JP5996647B2 - 4−置換イミダゾールの新規な調製プロセス - Google Patents
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Description
の調製プロセスであって、
(a)ホルムアミジン源、例えばホルムアミジン(またはその塩もしくは誘導体、例えばホルムアミジン酢酸塩、ホルムアミジンハロゲン化水素塩および/またはホルムアミジンスルフィン酸)、またはアンモニウム塩(例:ハロゲン化アンモニウム、例えば塩化アンモニウム)とギ酸との混合物;または
(b)ホルムアミド
の存在下での、式IIの化合物
[式中、
L1は適切な脱離基、例えば適切なハロ基(例:ブロモ)、スルホネート基(例:−OS(O)2C1−12アルキルまたは−OS(O)2アリール/ヘテロアリール、例えば−OS(O)2CF3、−OS(O)2CH3または−OS(O)2PhMe)、オキシ−アシル基(例えば−O−C(O)−C1−12アルキル、例えばアセトキシ)などを表す]
の反応を含むプロセスが、ここに提供され、以下、このプロセスを「本発明のプロセス」という。
(a)必要な溶媒の一部または全部(例:IPAと液体アンモニアとの混合物;例えば、反応に使用する全溶媒の少なくとも50%を含む混合物);および
(b)ホルムアミジン源、例えばホルムアミジン(またはその塩もしくは誘導体、例えばホルムアミジン酢酸塩、ホルムアミジンハロゲン化水素塩および/またはホルムアミジンスルフィン酸)、またはアンモニウム塩(例:ハロゲン化アンモニウム、例えば塩化アンモニウム)とギ酸との混合物
を含む予熱混合物に、式IIの化合物を加えるステップを含みうる。
(a)本プロセスは、ホルムアミジン塩酸塩の存在下で行われる。
(b)L1はブロモを表す。
(c)本プロセスは、IPA液体アンモニア混合物、例えば6〜12重量%の、IPA中の液体アンモニアの混合物(例:IPA中の約8.3重量%または特に約10.4重量%の液体アンモニア)である溶媒中で行われる。
(d)本プロセスは約70〜約90℃(例えば約75〜約85℃、例えば約77〜約83℃)の温度で行われる。
(e)本プロセスは、溶媒およびホルムアミジン(またはその塩もしくは誘導体)、塩化アンモニウム/ギ酸などの予熱混合物に式IIの化合物を加えるステップを含み、予熱混合物の温度は、約70〜約90℃(例えば約75〜約85℃、例えば約77〜約83℃)でありうる。
(f)本発明のプロセスは、密閉容器中、場合によっては高圧で行われる。
HN(Ra)Rb IIIa
[式中、
RaおよびRbは、どちらも独立して、ハロ、−CNおよびC1−6アルコキシ(後者の基は1つ以上のフルオロ原子で置換されていてもよい)から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基を表すか、または
RaおよびRbは、全体として、それらがどちらも結合している窒素原子と共に、場合によってはO、SおよびNRcから選択される1つまたは2つの追加ヘテロ原子含有基を含有し、かつハロ、−CN、C1−6アルキルおよびC1−6アルコキシ(ここで、後者2つの基は1つ以上のフルオロ原子で置換されていてもよい)から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい、5〜7員ヘテロシクロアルキル基を形成し;かつ
Rcは、HまたはC1−6アルキル基を表し、ここで、後者の基は、ハロ、−CNおよびC1−6アルコキシ(ここで、後者の基は、1つ以上のフルオロ原子で置換されていてもよい)から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい]
の存在下で行うことができる。
[式中、RaおよびRbは、式IIIaの化合物に関して本明細書において定義するとおりである]
を経由して進行しうることは、当業者には理解されるであろう。
[式中、L2は:
(i)ハロ(最も好ましくはブロモ);
(ii)式−N2Xの基(式中、Xは適切な負荷電対イオンを表す);または
(iii)以下の式の構造フラグメント
(式中、RxおよびRyは、それぞれ独立して、HまたはC1−6アルキルを表すか、あるいは、RxおよびRyは、全体として、1つ以上のメチルで置換されていてもよいC2−3アルキレンを形成する)
を表す]
と、式Vの化合物(クロトンアルデヒド)
との反応を含むプロセスが提供される。
[式中、L2はハロ(例:ブロモ)を表す]
を有する式IVの化合物の誘導体を形成する能力を有する任意の試薬を指すことは、当業者には理解されるであろう。
(i)まず、L2がハロ(例:ブロモ)を表す式IVの化合物とグリニャール形成試薬との反応により、対応する−Mg−ハロ誘導体を形成することによって進行し(この反応はTHFの存在下で行うことができ、式IVの化合物をTHF中のMg(過剰)に、好ましくは反応温度が溶媒の沸点未満、好ましくは約50℃未満に保たれるような速度で加えることができ;添加が完了した後に、反応を、ある時間にわたって、例えば1時間にわたって、高温で加熱することができ、その後、例えば約−20〜+20℃まで(例:約−15〜−20℃、後述の実施例と同様に約−15〜−20℃の間)、好ましくは約−10〜+10℃、最も好ましくは約−5〜約+5℃(例えば約−5〜+5℃の間)まで冷却することができる);
(ii)次に、MnCl2(これは約またはほぼ1:1のモル比で使用され、例えば、モル比は、好ましくは3:2〜2:3、例えば1.5:1と1:1.5の間である)との反応を行って、対応する−MnCl誘導体を形成させ(これはインサイチューで形成させることができ、単離する必要はなく;ここでは、塩化マンガン試薬を、好ましくは、温度が約−20〜+20℃(例:約−15〜−20℃、例えば後述の実施例と同様に約−15〜−20℃の間)、好ましくは約−10〜+10℃、最も好ましくは約−5〜+5℃(例:約−5〜+5℃の間)の範囲に保たれるように、少しずつ加える);
(iii)その後、TMSCl(過剰)を加え(または別の適切な試薬、例えば代替的ハロゲン化シリル)、触媒(例:CuCl;触媒量)を加え、そして次に、式Vの化合物(これはTHF溶液として加える)を、ここでも好ましくは、温度が約−20〜+20℃(例えば約−15〜−20℃、例えば後述の実施例と同様に−15〜−20℃の間)、好ましくは約−10〜+10℃、最も好ましくは約−5〜+5℃(例えば約−5〜+5℃の間)の範囲に維持されるように加え;
(iv)完了したら、所望の生成物を、酸性後処理手順に従って単離することができる。
(a)L2がハロ(最も好ましくはブロモ)または式−N2Xの基(式中、Xは適切な負荷電対イオン(例えばBF4−)を表す)を表し、および
(b)反応が、適切な触媒(例えば適切なパラジウム(例:Pd(0)またはPd(II))触媒)の存在下で行われる。
L2がハロ(最も好ましくはブロモ)を表す場合、適切な触媒はPd(0)触媒(例えばビス(トリ−tert−ブチルホスフィン)パラジウム)であることができ、
ここでは、触媒が、式IVの化合物に対して1当量未満(例えば約0.001〜0.01当量、例えば約0.005当量)の量で、
場合によっては、適切な塩基、例えばトリエチルアミン(これは、式IVの化合物に対して1当量を上回る量、例えば約1.1〜約1.5当量(例:約1.3当量)の量で使用することができる)、および適切な溶媒(例えばTHF、または特に2−メチルテトラヒドロフラン)の存在下、
例えば高温、例えば約70〜約90℃(例:約80℃)において使用され;
L2が式−N2Xの基を表す場合(特にXがBF4−を表す場合)、適切な触媒はPd(II)触媒(例えば酢酸パラジウム)であることができ、ここでは、触媒が、式IVの化合物に対して1当量未満(例えば約0.01〜0.1当量、例えば約0.05当量)の量で、
場合によっては、適切な溶媒(例えばメタノール)の存在下、
例えば高温、例えば約30〜約40℃(例:約35℃)において使用される。
[式中、RxおよびRyは、それぞれ独立して、HまたはC1−6(例:C1−3)アルキルを表すか、あるいは
RxおよびRyは、全体として、1つ以上のメチルで置換されていてもよいC2−3アルキレンを形成する]
を表す。
(i)4つのメチル基で置換されたC2アルキレン;
(ii)無置換C2アルキレン;および/または
(iii)無置換(直鎖)C3アルキレン
を形成する、上式の構造フラグメントを表しうる。
[式中、RxおよびRyは、それぞれ独立して、HまたはC1−6(例:C1−3)アルキルを表すか、あるいは
RxおよびRyは、全体として、1つ以上のメチルで置換されていてもよいC2−3アルキレンを形成する]
と、式Vの化合物との反応を含むプロセスが提供される。
(i)L2がハロを表す式IVの化合物からの式IVaの化合物の調製、そして次に
(ii)式IVaの化合物と式Vの化合物との反応
を含む、式IIIの化合物の調製プロセスも提供される。
(i)4つのメチル基で置換されたC2アルキレン;
(ii)無置換C2アルキレン;および/または
(iii)無置換(直鎖)C3アルキレン
を形成するものが含まれる。
(a)式IVの化合物に対して過剰の(すなわち1当量を上回る)、例えば約1.5〜約2.5当量(例:約2当量)のトリメチルボレート;および/または
(b)場合によっては、過剰の(すなわち1当量を上回る)、例えば少なくとも10当量(例:約11当量)の、適切なアルコールまたはジオール(例:エチレングリコールなどの適切なジオール)
の添加を伴いうる。
(a)式IVの化合物とグリニャール試薬との反応による、対応する−Mg−ハロ誘導体の形成(この反応はTHFの存在下で行うことができ、式IVの化合物を、THF中のMg(過剰)に、好ましくは反応温度が溶媒の沸点未満、好ましくは約50℃未満に維持されるような速度で加えることができる;添加の完了後に、反応をある期間にわたって、例えば1時間にわたって、高温に加熱してから、例えば約20〜40℃(例:後述の実施例と同様に約25〜約30℃の間)まで冷却することができる;
(b)適切な溶媒(例えばTHF)の存在下、低温(例えば約−20〜−30℃の間(例:約−25℃まで))における、式IVの化合物の−Mg−ハロ誘導体とトリメチルボレートとの反応(特に、この反応では、式IVの化合物に対して過剰の、例えば約2当量のトリメチルボレートを使用しうる)による、式IVaの化合物の形成(この反応は、−Mg−ハロ誘導体の生産後に得られた反応混合物を、適切な溶媒(例:−Mg−ハロ誘導体の生産に使用したものと同じ溶媒(例:THF))中のトリメチルボレートの溶液に添加すること、またはその逆によって行うことができる(例えば、ここでは添加を、低温で、例えば約−25℃で、および/または添加中は温度を約−20℃以下に維持しながら行う);そしてここでは、場合によっては、−Mg−ハロ誘導体の生産後に得られた反応混合物をトリメチルボレートの溶液に添加(またはその逆を)した後に、温度を約20〜30℃に調節し、過剰の溶媒/試薬(例えば反応溶媒(例:THF)、過剰のトリメチルボレートおよび/または反応中に生成したメタノール)を全て、反応混合物から蒸留によって除去することができ、その蒸留プロセスはさらに、さらなる溶媒、例えばエチレングリコール(この場合は蒸留温度を約40℃を上回る温度に上げる)、および/またはトルエン(この場合は蒸留温度を約110℃を上回る温度に上げる)の添加、さらなる時間(例えば少なくとも8時間)にわたる追加溶媒における還流、反応混合物のろ過(例:モレキュラーシーブ、例えば4オングストロームモレキュラーシーブによる)、および溶媒混合物のエチレングリコール画分の除去(この最終ステップは、さらなるエチレングリコールの添加とそれに続く除去とによって、1回以上繰り返すことができる)を含んでもよい;
(c)適切な触媒、例えばビス(アセトニトリル)(1,5−シクロオクタジエン)ロジウム(I)テトラフルオロボレートの存在下、そして場合によっては、適切な塩基、例えば炭酸水素ナトリウムの存在下、および適切な溶媒、例えばメタノールおよび水の存在下での、式IVaの化合物と式Vの化合物との反応(この反応は、触媒(例:ビス(アセトニトリル)(1,5−シクロオクタジエン)ロジウム(I)テトラフルオロボレート)を、適切な溶媒(例えばメタノールと水との混合物)中の式IVaの化合物、式Vの化合物および適切な塩基(例:炭酸水素ナトリウム)の溶液に、約25℃において、場合によっては不活性雰囲気(例えば窒素雰囲気)下で添加した後、高温(例えば室温を上回る温度、例えば約40℃で、ある時間にわたって、例えば約1〜4時間にわたって)で反応させることによって進行しうる;例えば、ここでは、式IVaの化合物と式Vの化合物との反応後に、ブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)およびトリエタノールアミンの添加、減圧下で加熱することによる追加溶媒の除去、さらなるトルエンおよびトリエタノールアミン水溶液の添加、高温への(例:室温を上回る温度、例えば約70℃への、ある時間にわたる、例えば約15分にわたる)加熱、次に、反応混合物の水性部分の除去(最後の2ステップは、さらなるトリエタノールアミン水溶液の添加後に、1回以上繰り返すことができる)および減圧下での蒸留による残留溶媒(例:トルエン)の除去を含む後処理手順によって、式IIIの化合物を得ることができる)
によって進行する。
(i)4つのメチル基で置換されたC2アルキレン;
(ii)無置換C2アルキレン;および/または
(iii)無置換(直鎖)C3アルキレン
を形成する、式IVaの化合物が提供される。
[式中、L2は式−N2Xを表し、ここでXはハロを表す]
と式Vの化合物(クロトンアルデヒド)
との反応を含むプロセスが提供される。
(a)XがClを表し;かつ
(b)適切な触媒が銅塩(例えば塩化銅)であり、触媒が、式IVの化合物に対して1当量未満(例えば約0.01当量と0.1当量の間、例えば約0.06当量)の量で使用され、
場合によっては、反応が、適切な酸、例えばHCl(これは、約0.6当量と約1.5当量の間にある量(例:約0.9当量)で使用することができる)および適切な溶媒(例えば水)の存在下で、例えば低温、例えば約0〜約10℃(例:約0〜約5℃)で行われる
プロセスが提供される。
・本発明の第1の態様のプロセス(すなわち本発明のプロセス)に使用される式IIの化合物が、本発明の第3または第4の態様(またはその任意の実施形態)に記載するプロセスを使って調製することができること;および/または
・本発明の第3の態様のプロセスに使用される(または本発明の第4の態様のプロセスにおいて使用される式IIIaの化合物を調製するために使用される)式IIIの化合物が、本発明の第6の態様(またはその任意の実施形態)に記載するプロセスを使って調製することができること
は、特に考えられる。
の調製プロセスであって、
(a)ホルムアミジン源、例えばホルムアミジン(またはその塩もしくは誘導体、例えばホルムアミジン酢酸塩、ホルムアミジンハロゲン化水素塩および/またはホルムアミジンスルフィン酸)、またはアンモニウム塩(例:ハロゲン化アンモニウム、例えば塩化アンモニウム)とギ酸との混合物;または
(b)ホルムアミド
の存在下での、式IIの化合物
[式中、L1は適切な脱離基、例えば適切なハロ基、スルホネート基、オキシ−アシル基などを表す]
の反応を含むプロセス。
HN(Ra)Rb IIIa
[式中、
RaおよびRbは、どちらも独立して、ハロ、−CNおよびC1−6アルコキシ(ここで、後者の基は、1つ以上のフルオロ原子で置換されていてもよい)から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基を表すか、または
RaおよびRbは、全体として、それらがどちらも結合している窒素原子と共に、場合によってはO、SおよびNRcから選択される1つまたは2つの追加ヘテロ原子含有基を含有し、かつハロ、−CN、C1−6アルキルおよびC1−6アルコキシ(ここで、後者2つの基は1つ以上のフルオロ原子で置換されていてもよい)から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい、5員または6員ヘテロシクロアルキル基を形成し;かつ
Rcは、HまたはC1−6アルキル基を表し、ここで、後者の基は、ハロ、−CNおよびC1−6アルコキシ(ここで、後者の基は、1つ以上のフルオロ原子で置換されていてもよい)から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい]
の存在下で行われる、パラグラフ9に記載のプロセス。
(b)反応が臭素の存在下で行われる、
パラグラフ11に記載のプロセス。
[式中、RaおよびRbは、式IIIaの化合物に関して本明細書において定義するとおりである]
の臭素化を含むプロセス。
式IVの化合物
[式中、L2は
(i)ハロ(最も好ましくはブロモ);
(ii)式−N2Xの基(式中、Xは適切な負荷電対イオン(例えばBF4−)を表す);または
(iii)以下の式の構造フラグメント
(式中、RxおよびRyは、それぞれ独立して、HまたはC1−6アルキルを表すか、あるいは、RxおよびRyは、全体として、1つ以上のメチルで置換されていてもよいC2−3アルキレンを形成する)
を表す]
の式Vの化合物(クロトンアルデヒド)
との反応を含むプロセス。
[式中、RxおよびRyは、それぞれ独立して、HまたはC1−6(例:C1−3)アルキルを表すか、あるいは
RxおよびRyが、全体として、1つ以上のメチルで置換されていてもよいC2−3アルキレンを形成する]
の式Vの化合物との反応を含む、パラグラフ17または18に記載のプロセス。
(a)対応する−Mg−ハロ誘導体を形成する、L2がハロ(例:ブロモ)を表す式IVの化合物のグリニャール形成試薬との反応;
(b)式IVaの化合物を形成する、式IVの化合物の−Mg−ハロ誘導体の反応(例えば、適切な溶媒(例えばTHF)および場合によっては適切なアルコールまたはジオールの存在下、低温(例えば約−20〜−30℃(例:約−25℃まで))におけるトリメチルボレートとの反応(特に、この場合、反応は、式IVの化合物に対して過剰の、例えば約2当量のトリメチルボレートを使用しうる));および
(c)適切な触媒の存在下(例えばビス(アセトニトリル)(1,5−シクロオクタジエン)ロジウム(I)テトラフルオロボレートの存在下、そして場合によっては適切な塩基、例えば炭酸水素ナトリウムの存在下、および適切な溶媒、例えばメタノールおよび水の存在下)での、式IVaの化合物と式Vの化合物との反応
を含む、パラグラフ17〜19に記載のプロセス。
(a)対応する−Mg−ハロ誘導体を形成する、(パラグラフ19に定義する)式IVaの化合物のグリニャール形成試薬との反応;
(b)式IVaの化合物を形成する、式IVの化合物の−Mg−ハロ誘導体の反応(例えば、適切な溶媒(例えばTHF)および場合によっては適切なアルコールまたはジオールの存在下、低温(例えば、約−20〜−30℃(例:約−25℃まで))における、トリメチルボレートとの反応(特に、この場合、反応は、式IVの化合物に対して過剰の、例えば約2当量のトリメチルボレートを使用しうる));および
(c)適切な触媒の存在下(例えばビス(アセトニトリル)(1,5−シクロオクタジエン)ロジウム(I)テトラフルオロボレートの存在下、そして場合によっては適切な塩基、例えば炭酸水素ナトリウムの存在下、および適切な溶媒、例えばメタノールおよび水の存在下)での、式IVaの化合物の式Vの化合物との反応
を含む、パラグラフ17または19に記載のプロセス。
[式中、RxおよびRyは、それぞれ独立して、C1−6(例:C1−3)アルキルを表すか、あるいは
RxおよびRyが、全体として、C2−3(例:C2)アルキレンを形成する]
または(パラグラフ22に定義する)式IVbの化合物。
適切な触媒(例:銅塩、例えば塩化銅)の存在下での、L2が式−N2Xの基を表し、かつXがハロを表す式IVの化合物
の式Vの化合物(クロトンアルデヒド)
との反応を含むプロセス。
・従来技術に開示されているプロセスと比較して、使用する試薬および/または溶媒が少なく、および/または必要とする反応ステップ(例えば明確に異なる/別個の反応ステップ)が少ない方法で、式Iの化合物を生産することができる。
・望ましくない副生成物(望ましくない副反応の結果)、例えば毒性であるか、その他の点で取り扱いが危険、例えば爆発性でありうる副生成物の生成量を少なくしうる。
・本プロセスは、従来技術において記載されているものより、経済的または高効率でもありうる。
・式Iの化合物を、従来技術において開示されている手順と比較して、より高い収率、より高い純度、より高い選択性、より短い時間で、より好都合な(すなわち取り扱いやすい)形態で、より好都合な(すなわち取り扱いやすい)前駆体から、より少ない費用で、および/またはより少ない材料(試薬および溶媒を含む)の使用および/または消耗で、生産することができる。
・特に、ホルムアミジン、特にホルムアミジン酢酸塩の使用は、本発明のプロセスが、例えば収率および純度の面で改良されるという利点を有しうる。
・本発明のプロセスには環境上の恩恵がいくつか存在しうる。
・式IIおよび式IIIの新規化合物を高い収率および/または高度の位置選択性で生産することができるので、とりわけ式Iの化合物の生産に関して恩恵が得られる。
1.6LのTHF中の131g、5.39molのマグネシウムに、100g、0.54molの2,3−ジメチルブロモベンゼンを、10%THF溶液として加える。反応が始まったら、900g、4.86molの2,3−ジメチルブロモベンゼンを10%THF溶液として、温度が50℃未満に保たれるような速度で加える。添加の完了後に、温度を1時間にわたって60〜65℃に上げてから、−15〜−20℃まで冷却する。温度を−15〜−20℃に保ちながら658g、5.23molの塩化マンガンを少しずつ加える。その結果生じたスラリーに、1118g、10.29molの塩化トリメチルシリルおよび16g、0.16molのCuClを加え、次に、423mlのTHFに溶解した366g、5.22molのクロトンアルデヒドを、約2時間かけて、−15〜−20℃でゆっくり加える。その混合物を室温まで加熱し、2Lのヘプタン類で希釈した後、2Lの水を加えることによってクエンチ/加水分解する。水相を分離し、155mlの37%塩酸を含有する2Lの水と共にヘプタン相を2時間撹拌することにより、残存するシリルエノールエーテルを加水分解する。水相の分離後に、100mgのトリエタノールアミンおよび300mgのBHTを加え、溶媒を減圧下でストリッピングする。残留粘稠油状物を減圧下で蒸留することで、457g、2.59mol、48%の中間体1を得る。
945.8g、5.37molの中間体1を3880gのTHFに溶解する。31.2g、0.32molの37%塩酸を加え、その混合物を60℃に加熱する。温度を65℃未満に保ちながら、767.6g、2.69molの5,5−ジブロモバルビツール酸を少しずつ加える。次に、その混合物を60〜65℃で30分間撹拌する。THFを減圧下でストリッピングした後、2980gのトルエンを加える。次に、残留THFを減圧下で蒸留する。トルエン相を各3.2Lの水で3回洗浄し、次に1.6Lの3%トリエタノールアミン水溶液で洗浄し、最後に1.6Lの水で洗浄する。トルエン相に200mgのトリエタノールアミンおよび200mgのBHTを加える。トルエンを減圧下で留去すると、1150g、4.51mol、84%の中間体2が残る。
SS耐圧反応器に1154g、4.53molの中間体2、939g、9.02molのホルムアミジン酢酸塩、5280gのエタノールを加え、最後に3050g、44.9molの25%アンモニア水溶液を加える。その混合物を120℃で2時間加熱する。エタノールおよびアンモニアを大気圧でストリッピングし、残渣を1200mlの水および700mlの酢酸エチルに溶解する。炭酸ナトリウムでpHを9〜10に調節し、水相を分離する。希塩酸で3回連続して洗浄することにより、生成物を水に抽出する。酸性水相のpHを炭酸ナトリウムで9〜10に調節し、500mlの酢酸エチルに生成物を抽出する。水相を分離し、酢酸エチルを減圧下で除去する。残留油状物を4Lのアセトンに溶解し、pH6になるまで37%塩酸を加えることにより、生成物をHCl塩として沈殿させる。ろ過とアセトンによる洗浄とにより、366gのメデトミジン×HClを得る。母液から溶媒を蒸留し、非含水アセトンを加えることにより、生成物の第二クロップ96gが単離された。合計462g、1.95mol、43%の純粋なメデトミジン×HClが単離された。
783g、3.31molのメデトミジン×HClを2.5Lの水に溶解する。40gのチャコールを加え、その混合物を70℃で30分間撹拌する。チャコールをろ過し、0.5Lの水で洗浄する。合わせたろ液および洗浄液を3.1Lのアセトンおよび0.2Lの水で希釈する。温度を55〜60℃に調節し、水0.54L中の132g、3.3molの水酸化ナトリウムの溶液を約1時間かけて加える。その結果生じたエマルションを約40℃まで冷却し、種晶の添加によって結晶化を誘発する。スラリーを0℃まで冷却し、ろ過し、ろ過ケーキを各400mlの水で3回洗浄する。減圧下で乾燥することにより、590g、2.95mol、89%のメデトミジン遊離塩基を得た。
本明細書において言及する生成物、例えば本明細書に開示する手順(例えば上記実施例1に掲載するもの)によって得られる生成物は、適切な最終製品に、例えば最終生成物メデトミジンの合成の場合であれば、セレクトープ(Selectope(商標))などの汚損防止剤に、標準的な処方を使って製剤化することができる。例えば最終製剤化製品を調製するためにメデトミジン遊離塩基を有機溶媒に溶解することができる。
ステップ1:1
117gのクロチルアルコール(3当量)を、71gのトリエチルアミン(1.3当量)を含有する400mlのアセトニトリルに溶解する。その溶液を減圧/窒素パージサイクルによって注意深く脱気してから、80℃まで加熱する。もう一つの容器において、100mlの2−MeTHF中に100gの2,3−ジメチルブロモベンゼン(1当量)の溶液を調製する。その溶液を減圧/窒素パージサイクルによって注意深く脱気してから、(ビス(トリ−tert−ブチルホスフィン)パラジウム(0))(0.005当量)を加える。この混合物を、前記クロチルアルコール溶液に、温度を約80℃に保ちながら35分かけて滴下する。反応を室温まで冷却し、308mlの1%塩酸を加えることによってクエンチしてから、生成物を300mlのMTBEに抽出する。MTBE相をさらに各120gの16%NaCl溶液で2回洗浄する。MTBE相をセライトでろ過した後、揮発物を減圧下で蒸発させると、暗黄色油状物が残る。
2,3−ジメチルアニリンからのジアゾニウムテトラフルオロボレートは比較的安定であり、例えばジメチルホルムアミドおよびジメチルアセトアミドにおけるクロチルアルコールまたはそのTHP誘導体との反応に使用することができる。このプロセスを酢酸パラジウムの存在下、0〜40℃で行うことにより、3−(2,3−ジメチルフェニル)ブタナールを主生成物として形成させた。それでもなお、数種類の副生成物の形成が、生成物の単離および精製を複雑にする。THP保護クロチルアルコールを使用することにより、いくつかの副生成物の形成は抑制されたが、反応混合物における標的アルデヒドの含有量は増加しなかった。
クロチルアルコール(0.4mL;5mmol)をジメチルホルムアミド(2mL)に溶解した。溶液を氷浴で冷却した。2,3−ジメチルアニリン(2.0g;3mmol)からのジアゾニウムテトラフルオロボレートおよび酢酸パラジウム(0.012g;0.05mmol)を加えた。溶液を1〜8℃で2時間撹拌して暗褐色混合物を得た。GC分析(面積%):3−(2,3−ジメチルフェニル)ブタナール42%;その他58%。
クロチルアルコール(0.4mL;mol)をジメチルアセトアミド(2mL)に溶解した。溶液を氷浴で冷却した。2,3−ジメチルアニリン(2.0g;3mmol)からのジアゾニウムテトラフルオロボレートおよび酢酸パラジウム(0.012g;0.05mmol)を加えた。溶液を1〜8℃で4時間撹拌して暗褐色混合物を得た。GC分析(面積%):3−(2,3−ジメチルフェニル)ブタナール24%;その他76%。
5mol%Pd(OAc)2の存在下での、THP保護(Z)−2−ブテン−1,4−ジオールの、2,4−ジメチルアニリンからのジアゾニウムテトラフルオロボレートとの反応は、対応するγ−ラクトールエーテルを68%の収率でもたらすと報告されている(Synlett,2009,6,973−977)。この手順を反復したところ、非常に近い保持時間と同じ質量とを有する2つの主要化合物を含有する粗生成物が得られた(GC−MSでは予想どおりM=206;GC面積%:35%および18%;明らかにジアステレオマー)。しかしメトキシ−キシレン(M=136;GC面積%:6%)および他の副生成物も形成された。しかし、2,3−ジメチルアニリンからのジアゾニウム塩を使って上記の実験を行ったところ、主生成物(GC面積%:47%)としてのメトキシ−キシレン(M=136)と、ヘック−マツダ(Heck−Matsuda)反応およびそれに続く環化によって形成したと思われる少量の異性体化合物(M=206;GC面積%:15%および8%)とを含有する混合物を与えた。
3−(2,3−ジメチルフェニル)ブタナール(5.1g;GC面積% 95%)を酢酸イソプロピル(10mL)に溶解した。溶液を氷浴で1℃まで冷却した。酢酸イソプロピル(10mL)/ジオキサン(5mL)混合物中の臭素(1.75mL)の溶液を、混合物の温度を5℃未満に保ちながら、130分間で少しずつ加えた。酢酸イソプロピル(15mL)を追加した。撹拌を1時間続けた。水(10mL)を加えた。相を分離した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液(10mL×2)で洗浄した。無色の濁った有機溶液を得た;(33.6g);GC(面積%):0.7% 3−(2,3−ジメチルフェニル)ブタナール;94.5% 2−ブロモ−3−(2,3−ジメチルフェニル)ブタナール;4.8% その他。NMRアッセイ:18.40%の2−ブロモ−3−(2,3−ジメチルフェニル)ブタナール;収率計算値:90%。
3−(2,3−ジメチルフェニル)ブタナール(11.5g;GC面積% 88.7%)を酢酸イソプロピル(40mL)に溶解した。溶液を氷浴で1℃まで冷却した。48%臭化水素酸(0.2mL)を加えた。臭素(3.2mL)の酢酸イソプロピル(30mL)溶液を、混合物の温度を5℃未満に保ちながら、少し(1mL)ずつ、100分間で加えた。撹拌を1.5時間続けた。酢酸イソプロピル(5mL)中の臭素(0.3mL)を30分間で追加した。撹拌を30分間続けた。水(10mL)を加えた。相を分離した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液(20mL×2)で洗浄した。ほとんど無色の濁った有機溶液が得られた;(78.2g);GC(面積%):0.6% 3−(2,3−ジメチルフェニル)ブタナール;90.5% 2−ブロモ−3−(2,3−ジメチルフェニル)ブタナール;8.9% その他。NMRアッセイ:17.2% 2−ブロモ−3−(2,3−ジメチルフェニル)ブタナール;収率計算値:91.7%。
1−ブロモ−2,3−ジメチルベンゼン(74g、0.40mol)を反応槽に投入し、THF(204mL)に溶解する。減圧(100mbar)を適用することによって不活性にし、雰囲気を窒素に変える。削り屑状マグネシウム(9.73g、0.40mol)およびTHF(201mL)を第2の反応槽に投入する。削り屑状マグネシウムが反応器の中で渦を巻くような高速で撹拌する。この混合物に、前記1−ブロモ−2,3−ジメチルベンゼン/THF溶液のおよそ10%を投入する。反応を開始させるためにビトライド(15mg)を投入する。残りの1−ブロモ−2,3−ジメチルベンゼン/THF溶液を、50℃でおよそ1時間の間に投入する。次に反応を少なくとも1時間は撹拌する。溶液を25〜30℃まで冷却する。上で調製したグリニャール試薬溶液を、THF(223mL)中のトリメチルボレート(90mL、0.80mol)の冷(−25℃)混合物に加える。グリニャール試薬溶液を温度が−20℃を超えないような速度で加える。ボレートエステルは、投入中に沈殿し始めるであろう。良好な混合が得られるように撹拌速度を調節する。温度を20〜30℃に調節し、THF、過剰のトリメチルボレート、および反応中に形成されるメタノールを、減圧下で留去する。その混合物にエチレングリコール(247mL、4.4mol)を投入し、実質上全ての固形物が溶解するまで、40℃を上回る温度で撹拌する。残存する揮発性構成要素を除去するために減圧下で蒸留を続ける。トルエン(222mL)を加え、反応器内の温度が110℃を超える温度に到達するまで、蒸留を大気温度で続ける。この温度で少なくとも15分間は還流する。留去されたトルエンとほぼ同じ体積のトルエンを投入することによって補填する。次に反応を少なくとも8時間は還流する。凝縮液は4オングストロームモレキュラーシーブ(18g)を充填したフィルターでろ過されてから、再び反応に入る。
677gの2−(2,3−ジメチルフェニル)−1,3,2−ジオキサボロラン、7512gのメタノール、935gのテトラヒドロフラン、3.3gの炭酸水素ナトリウム、700gの水、および533gのクロトンアルデヒドを投入する。その溶液を3サイクル脱気し、温度を20℃に調節する。保護用の不活性窒素雰囲気を適用し、1.5gのRh−141([Rh(COD)(MeCN)2]BF4)触媒を投入する。反応は発熱性であり、温度は約20〜25℃上昇する。温度を40℃に調節し、完全な転化に到達するように、反応混合物を4〜8時間撹拌する。1gのBHTおよび1gのトリエタノールアミンを加え、溶媒を減圧下、60℃で留去する。2500mlのトルエンを投入し、温度を50℃に調節する。トルエン層を1000mlの水および50gのトリエタノールアミンで洗浄し、70℃で水層を分離し、分割し、捨てる。トルエン層を1000mlの水および50gのトリエタノールアミンで洗浄し、70℃で水層を分離し、分割し、捨てる。溶媒を減圧下、80℃で留去することにより、657gの黄色油状物を得る。クロマトグラフィー純度(GC)96.4%、収率69%。
トルエン(82.2g、0.28mol)中の3−(2,3−ジメチルフェニル)ブタナールにトルエン(93mL)およびモルホリン(36mL、0.42mol)を加える。その混合物を、形成された水を除去するためにディーン・スタークトラップを装着して、加熱還流する。理論量の水が除去され、それ以上の水が留去されなくなったら、残留体積が110mLに達するまで溶媒を留去する。
反応はPTFEライニング付きのボンベで行った。ブロモアルデヒド(3.4g;NMRアッセイによれば2.5g、9.8mmolのブロモアルデヒドを含有する)および2.04g(19.6mmol)のホルムアミジン酢酸塩を、アンモニア(8.3%;118mmol)を含有する30mLのイソプロパノールと混合した。その混合物を77〜80℃の油浴で2時間加熱した。21℃まで冷却した後、GC分析により、74.8面積%のメデトミジンおよび約11〜12%の高沸点副生成物(ピラジン類を含む)が示された。
ホルムアミジン酢酸塩(0.25g)を、2−プロパノール中の10.4%w/wアンモニア溶液3mLと混合した。その混合物を油浴(77℃)に浸漬した。ホルムアミジン酢酸塩は約70℃で溶解し、無色の溶液を与えた。
ホルムアミジン酢酸塩(28.5g;0.27mol)を、2−プロパノール中の10.4%アンモニア溶液(260mL;1.24molのNH3)と混合した。混合物を83℃(油浴97℃)に加熱した。ブロモアルデヒド(BB−A−17−3K、51g、0.137mol)を42分間で反応器にポンプ注入した。90〜91℃で2時間の後反応。
ホルムアミジン酢酸塩(21g;0.20mol)を、2−プロパノール中の10.4%アンモニア溶液(250mL;1.2molのNH3)と混合した。混合物を油浴で80℃(油浴97℃)に加熱した。ブロモアルデヒド(BB−A−17−3K、50g;0.134mol)を、85〜89℃において、40分間で、反応器にポンプ注入した。2時間の後反応後に、混合物を室温まで冷却した。GC面積%分析では、混合物が80%のメデトミジンと3.2%の副生成物とを含んでいた。
BHT:ブチル化ヒドロキシトルエン
eq:当量
h:時間
HPLC:高速液体クロマトグラフィー
IPA:イソプロピルアルコール
MTBE:メチル−tert−ブチル エーテル
NMR:核磁気共鳴
PTFE:ポリテトラフルオロエチレン
THF:テトラヒドロフラン
Claims (12)
- (a)前記プロセスが、ホルムアミジン、ホルムアミジン酢酸塩、ホルムアミジンハロゲン化水素塩、ホルムアミジンスルフィン酸、または塩化アンモニウムとギ酸との混合物の存在下で行われ;および/または
(b)L1がハロ基、スルホネート基、またはオキシ−アシル基を表す、
請求項1に記載のプロセス。 - (i)前記プロセスがホルムアミジン酢酸塩の存在下で行われ;および/または
(ii)L1がブロモを表す、
請求項1または請求項2に記載のプロセス。 - 前記臭素化が5,5−ジブロモバルビツール酸の存在下で行われる、請求項5に記載のプロセス。
- 前記式IIaの化合物の調製が、式IIIaの化合物
HN(Ra)Rb IIIa
[式中、
RaおよびRbは、どちらも独立して、ハロ、−CNおよびC1−6アルコキシ(ここで、後者の基は、1つ以上のフルオロ原子で置換されていてもよい)から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基を表すか、または
RaおよびRbは、全体として、それらがどちらも結合している窒素原子と共に、場合によってはO、SおよびNRcから選択される1つまたは2つの追加ヘテロ原子含有基を含有し、かつハロ、−CN、C1−6アルキルおよびC1−6アルコキシ(ここで、後者2つの基は1つ以上のフルオロ原子で置換されていてもよい)から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい、5員または6員ヘテロシクロアルキル基を形成し;かつ
Rcは、HまたはC1−6アルキル基を表し、ここで、後者の基は、ハロ、−CNおよびC1−6アルコキシ(ここで、後者の基は、1つ以上のフルオロ原子で置換されていてもよい)から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい]
の存在下で行われる、請求項5に記載のプロセス。 - (a)式IIIaの化合物がモルホリンであり;および/または
(b)前記反応が臭素の存在下で行われる、
請求項7に記載のプロセス。 - 請求項5に定義する式IIIの化合物。
- 請求項1から3のいずれか一項に記載するように式Iの化合物を調製し、次に、そうして形成された式Iの化合物(またはその塩)を、製剤の一部を形成する成分と結びつけるプロセスを含むことを特徴とする、請求項1に定義する式Iの化合物またはその塩を含む製剤の調製プロセス。
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