JP6412906B2 - 化合物、リンカー−薬物およびリガンド−薬物複合体 - Google Patents
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Description
本出願は、2015年11月3日に出願された米国仮特許出願第62/250107号の利益を主張し、その全体が参照として本明細書に援用される。
本技術分野は、アウリスタチン(auristatine)誘導体、新規なリンカー、アウリスタチン誘導体を含むリンカー−薬物およびリガンド−薬物複合体(conjugate)に関する。
[1]
式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物:
R1、R2およびR3はそれぞれ独立に水素、アミノ、ニトロ、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜C6アルコキシ、カルボン酸、C1〜C6アルコキシカルボニル、C1〜C6アミノ、C1〜C6アミノカルボニル、直鎖(normal)C1〜C6アルキル、分枝(branched)C1〜C6アルキル、C1〜C6シクロアルキル、C1〜C6複素環、アリールまたはヘテロアリールであり、ただし、R1およびR3のうちの少なくとも1つはアミノ基である;
[2]
R1が水素であり、R2が水素、カルボン酸、C1〜C6アルコキシカルボニル、C1〜C6アミノカルボニルまたはC1〜C6アルキルであり、R3がアミノである、[1]に記載の化合物;
[3]
式(II)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物:
R4、R5およびR6はそれぞれ独立に、水素、アミノ、ニトロ、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜C6アルコキシ、カルボン酸、C1〜C6アルコキシカルボニル、C1〜C6アミノ、C1〜C6アミノカルボニル、C1〜C6アルキル、分枝C1〜C6アルキル、C1〜C6シクロアルキル、C1〜C6複素環、アリールまたはヘテロアリールである;
[4]
R4、R5およびR6が水素である、[3]に記載の化合物;
[5]
式(III)のリンカー−薬物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物:
C−は、
−SAAs−は、式(IV)の糖アミノ酸ユニットであり:
−AAs−は、式(V)のペプチドユニットであり:
−Dは、アマニチン(amanitin)、アントラサイクリン(anthracycline)、アウリスタチン(auristatin)、バッカチン(baccatin)、カリケアマイシン(calicheamicin)、カンプトテシン(camptothecin)、セマドチン(cemadotin)、コルヒチン(colchicine)、コルセミド(colcemid)、コンブレタスタチン(combretastatin)、クリプトフィシン(cryptophysin)、ディスコデルモリド(discodermolide)、デュオカルマイシン(duocarmycin)、エキノマイシン(echinomycin)、エリュテロビン(eleutherobin)、エポチロン(epothilone)、エストラムスチン(estramustine)、レキシトロプシン(lexitropsin)、メイタンシノイド(maytansinoid)、ネトロプシン(netropsin)、ピューロマイシン(puromycin)、ピロロベンゾジアゼピン(pyrrolobenzodiazepine)、リゾキシン(rhizoxin)、タキサン(taxane)、チューブリシン(tubulysin)、およびビンカアルカロイド(vinca alkaloid)からなる群より選ばれた細胞毒性薬である;
[6]
C−が、
[7]
−SAAs−が、
[8]
−AAs−が、−Val−Cit−、−Val−Lys−、−Val−Arg−、−Phe−Cit−、−Phe−Lys−および−Phe−Arg−からなる群より選ばれた前記ペプチドユニットである、[5]に記載のリンカー−薬物;
[9]
−Dが、
[10]
式(VI)のリガンド−薬物複合体またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物:
pは1から20までの整数であり;
L−は、全長抗体、抗体フラグメント、タンパク質、比較的分子量の小さいタンパク質、ポリペプチド、オリゴペプチド、アプタマー、レクチン、糖タンパク質、リポタンパク質、糖脂質、ビタミン、栄養輸送分子(nutrient-transport molecule)、ホルモン、単糖類、二糖類、オリゴ糖、多糖類およびその他任意の細胞結合分子または物質からなる群より選ばれたリガンドユニットであり;
C−は、
−SAAs−は、式(IV)の糖アミノ酸ユニットであり:
−AAs−は、式(V)のペプチドユニットであり:
−Dは、アマニチン(amanitin)、アントラサイクリン(anthracycline)、アウリスタチン(auristatin)、バッカチン(baccatin)、カリケアマイシン(calicheamicin)、カンプトテシン(camptothecin)、セマドチン(cemadotin)、コルヒチン(colchicine)、コルセミド(colcemid)、コンブレタスタチン(combretastatin)、クリプトフィシン(cryptophysin)、ディスコデルモリド(discodermolide)、デュオカルマイシン(duocarmycin)、エキノマイシン(echinomycin)、エリュテロビン(eleutherobin)、エポチロン(epothilone)、エストラムスチン(estramustine)、レキシトロプシン(lexitropsin)、メイタンシノイド(maytansinoid)、ネトロプシン(netropsin)、ピューロマイシン(puromycin)、ピロロベンゾジアゼピン(pyrrolobenzodiazepine)、リゾキシン(rhizoxin)、タキサン(taxane)、チューブリシン(tubulysin)、およびビンカアルカロイド(vinca alkaloid)からなる群より選ばれた細胞毒性薬である;
[11]
前記リガンドユニットが抗原に結合する抗体である、[10]に記載のリガンド−薬物複合体;
[12]
前記抗体が、キメラ抗体、ヒト化抗体またはそれらの機能的に活性なフラグメントである、[11]に記載のリガンド−薬物複合体;
[13]
前記抗体が、前記抗体のシステイン残基によって結合ユニットに結合する、[11]に記載のリガンド−薬物複合体;
[14]
pが2から8までの整数である、[10]に記載のリガンド−薬物複合体;
[15]
pが整数4である、[14]に記載のリガンド−薬物複合体;
[16]
前記リガンドユニットが、葉酸、メトトレキサート、または葉酸レセプターに結合する葉酸レセプター結合リガンドである、[10]に記載のリガンド−薬物複合体;
[17]
前記リガンドユニットが黄体形成ホルモン放出ホルモン(LHRH)、黄体形成ホルモン放出ホルモンアゴニスト、黄体形成ホルモン放出ホルモンアンタゴニスト、または黄体形成ホルモン放出ホルモンレセプターに結合する黄体形成ホルモン放出ホルモンレセプター結合リガンドである、[10]に記載のリガンド−薬物複合体;
[18]
C−が、
[19]
SAAs−が、
[20]
−AAs−が、−Val−Cit−、−Val−Lys−、−Val−Arg−、−Phe−Cit−、−Phe−Lys−および−Phe−Arg−からなる群より選ばれた前記ペプチドユニットである、[10]に記載のリガンド−薬物複合体;ならびに
[21]
−Dが、
以下の詳細な説明においては、説明の目的で、開示される実施形態が十分に理解されるように多数の特定の詳細が記載される。しかし、これらの特定の詳細がなくとも、1つまたは複数の実施形態が実施可能であることは明らかであろう。また、図を簡潔とするため、周知の構造および装置は概略的に示される。
アニリン部分(aniline moiety)を有するアウリスタチン誘導体
本開示は新規なアウリスタチン誘導体を提供し、それは、リンカー、リガンド、または送達分子(delivery molecule)に結合するための連結点(linking point)となるアニリン部分を有することを特徴とし、一連のヒトの癌細胞株に対してより高い抗ガン活性を備える可能性を毒素に与えるものでもある。1実施形態では、アウリスタチン誘導体は、式(I)のアニリン部分を含む化合物であり、その薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物もまた本開示において提供される。
本開示は、新規な糖アミノ酸含有リンカーであって、そのC−末端にカテプシンBに認識されるジペプチドを有し、そのN末端に該リンカーまたはリンカー含有物質の水溶解度を高めるための高親水性糖アミノ酸部分を有することを特徴とするリンカーを提供する。該リンカーのC−末端におけるカルボキシル基およびN−末端におけるアミノ基はどちらも、スペーサ、リンカー、リガンド、薬物、毒素、イメージング分子(imaging molecule)、抗体、ペプチドまたは送達分子を結合させるための連結点となり得る。
本開示の1実施形態は、式(III)のリンカー−薬物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する:
本開示の1実施形態は、式(VI)のリガンド−薬物複合体またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する:
結合ユニットは、リガンドユニットをリンカーユニット、薬物ユニットに連結することができる。天然に(naturally)または化学処理によりリガンド上に存在得る有用な官能基には、限定はされないが、スルフヒドリル、アミノ、ヒドロキシル、カルボニル、ホルミル、およびカルボキシルが含まれる。適した官能基はスルフヒドリルおよびアミノである。1実施形態において、スルフヒドリル基は、リガンドの分子内ジスルフィド結合の減少によって生成され得る。別の実施形態では、スルフヒドリル基は、リガンドのリジンのアミノ基とトラウト試薬(Traut's reagent)または他のスルフヒドリル発生試薬との反応によって生成され得る。ある実施形態では、リガンドは、組換え抗体であり、かつ1つまたは複数のリジンまたはシステインを担持するように操作されている。
いくつかの実施形態では、薬物ユニットは抗チューブリン剤であり得る。抗チューブリン剤の例には、アウリスタチン(auristatin)、タキサン(taxane)およびビンカアルカロイド(vinca alkaloid)が含まれる。他の抗チューブリン剤には、例えば、バッカチン誘導体(baccatin derivative)、セマドチン(cemadotin)、コルヒチン(colchicine)、コルセミド(colcemid)、コンブレタスタチン(combretastatin)、クリプトフィシン(cryptophycin)、ディスコデルモリド(discodermolide)、エリュテロビン(eleutherobin)、エストラムスチン(estramustine)、メイタンシノイド(maytansinoid)、ノコダゾール(nocodazole)またはタキサン類似体(taxane analog)が含まれる。
複合体化合物(conjugate compound)のリガンドユニットは、その範囲内に、所定の標的細胞群と関連するレセプター、抗原または他の受容部分(receptive moiety)と結合するか、または反応的に会合するか、または複合するリガンドの任意のユニットを含む。リガンドは、標的にしようとする細胞群の一部分と結合するか、複合するか、または反応する分子である。1態様において、リガンドユニットは、リガンドユニットと反応する特定の標的細胞群に薬物ユニットを送達するように振る舞う。かかるリガンドには、限定はされないが、高分子量タンパク質、例えば全長抗体、抗体フラグメント、タンパク質、比較的分子量の小さいタンパク質、ポリペプチド、オリゴペプチド、アプタマー、レクチン、糖タンパク質、非ペプチド(non-peptide)、ビタミン、栄養輸送分子(nutrient-transport molecule)(例えば、限定はされないがトランスフェリン)、またはその他任意の細胞結合分子もしくは物質が含まれる。
found [MH+]=687.3。
実施例25
AF誘導体の力価
FaDu細胞を2500細胞/ウェルの密度でCorning CellBIND 96ウェルプレート内に播種した。24時間インキュベートした後、古い培地を除き、細胞をMMAE、AF、またはAF−誘導体含有培地中で、1e−12Mから1e−6Mまでの濃度(対数連続希釈)で120時間インキュベートした。次いで、細胞を一度リンスし、MTT法で細胞生存率をアッセイした。その古い培地を吸引し、100μLの0.5mg/mL MTT含有培地を各ウェル中に加えた。4時間インキュベートした後、MTT試薬を除去し、その沈殿をDMSO中に溶解した。細胞の測光強度(photometry intensity)を吸収波長 570nmのマイクロプレートリーダー(Multiskan Ascent, Thermo Labsystems)で測定した。細胞生存率は次の等式により計算した。
実施例26
Erbitux由来ADCの作製
Erbituxを、2.4モル当量のTCEPの入った0.025Mのホウ酸ナトリウム、0.025MのNaCl、1mMのDTPA(pH=8)で、2時間、37℃で処理した。次いで、さらなる精製はせずに、その反応混合物を0℃まで冷却させた。次いで、部分的に還元されたErbituxを、5.5モル当量のリンカー−毒素で0℃下30分アルキル化させた。システイン(1mM 最終)を用い、すべての未反応の過剰なリンカー−毒素をクエンチした。そのADCを脱塩カラム(desalting column)(ThermoFisher Scientific, MWCO: 40K)により精製した。溶離時に、バッファーをダルベッコリン酸緩衝生理食塩水(ThermoFisher Scientific, PBS)に入れた。ADCを、結合分布(conjugates distribution)についてHICにより分析し、平均DAR(薬物−抗体比)を計算した。
実施例27
ADCの熱ストレス試験
500μLのPBS中3mg/mLのErbituxおよびADCを、50℃の水浴でインキュベートした。次いで、抗体およびADCを0、4、7および24時間の時点でサンプリングし、SEC分析を行った。Yarra 3μm SEC−3000(300x7.8mm)カラムを備えるWaters PDA 996 HPLCを使用し、抗体モノマーと凝集生成物をサイズによって分離した。0.020Mリン酸カリウム、0.025M塩化カリウム、およびイソプロパノール5%(v/v)で移動相を構成し、pH6.95とした。30μLの試料を流量0.5mL/minでカラムに注入し、イソクラティック条件下で分離した。280nmに吸光が検出された。メインピークより前に溶出したすべての種(species)をまとめて、高分子量種(high molecular weight species:HMWS)と記載する。
Claims (17)
- R1が水素であり、R2が水素、カルボン酸、C1〜C6アルコキシカルボニル、C1〜C6アミノカルボニルまたはC1〜C6アルキルであり、R3がアミノである、請求項1に記載の化合物。
- 式(III)のリンカー−薬物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物:
C−は、
−SAAs−は、式(IV)の糖アミノ酸ユニットであり:
−AAs−は、式(V)のペプチドユニットであり:
−Dは、
- −AAs−が、−Val−Cit−、−Val−Lys−、−Val−Arg−、−Phe−Cit−、−Phe−Lys−および−Phe−Arg−からなる群より選ばれた前記ペプチドユニットである、請求項3に記載のリンカー−薬物。
- 式(VI)のリガンド−薬物複合体またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物:
pは1から20までの整数であり;
L−は、全長抗体、抗体フラグメント、タンパク質、比較的分子量の小さいタンパク質、ポリペプチド、オリゴペプチド、アプタマー、レクチン、糖タンパク質、リポタンパク質、糖脂質、ビタミン、栄養輸送分子(nutrient-transport molecule)、ホルモン、単糖類、二糖類、オリゴ糖、多糖類およびその他任意の細胞結合分子または物質からなる群より選ばれたリガンドユニットであり;
C−は、
−SAAs−は、式(IV)の糖アミノ酸ユニットであり:
−AAs−は、式(V)のペプチドユニットであり:
−Dは、
- 前記リガンドユニットが抗原に結合する抗体である、請求項7に記載のリガンド−薬物複合体。
- 前記抗体が、キメラ抗体、ヒト化抗体またはそれらの機能的に活性なフラグメントである、請求項8に記載のリガンド−薬物複合体。
- 前記抗体が、前記抗体のシステイン残基によって結合ユニットに結合する、請求項8に記載のリガンド−薬物複合体。
- pが2から8までの整数である、請求項7に記載のリガンド−薬物複合体。
- pが整数4である、請求項11に記載のリガンド−薬物複合体。
- 前記リガンドユニットが、葉酸、メトトレキサート、または葉酸レセプターに結合する葉酸レセプター結合リガンドである、請求項7に記載のリガンド−薬物複合体。
- 前記リガンドユニットが黄体形成ホルモン放出ホルモン(LHRH)、黄体形成ホルモン放出ホルモンアゴニスト、黄体形成ホルモン放出ホルモンアンタゴニスト、または黄体形成ホルモン放出ホルモンレセプターに結合する黄体形成ホルモン放出ホルモンレセプター結合リガンドである、請求項7に記載のリガンド−薬物複合体。
- −AAs−が、−Val−Cit−、−Val−Lys−、−Val−Arg−、−Phe−Cit−、−Phe−Lys−および−Phe−Arg−からなる群より選ばれた前記ペプチドユニットである、請求項7に記載のリガンド−薬物複合体。
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---|---|---|---|---|
GB2036891B (en) | 1978-12-05 | 1983-05-05 | Windsor Smith C | Change speed gear |
ES521370A0 (es) | 1982-04-12 | 1985-04-16 | Hybritech Inc | Un procedimiento para obtener un polidoma. |
GB8308235D0 (en) | 1983-03-25 | 1983-05-05 | Celltech Ltd | Polypeptides |
US4816567A (en) | 1983-04-08 | 1989-03-28 | Genentech, Inc. | Recombinant immunoglobin preparations |
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EP0173494A3 (en) | 1984-08-27 | 1987-11-25 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Chimeric receptors by dna splicing and expression |
GB8422238D0 (en) | 1984-09-03 | 1984-10-10 | Neuberger M S | Chimeric proteins |
JPS61134325A (ja) | 1984-12-04 | 1986-06-21 | Teijin Ltd | ハイブリツド抗体遺伝子の発現方法 |
CA1282069C (en) | 1985-09-12 | 1991-03-26 | Damon L. Meyer | Antibody complexes of hapten-modified diagnostic or therapeutic agents |
EP0247091B1 (en) | 1985-11-01 | 1993-09-29 | Xoma Corporation | Modular assembly of antibody genes, antibodies prepared thereby and use |
US5225539A (en) | 1986-03-27 | 1993-07-06 | Medical Research Council | Recombinant altered antibodies and methods of making altered antibodies |
US4946778A (en) | 1987-09-21 | 1990-08-07 | Genex Corporation | Single polypeptide chain binding molecules |
US5530101A (en) | 1988-12-28 | 1996-06-25 | Protein Design Labs, Inc. | Humanized immunoglobulins |
WO1990014844A2 (en) | 1989-06-06 | 1990-12-13 | Neorx Corporation | Sugars as cleavable linkers for the delivery and release of agents in native form |
WO1991013904A1 (en) | 1990-03-05 | 1991-09-19 | Cephalon, Inc. | Chymotrypsin-like proteases and their inhibitors |
US5661016A (en) | 1990-08-29 | 1997-08-26 | Genpharm International Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies of various isotypes |
US5625126A (en) | 1990-08-29 | 1997-04-29 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies |
US5545806A (en) | 1990-08-29 | 1996-08-13 | Genpharm International, Inc. | Ransgenic non-human animals for producing heterologous antibodies |
US5633425A (en) | 1990-08-29 | 1997-05-27 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies |
DE69127627T2 (de) | 1990-08-29 | 1998-02-19 | Genpharm Int | Produktion und Nützung nicht-menschliche transgentiere zur Produktion heterologe Antikörper |
WO1993008829A1 (en) | 1991-11-04 | 1993-05-13 | The Regents Of The University Of California | Compositions that mediate killing of hiv-infected cells |
EP0656064B1 (en) | 1992-08-17 | 1997-03-05 | Genentech, Inc. | Bispecific immunoadhesins |
US5410024A (en) | 1993-01-21 | 1995-04-25 | Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University | Human cancer inhibitory pentapeptide amides |
AU689131B2 (en) * | 1993-10-01 | 1998-03-26 | Teikoku Hormone Mfg. Co., Ltd. | Novel peptide derivative |
DE4338015A1 (de) | 1993-11-08 | 1995-05-11 | Asta Medica Ag | Verwendung von D-glucopyranuronsäuren und deren Derivaten zum Einbau in pharmakologisch wirksame Peptide und deren Salze |
CA2249195A1 (en) | 1996-03-18 | 1997-09-25 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Immunoglobin-like domains with increased half lives |
US6130237A (en) | 1996-09-12 | 2000-10-10 | Cancer Research Campaign Technology Limited | Condensed N-aclyindoles as antitumor agents |
US7087600B2 (en) | 2001-05-31 | 2006-08-08 | Medarex, Inc. | Peptidyl prodrugs and linkers and stabilizers useful therefor |
US7091186B2 (en) | 2001-09-24 | 2006-08-15 | Seattle Genetics, Inc. | p-Amidobenzylethers in drug delivery agents |
DK1545613T3 (da) | 2002-07-31 | 2011-11-14 | Seattle Genetics Inc | Auristatinkonjugater og deres anvendelse til behandling af cancer, en autoimmun sygdom eller en infektiøs sygdom |
KR101520209B1 (ko) * | 2003-11-06 | 2015-05-13 | 시애틀 지네틱스, 인크. | 리간드에 접합될 수 있는 모노메틸발린 화합물 |
EP1718667B1 (en) | 2004-02-23 | 2013-01-09 | Genentech, Inc. | Heterocyclic self-immolative linkers and conjugates |
NZ550934A (en) | 2004-05-19 | 2010-05-28 | Medarex Inc | Chemical linkers and conjugates thereof |
BRPI0510883B8 (pt) | 2004-06-01 | 2021-05-25 | Genentech Inc | composto conjugado de droga e anticorpo, composição farmacêutica, método de fabricação de composto conjugado de droga e anticorpo e usos de uma formulação, de um conjugado de droga e anticorpo e um agente quimioterapêutico e de uma combinação |
AU2005332660A1 (en) | 2004-11-12 | 2006-12-14 | Seattle Genetics, Inc. | Auristatins having an aminobenzoic acid unit at the N terminus |
JP4993645B2 (ja) | 2004-12-01 | 2012-08-08 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 抗体薬剤結合体および方法 |
EP2722051B1 (en) | 2005-07-07 | 2018-11-07 | Seattle Genetics, Inc. | Monomethylvaline compounds having phenylalanine side-chain modifications at the C-terminus |
US8871720B2 (en) | 2005-07-07 | 2014-10-28 | Seattle Genetics, Inc. | Monomethylvaline compounds having phenylalanine carboxy modifications at the C-terminus |
CA2616005C (en) * | 2005-07-18 | 2015-09-22 | Seattle Genetics, Inc. | Beta-glucuronide-linker drug conjugates |
CN101415679A (zh) | 2006-02-02 | 2009-04-22 | 辛塔佳有限公司 | 水溶性cc-1065类似物及其缀合物 |
CN101490087B (zh) | 2006-05-30 | 2013-11-06 | 健泰科生物技术公司 | 抗体和免疫偶联物及其用途 |
RU2009114154A (ru) | 2006-09-15 | 2010-10-20 | Энзон Фармасьютикалз, Инк. (Us) | Полимерные пролекарства с направленной доставкой, содержащие полифункциональные линкеры |
CN101573384B (zh) | 2006-10-27 | 2013-02-20 | 健泰科生物技术公司 | 抗体和免疫偶联物及其用途 |
TWI412367B (zh) | 2006-12-28 | 2013-10-21 | Medarex Llc | 化學鏈接劑與可裂解基質以及其之綴合物 |
KR20090122439A (ko) | 2007-02-21 | 2009-11-30 | 메다렉스, 인코포레이티드 | 단일 아미노산을 갖는 화학적 링커 및 이의 접합체 |
AU2007357156B2 (en) | 2007-08-01 | 2013-01-10 | Syntarga B.V. | Substituted CC-1065 analogs and their conjugates |
US8742076B2 (en) | 2008-02-01 | 2014-06-03 | Genentech, Inc. | Nemorubicin metabolite and analog reagents, antibody-drug conjugates and methods |
PT2237799T (pt) | 2008-02-01 | 2019-07-05 | Ascendis Pharma As | Pró-fármaco compreendendo um ligador autoclivável |
WO2009117531A1 (en) * | 2008-03-18 | 2009-09-24 | Seattle Genetics, Inc. | Auristatin drug linker conjugates |
AU2009270988A1 (en) | 2008-07-15 | 2010-01-21 | Genentech, Inc. | Anthracycline derivative conjugates, process for their preparation and their use as antitumor compounds |
EP2344478B1 (en) | 2008-11-03 | 2017-09-27 | Syntarga B.V. | Cc-1065 analogs and their conjugates |
FR2947269B1 (fr) | 2009-06-29 | 2013-01-18 | Sanofi Aventis | Nouveaux composes anticancereux |
US8394922B2 (en) | 2009-08-03 | 2013-03-12 | Medarex, Inc. | Antiproliferative compounds, conjugates thereof, methods therefor, and uses thereof |
CA2809819A1 (en) | 2009-09-09 | 2011-03-17 | Centrose, Llc | Extracellular targeted drug conjugates |
EP2525830B1 (en) | 2010-01-22 | 2016-05-11 | Ascendis Pharma A/S | Dipeptide-based prodrug linkers for aliphatic amine-containing drugs |
ES2430567T3 (es) | 2010-04-15 | 2013-11-21 | Spirogen Sàrl | Pirrolobenzodiacepinas y conjugados de las mismas |
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DK2678037T3 (en) | 2011-02-25 | 2015-03-09 | Lonza Ag | Branched linker for protein pharmaceutical conjugates |
KR20200128601A (ko) * | 2011-05-27 | 2020-11-13 | 암브룩스, 인코포레이티드 | 비-천연 아미노산 연결된 돌라스타틴 유도체를 함유하는 조성물, 이를 수반하는 방법, 및 용도 |
CN107043339B (zh) | 2011-07-19 | 2019-09-06 | 希默赛生物技术有限责任公司 | 新交联试剂、大分子、治疗用偶联物及其合成方法 |
US9511150B2 (en) * | 2011-07-19 | 2016-12-06 | CellMosaic, Inc. | Crosslinking reagents, macromolecules, therapeutic bioconjugates, and synthetic methods thereof |
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WO2013068874A1 (en) | 2011-11-11 | 2013-05-16 | Pfizer Inc. | Antibody-drug conjugates |
PL2780039T3 (pl) | 2011-11-17 | 2018-03-30 | Pfizer Inc. | Cytotoksyczne peptydy i ich koniugaty przeciwciało lek |
KR101463098B1 (ko) | 2011-11-28 | 2014-11-27 | 한국생명공학연구원 | c-Met에 대한 인간항체에 약물이 접합된 약물 복합체 및 이의 용도 |
US20150023989A1 (en) | 2011-12-14 | 2015-01-22 | Seattle Genetics, Inc. | New antibody drug conjugates (adcs) and the use thereof |
CN104220441B (zh) | 2012-02-13 | 2017-03-29 | 百时美施贵宝公司 | 烯二炔化合物、其缀合物及其用途和方法 |
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JP5990990B2 (ja) | 2012-04-16 | 2016-09-14 | セントラル硝子株式会社 | シス−1,3,3,3−テトラフルオロプロペンの製造方法 |
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JP6239598B2 (ja) | 2012-05-15 | 2017-11-29 | ソレント・セラピューティクス・インコーポレイテッドSorrento Therapeutics, Inc. | 薬物複合体、複合体形成方法、およびその使用 |
US9056141B2 (en) | 2012-05-31 | 2015-06-16 | Synchem, Inc. | Thiol-ene click chemistry for drug conjugates |
AU2013270686B2 (en) | 2012-06-07 | 2016-11-10 | Ambrx, Inc. | Prostate-specific membrane antigen antibody drug conjugates |
RU2015101333A (ru) | 2012-06-19 | 2016-08-10 | Политерикс Лимитед | Новый способ получения конъюгатов антител и новые конъюгаты антител |
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WO2014008375A1 (en) | 2012-07-05 | 2014-01-09 | Mersana Therapeutics, Inc. | Terminally modified polymers and conjugates thereof |
EP2911699B1 (en) | 2012-10-23 | 2017-11-15 | SynAffix B.V. | Modified antibody, antibody-conjugate and process for the preparation thereof |
US20150290342A1 (en) | 2012-10-24 | 2015-10-15 | Polytherics Limited | Drug-protein conjugates |
CN104755482B (zh) | 2012-10-30 | 2017-04-26 | 内尔维阿诺医学科学有限公司 | 官能化的9‑溴‑喜树碱衍生物 |
AU2013340449B2 (en) | 2012-11-05 | 2017-11-30 | Pfizer Inc. | Spliceostatin analogs |
CN103807817A (zh) | 2012-11-09 | 2014-05-21 | 欧司朗有限公司 | 保持结构和具有该保持结构的照明装置 |
WO2014072482A1 (en) | 2012-11-09 | 2014-05-15 | Innate Pharma | Recognition tags for tgase-mediated conjugation |
CN104918962B (zh) | 2012-11-22 | 2017-12-19 | 株式会社糖锁工学研究所 | 糖链加成连接基团、含有糖链加成连接基团部分与生理活性物质部分的化合物或其盐、及其制造方法 |
US10131682B2 (en) | 2012-11-24 | 2018-11-20 | Hangzhou Dac Biotech Co., Ltd. | Hydrophilic linkers and their uses for conjugation of drugs to a cell binding molecules |
NZ708727A (en) | 2012-12-06 | 2019-09-27 | Victoria Link Ltd | Conjugate compounds |
EP2928503B1 (en) | 2012-12-10 | 2019-02-20 | Mersana Therapeutics, Inc. | Conjugates of auristatin compounds |
KR20150119848A (ko) | 2012-12-21 | 2015-10-26 | 바이오얼라이언스 씨.브이. | 친수성 자기-희생 링커 및 그것의 포합체 |
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CN103145847B (zh) * | 2013-02-05 | 2014-05-21 | 浙江大学 | 一种抗cd20抗体-海兔毒素偶联物及其制备方法和应用 |
EP3033111B1 (en) | 2013-08-12 | 2019-03-13 | Genentech, Inc. | 1-(chloromethyl)-2,3-dihydro-1h-benzo[e]indole dimer antibody-drug conjugate compounds, and methods of use and treatment |
US9849191B2 (en) | 2013-10-11 | 2017-12-26 | Mersana Therapeutics, Inc. | Protein-polymer-drug conjugates |
NZ717668A (en) | 2013-10-15 | 2024-03-22 | Seagen Inc | Pegylated drug-linkers for improved ligand-drug conjugate pharmacokinetics |
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