非球形粒子的直徑可稱為水動力直徑。在本文中，非球形粒子的直徑可能指粒子表面兩點之間的最大線性距離。平均粒子粒徑可使用本領域內公知的方法測量，例如排阻層析法(SEC)、動態光散射(DLS)、電子顯微鏡、雷射散射、MALDI-TOF、zeta電位測量、AFM、TEM、SEM X-射線微量分析或奈米粒子跟蹤分析。如果第一組 粒子的統計平均粒子粒徑在第二組粒子的統計平均粒子粒徑20%以之，例如在15%以內或10%以內，則兩組粒子可認為具有「大體相等的平均粒子粒徑」。
在本文中，「單分散」和「粒徑均勻分佈」一詞描述一組粒子、微粒或奈米粒子都具有相同或近乎相同的粒徑。在本文中，單分散分佈指有90%的分佈位於平均粒子粒徑5%以內的粒子分佈。
在本文中，「多分散指數」一詞用於測量粒子(例如奈米粒子)的總體分佈粒徑。多分散指數可使用動態光散射測量來計算。
「多肽」、「肽」和「蛋白」一詞通常指胺基酸殘基的聚合物。在本文中，該詞語還適用於有一個或多個胺基酸是對應天然胺基酸的化學類似物或修飾衍生物的胺基酸聚合物。在本文中，「蛋白」一詞通常指透過肽鍵互相連結，形成多肽的胺基酸聚合物，其鏈長度足以形成叔胺或季胺結構。「蛋白」一詞的定義不包括小肽，小肽缺少被視為蛋白必要的高階結構。
蛋白、多肽或核酸的「功能片段」是序列與全長蛋白、多肽或核酸不同，但仍然保留全長蛋白、多肽或核酸的至少一種功能的蛋白、多肽或核酸。功能片段的殘基數量可能多於、少於對應的天然分子，或與之相同，和/或可能包含一個或多個胺基酸或核苷取代基。確定核酸功能(例如編碼功能、與其他核酸雜合的能力)的方法為本領域內公知。與之類似，確定蛋白功能的方法也是公 知。例如，多肽的DNA結合功能可透過過濾結合、電泳遷移率變動或免疫沉澱分析來確定。DNA裂解可使用凝膠電泳法來分析。例如，蛋白與其他蛋白互動的能力可使用免疫共沉澱、雙雜合測試或互補作用(例如基因或生物化學)來確定。例如參見Fields et al.(1989)Nature 340：245-246；第5,585,245號美國專利和PCT WO 98/44350。
在本文中，「連結體」一詞指可能包含雜原子(例如氮、氧、硫等)，並且長度可能為1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50個原子的碳鏈。連結體可被各種取代基取代，包括但不限於氫原子、烷基、烯基、炔基、胺基、烷胺基、二烷胺基、三烷胺基、羥基、烷氧基、鹵素、芳基、雜環基、芳雜環基、氰基、醯胺、胺甲醯基、羧酸、酯、硫醚、烷基硫醚、硫醇基和脲基。本領域內的專業人員確認，此類基可互相取代。連結體的實例包括但不限於pH敏感連結體、蛋白酶解肽連結體、核酸酶敏感連結體、脂肪酶敏感連結體、糖苷酶敏感碳水化合物連結體、缺氧敏感連結體、光解連結體、熱敏連結體、酶解連結體(例如酯酶解連結體)、超聲波敏感連結體以及x射線裂解連結體。
「藥學上可接受的反荷離子」一詞指藥學上 可接受的陰離子或陽離子。在各種實施例中，藥學上可接受的反荷離子是藥學上可接受的離子。例如，藥學上可接受的反荷離子從檸檬酸鹽、蘋果酸鹽、醋酸鹽、草酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸鹽、硫酸鹽、酸式硫酸鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、異菸鹼酸鹽、醋酸鹽、乳酸鹽、水楊酸鹽、酒石酸鹽、油酸鹽、單寧酸鹽、泛酸鹽、酸式酒石酸鹽、抗壞血酸鹽、丁二酸鹽、馬來酸鹽、龍膽酸鹽、延胡索酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、蔗糖酸鹽、甲酸鹽、苯酸鹽、谷胺酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽和雙羥萘酸鹽(即1,1'-亞甲基-雙-(2-羥基-3-萘甲酸鹽))。在有些實施例中，藥學上可接受的反荷離子從氯化物、溴化物、碘化物、硝酸鹽、硫酸鹽、酸式硫酸鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、檸檬酸鹽、蘋果酸鹽、醋酸鹽、草酸鹽、醋酸鹽和乳酸鹽中選擇。在特定實施例中，藥學上可接受的反荷離子從氯化物、溴化物、碘化物、硝酸鹽、硫酸鹽、酸式硫酸鹽和磷酸鹽中選擇。
「藥學上可接受的鹽」一詞指可能存在於本發明組合物所使用的化合物中的酸基或鹼基的鹽。本發明組合物包含的鹼性化合物能夠與不同的無機和有機酸形成各種鹽。可用於製備此類鹼性化合物在藥學上可接受的酸加成鹽的酸是可形成無毒酸加成鹽的酸，即包含藥學上可接受的陰離子的鹽，包括但不限於從硫酸鹽、檸檬酸鹽、蘋果酸鹽、醋酸鹽、草酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸鹽、酸式硫酸鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、異菸鹼酸 鹽、醋酸鹽、乳酸鹽、水楊酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、油酸鹽、單寧酸鹽、泛酸鹽、酸式酒石酸鹽、抗壞血酸鹽、丁二酸鹽、馬來酸鹽、龍膽酸鹽、延胡索酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、蔗糖酸鹽、甲酸鹽、苯酸鹽、谷胺酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽和雙羥萘酸鹽(即1,1'-亞甲基-雙-(2-羥基-3-萘甲酸鹽))。除上文所述酸之外，本發明組合物中包含一個胺基基團的化合物可與不同的胺基酸形成藥學上可接受的鹽。本發明組合物包含的酸性化合物能與不同的藥學上可接受的陽離子形成鹼式鹽。此類鹽的實例包括鹼金屬鹽或鹼土金屬鹽，具體包括鈣鹽、鎂鹽、鈉鹽、鋰鹽、鋅鹽、鉀鹽和離子鹽。
如果本文所述化合物以酸加成鹽形式獲得，則游離鹼可透過酸式鹽溶液的鹼化獲得。相反，如果產物為游離鹼，則加成鹽(特別是藥學上可接受的加成鹽)可根據從鹼性化合物製備酸加成鹽的常規步驟，透過將游離鹼溶解於合適的有機溶劑，並用酸處理該溶液來製備。本領域內的專業人員理解，不同的合成方法可用於製備藥學上可接受的無毒加成鹽。
藥學上可接受的鹽可從酸中衍生，此類酸從1-羥基-2-萘甲酸、2,2-二氯乙酸、2-羥乙基磺酸、2-氧代戊二酸、4-乙醯胺基苯甲酸、4-氨基水楊酸、乙酸、己二酸、抗壞血酸、天冬胺酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦酸、樟腦-10-磺酸、癸酸(正癸酸)、己酸(正己酸)、辛酸(正辛 酸)、碳酸、肉桂酸、檸檬酸、環拉酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、甲酸、富馬酸、黏酸、龍膽酸、葡萄庚酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、谷胺酸、戊二酸、甘油磷酸、乙醇酸、馬尿酸、氫溴酸、鹽酸、羥乙磺酸、異丁酸、乳酸、乳糖酸、月桂酸、馬來酸、蘋果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、黏液酸、萘-1,5-二磺酸、萘-2-磺酸、菸鹼酸、硝酸、油酸、草酸、棕櫚酸、雙羥萘酸、泛酸、磷酸、丙酸、焦谷胺酸、水楊酸、癸二酸、硬脂酸、丁二酸、硫酸、酒石酸、硫氰酸、甲苯磺酸、三氟醋酸和十一烯酸中選擇。
「生物可利用性」一詞為本領域內公知，指本標的發明的一種形式，該形式使該發明或部分給藥量可被接受給藥的對象或患者吸收、與對象或患者結合或可被對象或患者生理利用。
實例
實例1：疊氮功能化化合物A的製備
化合物A包含DM-1作為活性劑，SSTR2配體作為靶向基團。按下列途徑合成：
Figure TW201801751AD00047
SPPS：固相肽合成。
實例2：白蛋白結合化合物1的製備
化合物1包含一個與白蛋白結合的馬來醯亞基，可按下列途徑從化合物A合成：
Figure TW201801751AD00048
實例3：聚乙二醇化合物2的製備
化合物2(n=100至3000)包含一個聚乙二醇(PEG)單元，可按下列途徑從化合物A合成：
Figure TW201801751AD00049
實例4：化合物3-8的製備
Figure TW201801751AD00050
3a使用標準Fmoc化學合成，將Fmoc-亮胺酸載入到2-氯三苯甲基樹脂(4g，0.5mmol/g載入，2.0mmol)，隨後進行Fmoc-叔亮胺酸、Fmoc-酪胺酸(OtBu)、Fmoc-脯胺酸、Fmoc-精胺酸(Pbf)、Fmoc-N-甲基精胺酸(Pbf)、Fmoc-脯胺酸、Fmoc-賴胺酸(Boc)的偶聯，最後是4-乙醯基苯甲酸。粗肽以比例為92.5：2.5：2.5：2.5的TFA：水：三異丙基矽烷：DDT(以MTBE磨碎)從樹脂中裂解，並且粗肽以製備型HPLC(乙腈水溶液，加入0.05% TFA)純 化，以雙TFA鹽的形式形成3a(148mg，0.0959mmol，4.8%產率)。
按類似步驟得到下列化合物：
Figure TW201801751AD00051
Figure TW201801751AD00052
Figure TW201801751AD00053
Figure TW201801751AD00054
9透過標準Fmoc化學在二氯三苯甲基樹脂上合成，方法是按該順序添加Fmoc甘胺酸、Fmoc亮胺酸、Fmoc***酸、Fmoc甘胺酸和單叔丁基琥珀酸酯，然後以比例為4：1的二氯甲烷：六氟異丙醇從樹脂裂解，並以HPLC純化。
9(400mg,0.729mmol)、3-胺丙基馬來醯亞胺鹽酸鹽(146mg,0.765mmol)和HATU(416mg,1.09mmol)溶解於DMF(4mL)和二異丙基乙胺(0.382mL,2.19mmol)。反應在室溫下攪拌1小時，然後反應混合物以製備型HPLC(含0.05% TFA/乙腈的水)純化，得出10(230mg，0.336mmol，46%產率)。
Figure TW201801751AD00055
10(230mg,0.336mmol)溶解於比例為1：1的TFA：二氯甲烷(6mL)，溶液在室溫下攪拌1小時。溶劑在真空內脫出，剩餘殘渣倒入DMF(1mL)，並以製備型HPLC(含0.05% TFA/乙腈的水)純化，得出11(108mg，0.172mmol，51%產率)。
Figure TW201801751AD00056
向4a三氟醋酸鹽溶液(200mg,0.139mmol)加入S-三苯甲基-3-巰基苯酸(76.1mg,0.218mmol)、二異丙基碳二亞胺(34.5mg,0.273mmol)、HOBt(36.9mg,0.273mmol)、DMF(5mL)和二異丙基乙胺(47.1mg,0.364mmol)。反應在室溫下攪拌3小時，溶劑在真空內脫出，剩餘殘渣在三氟乙酸(4mL)中溶解。反應在室溫下攪拌2小時，然後將***(50mL)倒入混合物。過濾得出的懸浮液，以***(2 x 30mL)沖洗固體，原料以製備型HPLC(含0.05%三氟乙酸的水/乙腈)純化，得出5a三氟醋酸鹽(75.8mg，0.0536mmol，38%產率)。LCMS M/Z=1186.7(M+1)。
Figure TW201801751AD00057
11(45.8mg,72.8μmol)溶解於二氯甲烷(5mL)，並加入二環己基碳二亞胺(18.0mg,87.4μmol)和N-羥基琥珀醯亞胺(10.1mg,87.4μmol)。混合物在室溫下攪拌3小時。脫出溶劑，並加入4a三氟醋酸鹽(80.0mg,55.6μmol)在DMF(5mL)中的溶液。加入二異丙基乙胺 (25.5μL,145μmol)，反應在室溫下攪拌3小時，然後以反相層析法(含0.05%三氟醋酸的水/乙腈)純化，得出4b三氟醋酸鹽(44.1mg，22.8μmol，41%產率)。LCMS M/Z=854.6[(M+2)/2],570.2[(M+3)/3]。
按類似步驟得到下列化合物：
Figure TW201801751AD00058
Figure TW201801751AD00059
Figure TW201801751AD00060
Figure TW201801751AD00061
在小瓶中倒入4b三氟醋酸鹽(44.1mg,22.8μmol)，並加入DM1(28.1mg,38.0μmol)在DMF(2mL)中的溶液。加入pH 4.6醋酸緩衝液(2.0mL，從相等容積 的0.2M醋酸和0.2M醋酸鈉製備)，反應在室溫下攪拌1小時，反應混合物以製備型HPLC(含0.1%三氟醋酸的水/乙腈)純化，得出4三氟醋酸鹽(54.1mg，20.2μmol，89%產率)。LCMS M/Z=816.2[(M+3)/3],812.2[(M+3-H2O)/3],795.5[(M+3-H2O-CO2)/3]。
按類似步驟得到下列化合物：3’,7,8’。
Figure TW201801751AD00062
Figure TW201801751AD00063
Figure TW201801751AD00064
Figure TW201801751AD00065
在小瓶中倒入3’三氟醋酸鹽(36.2mg,13.0μmol)和6-馬來醯亞胺基己酸醯肼(35.3mg,104μmol)。加入無水甲醇(4mL)和醋酸(0.20mL)，然後加入乾3Å分子篩(100mg)。在C18柱上完成LCMS分析，溶劑A=50mM碳酸氫銨，以甲酸緩衝至pH 7.0(約275uL甲酸/L緩 衝液)，以乙腈作為溶劑B。梯度：0min、5% B、0.5% min 5% B、1min 35% B、5.5min 75% B、6min、95% B。當起始物料3’按此方法與產物3共溶析時，根據起始物料質量的消失判斷反應完全度，M/Z=1276[(M+2)/2]。當在室溫下4小時後完成反應時，反應混合物透過無水硫酸鈉短接插頭過濾，用2 x 2mL無水甲醇沖洗插頭。濾液在真空內富集，剩餘的油倒入DMF(3mL)，以C18層析法純化，使用與上文相同的碳酸氫銨/乙腈水溶液系統。包含產物的部分凍乾後得出3游離鹼(23.4mg，8.48μmol，65%產率)。LCMS M/Z=1379[(M+2)/2]。
以類似步驟得到化合物8。
Figure TW201801751AD00066
Figure TW201801751AD00067
將5a倒入小瓶，加入5b(1當量)在DMF中的溶液。然後加入pH 4.6醋酸緩衝液，反應在室溫下攪拌1小時，粗反應混合物以製備型HPLC(含0.05%三氟乙酸的水/乙腈)純化，得出三氟醋酸鹽形式的5。LCMS M/Z=759.2[(M+3)/3]。
以類似步驟得到化合物6。
Figure TW201801751AD00068
出於比較目的，合成下列兩種與白蛋白結合的結合物。它們不與NTSR1結合。
Figure TW201801751AD00069
Figure TW201801751AD00070
實例5：白蛋白結合的結合物的體內半衰期
對白蛋白結合NTS-DM1結合物、化合物3及其等價NTS-DM1結合物化合物4(不與白蛋白結合)的體內半衰期進行比較。化合物3和化合物4按1mg/kg透過靜脈注射施用於大鼠。圖3顯示化合物3和4在血漿中的濃度變化。當pH低於7時，化合物3與白蛋白結合，並轉化為化合物3’。因此，化合物3’的濃度在低pH值處理血漿樣本後測量。從釋放後對化合物3’的測量來看，化合物4的降解速度快於白蛋白結合化合物3。化合物3在大鼠血漿中的半衰期比不與白蛋白結合的化合物4長80倍(9.3小時)。
因此，共價白蛋白結合可顯著延長結合物的體內半衰期。表1顯示化合物3的藥物動力學數據。
Figure TW201801751AD00071
Figure TW201801751AD00072
Figure TW201801751AD00073
實例6：白蛋白結合的結合物的效力研究
化合物3的效力在SW48移植瘤模型(人結直腸癌)中測試。另測試表2中其他化合物的效力。所有結合物均每週給藥兩次，持續兩週。依立替康每週給藥一次，持續兩週。圖4顯示平均腫瘤體積變化。表3顯示腫瘤生長抑制(TGI%)數據。化合物3的TGI%大於任何其他化合物。
Figure TW201801751AD00074
Figure TW201801751AD00075
實例7：白蛋白結合的結合物的血壓研究
在SD大鼠身上透過植入股靜脈的導管進行靜脈滴注，研究神經調壓素和結合物引起的血壓變化。使用外部泵裝置按10分鐘的給藥間隔對每種動物傳輸標靶劑量。使用CODA無創血壓系統以尾袖法測量血壓。動物置於尾袖開啟的約束裝置內。然後將動物和約束裝置放到加熱墊上大約5分鐘。在5分鐘的加熱墊順應期後，在首次給藥之前再次收集順應數據，持續約5分鐘。在首次給藥時開始收集血壓數據，並在給藥後至少收集30分鐘。按照表4對各組給藥。試驗樣品在10分鐘內滴注。記錄下列流程的開始時間和結束時間。收集下列參數：舒張壓、收縮壓、平均血壓、心率、尾部血流和尾部血容量。
Figure TW201801751AD00076
圖5顯示表4中所有四組的平均血壓數據。神經調壓素和化合物4(不形成與白蛋白的共價連結)均在 10分鐘滴注期間導致平均血壓顯著下降，並在剩餘約30分鐘的測量時間內逐漸恢復。此處的顯著下降指下降至少10%。相比之下，化合物3(形成與白蛋白的共價連結)未顯示平均血壓顯著下降，血壓節律與滴注載體(鹽水)的大鼠無區別。此研究證明，與白蛋白形成共價連結的結合物的全身毒性低於不與白蛋白形成共價連結的相關結合物，本例中表現為平均血壓下降。
除非另有界定，本文中使用的所有技術和科學術語的含義與所揭露的發明所屬領域內專業人員所共同理解的含義相同。本文引用的出版物及其引用的材料經引用明確併入本文。
本領域內的專業人員只需使用常規實驗便可確認或得出許多與本文所述發明的特定實施例相同的均等物。此類均等物擬包含在下列申請專利範圍之內。
本發明的範圍無意局限於以上描述，而是以所附申請專利範圍為準。
在申請專利範圍中，「一個」和「該」之類的冠詞可能指一個或多個，除非另有相反說明，或上下文另有所指。如果一組當中的一個、多個或全部成分出現在給定產物或流程中、被給定產品或流程採用或與給定產品或流程存在其他關聯，則在該組中的一個或多個成分之間使用「或」的申請專利範圍或描述視為合格，除非另有相反說明或上下文顯然另有所指。在本發明包含的實施例中，有些實施例的組別當中只有一種成分出現在給定產物 或流程中、被給定產物或流程採用或與給定產物或流程存在其他關聯。在本發明包含的實施例中，有些實施例的組別當中有多個或全部成分出現在給定產物或流程中、被給定產物或流程採用或與給定產物或流程存在其他關聯。
另請註意，「包含」一詞具有開放性，允許(但並未要求)包括額外的成分或步驟。因此，凡本文中使用「包含」一詞處，也包括和揭露「由......組成」一詞。
如果文中給出範圍，則包括範圍的起點和終點。此外，應理解的是，除非另有說明或上下文及本領域內普通技術人員的理解明顯另有所指之外，以範圍形式表達的數值可以是本發明不同實施例給定範圍內的任何特定數值或子範圍，直至範圍下限單位的十分之一，除非另有明確說明。
此外，應理解的是，如果本發明的任何特定實施例在任何先前技術範圍之內，則該實施例可明確地從一個或多個請求項中排除。由於此類實施例被視為本領域內普通技術人員的公知事項，因此即使在本文中未被明確排除，也可視為排除。本發明組合物的任何特定實施例可因任何理由從任何一個或多個請求項中排除，無論是否與先前技術的存在相關。
所有引用來源，例如參考文獻、出版物、數據庫、數據庫條目和引用的技術，均經引用併入本文，即使在引用時未明確說明也不例外。如果引用來源與本案的陳述互相抵觸，以本案中的陳述為準。章節和表格標題不 具任何限制性。

Claims (45)

  1. 一種包含至少一個結合物的靶向構建體，該結合物包含一個透過可選內部連結體與靶向基團偶聯的活性劑，其中該靶向構建體進一步包含至少一個與蛋白、工程蛋白或其衍生物/類似物/擬似物上的官能基起反應的反應基。
  2. 如請求項1的靶向構建體，其中該反應基以外部連結體附著於結合物的活性劑基團、靶向基團或可選內部連結體基團。
  3. 如請求項2的靶向構建體，其中該外部連結體可裂解。
  4. 如請求項3的靶向構建體，其中該外部連結體可用細胞外方式裂解。
  5. 如請求項4的靶向構建體，其中該外部連結體具有酸不穩定性。
  6. 如請求項1的靶向構建體，其中該內部連結體基團包含反應基。
  7. 如請求項1的靶向構建體，其中該蛋白為白蛋白。
  8. 如請求項6的靶向構建體，其中該反應基選自由二硫基、乙烯基羰基、乙烯基乙炔基、氮丙啶基、乙炔基以及下列任何反應基所組成之群組：
    Figure TW201801751AC00001
     其中R1選自由Cl、Br、F、甲磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、O-(4-硝基苯基)和O-五氟苯基所組成之群組。
  9. 如請求項1的靶向構建體，其中該蛋白為轉甲狀腺素蛋白。
  10. 如請求項1的靶向構建體，其中該反應基與官能基之間的反應在體內發生。
  11. 如請求項1的靶向構建體，其中該反應基與官能基之間的反應於給藥之前在體外進行。
  12. 如請求項1的靶向構建體，其中該結合物包含一個選自由X-Y-Z、X-Y-Z-Y-X、X-(Y-Z)n、Xn-Y-Z、(X-Y)n-Z、Xn-Y-Z、X-Y-Zn和(X-Y-Z-Y)n-Z所組成之群組的化學 式；其中X是靶向基團，Y是內部連結體基團，Z是活性劑，及n是2至1,000之間的整數。
  13. 如請求項12的靶向構建體，其中該結合物包含化學式X-Y-Z；其中X是靶向基團，Y是內部連結體基團，及Z是活性劑。
  14. 如請求項13的靶向構建體，其中該結合物的靶向基團與G蛋白偶聯受體、生長抑素受體、受體酪胺酸激酶(RTK)、絲胺酸或蘇胺酸蛋白激酶、甲基CpG結合蛋白、細胞表面糖蛋白、癌症幹細胞抗原或標記、促黃體激素釋放激素(LHRH)受體、碳酸酐酶、細胞毒性T淋巴細胞抗原、DNA甲基化酶、胞外酶、糖基磷脂醯基醇錨定共受體、磷脂醯基醇蛋白聚糖相關內在膜蛋白多糖、熱休克蛋白、缺氧誘導蛋白、多藥耐藥轉運蛋白、腫瘤相關巨噬細胞標記、腫瘤相關糖鏈抗原、TNF受體家族成員、跨膜蛋白、腫瘤壞死因子受體超家族成員、腫瘤分化抗原、鋅依賴性金屬外肽酶、鋅轉運蛋白、鈉依賴性跨膜運轉蛋白、SIGLEC凝集素家族的成員、基質金屬蛋白酶、細胞表面 標記、CD19、CD70、CD56、PSMA、阿爾法整合素CD22、CD138、EphA2、AGS-5、結合素-4、HER2、GPMNB、CD74、Le、表A中的任何蛋白結合。
  15. 如請求項14的靶向構建體，其中該RTK選自由RTK I類、RTK II類、RTK III類、RTK IV類、RTK V類、RTK VI類、RTK VII類、RTK VIII類、RTK IX類、RTK X類、RTK XI類、RTK XII類、RTK XIII類、RTK XIV類、RTK XV類、RTK XVI類和RTK XVII類的任何成員所組成之群組。
  16. 如請求項15的靶向構建體，其中該RTK選自由EGF受體家族、ErbB家族、胰島素受體家族、PDGF受體家族、FGF受體家族、VEGF受體家族、HGF受體家族、Trk受體家族、Eph受體家族、AXL受體家族、LTK受體家族、TIE受體家族、ROR受體家族、DDR受體家族、RET受體家族、KLG受體家族、RYK受體家族和MuSK受體家族的任何成員所組成之群組。
  17. 如請求項14的靶向構建體，其中該G蛋白偶聯受體是神經調壓素受體(NTSR)。
  18. 如請求項17的靶向構建體，其中該靶向基團是神經調壓素或其衍生物或類似物。
  19. 如請求項14的靶向構建體，其中該細胞表面標記選自由HER-2、HER-3、EGFR、葉酸受體所組成之群組。
  20. 如請求項1的靶向構建體，其中該靶向基團選自由肽和多肽、蛋白支架、抗體擬藥、核酸、糖蛋白、小分子、碳水化合物和脂質所組成之群組。
  21. 如請求項20的靶向構建體，其中該靶向基團靶向癌細胞。
  22. 如請求項1的靶向構建體，其中該內部連結體基團不是可裂解連結體。
  23. 如請求項1的靶向構建體，其中該內部連結體基團是可裂解連結體。
  24. 如請求項23的靶向構建體，其中該內部連結體基團以細胞內方式裂解。
  25. 如請求項23的靶向構建體，其中該內部連結體被蛋白酶裂解。
  26. 如請求項1的靶向構建體，其中該內部連結體基團包 含一個酯鍵、二硫基、醯胺、醯腙、醚、胺基甲酸酯、碳酸酯或尿素。
  27. 如請求項1的靶向構建體，其中該內部連結體基團不是聚合物。
  28. 如請求項1的靶向構建體，其中該活性劑選自由治療劑、預防劑、營養劑和診斷劑所組成之群組。
  29. 如請求項28的靶向構建體，其中該活性劑選自化學治療劑、抗癌劑、抗感染劑、抗炎劑、抗生素及其組合。
  30. 如請求項1的靶向構建體，其中該活性劑是小分子、蛋白、肽、脂質、碳水化合物、糖、核酸或其組合。
  31. 如請求項30的靶向構建體，其中該活性劑是小分子。
  32. 如請求項31的靶向構建體，其中該活性劑是卡巴他賽(cabazitaxel)、DM1、PBD或PBD二聚體或其衍生物/類似物。
  33. 如請求項31的靶向構建體，其中該活性劑是妥布賴森(tubulysin)或其類似物或衍生物。
  34. 如請求項1的靶向構建體，其中該靶向構建體的半衰期可能比結合物本身的半衰期至少長大約25%、50%、75%、100%、200%或500%。
  35. 如請求項1的靶向構建體，其中該結合物包含一個以可裂解內部連結體基團與靶向基團偶聯的活性劑，其中該靶向構建體進一步包含一個與白蛋白上的官能基起反應的馬來醯亞胺基。
  36. 如請求項35的靶向構建體，其中該活性劑是DM1。
  37. 如請求項35的靶向構建體，其中該靶向基團與NTSR1結合。
  38. 如請求項37的靶向構建體，其中該靶向基團是神經調壓素或其衍生物或類似物。
  39. 如請求項34的靶向構建體，其中該結合物選自由化合物3、化合物12或化合物13所組成之群組。
  40. 一種包含如請求項1-39中任意一項所述的靶向構建體以及至少一種藥學上可接受的賦形劑的藥物製劑。
  41. 一種如請求項1-39中任意一項所述的靶向構建體用於製造供治療有需要的對象之藥物的用途。
  42. 如請求項41的用途，其中該對象患有腫瘤。
  43. 如請求項42的用途，其中該腫瘤為肺癌、乳癌、結直腸癌、神經內分泌癌、卵巢癌、胰腺癌、結直腸癌、膀胱癌、***癌、子宮頸癌、腎癌、白血病、中樞神經系統癌、骨髓瘤或黑色素瘤。
  44. 如請求項42的用途，其中該腫瘤的體積縮小。
  45. 如請求項42的用途，其中該對象的血壓未顯著下降。
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