JP6009434B2 - Cc−1065類似体の新規の複合体および二官能性リンカー - Google Patents
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Description
R1は、脱離基であり、
R2、R2’、R3、R3’、R4、R4’、R12、およびR19は、独立して、H、OH、SH、NH2、N3、NO2、NO、CF3、CN、C(O)NH2、C(O)H、C(O)OH、ハロゲン、Ra、SRa、S(O)Ra、S(O)2Ra、S(O)ORa、S(O)2ORa、OS(O)Ra、OS(O)2Ra、OS(O)ORa、OS(O)2ORa、ORa、NHRa、N(Ra)Rb、+N(Ra)(Rb)Rc、P(O)(ORa)(ORb)、OP(O)(ORa)(ORb)、SiRaRbRc、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)N(Ra)Rb、OC(O)Ra、OC(O)ORa、OC(O)N(Ra)Rb、N(Ra)C(O)Rb、N(Ra)C(O)ORb、およびN(Ra)C(O)N(Rb)Rc、
から選択され(Ra、Rb、およびRcは、独立して、H、および場合によって置換されているC1~3アルキルまたはC1~3ヘテロアルキルから選択される)、
または、R3+R3’および/もしくはR4+R4’は、独立して、=O、=S、=NOR18、=C(R18)R18’、および=NR18から選択され、R18およびR18’は、独立して、H、および場合によって置換されているC1~3アルキルから選択され、R2、R2’、R3、R3’、R4、R4’、およびR12のうちの2つ以上は、場合によって、1以上の結合により結合して、1以上の場合により置換されている炭素環および/またはヘテロ環を形成し、
X2は、O、C(R14)(R14’)、およびNR14’から選択され、R14およびR14’は、R7に対して定義された同じ意味を有し、独立して選択されるか、またはR14’およびR7’は、R7’およびR14’を有すると指定される原子間に二重結合の結果存在せず、
R5、R5’、R6、R6’、R7、およびR7’は、独立して、H、OH、SH、NH2、N3、NO2、NO、CF3、CN、C(O)NH2、C(O)H、C(O)OH、ハロゲン、Re、SRe、S(O)Re、S(O)2Re、S(O)ORe、S(O)2ORe、OS(O)Re、OS(O)2Re、OS(O)ORe、OS(O)2ORe、ORe、NHRe、N(Re)Rf、+N(Re)(Rf)Rg、P(O)(ORe)(ORf)、OP(O)(ORe)(ORf)、SiReRfRg、C(O)Re、C(O)ORe、C(O)N(Re)Rf、OC(O)Re、OC(O)ORe、OC(O)N(Re)Rf、N(Re)C(O)Rf、N(Re)C(O)ORf、N(Re)C(O)N(Rf)Rgおよび水溶性基から選択され、
(ここで、
Re、Rf、およびRgは、独立して、H、および場合によって置換されている(CH2CH2O)eeCH2CH2X13Re1、C1~15アルキル、C1~15ヘテロアルキル、C3~15シクロアルキル、C1~15ヘテロシクロアルキル、C5~15アリール、またはC1~15ヘテロアリールから選択され(ここで、eeは、1〜1000から選択され、X13は、O、S、およびNRf1から選択される)(Rf1およびRe1は、独立して、HおよびC1~3アルキルから選択される)、Re、Rf、および/またはRgにおける場合による置換基のうちの1以上は、場合によって水溶性基であり、Re、Rf、およびRgのうちの2つ以上は、1以上の結合により場合によって結合して、1以上の場合によって置換されている炭素環および/またはヘテロ環を形成し、
または、R5+R5’および/もしくはR6+R6’および/もしくはR7+R7’は、独立して、=O、=S、=NORe3、=C(Re3)Re4、および=NRe3から選択され、Re3およびRe4は、独立して、Hおよび場合によって置換されているC1~3アルキルから選択され、またはR5’+R6’および/もしくはR6’+R7’および/もしくはR7’+R14’は、それぞれ、R5’およびR6’、ならびに/もしくはR6’およびR7’、ならびに/もしくはR7’およびR14’を有すると指定される原子間に二重結合の結果存在せず、R5、R5’、R6、R6’、R7、R7’、R14、およびR14’のうちの2つ以上は、1以上の結合により場合によって結合して、1以上の場合によって置換されている炭素環および/またはヘテロ環を形成し、
X1は、O、S、およびNR13から選択され、R13は、H、および場合によって置換されているC1~8アルキルまたはC1~8ヘテロアルキルから選択され、あらゆる他の置換基と結合しておらず、
X3は、O、S、C(R15)R15’、−C(R15)(R15’)−C(R15’’)(R15’’’)−、−N(R15)−N(R15’)−、−C(R15)(R15’)−N(R15’’)−、−N(R15’’)−C(R15)(R15’)−、−C(R15)(R15’)−O−、−O−C(R15)(R15’)−、−C(R15)(R15’)−S−、−S−C(R15)(R15’)−、−C(R15)=C(R15’)−、=C(R15)−C(R15’)=、−N=C(R15’)−、=N−C(R15’)=、−C(R15)=N−、=C(R15)−N=、−N=N−、=N−N=、CR15、N、およびNR15から選択され、またはDB1およびDB2において、−X3−は、−X3aおよびX3b−を表し、ここで、X3aは、X34に結合しており、二重結合がX34とX4の間に存在し、X3bは、X11に結合しており、X3aは、独立して、H、および場合によって置換されている(CH2CH2O)eeCH2CH2X13Re1、C1~8アルキル、またはC1~8ヘテロアルキルから選択され、あらゆる他の置換基と結合しておらず、
X4は、O、S、C(R16)R16’、NR16、N、およびCR16から選択され、
X5は、O、S、C(R17)R17’、NOR17、およびNR17から選択され、R17およびR17’は、独立して、H、および場合によって置換されているC1~8アルキルまたはC1~8ヘテロアルキルから選択され、あらゆる他の置換基と結合しておらず、
X6は、CR11、CR11(R11’)、N、NR11、O、およびSから選択され、
X7は、CR8、CR8(R8’)、N、NR8、O、およびSから選択され、
X8は、CR9、CR9(R9’)、N、NR9、O、およびSから選択され、
X9は、CR10、CR10(R10’)、N、NR10、O、およびSから選択され、
X10は、CR20、CR20(R20’)、N、NR20、O、およびSから選択され、
X11は、C、CR21、およびNから選択され、またはX11−X3bは、CR21、CR21(R21’)、N、NR21、O、およびSから選択され、
X12は、C、CR22、およびNから選択され、
X6*、X7*、X8*、X9*、X10*、およびX11*は、それぞれX6、X7、X8、X9、X10、およびX11に対して定義された同じ意味を有し、独立して選択され、
X34は、C、CR23、およびNから選択され、
DB6およびDB7におけるX11*の環B原子は環Aの環原子に、DB6およびDB7において環Aと環Bとが単結合を介して直接結合されるように結合しており、
R8、R8’、R9、R9’、R10、R10’、R11、R11’、R15、R15’、R15’’、R15’’’、R16、R16’、R20、R20’、R21、R21’、R22、およびR23は、それぞれ独立して、H、OH、SH、NH2、N3、NO2、NO、CF3、CN、C(O)NH2、C(O)H、C(O)OH、ハロゲン、Rh、SRh、S(O)Rh、S(O)2Rh、S(O)ORh、S(O)2ORh、OS(O)Rh、OS(O)2Rh、OS(O)ORh、OS(O)2ORh、ORh、NHRh、N(Rh)Ri、+N(Rh)(Ri)Rj、P(O)(ORh)(ORi)、OP(O)(ORh)(ORi)、SiRhRiRj、C(O)Rh、C(O)ORh、C(O)N(Rh)Ri、OC(O)Rh、OC(O)ORh、OC(O)N(Rh)Ri、N(Rh)C(O)Ri、N(Rh)C(O)ORi、N(Rh)C(O)N(Ri)Rjおよび水溶性基から選択され、
ここで、
Rh、Ri、およびRjは、独立して、H、および場合によって置換されている(CH2CH2O)eeCH2CH2X13Re1、C1~15アルキル、C1~15ヘテロアルキル、C3~15シクロアルキル、C1~15ヘテロシクロアルキル、C5~15アリール、またはC1~15ヘテロアリールから選択され、Rh、Ri、および/またはRjにおける場合による置換基のうちの1以上は、場合によって水溶性基であり、Rh、Ri、およびRjのうちの2つ以上は、1以上の結合により場合によって結合して、1以上の場合によって置換されている炭素環および/またはヘテロ環を形成し、
または、R8+R8’および/もしくはR9+R9’および/もしくはR10+R10’および/もしくはR11+R11’および/もしくはR15+R15’および/もしくはR15’’+R15’’’および/もしくはR16+R16’および/もしくはR20+R20’および/もしくはR21+R21’は、独立して、=O、=S、=NORh1、=C(Rh1)Rh2、および=NRh1から選択され、Rh1およびRh2は、独立して、H、および場合によって置換されているC1~3アルキルから選択され、R8、R8’、R9、R9’、R10、R10’、R11、R11’、R15、R15’、R15’’、R15’’’、R16、R16’、R20、R20’、R21、R21’、R22、およびR23のうちの2つ以上は、1以上の結合により場合によって結合して、1以上の場合によって置換されている炭素環および/またはヘテロ環を形成し、
R8bおよびR9bは、独立して選択され、これらがあらゆる他の置換基と結合していなくてもよいこと以外は、R8と同じ意味を有し、
R4およびR4’のうちの1つならびにR16およびR16’のうちの1つは、1以上の結合により場合によって結合して、1以上の場合によって置換されている炭素環および/またはヘテロ環を形成してもよく、
R2、R2’、R3、およびR3’のうちの1つならびにR5およびR5’のうちの1つは、1以上の結合により場合によって結合して、1以上の場合によって置換されている炭素環および/またはヘテロ環を形成してもよく、
aおよびbは、独立して、0および1から選択される)。
a)DB部分は、DA1、DA2、DA1’、またはDA2’部分を含まず、
b)DB1における環Bがヘテロ環であり、
c)DB1におけるX3が−X3aおよびX3b−を表し、環Bが芳香族である場合、前記環B上の2つの近接する置換基は結合して、前記環Bに縮合した、場合によって置換されている炭素環またはヘテロ環を形成し、
d)DB2におけるX3が、−X3aおよびX3b−を表し、環Bが芳香族である場合、前記環B上の2つの近接する置換基は結合して、前記環Bに縮合した、場合によって置換されているヘテロ環、前記環Bに縮合した、場合によって置換されている非芳香族炭素環、または前記環Bに縮合し、結合している少なくとも1つの置換基がヒドロキシ基、第1級アミノ基、または第2級アミノ基を含む(第1級または第2級アミンは、芳香族環系内の環原子でもアミドの一部でもない)置換された芳香族炭素環を形成し、
e)DB2おける環Aが6員の芳香族環の場合、環B上の置換基は結合せず、環Bに縮合した環を形成することはなく、
f)DB8おける環A上の2つの近接する置換基は、結合して、前記環Aと縮合した場合によって置換されている炭素環またはヘテロ環を形成して、二環式部分(この部分には、これ以上の環は縮合されない)を形成し、
g)DB9における環Aは、環Aに縮合した任意の環と一緒に、少なくとも2個の環ヘテロ原子を含有する。
(式中、
V2は、存在しないか、または官能基の部分のいずれかであり、
各L2は、独立して、存在しないか、またはV2をLに連結している連結基であり、
各Lは、独立して、存在しないか、またはL2を1以上のV1および/またはYに連結している連結基であり、
各V1は、独立して、存在しないか、または条件的に切断可能であるか、または条件的に変換可能な部分であり、化学的、光化学的、物理的、生物学的、もしくは酵素的方法により切断または変換することができ、
各Yは、独立して、存在しないか、または1以上の自己脱離スペーサーを含む自己脱離スペーサー系であり、V1、場合によってL、および1以上のZに連結されており、
各pおよびqは、分岐度を表す番号であり、それぞれ独立して正の整数であり、
zは、Zに対する結合部位の総数以下の正の整数であり、
各Zは、独立して、本明細書中、上で定義された式(I)、(II)、(I’)、または(II’)の化合物であり、ここで、X1、R5、R5’、R6、R6’、R7、R7’、R14、R14’、R8、R8’、R9、R9’、R10、R10’、R11、R11’、R15、R15’、R15’’、R15’’’、R16、R16’、R20、R20’、R21、R21’、R22、およびR23のうちの1以上は、式(V)の置換基で場合によってさらに置換されているか、または式(V)の置換基であってよく、
各Zは、独立して、X1、またはR5、R5’、R6、R6’、R7、R7’、R14、R14’、R8、R8’、R9、R9’、R10、R10’、R11、R11’、R15、R15’、R15’’、R15’’’、R16、R16’、R20、R20’、R21、R21’、R22、R23における原子、またはこれらR置換基のうちのいずれかを有する原子を介して、Yと結合しており、
少なくともV2またはV1は存在する)。
ここで、V2が存在し、標的化部分となるよう選択され、さらに式(V)のうちの少なくとも1つの基が存在し、この式(V)の基は、V1’部分を含有し、X14(CH2CH2O)ggCH2CH2X14部分(式中、ggは、3〜1000から選択され、各X14は、独立して、
(式中、
LがここでRMを1以上のV1および/またはYに連結している以外は、RMは反応性部分であり、L、V1、Y、Z、p、およびzは、本明細書中、上で定義された通りであり、V1、Y、およびZは、保護基を含有してもよく、本明細書中、上で定義されたZの中に場合によって存在する1以上のV2’−L2’部分は、場合によっておよび独立して、代わりにRM’(反応性部分である)であってよく、(IV)の中に1つより多くの反応性部分が存在する場合、いくらかのまたはすべての反応性部分は同一でありまたは異なる)に関する。式(IV)のこれらリンカー試薬複合体は、式(III)の化合物の中間体と見なしてもよいし、見なさなくてもよい。
L、V1、Y、RM、p、およびzは、式(IV)の化合物に対して定義された通りであり、RM2は反応性部分または脱離基である)またはその薬学的に許容される塩、水和物、または溶媒和物に関する。RMおよび各RM2は独立して選択される。式(VIII)のこれら二官能性リンカーは、式(III)および(IV)の化合物の中間体と見なしてもよいし、見なさなくてもよい。
他で定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学的用語は、当業者により一般的に理解されているものと同じ意味を有する。
本発明は、DNAアルキル化剤CC−1065の新規類似体に関する。本発明の試剤は、所望しない(細胞)増殖を特徴とする病気を治療するために使用されるものとする。例えば、本発明の試剤を使用して、腫瘍、がん、自己免疫性疾患、または感染症を治療することができる。
R1は、脱離基であり、
R2、R2’、R3、R3’、R4、R4’、R12、およびR19は、独立して、H、OH、SH、NH2、N3、NO2、NO、CF3、CN、C(O)NH2、C(O)H、C(O)OH、ハロゲン、Ra、SRa、S(O)Ra、S(O)2Ra、S(O)ORa、S(O)2ORa、OS(O)Ra、OS(O)2Ra、OS(O)ORa、OS(O)2ORa、ORa、NHRa、N(Ra)Rb、+N(Ra)(Rb)Rc、P(O)(ORa)(ORb)、OP(O)(ORa)(ORb)、SiRaRbRc、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)N(Ra)Rb、OC(O)Ra、OC(O)ORa、OC(O)N(Ra)Rb、N(Ra)C(O)Rb、N(Ra)C(O)ORb、およびN(Ra)C(O)N(Rb)Rcから選択され(ここで、Ra、Rb、およびRcは、独立して、H、および場合によって置換されているC1~3アルキルまたはC1~3ヘテロアルキルから選択される)、
または、R3+R3’および/もしくはR4+R4’は、独立して、=O、=S、=NOR18、=C(R18)R18’、および=NR18から選択され、R18およびR18’は、独立して、H、および場合によって置換されているC1~3アルキルから選択され、R2、R2’、R3、R3’、R4、R4’、およびR12のうちの2つ以上は、場合によって、1以上の結合により結合して、1以上の場合によって置換されている炭素環および/またはヘテロ環を形成し、
X2は、O、C(R14)(R14’)、およびNR14’から選択され、R14およびR14’は、R7に対して定義された同じ意味を有し、独立して選択されるか、またはR14’およびR7’、R7’およびR14’を有すると指定される原子間に二重結合の結果は存在せず、
R5、R5’、R6、R6’、R7、およびR7’は、独立して、H、OH、SH、NH2、N3、NO2、NO、CF3、CN、C(O)NH2、C(O)H、C(O)OH、ハロゲン、Re、SRe、S(O)Re、S(O)2Re、S(O)ORe、S(O)2ORe、OS(O)Re、OS(O)2Re、OS(O)ORe、OS(O)2ORe、ORe、NHRe、N(Re)Rf、+N(Re)(Rf)Rg、P(O)(ORe)(ORf)、OP(O)(ORe)(ORf)、SiReRfRg、C(O)Re、C(O)ORe、C(O)N(Re)Rf、OC(O)Re、OC(O)ORe、OC(O)N(Re)Rf、N(Re)C(O)Rf、N(Re)C(O)ORf、N(Re)C(O)N(Rf)Rgおよび水溶性基から選択され(ここで、Re、Rf、およびRgは、独立して、H、および場合によって置換されている(CH2CH2O)eeCH2CH2X13Re1、C1~15アルキル、C1~15ヘテロアルキル、C3~15シクロアルキル、C1~15ヘテロシクロアルキル、C5~15アリール、またはC1~15ヘテロアリールから選択され、(ここで、eeは、1〜1000から選択され、X13は、O、S、およびNRf1から選択される)(Rf1およびRe1は、独立して、HおよびC1~3アルキルから選択される)、Re、Rf、および/またはRgにおける場合による置換基のうちの1以上は、場合によって水溶性基であり、2つ以上のRe、Rf、およびRgは、1以上の結合により場合によって結合して、1以上の場合によって置換されている炭素環および/またはヘテロ環を形成する)、
または、R5+R5’および/もしくはR6+R6’および/もしくはR7+R7’は、独立して、=O、=S、=NORe3、=C(Re3)Re4、および=NRe3から選択され、Re3およびRe4は、独立して、Hおよび場合によって置換されているC1~3アルキルから選択され、またはR5’+R6’および/もしくはR6’+R7’および/もしくはR7’+R14’は、それぞれ、R5’およびR6’、ならびに/もしくはR6’およびR7’、ならびに/もしくはR7’およびR14’を有すると指定される原子間に二重結合の結果は存在せず、R5、R5’、R6、R6’、R7、R7’、R14、およびR14’のうちの2つ以上は、1以上の結合により場合によって結合して、1以上の場合によって置換されている炭素環および/またはヘテロ環を形成し、
X1は、O、S、およびNR13から選択され、R13は、H、および場合によって置換されているC1~8アルキルまたはC1~8ヘテロアルキルから選択され、あらゆる他の置換基と結合しておらず、
X3は、O、S、C(R15)R15’、−C(R15)(R15’)−C(R15’’)(R15’’’)−、−N(R15)−N(R15’)−、−C(R15)(R15’)−N(R15’’)−、−N(R15’’)−C(R15)(R15’)−、−C(R15)(R15’)−O−、−O−C(R15)(R15’)−、−C(R15)(R15’)−S−、−S−C(R15)(R15’)−、−C(R15)=C(R15’)−、=C(R15)−C(R15’)=、−N=C(R15’)−、=N−C(R15’)=、−C(R15)=N−、=C(R15)−N=、−N=N−、=N−N=、CR15、N、およびNR15から選択され、またはDB1およびDB2において、−X3−は、−X3aおよびX3b−を表し、X3aは、X34に結合しており、二重結合がX34とX4の間に存在し、X3bは、X11に結合しており、X3aは、独立して、H、および場合によって置換されている(CH2CH2O)eeCH2CH2X13Re1、C1~8アルキル、またはC1~8ヘテロアルキルから選択され、あらゆる他の置換基と結合しておらず、
X4は、O、S、C(R16)R16’、NR16、N、およびCR16から選択され、
X5は、O、S、C(R17)R17’、NOR17、およびNR17から選択され、R17およびR17’は、独立して、H、および場合によって置換されているC1~8アルキルまたはC1~8ヘテロアルキルから選択され、あらゆる他の置換基と結合しておらず、
X6は、CR11、CR11(R11’)、N、NR11、O、およびSから選択され、
X7は、CR8、CR8(R8’)、N、NR8、O、およびSから選択され、
X8は、CR9、CR9(R9’)、N、NR9、O、およびSから選択され、
X9は、CR10、CR10(R10’)、N、NR10、O、およびSから選択され、
X10は、CR20、CR20(R20’)、N、NR20、O、およびSから選択され、
X11は、C、CR21、およびNから選択され、またはX11−X3bは、CR21、CR21(R21’)、N、NR21、O、およびSから選択され、
X12は、C、CR22、およびNから選択され、
X6*、X7*、X8*、X9*、X10*、およびX11*は、それぞれX6、X7、X8、X9、X10、およびX11に対して定義された同じ意味を有し、独立して選択され、
X34は、C、CR23、およびNから選択され、
DB6およびDB7におけるX11*の環B原子は環Aの環原子に、DB6およびDB7において環Aと環Bとが単結合を介して直接結合されるように結合しており、
R8、R8’、R9、R9’、R10、R10’、R11、R11’、R15、R15’、R15’’、R15’’’、R16、R16’、R20、R20’、R21、R21’、R22、およびR23は、それぞれ独立して、H、OH、SH、NH2、N3、NO2、NO、CF3、CN、C(O)NH2、C(O)H、C(O)OH、ハロゲン、Rh、SRh、S(O)Rh、S(O)2Rh、S(O)ORh、S(O)2ORh、OS(O)Rh、OS(O)2Rh、OS(O)ORh、OS(O)2ORh、ORh、NHRh、N(Rh)Ri、+N(Rh)(Ri)Rj、P(O)(ORh)(ORi)、OP(O)(ORh)(ORi)、SiRhRiRj、C(O)Rh、C(O)ORh、C(O)N(Rh)Ri、OC(O)Rh、OC(O)ORh、OC(O)N(Rh)Ri、N(Rh)C(O)Ri、N(Rh)C(O)ORi、N(Rh)C(O)N(Ri)Rjおよび水溶性基から選択され(ここで、Rh、Ri、およびRjは、独立して、H、および場合によって置換されている(CH2CH2O)eeCH2CH2X13Re1、C1~15アルキル、C1~15ヘテロアルキル、C3~15シクロアルキル、C1~15ヘテロシクロアルキル、C5~15アリール、またはC1~15ヘテロアリールから選択され、Rh、Ri、および/またはRjにおける場合による置換基のうちの1以上は、場合によって水溶性基であり、Rh、Ri、およびRjのうちの2つ以上は、1以上の結合により場合によって結合して、1以上の場合によって置換されている炭素環および/またはヘテロ環を形成する)、
または、R8+R8’および/もしくはR9+R9’および/もしくはR10+R10’および/もしくはR11+R11’および/もしくはR15+R15’および/もしくはR15’’+R15’’’および/もしくはR16+R16’および/もしくはR20+R20’および/もしくはR21+R21’は、独立して、=O、=S、=NORh1、=C(Rh1)Rh2、および=NRh1から選択され、Rh1およびRh2は、独立して、H、および場合によって置換されているC1~3アルキルから選択され、R8、R8’、R9、R9’、R10、R10’、R11、R11’、R15、R15’、R15’’、R15’’’、R16、R16’、R20、R20’、R21、R21’、R22、およびR23のうちの2つ以上は、1以上の結合により場合によって結合して、1以上の場合によって置換されている炭素環および/またはヘテロ環を形成し、
R8bおよびR9bは、独立して選択され、これらがあらゆる他の置換基と結合していなくてもよいこと以外は、R8と同じ意味を有し、
R4およびR4’のうちの1つならびにR16およびR16’のうちの1つは、1以上の結合により場合によって結合して、1以上の場合によって置換されている炭素環および/またはヘテロ環を形成してもよく、
R2、R2’、R3、およびR3’のうちの1つならびにR5およびR5’のうちの1つは、1以上の結合により場合によって結合して、1以上の場合によって置換されている炭素環および/またはヘテロ環を形成してもよく、
aおよびbは、独立して、0および1から選択される)
を提供する。
またはその薬学的に許容される塩、水和物、または溶媒和物に関する。式(I)および(II)の化合物は、H−R1の同時排除と共に、インビボで、それぞれ(I’)および(II’)へと変換されると言われている。
a)DB部分は、DA1、DA2、DA1’、またはDA2’部分を含まず、
b)DB1における環Bはヘテロ環であり、
c)DB1におけるX3が−X3aおよびX3b−を表し、環Bが芳香族である場合、前記環B上の2つの近接する置換基は結合して、前記環Bに縮合した、場合によって置換されている炭素環またはヘテロ環を形成し、
d)DB2におけるX3が、−X3aおよびX3b−を表し、環Bが芳香族である場合、前記環B上の2つの近接する置換基は、結合して、前記環Bに縮合した、場合によって置換されているヘテロ環、前記環Bに縮合した、場合によって置換されている非芳香族炭素環、または前記環Bに縮合し、結合している少なくとも1つの置換基がヒドロキシ基、第1級アミノ基、または第2級アミノ基を含む(第1級または第2級アミンは、芳香族環系内の環原子でもアミドの一部でもない)置換された芳香族炭素環を形成し、
e)DB2における環Aが6員の芳香族環の場合、環B上の置換基は結合せず、環Bに縮合した環を形成することはなく、
f)DB8における環A上の2つの近接する置換基は、結合して、場合によって置換されている炭素環またはヘテロ環を形成し、この環は、前記環Aと縮合することによって、二環式部分(この部分には、これ以上の環は縮合されない)を形成し、
g)前記環Aに縮合した任意の環と一緒に、DB9における環Aは、少なくとも2個の環ヘテロ原子を含有する。
でありうる。
さらなる実施形態において、式(I)または(II)の化合物においてDBがDB2である場合、X1はOである。
さらに他の実施形態において、R8またはR9またはR10またはR6またはR7またはR14は水溶性基を有する。
1つの実施形態において、水溶性基はカルボン酸基である。
他の実施形態において、水溶性基はアミノ基である。
他の態様において、本発明はインビボで1つ以上の工程で式(I)または(II)の化合物にそれぞれ変換され得る、式(I)または(II)の化合物の複合体に関する。また、この複合体は、式(I)または(II)の化合物の誘導体にも変換することができ、この複合体における式(I)または(II)の化合物に結合したプロ部分(promoiety)の一部は、インビボでの変換後、式(I)または(II)の化合物に結合したままである。このことを別の方法で考察すると、リンカーの残りの部分が、式(I)または(II)の化合物の一部であるということである
これらの複合体は、式(I)または(II)の化合物の薬理学的特性および他の特性に有利な影響を与え得る。1つの実施形態において、本発明は少なくとも1つのプロ部分と複合した式(I)または(II)の化合物を含む複合体に関する。他の実施形態において、本発明は、プロ部分に複合した式(I)または(II)の化合物を含む複合体に関する。
V2は存在しないか、または官能基部位である。
L2は各々独立して、存在しないか、またはV2をLに連結する連結基である。
Lは各々独立して、存在しないか、またはL2を1つ以上のV1および/またはYに連結する連結基である。
V1は各々独立して、存在しないか、または条件的に切断可能な若しくは条件的に変換可能な部分であって化学的、光化学的、物理的、生物学的若しくは酵素的方法で切断若しくは変換されてよい。
zはZについての結合部位の合計数以下である正の整数である。
RMは活性部位であり、L,V1,Y,Z,pおよびzは上でで定義した通りであるが、ただしLはここではRMを1つ以上のV1および/またはYに連結しており、V1,YおよびZは保護基を有してよく、上で定義した通りZにおいて任意に存在する1つ以上のV2'-L2'部分は任意に且つ独立して、代わりに活性部位であるRM'であってもよい。また、(IV)に1を超える活性部位がある場合には、いくつかのまたはすべての反応部位は同一であるか異なる。式(IV)のこれらのリンカー−薬剤複合体は、式(III)の化合物の中間体と見なされてもよいし見なされなくてもよい。式(IV)の化合物では、V1が存在しても存在しなくてもよい一方で、RMは存在しなければならない。
式(III)、(IV)または(VIII)の化合物において、V1部位は、条件的に切断可能な若しくは変換可能な基である。換言すれば、それは、ある条件中にまたはある条件下に置かれたときに、化学的、光化学的、物理的、生物学的、または酵素的プロセスによって変換されるか、および/または、Yから切断されるように設計される。この条件は、例えば、本発明の化合物を水性環境中におきV1の加水分解を導くこと、または、本発明の化合物をV1を認識し切断する酵素を含む環境中におくこと、または、本発明の化合物を還元条件下におき、V1の還元および/または除去を導くこと、または、本発明の化合物を酸化条件下におき、V1の酸化および/または除去を導くこと、または、本発明の化合物を例えばUV光のような放射線と接触させ、変換および/または切断を導くこと、または、本発明の化合物を熱と接触させ、変換および/または切断を導くこと、または、本発明の化合物を減圧下におき、変換、例えば逆環化付加(retrocycloaddition)および/または切断を導くこと、または、本発明の化合物を上昇圧または高圧化におき、変換および/または切断を導くことであり得る。この条件は、本発明の化合物を動物、例えば、哺乳動物、例えば、ヒトに投与した後に満たされ得る:この条件は、例えば、内部要因(例えば、標的特異性酵素または低酸素)の存在または外部要因の適用(例えば、放射線、磁場)によって、該化合物が、例えば特定の器官、組織、細胞、細胞下の標的、または細菌、ウイルス、または微生物標的に局在化するときに満たされうる、またはこの条件は、投与後直ぐに既に満たされうる(例えば、循環中の偏在性酵素)。
他の実施形態において、V1は、酵素のための基質である。
一つの実施形態において、V1は、細胞外酵素のための基質を含む。
他の実施形態において、V1は、細胞内酵素のための基質を含む。
さらに他の実施形態において、V1は、セリンプロテアーゼプラスミンのための基質を含む。
さらに他の実施形態において、V1は、一以上のカテプシン、例えばカテプシンBのための基質を含む。
さらに他の実施形態において、V1は、キノンレダクターゼNQO1のための基質を含む。
さらに他の実施形態において、V1は、細胞内で加水分解されるヒドラジド、ヒドラゾンまたはイミン部位を含む。
さらに他の実施形態において、V1は、細胞内で切断されるジスルフィド部位を含む。
他の実施形態において、V2、L2、L、およびYは不存在であり、p、q、およびzは全て1である。
さらなる実施形態において、V1は、化学的に除去可能な基である。
またさらなる他の実施形態において、V1は、X1を介してZに結合したベンジル基である。
他の実施形態において、V1は、tert−ブトキシカルボニル(メチルアミノ)エチル(メチルアミノ)カルボニルである。
1つの実施形態において、V1は、V1上の二以上の官能基を介してLに結合する。
他の実施形態において、V1は、V1上の一つの官能基を介してLに結合する。
他の実施形態において、V1はV1の天然または非天然アミノ酸の一つの側鎖における官能基を介してLに結合する。
他の実施形態において、V1は存在しない。
自己脱離スペーサー系Yは、存在する場合、V1および任意にLを一以上の部分Zに、もしくは式(VIII)の化合物の場合にはRM2に連結する。
(W−)w(X−)x(A−)sである。
Aは、環化によって環状ウレウム誘導体を形成する、ω−アミノアミノカルボニル環化スペーサーである。
sは0または1である。
wおよびxは、重合度を表す数であり、独立して、0(含む)から5(含む)の整数である。
Q’は、−R110C=CR111−、S、O、NR111、−R111C=N−、および−N=CR111−から選択される。
Bは、NR112、O、およびSから選択される。
PはC(R108)(R109)Qである。
R106、R107、B、および(T−)t(T’−)t’(T’’−)t’’Pは、Bおよび(T−)t(T’−)t’(T’’−)t’’Pが、二つの隣接する炭素原子若しくはCaおよびCdのそれぞれに連結されるように、Ca、Cb、Cc、およびCdに連結される。
Qは存在しないか、または−O−C(O)−である。
t、t’、およびt’’は、重合度を表す数であり、独立して0(含む)から5(含む)の整数である。
T、T’、およびT’’は、独立して下式を有する部分から選択される。
uは0または1の整数であり;
R115、R116、R117、R118、R119、R120、R121、およびR122は独立して、H、OH、SH、NH2、N3、NO2、NO、CF3、CN、C(O)NH2、C(O)H、C(O)OH、ハロゲン、Rz、SRz、S(O)Rz、S(O)2Rz、S(O)ORz、S(O)2ORz、OS(O)Rz、OS(O)2Rz、OS(O)ORz、OS(O)2ORz、ORz、NHRz、N(Rz)Rz1、+N(Rz)(Rz1)Rz2、P(O)(ORz)(ORz1)、OP(O)(ORz)(ORz1)、C(O)Rz、C(O)ORz、C(O)N(Rz1)Rz、OC(O)Rz、OC(O)ORz、OC(O)N(Rz)Rz1、N(Rz1)C(O)Rz、N(Rz1)C(O)ORz、およびN(Rz1)C(O)N(Rz2)Rzから選択され、ここで、Rz、Rz1、およびRz2は独立してHおよび任意に置換された(CH2CH2O)eeCH2CH2X13Re1、C1−20アルキル、C1−20ヘテロアルキル、C3−20シクロアルキル、C1−20ヘテロシクロアルキル、C5−20アリール、またはC1−20ヘテロアリールから選択され、ここで、eeは、1〜1000から選択され、X13は、O、S、およびNRf1から選択され、Rf1およびRe1は独立してHおよびC1−3アルキルから選択され、Rz、Rz1、およびRz2の二以上は、任意に一以上の結合によって連結されて一以上の任意に置換された炭素環および/またはヘテロ環を形成し、置換基R115、R116、R117、R118、R119、R120、R121、およびR122の二以上は、任意に一以上の結合によって連結されて一以上の任意に置換された炭素環および/またはヘテロ環を形成する。
連結基Lは1つ以上のV1および/またはY部位をL2またはRMと連結する。LがYの代わりにV1と結合している場合、合成はより容易であり得、V1がより遮蔽され得るので、早期に分解しにくくなり得る。LとYの結合は、V1をより簡単に変換および/または切断し得るという利点を有する。LとYを結合させる他の理由は、例えば、V1の切断の際にY(の一部)がLと結合したまま残り、これが反応性小分子の放出を阻止し、化合物が改善された薬理学的特性、溶解性または凝集挙動を示し得ることである。Lは存在しなくてもよく、これはV1またはYが直接L2又はRMに結合することを意味する。しかし、他の態様では、Lは1つ以上のV1及び/又はY部位とL2またはRM部位を機能的に連結するかまたはスペースをもたせる連結基である。式(IV)の化合物では、例えば機能性部位V2が結合されている場合、スペースをあけることは、反応性部位RMが反応相手に接近しやすくすることができる。式(III)の化合物では、スペースをあけることは、V2が更に離れ、V1の酵素的な切断または変換の場合には特に、V1を変換および/または切断する速度を向上させることができるので、より良好なV1のアクセス性を提供することができる。しかしながら、V1が標的部位においてなお変換及び/又は切断され得る場合には、比較的短いL部位は、比較的長いL部位を有する類似の化合物と比べて、式(III)の化合物のインビボでの有効性を改善し得ることが見出された。
他の実施形態では、Lは直鎖リンカーである。
他の実施形態では、L2又はRMをV1に結合する原子の鎖は19原子未満からなる。
他の実施形態では、L2又はRMをV1に結合する原子の鎖は15原子未満からなる。
他の実施形態では、L2又はRMをV1に結合する原子の鎖は10原子未満からなる。
他の実施形態では、L2又はRMをV1に結合する原子の鎖は5原子未満からなる。
他の態様において、Lは樹枝状リンカーである。樹脂状構造は、例えば、1つ以上のアジド基を含む分子と1つ以上のアセチレン基を含む分子の間の付加環化反応を介して構築され得る。
一つの実施形態において、pは1である。
X101およびX102は、各々独立して、O、NR131またはSである。
各X103およびX104は、各々独立して、O、NR132またはSである。
各xa、xb、xcおよびxdは、各々独立して、0または1である。
kkは分岐度を表す数であり、1(含む)〜128(含む)から選択される整数である。
llは分岐度を表す数であり、0(含む)〜127(含む)から選択される整数である。
kk+ll≦128である。
DDは、各々独立して、H、OHまたは脱離基である。
R131 、R132 、R133 、R133'及びR133''は、独立してH、C1−8アルキル及びC1−8ヘテロアルキルから選択される。
X13は、O、S及びNRf1から選択される。
Rf1及びRe1は、独立してH及びC1−3アルキルから選択される。
ee及びffは、独立して、1〜1000から選択される。
X14は、各々独立して、下記から選択される。
式(IV)の化合物の反応性部位RMは連結基Lと結合しており、反応相手における適切な官能基と反応することができる。
RM2は反応性部位又は脱離基であり得る。
RM2が反応性部位である場合、RM2はRM反応性部位と異なることが好ましい。このように、二官能性リンカーを有する反応は、各反応性部位について選択的且つ個別に実行され得る。RM2が反応性部位である場合、これは、治療部位又は診断部位もしくはそのプロ部分含有誘導体との反応後、RM2部位(または反応後のその残存するもの)が、
任意に治療部位又は診断部位複合RM2の制限されたもしくは欠けた脱離性能のために自己脱離し得ないYの一部と共に、上記治療部位又は診断部位もしくはそのプロ部分含有誘導体の一部となり得ることを意味する。
部位V2は機能性部位であり、これは本発明の化合物にさらなる機能性を付与することを意味する。
、CD140b、CD32、CD33、CD37、CD22、CD27、Apo−2、ERBB4、HLA−DR、HLA−DR10、ヒト絨毛性ゴナドトロピン、CD38、CD40、CD70、ムチン、P21、癌幹細胞特異受容体、MPG、およびノイ癌遺伝子産物を含む。腫瘍関連抗原に対して結合する多くの他の内在化または非内在化抗体が本発明のV2部位として使用されてよく、その幾つかは説明されている。14
一つの実施形態において、抗Her2抗体トラスツズマブは、V2部位として選択される。他の実施形態において、エピトープ結合性機能断片又はトラスツズマブの誘導体は、V2部位として選択される。更に他の実施形態において、抗Her2抗体又はその機能性断片もしくは誘導体は、V2部位として選択される。更に他の実施形態において、トラスツズマブの特性が改善された抗Her2抗体又はその機能性断片もしくは誘導体は、V2部位として選択され、ここで、改善された特性は、例えば、結合増加、循環半減期の増大、内在化率の増大、非腫瘍組織と比較した腫瘍組織の高結合特異性、および/または免疫原性の減少であり得る。
V2は、例えば、V2においてへテロ原子を介して反応性部分RMと反応する。V2に存在し得るヘテロ原子は、限定するものではないが、(1つの実施形態において、スルフヒドリル基からの)硫黄、(1つの実施形態において、カルボキシル基またはヒドロキシル基からの)酸素、および(1つの実施形態において、第1級または第2級アミノ基からの)窒素を含む。V2はまた、例えば、(1つの実施形態において、カルボニル基からの)炭素原子を介して反応してもよい。これらの原子は、V2の天然状態、例えば、天然に存在する抗体においてV2に存在してもよく、または(化学的)修飾によりV2に導入されてもよい。
或いは、V2は、1つ以上の糖質基(carbohydrate groups)を有し、それは化学的に修飾されて1つ以上のスルフヒドリル基を含んでよい。もう1つの別の可能性として、V2においてアミノ基と2−イミノチオラン(トラウト試薬、Traut's reagent)、N−スクシンイミジルS−アセチルチオアセテート(SATA)または別のスルフヒドリル発生試薬との反応により、例えば、リジン部分からスルフヒドリル基が生じてもよい。このような試薬は、更なる機能性を導入するためにも使用され得る。例えば、スルフヒドリル発生試薬は、V2にスルフヒドリル基を導入するためだけではなく、同時にオリゴエチレングリコール又はポリエチレングリコールなどの水溶性部位を導入する。このような基は、スルフヒドリル基をV2部位の近くにおいておくために試薬中に(主鎖の一部となる代わりに)置換基として存在し得る。このような水溶性部位の存在は、式(III)の化合物の薬理学的特性を最終的に改善し得る。
もう1つの実施形態において、V2部位は抗体または抗体断片またはその誘導体である。
他の実施形態において、V2部位は硫黄原子を介してL2に結合し、qは約1から約20の範囲である。
他の実施形態において、V2部位は硫黄原子を介してL2に結合し、qは約1から約9の範囲である。
他の実施形態において、V2部位は硫黄原子を介してL2に結合し、qは約1から約3の範囲である。
他の実施形態において、V2部位は硫黄原子を介してL2に結合し、qは約2である。
他の実施形態において、V2部位は硫黄原子を介してL2に結合し、qは約3から約5の範囲である。
他の実施形態において、V2部位は硫黄原子を介してL2に結合し、qは約7から約9の範囲である。
他の実施形態において、V2部位は硫黄原子を介してL2に結合し、qは約8である。
他の実施形態において、式(III)の化合物は別個の化合物の混合物として存在し、ここで3つの化合物についてのqはそれぞれ1、2および3である。
一つの実施形態において、式(III)の化合物は別個の化合物の混合物として存在し、ここで3つの化合物についてのqは、それぞれ5、6および7である。
一つの実施形態において、式(III)の化合物は別個の化合物の混合物として存在し、ここで3つの化合物についてのqは、それぞれ7、8および9である。
更に他の実施形態において、V2部位は、V2の炭素原子を介してL2に結合する。
他の実施形態において、V2部位はポリマーである。
他の実施形態において、V2部位はポリマーであり、且つqは1から約1000の範囲である。
他の実施形態において、V2部位はポリマーであり、且つqは1から約500または400または300または200または100または100未満の範囲である。
他の実施形態において、V2部位はポリマーであり、且つqは1である。
具体的な実施形態において、V2部位はオリゴエチレングリコールまたはポリエチレングリコールまたはその誘導体である。
他の実施形態において、V2は存在しない。
本書において、V2、L2、L、V1、Y、RM、p、qまたはzが言及されるときには、文脈が異なることを指示しない限り、同様のことが、各V2*、L2*、L*、V1*、Y*、RM*、p*、q*またはz*のそれぞれに対して適用できると理解されるべきである。
他の実施形態において、gg'は3〜1000又は500又は100又は50又は10又は5から選択される。
一つの実施形態において、(III)は式(III−1)又は(III−2)の化合物により表される。
R5、R5'、R6、R6'、R7、R7'、R14、R14'、X2の一部である原子か、またはこれらR置換基を持つ原子の何れかに結合する。
他の実施形態において、式(IIIa*)の化合物中のp*は1であり、z*はq*と等しい。
他の実施形態において、式(IIIa*)の化合物中のp*は1であり、z*とzはq*と等しく、この場合、式(IIIa*)は以下に簡素化される。
他の実施形態において、式(IIIc)の化合物中のp*は1であり、z*はq*と等しい。
更に他の実施形態において、式(IIIc)の化合物中のp*は1であり、z*とzはq*と等しく、この場合、式(IIIc)は以下に簡素化される。
同様の実施形態が、式(IV)の化合物について、V2−L2及び/又はV2’−L2’を各々RM及び/又はRM’に置き換え、添え字q及び/又はq’を有する括弧を取り除くことにより、若しくは構造からAb−SHを取り除くことにより考えられる。したがって、式(IV−a)−(IV−e)は各々、V2−L2又はV2’−L2’が各々RM又はRM’に置き換わり、添え字q又はq’を有する括弧を取り除いた式(III−a)−(III−e)の化合物の構造により表される。
他の実施形態において、式(III)の化合物におけるZのDB部位は、DB2又はDB3又はDB4又はDB5又はDB6又はDB7又はDB8又はDB9である。
他の実施形態において、式(IV)の化合物におけるZのDB部位はDB1である。
他の実施形態において、式(IV)の化合物におけるZのDB部位は、DB2又はDB3又はDB4又はDB5又はDB6又はDB7又はDB8又はDB9である。
更なる他の実施形態において、式(III)の化合物におけるZのDB部位は、以下である。
式(I)−(VI)及び(VIII)の化合物が、WO01/83448、WO02/083180、WO2004/043493、WO2007/018431、WO2007/089149、WO2009/017394、WO2010/062171に報告された化合物に部分的に類似した方法において便利に調製され得る。
一態様において、本発明は、式(III)の化合物の調製のための式(I)又は(II)の化合物の使用に関する。
更なる態様において、本発明は、上掲に規定される化合物を含む薬学的組成物を調製するプロセスに関するものであり、経口、局所的、又は注射により投与される固体又は液体調製物を提供する。この方法又はプロセスは、少なくとも、該化合物を薬学的に許容可能な担体と混合する工程を含む。
化合物1の合成: 塩化オキサリル7.5ml(85mmol)をDCM200mlに溶解してT<−60℃に冷却し、DCM10ml中のDMSO12.1ml(171mmol)を滴下して加え(T<−60℃)、更に10分間撹拌した。DCM40ml中のN−Boc−N−メチルアミノエタノール10.0g(57mmol)を滴下して加え(T<−60℃)、更に10分間撹拌した。Et3N40ml(285mmol)を滴下して加え、DCM50mlを加え(T<−60℃)、30分間撹拌した。反応混合物を0℃に暖め、水100mlで3回洗浄し、0.5MのKHSO4 100mlで洗浄し、ブライン75mlで洗浄し、MgSO4を用いて乾燥し、真空中で濃縮した。産物をカラム・クロマトグラフィー(SiO2、DCM/酢酸エチル、1:0〜9:1)で精製し、7.36gの化合物1(74%)を得た。
還元的アミノ化の基本的手順:R−アミン1mmolと化合物1 1mmolをMeOH10ml中で4時間撹拌した。反応混合物を氷中で冷却し、水素化ホウ素ナトリウム2mmolを分けて加え、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、カラム・クロマトグラフィー(SiO2、DCM/MeOH、1:0〜1:1)で精製し、N−Boc−N−メチル−N’−R−ジアミノエタンを得た。
化合物4b、R=(CH2)3COOMe:収率61%, 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.46 (9 H, s, Boc), 1.83 (2H, m, CH2), 2.39 (2H, t, J = 7.4 Hz, CH2) 2.64-2.86 (3 H, m, CH/CH2), 2.88 (3 H, s, NMe), 2.99 (1H, m, CH), 3.30-3.49 (2H, m, CH2), 3.67 (3H, s, CH3); MS (ESI) m/z = 275.5 (M+H+).
ルートB
アルキル化反応の基本的手:無水THF(1.5mL)中のR−アミン1mmolとメシラート1mmolの溶液にK2CO3(1.5mmol)を加え、混合物を60℃で一晩撹拌した。混合物を室温まで冷却し、濃縮し、カラム・クロマトグラフィー(SiO2、DCM/MeOH、1:0〜1:1)で精製し、N−Boc−N−メチル−N’−R−ジアミノエタンを得た。
例2:化合物2の合成
この物質をメタノール20mlに溶解し、Pd/C 0.04gを添加し、混合物を水素下で3時間攪拌してからろ過し、ろ過濃縮した。これにより0.21gの化合物2(100%)を得た。
MS (ESI): m/z = 217.2 (M+H+).
例3:化合物3の合成
例4:化合物6の合成
例6:化合物9の合成
例7:化合物11の合成
合成例8:化合物12の合成
例9:化合物14a−b及び15a−bの合成
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 0.84 (6H, dd, J = 6.4 Hz, 2 x CH3 Val), 1.32 - 1.47 (2H, m, CH2 Cit), 1.52 - 1.71 (2H, m, CH2 Cit), 1.91 - 1.99 (1H, m, b-H Val), 2.81 - 3.03 (11H, m, 3 x CH3 + NCH2), 4.36 - 4.43 (1H, m, H-2), 4.45 - 4.51 (1H, m, a-H), 4.63 - 4.41 (1H, m, H-2), 4.97 - 5.08 (3H, m, CH2 PABA + H-1), 5.97 (1H, br s, NH), 6.90 (2H, d, J = 8.8 Hz, H-3"), 7.01 (2H, s, CH=CH), 7.14 - 7.59 (7H, m, ArH + 2 x NH), 7.67 - 7.80 (3H, m, ArH), 7.91 (2H, d, J = 8.8 Hz, H-2"), 8.06 (1H, br s, H-6), 8.33 ( H, br s, H-4), 8.81 (1H, s, H-3'), 9.55 (1H, s, H-4'), 9.99 (1H, s, NH), 10.20 (1H, s, NH), 10.28 (1H, s, OH); MS (ESI): m/z = 1257.3 (M+H+).
化合物18c、R=Me:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.84 (6H, dd, Val), 1.28 - 1.73 (4H, m, CH2CH2Cit), 1.95 (1H, m, βHVal), 2.85 (3H, s, MeAr), 2.94 (3H, s, MeN), 2.87 - 3.05 (4H, m, 2 x CH2NMe), 4.05 (2H, t, CH2O), 4.40 (1H, m, H-1), 4.48 (1H, s, CH), 4.67 (1H, m, H-2), 5.05 (3H, m, CH2O, H-2), 5.40 (2H, br s, NH2), 5.96 (1H, br s, NH), 6.90 (2H, d, H-3"), 7.01 (2H, s, CH=CH), 7.2 - 7.7 (10H, m, ArH + NH), 7.91 (2H, d, H-2"), 8.05 (1H, s, H-6), 8.33 (1H, br s, H-4), 8.77 (1H, s, H-3'), 9.52 (1H, s, H-4'), 10.0 (1H, s, NH), 10.19 (1H, s, NH), 10.25 (1H, s, OH); MS (ESI): m/z = 1345.7 (M+H+).
化合物18b、R=(CH2CH2O)2H:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ (ppm): δ = 0.84 (6H, dd, Val), 1.28 - 1.73 (4H, m, CH2CH2Cit), 1.96 (1H, m, βHVal), 2.85 (3H, s, MeAr), 2.95 (3H, s, MeN), 2.87 - 3.05 (4H, m, 2 x CH2NMe), 4.00 (2H, t, CH2O), 4.35 (1H, m, H-1), 4.48 (1H, m, CH), 4.67 (1H, m, H-2), 4.93 - 5.11 (4H, m, CH2O, H-2, CH), 5.40 (2H, br s, NH2), 5.97 (1H, br s, NH), 6.91 (2H, d, H-3"), 7.01 (2H, s, CH=CH), 7.2 - 7.7 (10H, m, ArH + NH), 7.91 (2H, d, H-2"), 8.06 (1H, d, H-6), 8.33 (1H, br s, H-4), 8.80 (1H, s, H-3'), 9.54 (1H, s, H-4'), 10.01 (1H, s, NH), 10.20 (1H, s, NH), 10.27 (1H, s, OH); MS (ESI): m/z = 1331.7 (M+H+).
化合物18c、R=(CH2)4C(NH2)COOH:
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): d = 0.84 (6H, dd, J = 6.4 Hz, 2 x CH3 Val), 1.29 - 1.98 (11H, m, 3 x CH2 Lys + 2 x CH2 Cit + βVal), 2.82 - 3.04 (8H, m, 2 x CH3 + NCH2), 4.35 - 4.42 (1H, m, H-1), 4.45 - 4.51 (1H, m, αH), 4.63 - 4.70 (1H, m, H-2), 4.95 - 5.07 (2H, m, CH2 PABA), 5.09 - 5.16 (1H, m, H-2), 5.99 (1H, br s, NH), 6.90 (2H, d, J = 8.4 Hz, H-3"), 7.01 (2H, s, CH=CH), 7.16 - 7.77 (11H, m, ArH + 3 x NH), 7.90 (2H, d, J = 8.4 Hz, H-2"), 8.05 - 8.09 (1H, m, H-6), 8.19 (3H, br s, NH2 Lys + OH), 8.31 - 8.37 (1H, m, H-4), 8.75 (1H, br s, H-3'), 9.53 (1H, br s, H-4'), 10.00 (1H, br s, NH), 10.16 - 10.26 (2H, m, NH + OH); MS (ESI): m/z = 1460.7 (M+H+).
化合物18d、R=(CH2CH2O)2H:
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 0.84 (6H, dd, Val, J = 6.8), 1.30 - 1.46 (2H, m, CH2 Cit), 1.52 - 1.70 (2H, m, CH2 Cit), 1.91 - 1.99 (1H, m, β-H Val), 2.80 - 3.05 (10H, m, ArCH3 + NCH3 + 2 x NCH2), 3.97 - 4.06 (5H, m, 2 x CH2O + H-2), 4.20 (2H, d, J = 5.6 Hz, NCH2-triazole), 4.36 - 4.43 (1H, m, H-1), 4.44 - 4.52 (3H, m, CH2-triazole + α-H), 4.63 - 4.71 (1H, m, H-2), 4.94 - 5.09 (3H, m, CH2 PABA + H-2), 5.98 (1H, br s, NH), 6.90 (2H, d, J = 8.8 Hz, H-3"), 6.99 (2H, s, CH=CH), 7.16 - 7.81 (11H, m, ArH + NH), 7.87 (1H, s, triazole-H), 7.91 (2H, d, J = 8.8 Hz, H-2"), 8.05 - 8.09 (1H, m, H-6), 8.33 ( H, m, H-4), 8.83 (1H, s, H-3'), 9.55 (1H, s, H-4'), 10 - 00 (1H, s, NH), 10.20 (1H, s, NH), 10.28 (1H, s, OH); MS (ESI): m/z = 1543.7 (M+H+).
化合物18c、R=(CH2CH2O)2H:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ = 0.84 (6H, dd, Val), 1.28 - 1.73 (4H, m, CH2CH2Cit), 1.96 (1H, m, βHVal), 2.85 (3H, s, MeAr), 2.94 (3H, s, MeN), 2.87 - 3.05 (4H, m, 2 x CH2NMe), 4.05 (2H, t, CH2O), 4.40 (1H, m, H-1), 4.48 (1H, m, CH), 4.67 (1H, m, H-2), 4.93 - 5.16 (4H, m, CH2O, CH, H-2), 5.40 (2H, br s, NH2), 5.96 (1H, br s, NH), 6.90 (2H, d, H-3"), 7.01 (2H, s, CH=CH), 7.2 - 7.8 (11H, m, ArH + 3xNH), 7.90 (2H, d, H-2"), 8.05 (1H, d, H-6), 8.32 (1H, br s, H-4), 8.76 (1H, s, H-3'), 9.51 (1H, s, H-4'), 10.01 (1H, s, NH), 10.19 (1H, s, NH), 10.24 (1H, s, OH); MS (ESI): m/z = 1419.7 (M+H+).
化合物18a、R=(CH2CH2O)2H:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.81 (6H, dd, J = 6.4 Hz, 2 x CH3), 1.30 - 1.47 (2H, m, CH2 Cit), 1.53 - 1.71 (2H, m, CH2 Cit), 1.89 - 1.99 (1H, m, β-H Val), 2.82 - 3.05 (8H, m, 2 x CH3 + NCH2), 3.96 - 4.02 (1H, m), 4.15 - 4.23 (1H, m), 4.33 - 4.40 (1H, m, H-1), 4.44 - 4.52 (1H, m, α-H), 4.63 - 4.71 (1H, m, H-2), 4.94 - 5.12 (3H, m, CH2 + H-2), 5.96 (1H, br s, NH), 6.90 (2H, d, J = 8.4 Hz, H-3''), 7.01 (2H, s, CH=CH), 7.10 - 7.54 (7H, m, 5 ArH + 2 x NH), 7.66 - 7.81 (3H, m, ArH), 7.91 (2H, d, J = 8.8 Hz, H-2''), 8.00 - 8.05 (1H, m, H-6), 8.29 - 8.37 (1H, m, H-4), 8.79 (1H, br s, H-3'), 9.54 (1H, br s, H-4'), 9.91 - 10.00 (1H, m, NH), 10.20 (1H, br s, OH), 10.27 (1H, s, NH); MS (ESI): m/z = 1287.7 (M+H+).
化合物18b、R=(CH2)3C(O)NH2:
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 0.83 (6H, dd, J = 6.4 Hz, 2 x CH3 Val), 1.25 - 2.15 (9H, m, 2 x CH2 butyramide + 2 x CH2 Cit + β-H Val), 2.82 - 3.04 (8H, m, 2 x CH3 + NCH2), 3.18 - 3.98 (15H, m, 2 x H-10 + 6 x CH2 + α-H), 4.34 - 4.42 (1H, m, H-1), 4.46 - 4.54 (1H, m, α-H), 4.63 - 4.71 (1H, m, H-2), 4.93 - 5.07 (3H, m, CH2 PABA + H-2), 5.98 (1H, br s, NH), 6.76 (1H, br s, NH), 6.91 (2H, d, J = 8.8 Hz, H-3"), 7.00 (2H, s, CH=CH), 7.13 - 7.58 (8H, m, ArH + 2 x NH), 7.65 - 7.83 (3H, m, ArH), 7.91 (2H, d, , J = 8.4 Hz, H-2"), 8.04 - 8.09 (1H, m, H-6), 8.28 - 8.37 (1H, m, H-4), 8.89 (1H, br s, H-3'), 9.60 (1H, br s, H-4'), 9.93 - 10.02 (1H, m, NH), 10.34 (1H, br s, NH); MS (ESI): m/z = 1328.3 (M+H+).
化合物18b、R=(CH2)4C(NH2)COOH:
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 0.83 (6H, dd, J = 6.4 Hz, 2 x CH3 Val), 1.30 - 1.98 (11H, m, 3 x CH2 Lys + 2 x CH2 Cit + β-H Val), 2.82 - 3.04 (8H, m, 2 x CH3 + NCH2), 4.33 - 4.42 (1H, m, H-1), 4.45 - 4.51 (1H, m, α-H), 4.62 - 4.70 (1H, m, H-2), 4.95 - 5.07 (2H, m, CH2 PABA), 5.10 - 5.16 (1H, m, H-2), 5.98 (1H, br s, NH), 6.90 (2H, d, J = 8.8 Hz, H-3"), 7.01 (2H, s, CH=CH), 7.13 - 7.77 (11H, m, ArH + 3 x NH), 7.90 (2H, d, J = 8.8 Hz,
H-2"), 8.05 - 8.09 (1H, m, H-6), 8.19 (3H, br s, NH2 Lys + OH), 8.31 - 8.37 (1H, m, H-4), 8.73 (1H, br s, H-3'), 9.51 (1H, br s, H-4'), 10.00 (1H, br s, NH), 10.17 - 10.25 (2H, m, NH + OH); MS (ESI): m/z = 1372.6 (M+H+).
化合物18b、R=(CH2)3COOH:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ = 0.83 (6H, dd, Val), 1.28 - 1.73 (4H, m, CH2CH2Cit), 1.74 - 2.02 (2H, m, CH2), 1.95 (1H, m, βHVal), 2.19 - 2.39 (2H, m, CH2), 2.85 (3H, s, MeAr), 2.94 (3H, s, MeN), 2.87 - 3.05 (4H, m, 2 x CH2NMe), 4.00 (2H, m, CH2O), 4.40 (1H, m, H-1), 4.48 (1H, m, CH), 4.67 (1H, m, H-2), 4.93 - 5.18 (4H, m, CH2O, CH, H-2), 5.40 (2H, br s, NH2), 5.96 (1H, br s, NH), 6.90 (2H, d, H-3"), 7.01 (2H, s, CH=CH), 7.2 - 7.8 (10H, m, ArH + NH), 7.91 (2H, d, H-2"), 8.06 (1H, d, H-6), 8.33 (1H, br s, H-4), 8.76 (1H, s, H-3'), 9.51 (1H, s, H-4'), 10.01 (1H, s, NH), 10.19 (1H, s, NH), 10.24 (1H, s, OH); MS (ESI): m/z = 1329.8 (M+H+).
化合物18c、R=(CH2)3COOH:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ = 0.84 (6H, dd, Val), 1.30 - 1.73 (4H, m, CH2CH2Cit), 1.74 - 2.02 (2H, m, CH2), 1.95 (1H, m, βHVal), 2.19 - 2.39 (2H, m, CH2), 2.85 (3H, s, MeAr), 2.94 (3H, s, MeN), 2.87 - 3.05 (4H, m, 2 x CH2NMe), 4.05 (2H, m, CH2O), 4.40 (1H, m, H-1), 4.48 (1H, m, CH), 4.67 (1H, m, H-2), 4.95 - 5.16 (4H, m, CH2O, CH, H-2), 5.40 (2H, br s, NH2), 5.96 (1H, br s, NH), 6.90 (2H, d, H-3"), 7.01 (2H, s, CH=CH), 7.2 - 7.8 (9H, m, ArH + NH), 7.91 (2H, d, H-2"), 8.05 (1H, d, H-6), 8.34 (1H, br s, H-4), 8.77 (1H, s, H-3'), 9.52 (1H, s, H-4'), 10.01 (1H, s, NH), 10.19 (1H, s, NH), 10.24 (1H, s, OH); MS (ESI): m/z = 1417.9 (M+H+).
化合物18b、R=(CH2)3NHC(O)NH2:
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 0.79 (6H, dd, Val), 1.25 - 1.8 (6H, m, 3xCH2), 1.91 (1H, m, βHVal), 2.80 (3H, s, MeAr), 2.90 (3H, s, MeN), 2.95 (4H, m, 2xCH2N), 4.34 (1H, m, H-1), 4.61 (1H, m, H-2), 4.94 (1H, m, H-2), 4.99 (2H, s, CH2O), 5.32 (4H, br s, 2xNH2), 5.91 (1H, br s, NH), 5.98 (1H, br s, NH), 6.86 (2H, d, H-3"), 6.95 (2H, s, CH=CH), 7.2 - 7.7 (10H, m, ArH + 2xNH), 7.86 (2H, d, H-2"), 8.02 (1H, d, H-6), 8.28 (1H, br s, H-4), 8.82 (1H, s, H-3'), 9.54 (1H, s, H-4'), 9.95 (1H, s, NH), 10.15 (1H, s, NH), 10.27 (1H, s, OH); MS (ESI): m/z = 1343.7 (M+H+).
化合物18c、R=(CH2)3NHC(O)NH2:
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 0.79 (6H, dd, Val), 1.25 - 1.8 (6H, m, 3*CH2), 1.91 (1H, m, βHVal), 2.80 (3H, s, MeAr), 2.90 (3H, s, MeN), 2.95 (4H, m, 2xCH2N), 4.34 (1H, m, CH), 4.45 (1H, m, CH), 4.61 (1H, m, H-2), 4.94 (1H, m, H-2), 4.99 (2H, s, CH2O), 5.32 (4H, br s, 2xNH2), 5.91 (1H, br s, NH), 5.98 (1H, br s, NH), 6.86 (2H, d, H-3"), 6.95 (2H, s, CH=CH), 7.2 - 7.7 (10H, m, ArH + 2xNH), 7.86 (2H, d, H-2"), 8.02 (1H, d, H-6), 8.28 ( H, br s, H-4), 8.82 (1H, s, H-3'), 9.54 (1H, s, H-4'), 9.95 (1H, s, NH), 10.15 (1H, s, NH), 10.27 (1H, s, OH); MS (ESI): m/z = 1431.5 (M+H+).
化合物18d、R=(CH2)3NHC(O)NH2:
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 0.83 (6H, dd, Val), 1.25 - 1.8 (6H, m, 3xCH2), 1.95 (1H, m, βHVal), 2.85 (3H, s, MeAr), 2.94 (3H, s, MeN), 2.95 (4H, m, 2xCH2N), 4.20 (2H, d, NCH2), 4.39 (1H, m, CH), 4.48 (3H, m, CH+CH2), 4.67 (1H, m, H-2), 5.02 (3H, m, H-2, CH2O), 5.41 (4H, br s, 2xNH2), 5.97 (2H, br s, 2xNH), 6.91 (2H, d, H-3"), 6.99 (2H, s, CH=CH), 7.2 - 7.7 (11H, m, ArH + 3xNH), 7.76 (1H, s, triazole-H), 7.88 (2H, d, H-2"), 8.08 (1H, d, H-6), 8.33 ( H, br s, H-4), 8.84 (1H, s, H-3'), 9.57 (1H, s, H-4'), 10.00 (1H, s, NH), 10.20 (1H, s, NH), 10.30 (1H, s, OH); MS (ESI): m/z = 1556.2 (M+H+).
化合物18b、R=(CH2CH2O)3H:
1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ =0.83 (6H, dd, J = 6.5 Hz, J = 15.8 Hz, Val), 1.3 - 1.7 (4H, m), 1.96 (1H, m), 2.90 (8H, m), 3.00 - 4.00 (6H, m), 4.44 (2H, m), 4.67 (1H, m), 6.69 (1H, s), 5.04 (2H, d, J = 9.8Hz), 5.40 (1H, br s), 5.97 (1H, s, NH), 6.9 (2H, d, J = 8.3Hz), 7.00 (2H, s, CH=CH), 7.13 - 7.61 (7H, m), 7.75 (3H, m) 7.91 (2H, d, J=8.3Hz), 8.06 (1H, m), 8.33 (1H, s), 8.83 (1H, s), 9.56 (1H, s), 9.97 (1H, s), 10.20 (1H, s), 10.30 (1H, s); MS (ESI): m/z = 1376 (M+H+).
化合物22を、対応する活性薬剤を用いて開始し、類似の方法により調製した。
化合物23を、対応する活性薬剤を用いて開始し、類似の方法により調製した。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 0.83 (6H, dd, J = 6.8 Hz, 2xCH3), 1.30 - 1.47 (2H, m, CH2 Cit), 1.54 - 1.71 (2H, m, CH2 Cit), 1.90 - 2.00 (1H, m, β-H Val), 2.82 - 3.03 (10H, m, ArCH3 + NCH3 + 2 x NCH2), 3.19 (3H, s, OCH3), 3.97 - 4.03 (2H, m, NCH2-triazole), 4.37 - 4.52 (2H, m, H-1 + α-H), 4.64 - 4.69 (3H, m, H-2 + CH2), 4.94 - 5.13 (3H, m, CH2 PABA + H-2), 5.96 (1H, br s, NH), 7.01 (2H, s, CH=CH), 7.14 - 7.58 (7H, m, 5 ArH + 3 x NH), 7.72 - 7.84 (3H, m, ArH), 8.04 - 8.07 (1H, m, H-6), 8.29 - 8.38 ( H, m, H-4), 8.74 - 8.80 (2H, s, H-3' + triazole-H), 9.53 (1H, s, H-4'), 10-00 (1H, s, NH), 10.85 (1H, s, NH); MS (ESI): m/z = 1496.9 (M+H+).
例11:化合物19の合成
化合物19についても同じ手順を使用した。
例12:マレイミド−ペプチドリンカーの合成
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.83 (6H, dd, J = 6.9 Hz, 2 x CH3 Val), 1.30 - 1.51 (2H, m, CH2 Cit), 1.53 - 1.76 (2H, m, CH2 Cit), 1.90 - 2.01 (1H, m, β-H Val), 2.89 - 3.08 (2H, m, CH2 Cit), 3.62 (2H, t, J = 5.4 Hz, CH2), 3.83 - 3.88 (1H, m, α-H), 3.97 - 4.05 (1H, m), 4.16 - 4.24 (1H, m), 4.35 - 4.43 (1H, m, α-H), 5.25 (2H, s, CH2), 5.41 (2H, s, NH2), 5.95 - 5.99 (1H, m, NH), 7.02 (2H, s, HC=CH), 7.11 - 7.14 (1H, m, NH), 7.40 (2H, d, J = 8.7 Hz, Ar-H), 7.54 - 7.59 (2H, m, Ar-H), 7.64 (2H, d, J = 8.4 Hz, Ar-H), 8.03 - 8.06 (1H, m, NH), 8.29 - 8.33 (2H, m, Ar-H), 10.08 (1H, s, NH); MS (ESI): m/z = 712.5 (M+H+).
化合物25b:
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.85 (6H, dd, J = 6.9 Hz, 2 x CH3 Val), 1.32 - 1.50 (2H, m, CH2 Cit), 1.54 - 1.76 (2H, m, CH2 Cit), 1.91 - 2.02 (1H, m, β-H Val), 2.90 - 3.09 (2H, m, CH2), 3.49 - 3.60 (6H, m, CH2), 3.87 - 3.92 (1H, m, α-H), 3.97 - 4.06 (2H, m, CH2), 4.37 - 4.46 (1H, m, α-H), 5.24 (2H, s, CH2), 5.41 (2H, s, NH2), 5.95 - 6.00 (1H, m, NH), 7.01 (2H, s, HC=CH), 7.15 - 7.18 (1H, m, NH), 7.41 (2H, d, J = 8.7 Hz, Ar-H), 7.54 - 7.59 (2H, m, Ar-H), 7.64 (2H, d, J = 8.4 Hz, Ar-H), 8.07 - 8.10 (1H, m, NH), 8.29 - 8.33 (2H, m, Ar-H), 10.11 (1H, s, NH); MS (ESI): m/z = 756.5 (M+H+).
化合物25c:
1H-NMR (300 MHz, CDCl3/CD3OD) δ = 0.98 (6H, dd, J = 6.9 Hz, J = 14.4 Hz, CH3), 1.59 (2H, m), 1.76 (1H, m), 1.94 (1H, m), 2.13 (1H, m), 3.08 - 3.28 (2H, m) 3.54 - 3.76 (10H, m, CH2O), 4.00 (1H, d, J = 6.3Hz), 4.20 (2H, m), 4.57 (1H, m), 5.27 (2H, s, OCH2Ar), 6.78 (2H, s, CH=CH), 7.42 (4H, m, ArH), 7.65 (2H, d, J = 8.5Hz), 8.30 (2H, d, J = 9.2Hz).
化合物25d:
1H-NMR (400 MHz, CDCl3/CD3OD) δ = 0.98 (6H, dd, J = 6.9 Hz, J = 14.4 Hz, CH3), 1.59 (2H, m), 1.76 (1H, m), 1.94 (1H, m), 2.13 (1H, m), 3.08 - 3.28 (2H, m) 3.57 - 3.76 (14 H, m, CH2O), 4.00 (1H, m), 4.22 (2H, m), 4.57 (1H, m), 5.26 (2H, s, OCH2Ar), 6.78 (2H, s, CH=CH), 7.42 (4H, m, ArH), 7.66 (2H, d, J = 8.3Hz), 8.29 (2H, d, J = 9.3Hz).
例13:環化スペーサー−デュオカルマイシン化合物の環化速度の決定
環化スペーサーがDNA−アルキル化剤のヒドロキシ基に結合している環化スペーサー−デュオカルマイシン化合物を、対応するBoc−保護誘導体(例えば化合物14と同様)から、10分間DCM中でTFAを用いた処理により調製し、濃縮した。pH7.4での環化速度の測定において、環化スペーサー−デュオカルマイシン化合物を、100mMのリン酸緩衝液pH7.4とアセトニトリル混合物(60/40)中に25℃において溶解させ、出発物質の消失/遊離薬物の出現がLC/MS(反応混合物の直接注入)により長期間追随された。pH5での環化速度の測定において、環化スペーサー−デュオカルマイシン化合物を、100mMの酢酸ナトリウム緩衝液pH5とアセトニトリル混合物(60/40)中に37℃において溶解させ、出発物質の消失/遊離薬物の出現がLC/MS(反応混合物の直接注入)により長期間追随された。環化速度は、LC/MSデータから計算された。図2は代表的なデータを示す。図2に示されるすべての環化スペーサーデュオカルマイシン化合物は、同じデュオカルマイシン化合物を含む。CM−薬剤1は、先行技術で使用された環化スペーサーを含む。他の全ての環化スペーサー−デュオカルマイシン化合物は、例1−9に記載された化合物から選択される環化スペーサーを含む。図2に示される結果から、本発明の環化スペーサーは環化速度を調節するために使用することができることがわかる。
マレイミド基を含むリンカー試薬複合体をDMSOに溶解し、リンカー試薬複合体濃度が7.5μMであり且つDMSOが2.5%となるよう、37℃においてナトリウムヘパリン安定化ヒトプラズマに添加した。リンカー試薬複合体が、LC/MCにより示されるように、5分以内にヒト血清アルブミンとそのままで反応した。遊離薬物の形成がLC/MCにより長時間追随された。プラズマサンプルがアセトニトリルで処理され、分析前に遠心分離機にかけられた。図3は、本発明のリンカー試薬複合体の代表的な選択に関するヒトプラズマ安定性データを示す。リンカーがDNA結合部位に結合しているLD13を除き、すべてのリンカー試薬複合体は同じデュオカルマイシン類似体を含み、リンカーはDNAアルキル化剤部位に結合している。LD5、LD12及びLD13は、先行技術において使用されたリンカーを含み、化合物18dにおけるように比較的長いリンカーを含む。LD10、LD25、LD26、LD28及びLD29、は18bにおけるように比較的短いリンカーを含み、異なる環化スペーサーを有している。LD10とLD12はL部位においてのみ異なる。
ADCの調製:mAb当たり2つの遊離チオールを発生させるために20℃で90分間のインキュベートにより、1.1当量のTCEPの使用で、トラスツズマブ(50mg、10mg/mL)が低減された。取り込み率はエルマンアッセイを介して確認された。DMSOに溶解したリンカー試薬複合体が、DMSOの最終濃度が10%となるよう、遊離チオール当たり1.3モルの割合で、減少した抗体溶液に滴下された。更に20℃で50分間混合した後、リンカー試薬複合体当たりN−アセチルシステインの1モル当量を加えることにより、反応物がクエンチされた。クエンチ後、複合体がPBSpH7.4バッファー中に脱塩され、次いで5mlのr−タンパク質Aカラムを使用して精製される。このカラムに収集された産物が提示バッファー(商業的に入手可能なHerceptinと同じ緩衝液)中に脱塩される。産物は0.2μmにろ過され、凝集体(SEC)、抗体に対する薬物率(UV、280nm対335nm)、及び遊離リンカー試薬複合体(LC/MS)により特徴づけられる。以下に記載される効力実験において使用されたADCは、本発明のリンカー試薬複合体の代表的な選択を含み、抗体に対する薬物の平均割合は約2である。
リンカー試薬複合体をアセトニトリル/水に溶解し、5当量のN−アセチルシステインを添加した。反応混合物を室温で1時間インキュベートし、続いて凍結乾燥してクエンチリンカー試薬複合体を得た。DMSOに溶解したクエンチリンカー試薬複合体を、37℃において酢酸ナトリウムバッファーpH5中のカテプシンB(>200U/mg)の溶液5μg/mLに添加した。
[リファレンス]
1. Boger, D.L.; Johnson, D.S.; Wrasidlo, W. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1994, 4, 631-636.
2. McGovren, J.P., Clarke, G.L., Pratt, E.A., DeKoning, T.F. J. Antibiot. 1984, 37, 63-70.
3. Carter, P.; Smith, L.; Ryan, M. Endocr.-Relat. Cancer 2004, 11, 659-687. 4. Bagshawe, K.D. Drug Dev. Res. 1995, 34, 220-230. 5. Melton, R.; Connors, T.; Knox, R.J. S.T.P. Pharma Sciences, 1999, 13-33. 6. Huber, B.E.; Richards, C.A.; Krenitsky, T.A. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1991, 88, 8039-8043.
7. Bagshawe, K.D.; Springer, C.J.; Searle, F.; Antoniw, P.; Sharma, S.K.; Melton, R.G.; Sherwood, R.F. Br. J. Cancer, 1988, 58, 700-703. 8. Duncan, R. Nat. Rev. Drug Discov. 2003, 2, 347-360. 9. Toki, B.E.; Cerveny, C.G.; Wahl, A.F.; Senter, P.D. J. Org. Chem., 2002, 67, 1866-1872.
10. See for some recently disclosed cyclization spacers for example WO 2005/079398, WO 2005/105154, and WO2006/012527. 11. Greenwald, R.B., Choe, Y.H., McGuire, J., Conover, C.D. Adv. Drug Delivery Rev. 2003, 55, 217-250.
12. Kingsbury, W.D.; Boehm; J.C.; Mehta, R.J.; Grappel, S.F.; Gilvarg, C. J. Med. Chem. 1984, 27, 1447-1451.
13. Greenwald, R. B.; Zhao, H.; Yang, K.; Reddy, P.; Martinez, A. J. Med. Chem. 2004, 47, 726-734.
14. (a) Franke, A. E.; Sievers, E.L.; and Scheinberg, D. A. Cancer Biother. Radiopharm. 2000, 15, 459-476.
(b) Murray, J. L. Semin. Oncol. 2000, 27, 2564-2570. (c) Breitling, F., and Dubel, S., Recombinant Antibodies,John Wiley and Sons, New York, 1998. 15. Ringsdorf, H. J. Polym. Sci., Polym. Symp. 1975, 51, 135-153. 16. Elvira, C.; Gallardo, A.; San Roman, J.; Cifuentes, A. Molecules 2005, 10, 114-125.
17. Remington's Pharmaceutical Science (15th ed., Mack Publishing, Easton, PA, 1980) (incorporated by reference in its entirety for all purposes) 18. Pettit, G. R.; Burkett, D. D.; Barkoczy, J.; Breneman, G. L.; Pettit, W. E. Synthesis 1996, 719-725.
以下に、本願の種々の実施態様を付記する。
[1]
式(III)の化合物:
(式中、
V 2 は、存在しないか、または官能基であり;
L 2 は、各々独立して、存在しないか、またはV 2 をLに連結する連結基であり;
Lは、各々独立して、存在しないか、またはL 2 を1以上のV 1 及び/又はYに連結する連結基であり;
V 1 は、各々独立して、存在しないか、または条件的に切断可能な若しくは条件的に変換可能な部位であって、化学的、光化学的、物理的、生物学的又は酵素的過程により切断若しくは変換されてよく;
Yは、各々独立して、存在しないか、または自己脱離スペーサー系であって1つ以上の自己脱離スペーサーを含み、かつV 1 と、場合によりL、および1つ以上のZと連結し;
各pおよびqは分岐度を示す数で、それぞれ独立して正の整数であり;
zはZについての結合部位の合計数以下である正の整数であり;
Zは各々独立して式(I)、(II)、(I’)または(II’)の化合物:
(式中、DBはDNA結合部位であり、以下からなる群:
R 1 は、脱離基であり;
R 2 ,R 2' ,R 3 ,R 3' ,R 4 ,R 4' ,R 12 およびR 19 は独立してH,OH,SH,NH 2 ,N 3 ,NO 2 ,NO,CF 3 ,CN,C(O)NH 2 ,C(O)H,C(O)OH,ハロゲン,R a ,SR a ,S(O)R a ,S(O) 2 R a ,S(O)OR a ,S(O) 2 OR a ,OS(O)R a ,OS(O) 2 R a ,OS(O)OR a ,OS(O) 2 OR a ,OR a ,NHR a ,N(R a )R b , + N(R a )(R b )R c ,P(O)(OR a )(OR b ),OP(O)(OR a )(OR b ),SiR a R b R c ,C(O)R a ,C(O)OR a ,C(O)N(R a )R b ,OC(O)R a ,OC(O)OR a ,OC(O)N(R a )R b ,N(R a )C(O)R b ,N(R a )C(O)OR b およびN(R a )C(O)N(R b )R c から選択され(式中、R a ,R b ,およびR c は独立してHおよび任意に置換されたC 1-3 アルキルまたはC 1-3 へテロアルキルから選択される)、
またはR 3 +R 3' および/またはR 4 +R 4' は独立して=O,=S,=NOR 18 ,=C(R 18 )R 18' および=NR 18 から選択され(式中、R 18 およびR 18' は独立してHおよび任意に置換されたC 1-3 アルキルから選択される)、R 2 ,R 2' ,R 3 ,R 3' ,R 4 ,R 4' およびR 12 のうち2つ以上は任意に1つ以上の結合により結合して1つ以上の任意に置換された炭素環および/またはヘテロ環を形成し;
X 2 はO、C(R 14 )(R 14' )およびNR 14' から選択され、ここで、R 14 およびR 14' はR 7 の定義と同じ意味を有し独立して選択され、またはR 14' およびR 7' は、R 7' およびR 14' を有すると指定される原子間の二重結合の結果存在せず;
R 5 ,R 5' ,R 6 ,R 6' ,R 7 ,およびR 7' は独立してH,OH,SH,NH 2 ,N 3 ,NO 2 ,NO,CF 3 ,CN,C(O)NH 2 ,C(O)H,C(O)OH,ハロゲン,R e ,SR e ,S(O)R e ,S(O) 2 R e ,S(O)OR e ,S(O) 2 OR e ,OS(O)R e ,OS(O) 2 R e ,OS(O)OR e ,OS(O) 2 OR e ,OR e ,NHR e ,N(R e )R f , + N(R e )(R f )R g ,P(O)(OR e )(OR f ),OP(O)(OR e )(OR f ),SiR e R f R g ,C(O)R e ,C(O)OR e ,C(O)N(R e )R f ,OC(O)R e ,OC(O)OR e ,OC(O)N(R e )R f ,N(R e )C(O)R f ,N(R e )C(O)OR f ,N(R e )C(O)N(R f )R g および水溶性基から選択され(式中、R e 、R f およびR g は独立してHおよび任意に置換された(CH 2 CH 2 O) ee CH 2 CH 2 X 13 R e1 ,C 1-15 アルキル,C 1-15 へテロアルキル,C 3-15 シクロアルキル,C 1-15 ヘテロシクロアルキル,C 5-15 アリールまたはC 1-15 ヘテロアリールから選択され(式中、eeは1〜1000から選択され、X 13 はO,S,およびNR f1 から選択され、R f1 およびR e1 は独立してHおよびC 1-3 アルキルから選択される)、R e ,R f および/またはR g における任意の置換基のうち1つ以上は任意に水溶性基であり、R e ,R f およびR g のうち2つ以上は任意に1つ以上の結合により結合して1つ以上の任意に置換された炭素環および/またはヘテロ環を形成する)、
またはR 5 +R 5' および/またはR 6 +R 6' および/またはR 7 +R 7' は、独立して=O,=S,=NOR e3 ,=C(R e3 )R e4 および=NR e3 から選択されるか(R e3 およびR e4 は独立してHおよび任意に置換されたC 1-3 アルキルから選択される)、またはR 5' +R 6' および/またはR 6' +R 7' および/またはR 7' +R 14' は、R 5' およびR 6' ,および/またはR 6' およびR 7' ,および/またはR 7' およびR 14' をそれぞれ有すると指定された原子間の二重結合の結果存在せず、R 5 ,R 5' ,R 6 ,R 6' ,R 7 ,R 7' ,R 14 ,およびR 14' のうち2つ以上は任意に1つ以上の結合により結合して1つ以上の任意に置換された炭素環および/またはヘテロ環を形成し;
X 1 はO,S,およびNR 13 から選択され(式中、R 13 はHおよび任意に置換されたC 1-8 アルキルまたはC 1-8 へテロアルキルから選択され、あらゆる他の置換基と結合しない);
X 3 はO,S,C(R 15 )R 15' ,−C(R 15 )(R 15' )−C(R 15'' )(R 15''' )−,−N(R 15 )−N(R 15' )−,−C(R 15 )(R 15' )−N(R 15'' )−,−N(R 15'' )−C(R 15 )(R 15' )−,−C(R 15 )(R 15' )−O−,−O−C(R 15 )(R 15' )−,−C(R 15 )(R 15' )−S−,−S−C(R 15 )(R 15' )−,−C(R 15 )=C(R 15' )−,=C(R 15 )−C(R 15' )=,−N=C(R 15' )−,=N−C(R 15' )=,−C(R 15 )=N−,=C(R 15 )−N=,−N=N−,=N−N=,CR 15 ,NおよびNR 15 から選択されるか、またはDB1およびDB2において-X 3 -は-X 3a およびX 3b -を示し(式中、X 3a はX 34 に結合し、二重結合がX 34 とX 4 との間に存在し、X 3b はX 11 に結合し、ここでX 3a は独立してHおよび任意に置換された(CH 2 CH 2 O) ee CH 2 CH 2 X 13 R e1 ,C 1-8 アルキルまたはC 1-8 ヘテロアルキルから選択され、あらゆる他の置換基と結合しない);
X 4 はO,S,C(R 16 )R 16' ,NR 16 ,NおよびCR 16 から選択され;
X 5 はO,S,C(R 17 )R 17' ,NOR 17 およびNR 17 から選択され(ここで、R 17 およびR 17' は独立してHおよび任意に置換されたC 1-8 アルキルまたはC 1-8 へテロアルキルから選択され、あらゆる他の置換基と結合しない);
X 6 はCR 11 ,CR 11 (R 11' ),N,NR 11 ,OおよびSから選択され;
X 7 はCR 8 ,CR 8 (R 8' ),N,NR 8 ,OおよびSから選択され;
X 8 はCR 9 ,CR 9 (R 9' ),N,NR 9 ,OおよびSから選択され;
X 9 はCR 10 ,CR 10 (R 10' ),N,NR 10 ,OおよびSから選択され;
X 10 はCR 20 ,CR 20 (R 20' ),N,NR 20 ,OおよびSから選択され;
X 11 はC,CR 21 およびNから選択され、またはX 11 -X 3b はCR 21 ,CR 21 (R 21' ),N,NR 21 ,OおよびSから選択され;
X 12 はC,CR 22 およびNから選択され;
X 6* ,X 7* ,X 8* ,X 9* ,X 10* およびX 11* はそれぞれX 6 ,X 7 ,X 8 ,X 9 ,X 10 およびX 11 の定義と同じ意味を有し、独立して選択され;
X 34 はC,CR 23 およびNから選択され;
DB6およびDB7においてX 11* の環B原子は環Aの環原子に、DB6およびDB7において環Aと環Bとが単結合により直接結合するように結合し;
R 8 ,R 8' ,R 9 ,R 9' ,R 10 ,R 10' ,R 11 ,R 11' ,R 15 ,R 15' ,R 15'' ,R 15''' ,R 16 ,R 16' ,R 20 ,R 20' ,R 21 ,R 21' ,R 22 およびR 23 はそれぞれ独立してH,OH,SH,NH 2 ,N 3 ,NO 2 ,NO,CF 3 ,CN,C(O)NH 2 ,C(O)H,C(O)OH,ハロゲン,R h ,SR h ,S(O)R h ,S(O) 2 R h ,S(O)OR h ,S(O) 2 OR h ,OS(O)R h ,OS(O) 2 R h ,OS(O)OR h ,OS(O) 2 OR h ,OR h ,NHR h ,N(R h )R i , + N(R h )(R i )R j ,P(O)(OR h )(OR i ),OP(O)(OR h )(OR i ),SiR h R i R j ,C(O)R h ,C(O)OR h ,C(O)N(R h )R i ,OC(O)R h ,OC(O)OR h ,OC(O)N(R h )R i ,N(R h )C(O)R i ,N(R h )C(O)OR i ,N(R h )C(O)N(R i )R j ,および水溶性基から選択され(式中、R h ,R i およびR j は独立してHおよび任意に置換された(CH 2 CH 2 O) ee CH 2 CH 2 X 13 R e1 ,C 1-15 アルキル,C 1-15 へテロアルキル,C 3-15 シクロアルキル,C 1-15 へテロシクロアルキル,C 5-15 アリールまたはC 1-15 ヘテロアリールから選択され、R h ,R i および/またはR j における任意の置換基のうち1つ以上は任意に水溶性基であり、R h ,R i およびR j のうち2つ以上は任意に1つ以上の結合により結合して1つ以上の任意に置換された炭素環および/またはヘテロ環を形成する。)、
またはR 8 +R 8' および/またはR 9 +R 9’ および/またはR 10 +R 10' および/またはR 11 +R 11' および/またはR 15 +R 15' および/またはR 15'' +R 15''' および/またはR 16 +R 16' および/またはR 20 +R 20' および/またはR 21 +R 21' は独立して=O,=S,=NOR h1 ,=C(R h1 )R h2 および=NR h1 から選択され(ここで、R h1 およびR h2 は独立してHおよび任意に置換されたC 1-3 アルキルから選択される)、R 8 ,R 8' ,R 9 ,R 9' ,R 10 ,R 10' ,R 11 ,R 11' ,R 15 ,R 15' ,R 15'' ,R 15''' ,R 16 ,R 16' ,R 20 ,R 20' ,R 21 ,R 21' ,R 22 およびR 23 のうち2つ以上は任意に1つ以上の結合により結合して1つ以上の任意に置換された炭素環および/またはヘテロ環を形成し;
R 8b およびR 9b は独立して選択され、R 8 と同じ意味を有し(ただし、これらはあらゆる他の置換基と結合し得ない);
R 4 およびR 4' の1つ並びにR 16 およびR 16' の1つは任意に1つ以上の結合により結合して1つ以上の任意に置換された炭素環および/またはヘテロ環を形成してもよく;
R 2 ,R 2', R 3 およびR 3' の1つ並びにR 5 およびR 5' の1つは任意に1つ以上の結合により結合して1つ以上の任意に置換された炭素環および/またはヘテロ環を形成してもよく;
aおよびbは独立して0および1から選択され;
DB部位はDA1、DA2、DA1’またはDA2’部位を含まず;
DB1における環Bはヘテロ環であり;
DB1におけるX 3 が-X 3a およびX 3b -を表しかつ環Bが芳香族であるときは、上記環B上の2つの隣接する置換基は結合して、上記環Bに縮合する任意に置換された炭素環またはヘテロ環を形成し;
DB2におけるX 3 が-X 3a およびX 3b -を表しかつBが芳香族であるときは、上記環B上の2つの隣接する置換基は結合して、上記環Bに縮合する任意に置換されたヘテロ環、上記環Bに縮合する任意に置換された非芳香族炭素環、または置換された芳香族炭素環(上記環Bに縮合し、かつ結合している少なくとも1つの置換基はヒドロキシ基,第1級アミノ基若しくは第2級アミノ基を含み、上記第1級若しくは第2級アミンは芳香環系における環原子でもアミドの一部でもない)を形成し;
DB2における環Aが6員環芳香環であるときは、環B上の置換基は、環Bと縮合環を形成するために結合せず、
DB8における環A上の2つの隣接する置換基は結合して上記環Aに縮合する任意に置換された炭素環またはヘテロ環を形成して二環式部分を形成し、これにはさらなる環は結合せず;
DB9における環Aは前記環Aに縮合する任意の環と共に、少なくとも2つの環ヘテロ原子を含み;
X 1 ,R 5 ,R 5’ ,R 6 ,R 6' ,R 7 ,R 7' ,R 14 ,R 14' ,R 8 ,R 8' ,R 9 ,R 9' ,R 10 ,R 10' ,R 11 ,R 11' ,R 15 ,R 15' ,R 15'' ,R 15''' ,R 16 ,R 16' ,R 20 ,R 20' ,R 21 ,R 21' ,R 22 及びR 23 の1つ以上は、任意に式(V)の置換基により更に置換されていてもよいし、式(V)の置換基であってもよく:
Zは、各々独立して、X 1 、R 5 ,R 5’ ,R 6 ,R 6' ,R 7 ,R 7' ,R 14 ,R 14' ,R 8 ,R 8' ,R 9 ,R 9' ,R 10 ,R 10' ,R 11 ,R 11' ,R 15 ,R 15' ,R 15'' ,R 15''' ,R 16 ,R 16' ,R 20 ,R 20' ,R 21 ,R 21' ,R 22 及びR 23 中の原子、又はこれらのR置換基のいずれかを有する原子のいずれかを介してYと連結し;
少なくともV 2 又はV 1 が存在する。)
[2]
DBがDB1である、[1]に記載の化合物。
[3]
DBが
[4]
DBが
[5]
Zが
[6]
Zが
[7]
X 1 がOであり、YがYの一部であるω−アミノアミノカルボニル環化スペーサーを介してX 1 に結合している[1]乃至[6]のいずれか1に記載の化合物。
[8]
Yの一部であるω−アミノアミノカルボニル環化スペーサーが
から選択され、
R 117 ,R 118 ,R 119 ,R 120 ,R 121 及びR 122 は、独立して、H、OH,SH,NH 2 ,N 3 ,NO 2 ,NO,CF 3 ,CN,C(O)NH 2 ,C(O)H,C(O)OH,ハロゲン,R z ,SR z ,S(O)R z ,S(O) 2 R z ,S(O)OR z ,S(O) 2 OR z ,OS(O)R z ,OS(O) 2 R z ,OS(O)OR z ,OS(O) 2 OR z ,OR z ,NHR z ,N(R z )R z1 , + N(R z )(R z1 )R z2 ,P(O)(OR z )(OR z1 ),OP(O)(OR z )(OR z1 ),C(O)R z ,C(O)OR z ,C(O)N(R z1 )R z ,OC(O)R z ,OC(O)OR z ,OC(O)N(R z )R z1 ,N(R z1 )C(O)R z ,N(R z1 )C(O)OR z 及びN(R z1 )C(O)N(R z2 )Rz(式中、R z ,R z1 及びR z2 は、独立して、H及び任意に置換された(CH 2 CH 2 O) ee CH 2 CH 2 X 13 R e1 から選択される。),C 1-20 アルキル,C 1-20 ヘテロアルキル,C 3-20 シクロアルキル,C 1-20 ヘテロシクロアルキル,C 5-20 アリール又はC 1-20 ヘテロアリールから選択され、ここで、eeは1〜1000から選択され、X 13 はO、S及びNR f1 から選択され、R f1 及びR e1 は独立してH及びC 1−3 アルキルから選択される。)
から選択される、[1]乃至[7]のいずれか項に記載の化合物。
[9]
Yの一部であるω−アミノアミノカルボニル環化スペーサーが
[10]
スペーサー系Yが
である、[1]乃至[9]のいずれか1に記載の化合物。
[11]
V 1 が、タンパク質分解酵素、プラスミン、カテプシン、カテプシンB、β−グルクロニダーゼ、ガラクトシダーゼ、前立腺特異抗原(PSA)、ウロキナーゼ型プラスミノゲン活性化酵素(u−PA)、マトリックスメタロプロテアーゼのファミリーのメンバー、または指向性酵素プロドラッグ療法(たとえばADEPT、VDEPT、MDEPT、GDEPTまたはPDEPT)を用いて局在化させた酵素により切断されうる基質を含むか、またはV 1 が、低酸素条件下での還元により、ニトロ還元酵素による還元により若しくは酸化により切断または変換されうる部位を含む、[1]乃至[10]のいずれか1に記載の化合物。
[12]
L 2 をV 1 に連結するLの原子鎖が19原子より少ない原子からなる、[1]乃至[11]のいずれか1に記載の化合物。
[13]
Lが
[14]
L 2 が
[15]
V 2 部位が、抗体又は抗体断片もしくはその誘導体である、[1]乃至[14]のいずれか1に記載の化合物。
[16]
[1]に記載の化合物であって、
(式中、R 5 は、H、メチル及びメトキシから選択され、R 6 、R 7 及びR 14 はHであり、DBはDB1であり、V 1 は、バリルシトルリン、バリルリジン、フェニルアラニルリジン、アラニルフェニルアラニルリジンおよびD−アラニルフェニルアラニルリジンから選択され、fは1又は2であり、CLは以下から選択され:
[17]
V 2 部位が、抗CD19抗体、抗CD22抗体、抗CD30抗体、抗CD33抗体、抗CD56抗体、抗CD70抗体、抗CD74抗体、抗CD138抗体、抗CLL−1抗体、抗5T4抗体、抗CD303抗体、抗Tag72抗体、抗ルイスA様糖質抗体、抗EphB3抗体、抗HMW−MAA抗体、抗CD38抗体、抗クリプト抗体、抗EphA2抗体、抗GPNMB抗体、抗インテグリン抗体、抗MN抗体、抗Her2抗体、及び抗PSMA抗体から選択されるか、もしくはこれらのいずれかのエピトープ結合性機能断片又は誘導体から選択される、[1]乃至[16]のいずれか1に記載の化合物。
[18]
式(IV)の化合物:
(式中、RMは反応性部位であり、L、V 1 、Y、Z、p及びzは、請求項1に規定された通りであるが、但し、Lは、ここではRMを1以上のV 1 及び/又はYに連結しており、V 1 、Y及びZは保護基を含んでもよく、上掲で定義したZにおいて任意に存在する1つ以上のV 2' −L 2' 部位は、任意に且つ独立して代わりに活性部位であるRM ' であってもよく、また、また(IV)に1を超える活性部位がある場合には、いくつかのまたはすべての反応部位は同一であるか異なる。)。
[19]
反応性部位RMが以下:
である、[18]に記載の化合物。
[20]
[18]に記載の化合物であって、
(式中、R 5a はH、メチル及びメトキシから選択され、AZは以下
[21]
式(I)又は(II)の化合物:
(式中、DBは下式:
R 1 は、脱離基であり;
R 2 ,R 2' ,R 3 ,R 3' ,R 4 ,R 4' ,R 12 およびR 19 は独立してH,OH,SH,NH 2 ,N 3 ,NO 2 ,NO,CF 3 ,CN,C(O)NH 2 ,C(O)H,C(O)OH,ハロゲン,R a ,SR a ,S(O)R a ,S(O) 2 R a ,S(O)OR a ,S(O) 2 OR a ,OS(O)R a ,OS(O) 2 R a ,OS(O)OR a ,OS(O) 2 OR a ,OR a ,NHR a ,N(R a )R b , + N(R a )(R b )R c ,P(O)(OR a )(OR b ),OP(O)(OR a )(OR b ),SiR a R b R c ,C(O)R a ,C(O)OR a ,C(O)N(R a )R b ,OC(O)R a ,OC(O)OR a ,OC(O)N(R a )R b ,N(R a )C(O)R b ,N(R a )C(O)OR b およびN(R a )C(O)N(R b )R c から選択され(式中、R a ,R b ,およびR c は独立してHおよび任意に置換されたC 1-3 アルキルまたはC 1-3 へテロアルキルから選択される)、
またはR 3 +R 3' および/またはR 4 +R 4' は独立して=O,=S,=NOR 18 ,=C(R 18 )R 18' および=NR 18 から選択され(式中、R 18 およびR 18' は独立してHおよび任意に置換されたC 1-3 アルキルから選択される)、R 2 ,R 2' ,R 3 ,R 3' ,R 4 ,R 4' およびR 12 のうち2つ以上は任意に1つ以上の結合により結合して1つ以上の任意に置換された炭素環および/またはヘテロ環を形成し;
X 2 はO、C(R 14 )(R 14' )およびNR 14' から選択され、ここで、R 14 およびR 14' はR 7 の定義と同じ意味を有し独立して選択され、またはR 14' およびR 7' は、R 7' およびR 14' を有すると指定される原子間の二重結合の結果存在せず;
R 5 ,R 5' ,R 6 ,R 6' ,R 7 ,およびR 7' は独立してH,OH,SH,NH 2 ,N 3 ,NO 2 ,NO,CF 3 ,CN,C(O)NH 2 ,C(O)H,C(O)OH,ハロゲン,R e ,SR e ,S(O)R e ,S(O) 2 R e ,S(O)OR e ,S(O) 2 OR e ,OS(O)R e ,OS(O) 2 R e ,OS(O)OR e ,OS(O) 2 OR e ,OR e ,NHR e ,N(R e )R f , + N(R e )(R f )R g ,P(O)(OR e )(OR f ),OP(O)(OR e )(OR f ),SiR e R f R g ,C(O)R e ,C(O)OR e ,C(O)N(R e )R f ,OC(O)R e ,OC(O)OR e ,OC(O)N(R e )R f ,N(R e )C(O)R f ,N(R e )C(O)OR f ,N(R e )C(O)N(R f )R g および水溶性基から選択され(式中、R e 、R f およびR g は独立してHおよび任意に置換された(CH 2 CH 2 O) ee CH 2 CH 2 X 13 R e1 ,C 1-15 アルキル,C 1-15 へテロアルキル,C 3-15 シクロアルキル,C 1-15 ヘテロシクロアルキル,C 5-15 アリールまたはC 1-15 ヘテロアリールから選択され(式中、eeは1〜1000から選択され、X 13 はO,S,およびNR f1 から選択され、R f1 およびR e1 は独立してHおよびC 1-3 アルキルから選択される)、R e ,R f および/またはR g における任意の置換基のうち1つ以上は任意に水溶性基であり、R e ,R f およびR g のうち2つ以上は任意に1つ以上の結合により結合して1つ以上の任意に置換された炭素環および/またはヘテロ環を形成する)、
またはR 5 +R 5' および/またはR 6 +R 6' および/またはR 7 +R 7' は、独立して=O,=S,=NOR e3 ,=C(R e3 )R e4 および=NR e3 から選択されるか(R e3 およびR e4 は独立してHおよび任意に置換されたC 1-3 アルキルから選択される)、またはR 5' +R 6' および/またはR 6' +R 7' および/またはR 7' +R 14' は、R 5' およびR 6' ,および/またはR 6' およびR 7' ,および/またはR 7' およびR 14' をそれぞれ有すると指定された原子間の二重結合の結果存在せず、R 5 ,R 5' ,R 6 ,R 6' ,R 7 ,R 7' ,R 14 ,およびR 14' のうち2つ以上は任意に1つ以上の結合により結合して1つ以上の任意に置換された炭素環および/またはヘテロ環を形成し;
X 1 はO,S,およびNR 13 から選択され(式中、R 13 はHおよび任意に置換されたC 1-8 アルキルまたはC 1-8 へテロアルキルから選択され、あらゆる他の置換基と結合しない);
R 8 ,R 9 ,R 10 ,R 11 ,R 15 及びR 16 はそれぞれ独立してH,OH,SH,NH 2 ,N 3 ,NO 2 ,NO,CF 3 ,CN,C(O)NH 2 ,C(O)H,C(O)OH,ハロゲン,R h ,SR h ,S(O)R h ,S(O) 2 R h ,S(O)OR h ,S(O) 2 OR h ,OS(O)R h ,OS(O) 2 R h ,OS(O)OR h ,OS(O) 2 OR h ,OR h ,NHR h ,N(R h )R i , + N(R h )(R i )R j ,P(O)(OR h )(OR i ),OP(O)(OR h )(OR i ),SiR h R i R j ,C(O)R h ,C(O)OR h ,C(O)N(R h )R i ,OC(O)R h ,OC(O)OR h ,OC(O)N(R h )R i ,N(R h )C(O)R i ,N(R h )C(O)OR i ,N(R h )C(O)N(R i )R j ,および水溶性基から選択され(式中、R h ,R i およびR j は独立してHおよび任意に置換された(CH 2 CH 2 O) ee CH 2 CH 2 X 13 R e1 ,C 1-15 アルキル,C 1-15 へテロアルキル,C 3-15 シクロアルキル,C 1-15 へテロシクロアルキル,C 5-15 アリールまたはC 1-15 ヘテロアリールから選択され、R h ,R i および/またはR j における任意の置換基のうち1つ以上は任意に水溶性基であり、R h ,R i およびR j のうち2つ以上は任意に1つ以上の結合により結合して1つ以上の任意に置換された炭素環および/またはヘテロ環を形成する。)、
R 8 ,R 9 ,R 10 ,R 11 ,R 15 及びR 16 の2つ以上は任意に1つ以上の結合により結合して1つ以上の任意に置換された炭素環および/またはヘテロ環を形成し;
R 4 及びR 4’ 及びR 16 の一つは任意に1つ以上の結合により結合して1つ以上の任意に置換された炭素環および/またはヘテロ環を形成してもよく;
R 2 ,R 2’ ,R 3 及びR 3’ の一つ、及び、R 5 及びR 5’ の一つは、任意に1つ以上の結合により結合して1つ以上の任意に置換された炭素環および/またはヘテロ環を形成してもよく;
a及びbは独立して0及び1から選択される。)
[22]
[1]に記載の化合物の調製のための[18]乃至[20]のいずれか1に記載の化合物の使用。
[23]
哺乳動物の腫瘍の治療または予防のための薬剤組成物の製造のための[1]乃至[21]のいずれか1に記載の化合物の使用。
[24]
[1]乃至[21]のいずれかに記載の化合物と薬学的に許容される担体を含む薬剤組成物。
[25]
[1]1乃至[21]のいずれかに記載の化合物を薬学的に許容される担体と混合する段階を含む薬剤組成物の調製方法。
[26]
[23]又は[24]に記載の薬剤組成物または[25]に記載の方法により得られる薬剤組成物を治療的に有効な量で哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物の腫瘍を治療または防止する方法。
Claims (9)
- 式(III)の化合物:
(式中、
V2は、抗体または抗体断片またはその誘導体であり;
L2は、以下の
Lは、L2を1以上のV1及び/又はYに連結する
V1は、各々独立して、存在しないか、または一つのアミノ酸、ジペプチド、トリペプチド、テトラペプチド、または天然Lアミノ酸、非天然Dアミノ酸または合成アミノ酸から構成されるオリゴペプチド部位、またはそれらの任意の組合せであり;
Yは、自己脱離スペーサー系であって1つ以上の自己脱離スペーサーを含み、かつV1と、場合によりL、およびZと連結し;
各pおよびqは分岐度を示す数で、それぞれ独立して正の整数であり;
zはZについての結合部位の合計数以下である正の整数であり;
Zは下記の式の化合物:
(式中、DBはDNA結合部位であり、以下:
R5は独立してH,OH,SH,NH2,N3,NO2,NO,CF3,CN,C(O)NH2,C(O)H,C(O)OH,ハロゲン,Re,SRe,S(O)Re,S(O)2Re,S(O)ORe,S(O)2ORe,OS(O)Re,OS(O)2Re,OS(O)ORe,OS(O)2ORe,ORe,NHRe,N(Re)Rf,+N(Re)(Rf)Rg,P(O)(ORe)(ORf),OP(O)(ORe)(ORf),SiReRfRg,C(O)Re,C(O)ORe,C(O)N(Re)Rf,OC(O)Re,OC(O)ORe,OC(O)N(Re)Rf,N(Re)C(O)Rf,N(Re)C(O)ORf,およびN(Re)C(O)N(Rf)Rgから選択され(式中、Re、RfおよびRgは独立してHおよび任意に置換された(CH2CH2O)eeCH2CH2X13Re1,C1-15アルキル,C1-15へテロアルキル,C3-15シクロアルキル,C1-15ヘテロシクロアルキル,C5-15アリールまたはC1-15ヘテロアリールから選択され(式中、eeは1〜1000から選択され、X13はO,S,およびNRf1から選択され、Rf1およびRe1は独立してHおよびC1-3アルキルから選択される)、Re,RfおよびRgのうち2つ以上は任意に1つ以上の結合により結合して1つ以上の任意に置換された炭素環および/またはヘテロ環を形成する);
R8は独立してH,OH,SH,NH2,N3,NO2,NO,CF3,CN,C(O)NH2,C(O)H,C(O)OH,ハロゲン,Rh,SRh,S(O)Rh,S(O)2Rh,S(O)ORh,S(O)2ORh,OS(O)Rh,OS(O)2Rh,OS(O)ORh,OS(O)2ORh,ORh,NHRh,N(Rh)Ri,+N(Rh)(Ri)Rj,P(O)(ORh)(ORi),OP(O)(ORh)(ORi),SiRhRiRj,C(O)Rh,C(O)ORh,C(O)N(Rh)Ri,OC(O)Rh,OC(O)ORh,OC(O)N(Rh)Ri,N(Rh)C(O)Ri,N(Rh)C(O)ORi,およびN(Rh)C(O)N(Ri)Rjから選択され(式中、Rh,RiおよびRjは独立してHおよび任意に置換された(CH2CH2O)eeCH2CH2X13Re1,C1-15アルキル,C1-15へテロアルキル,C3-15シクロアルキル,C1-15へテロシクロアルキル,C5-15アリールまたはC1-15ヘテロアリールから選択され、Rh,RiおよびRjのうち2つ以上は任意に1つ以上の結合により結合して1つ以上の任意に置換された炭素環および/またはヘテロ環を形成する。);
各ZはYの一部であるω-アミノアミノカルボニル環化スペーサーによってOH基のOを介してYと結合し;
ここでスペーサー系Yは
ここで、Yの一部であるω-アミノアミノカルボニル環化スペーサーであるAは
- V2部位が、抗CD19抗体、抗CD22抗体、抗CD30抗体、抗CD33抗体、抗CD56抗体、抗CD70抗体、抗CD74抗体、抗CD138抗体、抗CLL−1抗体、抗5T4抗体、抗CD303抗体、抗Tag72抗体、抗ルイスA様糖質抗体、抗EphB3抗体、抗HMW−MAA抗体、抗CD38抗体、抗クリプト抗体、抗EphA2抗体、抗GPNMB抗体、抗インテグリン抗体、抗MN抗体、抗Her2抗体、及び抗PSMA抗体から選択されるか、もしくはこれらのいずれかのエピトープ結合性機能断片又は誘導体から選択される、請求項1乃至4のいずれか1項に記載の化合物。
- 式(IV)の化合物:
(式中、RMは反応性部位であり、
L、V1、Y、Z、p及びzは、請求項1に規定された通りであるが、但し、Lは、ここではRMを1以上のV1及び/又はYに連結しており、また、(IV)に1を超える活性部位がある場合には、いくつかのまたはすべての反応部位は同一であるか異なる。)。
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