JP5990179B2

JP5990179B2 - スターポリマーの製造方法

Info

Publication number: JP5990179B2
Application number: JP2013538249A
Authority: JP
Inventors: ディディエ・ブーリスー; ブランカ・マルタン−ヴァカ; オーレリー・アルバ; ローランド・シェリフ−シェイク; アンネ−ポーラ・デ・ソーサ・デルガド
Original assignee: Ipsen Pharma SAS
Current assignee: Ipsen Pharma SAS
Priority date: 2010-11-15
Filing date: 2011-11-14
Publication date: 2016-09-07
Anticipated expiration: 2031-11-14
Also published as: RU2013127292A; EP2640768A2; JP2013542305A; PT2640768E; RU2589876C2; US20130237682A1; FR2967415A1; CN103210016A; CN107641195A; HK1189013A1; WO2012066194A2; DK2640768T3; EP2640768B1; FR2967415B1; PL2640768T3; ES2532707T3; WO2012066194A3

Description

本発明の主題は、ラクチド及び／又はグリコライド（グリコリド）に基づいて、スターポリマーを製造する方法にある。この方法は、容易に制御できて、先行技術よりも効果的である。得られたポリマーが、たとえオリゴマーの場合であっても、そのスター状のブランチの全てにおいて機能化されているという点において、特に有用である。

近年、人工臓器の調製や医薬の製剤のための合成ポリマーがさらに注目されてきている（Ｃｈｅｍ．Ｅｎｇ．Ｎｅｗｓ２００１，７９（６），３０）。ここでいうポリマーとは、幾つかの基準を満たしていなければならず、特にバイオコンパティブル（生体適合性）でなければならない。生分解性は、生体に移植されて適当な期間を経た後に除去されなければならないような場合の、追加的な利点である。この点に関し、乳酸とグリコール酸によるコポリマー（ＰＬＧＡ）は、加水分解に感受性であって、非毒性の副生成物を放出しながらインビボで分解されるという、非常に大きな利点がある。ＰＬＧＡの応用分野は、非常に幅広い（Ａｄｖ．Ｍａｔｅｒ．１９９６，８，３０５ａｎｄＣｈｅｍｏｓｐｈｅｒｅ２００１，４３，４９）。外科学の分野で、マルチストランドワイア、縫合糸、インプラント、プロテーゼなどの合成に使用される。また、薬理学において、有効成分のカプセル化、トランスファー、及び放出制御を可能とする。これらのあらゆる応用において、鍵となる因子のひとつが、ＰＬＧＡの分解速度である。これはその構造（鎖長、分散性、割合、立体化学、モノマーの鎖フォーメーション、など）に全く依存する。

分枝したポリマーには、スターポリマー、デンドリマー、及び超分岐ポリマーも含まれる。この分枝したポリマーは、有用なレオロジー的及び機械的な特性のために、種々の研究がなされてきた。

特に、スターポリマー（星状ポリマー）、あるいは星型アーキテクチャーを有するポリマーは、有効成分の投与に使用することができて、有用な放出プロファイルを有している。このタイプのポリマーは、一般に、ｎ個のアームを備えたスターを製造するために、ｎ個のアルコール基を含むポリオールイニシエーターから調製される。

さらに、スターポリマーは、ガラス転移温度を有しており、さらにガラス状態における粘性を有しており、これらに対応する直鎖のポリマーとは異なっている。同じことが結晶性についてもあてはまり、そのために溶融温度についてもあてはまり、これらもまた対応する直鎖のポリマーとは異なっている。特に、高分子量のポリマーが、対応する直鎖のポリマーと比較して、低いガラス転移温度と低い融点温度を、備えているとされる。しかし、結晶相は、いずれのアーキテクチャーにおいても同じ性質を維持している。

生分解性のスターポリマー（例えば、ＰＬＧＡ）は、同量の、対応する直鎖のポリマーと比較して、より早い初期分解速度を有する。実際に、化学的又は酵素的な加水分解によって、エステル結合の最初の開裂がスターのコアにおいて、イニシエーターの近くで、生じ、これによって低分子量の直鎖のポリマーが放出される。そこで、この放出と分解の速度は、ポリマーマトリクスの構造に相関している。

したがって、これらの特性の違いは、有用且つ革新的なマトリクスへのアクセスを与えるものである。例えば、ＰＬＧＡの場合に、スターポリマーでは、有効成分のカプセル化が、Ａ．Ｂｒｅｉｔｅｎｂａｃｈ，Ｙ．Ｘ．Ｌｉ，Ｔ．Ｋｉｓｓｅｌ，ＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｏｎｔｒｏｌｌｅｄＲｅｌｅａｓｅ２０００，６４，１６７に報告されている。

スターアーキテクチャーを備えたポリマーを合成するために、金属複合体から開始する開環重合が、１９９０年代から報告されている。これらは主として、金属触媒、例えばスズオクタノエートを使用して、溶液又はバルクの重合化によって調製される。また、Ｆｅ、Ｚｎ、Ａｌなどに基づいた他の系も報告されてはいる（Ｈ．Ｒ．Ｋｒｉｃｈｅｌｄｏｒｆ，ＰｏｌｙｍｅｒｆｏｒＡｄｖａｎｃｅｄＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ２００２，１３，９６９；Ａ．Ｆｉｎｎｅ，Ａ．−Ｃ．Ａｌｂｅｒｔｓｓｏｎ，Ｂｉｏｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ２００２，３，６８４；Ｈ．Ｒ．Ｋｒｉｃｈｅｌｄｏｒｆ，Ｈ．Ｈａｃｈｍａｎｎ−Ｔｈｉｅｓｓｅｎ，Ｇ．Ｓｃｈｗａｒｚ，Ｂｉｏｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ２００４，５，４９２；Ｉ．Ａｒｖａｎｉｔｏｙａｎｎｉｓ，Ａ．Ｎａｋａｙａｍａ，Ｅ．Ｐｓｏｍｉａｄｏｕ，Ｎ．Ｋａｗａｓａｋｉ，Ｎ．Ｙａｍａｍｏｔｏ，Ｐｏｌｙｍｅｒ１９９６，３７，６５１）。

乳酸（ＰＬＡ）に基づいて非金属触媒を使用して、スターポリマーを文字通りに合成した例は、非常に少ない。２００７，Ｋ．Ｎｕｍａｔａ，Ｒ．Ｋ．Ｓｒｉｖａｓｔａｖａ，Ａ．Ｆｉｎｎｅ−Ｗｉｓｔｒａｎｄ，Ａ．−Ｃ．Ａｌｂｅｒｔｓｓｏｎ，Ｙ．Ｄｏｉ，Ｈ．Ａｂｅ，Ｂｉｏｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ２００７，８，３１１５は、ポリオールの存在下で、乳酸のバルクの酵素的重合を、最初に報告した。このＰＬＡから、リパーゼの存在下で、１４０℃で、５〜７日間の重合の後に、２〜２２の分枝を有するスターが得られて、１．０から１．５の間のポリモレキュラリティ（多分子性）の指数を備えていた。

有機触媒を使用したスターアーキテクチャーのポリマーを調製した例では、ラクチド以外のモノマー、例えば・−バレロラクトン、又はｅ−カプロラクトン、を含む（Ｆ．Ｓａｎｄａ，Ｈ．Ｓａｎａｄａ，Ｙ．Ｓｈｉｂａｓａｋｉ，Ｔ．Ｅｎｄｏ，Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ２００２，３５，６８０；Ｐ．Ｖ．Ｐｅｒｓｓｏｎ，Ｊ．Ｃａｓａｓ，Ｔ．Ｉｖｅｒｓｅｎ，Ａ．Ｃｏｒｄｏｖａ，Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ２００６，３９，２８１９ａｎｄＦ．Ｚｅｎｇ，Ｈ．Ｌｅｅ，Ｍ．Ｃｈｉｄｉａｃ，Ｃ．Ａｌｌｅｎ，Ｂｉｏｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ２００５，６，２１４０）。使用された触媒（フマル酸又は乳酸）によって、必要となる反応温度が相対的に高くなった（９０℃の程度）。

Ｃｈｅｍ．Ｅｎｇ．Ｎｅｗｓ２００１，７９（６），３０Ａｄｖ．Ｍａｔｅｒ．１９９６，８，３０５Ｃｈｅｍｏｓｐｈｅｒｅ２００１，４３，４９Ａ．Ｂｒｅｉｔｅｎｂａｃｈ，Ｙ．Ｘ．Ｌｉ，Ｔ．Ｋｉｓｓｅｌ，ＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｏｎｔｒｏｌｌｅｄＲｅｌｅａｓｅ２０００，６４，１６７Ｈ．Ｒ．Ｋｒｉｃｈｅｌｄｏｒｆ，ＰｏｌｙｍｅｒｆｏｒＡｄｖａｎｃｅｄＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ２００２，１３，９６９Ａ．Ｆｉｎｎｅ，Ａ．−Ｃ．Ａｌｂｅｒｔｓｓｏｎ，Ｂｉｏｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ２００２，３，６８４Ｈ．Ｒ．Ｋｒｉｃｈｅｌｄｏｒｆ，Ｈ．Ｈａｃｈｍａｎｎ−Ｔｈｉｅｓｓｅｎ，Ｇ．Ｓｃｈｗａｒｚ，Ｂｉｏｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ２００４，５，４９２Ｉ．Ａｒｖａｎｉｔｏｙａｎｎｉｓ，Ａ．Ｎａｋａｙａｍａ，Ｅ．Ｐｓｏｍｉａｄｏｕ，Ｎ．Ｋａｗａｓａｋｉ，Ｎ．Ｙａｍａｍｏｔｏ，Ｐｏｌｙｍｅｒ１９９６，３７，６５１Ｋ．Ｎｕｍａｔａ，Ｒ．Ｋ．Ｓｒｉｖａｓｔａｖａ，Ａ．Ｆｉｎｎｅ−Ｗｉｓｔｒａｎｄ，Ａ．−Ｃ．Ａｌｂｅｒｔｓｓｏｎ，Ｙ．Ｄｏｉ，Ｈ．Ａｂｅ，Ｂｉｏｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ２００７，８，３１１５Ｆ．Ｓａｎｄａ，Ｈ．Ｓａｎａｄａ，Ｙ．Ｓｈｉｂａｓａｋｉ，Ｔ．Ｅｎｄｏ，Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ２００２，３５，６８０Ｐ．Ｖ．Ｐｅｒｓｓｏｎ，Ｊ．Ｃａｓａｓ，Ｔ．Ｉｖｅｒｓｅｎ，Ａ．Ｃｏｒｄｏｖａ，Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ２００６，３９，２８１９Ｆ．Ｚｅｎｇ，Ｈ．Ｌｅｅ，Ｍ．Ｃｈｉｄｉａｃ，Ｃ．Ａｌｌｅｎ，Ｂｉｏｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ２００５，６，２１４０

有機触媒によるラクチドの開環の例は、いずれもマクロイニシエーターによるものである。現時点で、全てのアームを確実に機能化して、ポリオールから低分子量のオリゴマーを合成するための効果的な触媒系はない。

出願人は、新規な、非金属性の、制御容易な方法であって、オリゴマーにおける先行技術の方法よりも効果的な方法を開発した。

したがって、本発明の主題は、ラクチドモノマーとグリコリドモノマー、又はラクチドモノマーに基づいて、触媒の存在下で開環によって、スターポリマー（星状ポリマー）を製造する方法であって：
上記触媒が、式

を有し、ただし、Ｒは、Ｃ１〜Ｃ６のハロアルキルであり、
上記イニシエーターが、３〜６のヒドロキシル基を含むポリオールである、方法、にある。

好ましくは、モノマー（単量体）はラクチドである。
好ましくは、モノマーは、ラクチドモノマー及びグリコリドモノマーに基づいて、製造される。
好ましくは、反応は、有機溶媒中で行われ、さらに好ましくはハロゲン化された、又は芳香族の溶媒である。
好ましくは、溶媒は、ハロゲン化された溶媒であり、さらに好ましくは、溶媒は、ジクロロメタンである。

好ましくは、イニシエーター（反応開始剤）は、３〜４のヒドロキシル基（水酸基）を含むポリオールである。
好ましくは、イニシエーターは、グリセロールである。
好ましくは、触媒は、トリフルオロメタンスルホン酸である。
好ましくは、反応温度が、０〜１５０℃、さらに好ましくは２０〜４５℃の範囲にある。

好ましくは、イニシエーターの、初期モノマー濃度／ＯＨ基濃度の比が、２００／１〜１／１である。
好ましくは、イニシエーターの、初期モノマー濃度／ＯＨ基濃度の比が、１００／１〜２／１である。
好ましくは、イニシエーターの、初期モノマー濃度／ＯＨ基濃度の比が、２０／１〜４／１である。

好ましくは、イニシエーターの、初期触媒濃度／ＯＨ基濃度の比が、０．１〜２０である。
好ましくは、イニシエーターの、初期触媒濃度／ＯＨ基濃度の比が、０．２〜１０である。
好ましくは、イニシエーターの、初期触媒濃度／ＯＨ基濃度の比が、０．３〜６である。

したがって、本発明の主題は、ラクチド及び／又はグリコリドに基づいた、スターポリマーの製造方法にある。スターポリマーとは、単一の分岐点を有するポリマーであって、そこから複数の直鎖が発しているものを意味する。

ポリマー化反応は、開環タイプである。開環ポリマー化（開環重合）は、付加重合である。次のようなダイアグラムで表すことができる：

ただし、ｎはモノマーの数を表す。

この反応は、ラクチドモノマーとグリコリドモノマーから出発して行われるか、あるいはラクチドモノマーのみから出発して行われる。ある実施態様によれば、モノマーはラクチドである。別な実施の態様によれば、反応は、コポリマー化（共重合）であり、この反応は、ラクチドとグリコリドから行われる。

この反応は、式：

（ただし、Ｒはハロアルキルを示す）
の触媒の存在下で行われる。ハロアルキルとは、１又はそれより多数のハロゲン原子で置換されたアルキル基を意味する。このアルキル基は、１〜６個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子を、含む。このハロゲン原子は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉから選択される。例えば、ハロアルキルは、Ｃ₂Ｆ₆又はＣＦ₃である。好ましくは、ハロアルキルはＣＦ₃である。

反応のイニシエーターは、３〜６個のヒドロキシル基を含むポリオールであり、すなわち、このイニシエーターは、３〜６個の−ＯＨ基を含む有機分子である。本発明におけるこのポリオールは、脂肪族の又は環状の、炭素含有鎖とすることができる。このポリオールは、その他の有機官能基を含んでいてもよく、例えば、１又はそれ以上のアルデヒド及び／又はケトンの基を、含んでいてもよい。例えば、このポリオールは、グリセロール、トリメチロールエタン、トリメチロールプロパン、ペンタエリスリトール、ジペンタエリスリトール、イノシトール、キシリトール、マンニトール、ソルビトール、エリトロース、トレオース、アラビノース、リボース、グルコース、イドース、アルトロース、アロース、タロース、ソルボース、マンノース、グルコース、フルクトース、ガラクトース、スクロース、ラクトース、から選択することができる。好ましくは、イニシエーターは、ペンタエリスリトール、ジペンタエリスリトール、グリセロール、トリメチロールエタン、トリメチロールプロパン、又は、ソルビトールである。さらに好ましくは、イニシエーターは、グリセロールである。

反応は溶媒中で行われる。ここで、「溶媒」の語は、単一の溶媒、又は溶媒の混合物を意味する。好ましくは、溶媒は、形成されたポリマーがその中に可溶であるように選択される。好ましくは、溶媒は、ハロゲン化された溶媒、及び芳香族の溶媒から、選択される。例えば、溶媒は、ジクロロメタン、ジクロロエタン、及びトルエンから選択される。好ましくは、溶媒は、ジクロロメタンである。

好ましくは、反応は、周囲温度すなわち約２５℃と、選択された溶媒の沸点の温度との間の温度で、行われる。反応温度は、形成されるポリマーの分解温度よりも低い温度となるように、選択される。例えば、０〜１５０℃の間の温度である。好ましくは、この温度は、１０〜９０℃である。さらに、好ましくは２０〜４５℃、好ましくは２０〜３０℃の温度である。例えば、反応は、周囲温度（環境温度）で行うことができる。

好ましくは、反応は、所望のポリマー化の程度（重合度：ＤＰ）が得られたときに、停止される。例えば、反応は、初期モノマーの９０〜１００％が消費されたときに、停止される。好ましくは、反応は、初期モノマーの９４％より多くが消費されたときに、停止される。例えば、反応は、クエンティングによって停止される。あるいはそれに代えて、反応は、塩基の添加によって、停止される。例えば、ポリマー化反応は、塩基性樹脂、例えばＡｍｂｅｒｌｙｓｔ（商標）Ａ２１の添加によって、停止される。

好ましくは、イニシエーターの、ＯＨ基濃度に対する初期モノマー濃度の比は、２００／１〜１／１であり、さらに好ましくは１００／１〜３／１であり、さらに好ましくは２０／１〜４／１である。例えば、この比は８／１〜６／１とすることができる。

好ましくは、イニシエーターの、ＯＨ基濃度に対する初期触媒濃度の比は、０．１〜２０、さらに好ましくは０．２〜１０、さらに好ましくは０．２〜６である。

本発明の方法は、多数の利点を有する。特に、この方法は容易に制御可能である。先行技術の方法よりも、さらに効果的である。特に、得られるポリマーが、スターの全ての分枝で機能化されている。このことはオリゴマーを合成する場合でもあてはまる。オリゴマーとは、小さなポリマーを意味し、好ましくは２０００ｇ／モルよりも小さな分子量を有している。

特に定義のない場合には、ここで使用される技術的及び科学的な用語の全ては、本発明の属する技術分野における通常の専門家によって通常理解される通りの意味と同じ意味を有する。

以下に実施例をあげて本発明を詳細に説明するが、これは本発明の範囲を限定するものとして理解されるべきものではない。

以下の実施例において特に説明がない場合には、以下のポリマー化の条件が使用された：トリメチロールプロパン（ＴＭＰ）は、トルエン中での共沸蒸留の後に使用し、ペンタエリスリトール（ＰＥＴ）は、Ｐ₂Ｏ₅の存在下で、真空で乾燥し、グリセロールは蒸留した。特に説明がない場合には、ラクチドは、ラセミ体（Ｄ、Ｌ）で、ジクロロメタン中で（［Ｌ］₀ ＝１ｍｏｌ／Ｌ）、アルコールあたりトリフルオロメタンスルホン酸の０．１当量の存在下で、使用した。特に説明がない場合には、ポリマー化は、周囲温度（Ｔ＝２６℃）で、勢いよく撹拌しながら行った。ポリマーは、対応する直鎖の反応時間に近い反応時間（約５〜７時間）で、得られた。

反応の終了において、触媒を、塩基性樹脂Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ（商標）Ａ２１によって中性化した。ポリマーは、ＣＨ₂Ｃｌ₂／ヘプタン混合物から沈殿させて、次に、ロータリーエバポレーターで４８時間かけて真空下で乾燥した。

［実施例１〜４］

ラクチド／イニシエーター比（イニシエーター＝トリメチロールプロパン）が３／１の場合、硬くて、白みがかったポリマーが得られた（Ｔ_g ＝７℃）。

比が２／１（すなわち、トリメチロールプロパンについてラクチド／［ＯＨ］₀の比が６／１）の場合、ペンタエリスリトールでイニシエートされたポリマーは、非常に硬かった。一方で、グリセロールでイニシエートされたポリマーは、３者のなかでもっとも液状であった（ガラス転移温度Ｔ_g ＝３℃）。

このモノマー／イニシエーター比であっても、よく制御されたポリマーが全てのアルコールにおいて良好にイニシエートされて得られた（アームあたりのＤＰ_NMR （ＮＭＲによって測定されたポリマー化の指数（重合度））は、ＤＰ（重合度）の理論値２に近く、ポリモレキュラリティ（多分子性）の指数は約１．２であった）：トリオールの場合に、３のうち２．９ＣＨ₂がイニシエートされた。この測定は、¹ＨＮＭＲ分光によって、約３．５ｐｐｍ（イニシエーターに特徴的なＣＨ₂−ＯＨ及びＣＨ−ＯＨ領域）で観察されるシグナルについて、ＣＨ₂−Ｏ−ＰＬＡｓ（さらにグリセロールの場合にはＣＨ−Ｏ−ＰＬＡｓ）の積分（インテグレーション）を検出して行った。

［実施例５〜７は以下の一般的な手順に従って調製された］
ラクチド（ＬＡ）及びプロトン性イニシエーター（ポリオール、１当量）を、蒸留したてのジクロロメタンに溶解した（［ＬＡ］₀ ＝１ｍｏｌ．Ｌ^-1）。トリフルオロメタンスルホン酸（トリフリン酸）（ＯＨあたり０．０５当量）を次に添加して、¹ＨＮＭＲ分光装置でモニターし、ラクチドが完全に消費されるまで、反応溶媒をＴ＝２６℃で勢いよく撹拌した。

４当量（トリフリン酸に対して）のＡｍｂｅｒｌｙｓｔＡ２１樹脂（４．６ｍ当量／ｇ）を、あらかじめＰ₂Ｏ₅で乾燥しておいて、添加した。反応溶媒は、４５分間撹拌した後に、ろ過した。ＡｍｂｅｒｌｙｓｔＡ２１樹脂の２当量の２倍を、４５分間撹拌した反応溶媒に添加して、ろ過した。反応溶媒を、次に真空下でエバポレートして、得られたポリマーを、ＣＨ₂Ｃｌ₂／ヘプタン混合物（５／９０）で沈殿させた。上清を除去して、ポリマーを真空下で６０℃で４８時間乾燥させた。

［実施例５：Ｄ，Ｌ−ラクチドの４．５当量の存在下でグリセロールによってイニシエートされたポリマー］

¹ H NMR (δ, DMSO-d ₆ , 300.1 MHz): 5.48 (3H, m, OH), 5.30-5.05 (7.6H, m, CH_c 及び CH_f), 4.41-4.05 (7H, m, CH_2e及び CH_a), 1.47 (19.7H, m, CH_3d), 1.30 (9.1H, m, CH_3b) ppm.
¹³ C NMR (δ, DMSO-d ₆ , 75.5 MHz): 174.0 (CO), 169.6-169.1 (CO), 69.9-67.7 (CHpol), 65.7 (CHOH), 65.4 (CHOH), 62.6-62.3 (CH₂O), 59.1 (CH₂OH), 20.4-20.2 (CH₃OH), 16.6-16.4 (CH₃pol) ppm.
DP_NMR = 4.5
% 残存ラクチド (HPLC): 0.6%
SEC (THF): M_n = 1055, M_w/M_n = 1.09.

［実施例６：Ｄ，Ｌ−ラクチドの６当量の存在下でトリメチロールエタンによってイニシエートされたポリマー］

¹ H NMR (δ, CDCl ₃ , 300.1 MHz): 5.25-5.11 (9H, m, CH), 5.05 (3H, br s, OH), 4.37 (3H, m, CH-OH), 4.11-4.05 (6H, m, CH₂), 1.59-1.47 (35.2H, m, CH₃), 1.02 (3H, m, CH₃) ppm.
%残存ラクチド (HPLC): 0.6%
DP_NMR = 5.9
SEC (THF): M_n = 1258, M_w/M_n = 1.15

［実施例７：Ｄ，Ｌ−ラクチドの８当量の存在下でペンタエリスリトールによってイニシエートされたポリマー］

¹ H NMR (δ, CDCl ₃ , 300.1 MHz): 5.23-5.09 (12H, m, CH), 4.35 (4H, m, CH-OH), 4.22-4.16 (8H, m, CH₂), 1.58-1.47 (50.4H, m, CH₃) ppm.
DP_NMR = 8.4
SEC (THF): M_n = 1576, M_w/M_n = 1.26

［実施例８〜１０：量を変えたＰＬＡの合成］
以下の実施例８〜１０において、トリメチロールエタンをイニシエーターとして選択した。全てのポリマー化において、トリメチロールエタンは、昇華させた後に使用した。ラクチドは、ラセミ体（Ｄ，Ｌ）で、あるいはエナンチオ精製体（Ｌ）で、使用した。

ポリマーの長さは、初期の［モノマーＭ］₀／［イニシエーターＩ］₀比に依存した。分子量を変えたポリマーを得る目的で、それぞれのポリマー化で、異なった［Ｍ］₀／［Ｉ］₀比に固定した。

イニシエーターのＣＨ₂ＯＨの取り込みは、いずれのポリマーの場合でも、完全であった（¹ＨＮＭＲ分光装置でモニターした）。

さらに、この比を高くすると、得られたポリマーの分子量が大きくなることが観察された。

［一般合成プロトコル］
ラクチドとポリオール（１当量）を、蒸留したてのジクロロメタンに溶解した（［ＬＡ］₀ ＝１ｍｏｌ．Ｌ^-1）。トリフリン酸（ＯＨあたり１当量）を次に添加して、¹ＨＮＭＲ分光装置でモニターし、ラクチドが完全に消費されるまで、反応溶媒をＴ＝２６℃で反応溶媒を勢いよく撹拌した。ポリマー化の終了において、４当量（トリフリン酸について）のＡｍｂｅｒｌｙｓｔＡ２１樹脂（４．６ｍ当量／ｇ）をあらかじめＰ₂Ｏ₅で乾燥しておいて、添加した。反応溶媒は、４５分間撹拌した後に、ろ過した。ＡｍｂｅｒｌｙｓｔＡ２１樹脂の２当量の２倍を、４５分間撹拌した反応溶媒に添加して、ろ過した。反応溶媒を次に真空下でエバポレートして除去した。

［実施例１１：スター形状のＰＬＧＡ８０／２０コポリマーの合成］
スター形状で、ラクチド／グリコリド比＝８０／２０のＰＬＧＡコポリマーを、トリメチロールエタンから合成した。

５時間の後に、グリコリドは完全に消費されて、残余のラクチドはほとんどなかった。アームあたりのDP_NMRは、理論的なＤＰ（３に等しい）に近く、¹H NMR spectroscopy分光装置によってトリメチロールエタンアルコールの全てにおいて、イニシエーション（反応開始）が起こったことを確認できた。

［合成プロトコル］
ラクチド（７．８当量）、グリコリド（１．２当量）、及びポリオール（１当量）を、蒸留したてのジクロロメタンに溶解した（［ＬＡ］₀ ＝１ｍｏｌ．Ｌ^-1）。トリフリン酸（ＯＨあたり０．１当量）を次に添加して、¹ＨＮＭＲ分光装置でモニターし、ラクチドが完全に消費されるまで、反応溶媒をＴ＝２６℃で反応溶媒を勢いよく撹拌した。ポリマー化の終了において、４当量（トリフリン酸について）のＡｍｂｅｒｌｙｓｔＡ２１樹脂（４．６ｍ当量／ｇ）をあらかじめＰ₂Ｏ₅で乾燥しておいて、添加した。反応溶媒は、４５分間撹拌した後に、ろ過した。この操作を一度繰り返し、次に反応溶媒を真空下でエバポレートして除去した。
¹ H NMR (δ, CDCl ₃ , 300.1 MHz): 5.30-5.10 (11.4H, m, CH), 4.90-4.70 (7H, m, CH₂), 4.36 (3H, m, CH), 4.07 (6H, m, CH₂), 3.82 (3H, br s, OH), 1.60-1.48 (41.4H, m, CH₃), 1.01 (3H, m, CH₃) ppm.
DP_NMR = 8.95
ラクチド/グリコリド比 = 80/20 ( ¹H NMRによる)
SEC (THF): M_w = 1898, M_w/M_n = 1.16

［実施例１２：トルエン中で８０℃でのスターＰＬＡの合成］
この実施例では、蒸留されたトルエンを溶媒として使用し、反応混合物は８０℃に加熱した。

［合成プロトコル］
ラクチド（ＬＡ）とプロトンイニシエーター（ポリオール、１当量）を蒸留したてのトルエンに懸濁させて（［ＬＡ］₀ ＝１ｍｏｌ．Ｌ^-1）、アルゴン環境下で反応溶媒を８０℃に加熱した。トリフリン酸（ＯＨあたり０．１当量）を次に添加して、反応溶媒をＴ＝２６℃で３０分間反応溶媒を勢いよく撹拌した（ラクチドが完全に消費されることを、¹ＨＮＭＲ分光装置でモニターした）。４当量（トリフリン酸について）のＡｍｂｅｒｌｙｓｔＡ２１樹脂（４．６ｍ当量／ｇ）をあらかじめＰ₂Ｏ₅で乾燥しておいて、添加した。反応溶液は周囲温度で４５分間撹拌して、次にろ過した。反応溶液はつぎに真空下でエバポレートして除去した。
得られたポリマーの分析データは、実施例１のそれとよく似ていた。

［実施例１３：６ブランチのスターＰＬＡの合成］
ジペンタエリスリトール（ｄｉｐｅｎｔａｅｒｙｔｈｒｉｔｏｌ）を真空中であらかじめＰ₂Ｏ₅の存在下で乾燥した。ラクチドを、エナンチオ精製体（Ｌ）でジクロロメタン中で（［ＬＡ］₀ ＝１ｍｏｌ．Ｌ^-1）、アルコールあたり０．１当量のトリフリン酸の存在下で、使用した。ポリマー化は、周囲温度で行った。反応の終了において、触媒を塩基性樹脂ＡｍｂｅｒｌｙｓｔＡ２１によって中性化処理した。

モノマー／イニシエーター比が低い場合に、得られるポリマーはよく制御されていた：アームあたりのDP_NMRは、理論的なＤＰ（３に等しい）に近く（¹ＨＮＭＲ分光装置による）、結合して約３．５ｐｐｍ（イニシエーターの特徴的CH₂-OH 領域）のシグナルが存在しなくなるまで、CH₂-O-PLAを１２Ｈ、統合させることで、全てのジペンタエリスリトールアルコールでイニシエーションが完了したことを確認した。

［合成プロトコル］
ラクチド（ＬＡ、１８当量）及びジペンタエリスリトール（１当量）を蒸留したてのジクロロメタンに懸濁した（［ＬＡ］₀ ＝１ｍｏｌ．Ｌ^-1）。トリフリン酸（ＯＨあたり０．０５当量）を次に添加して、¹ＨＮＭＲ分光装置でモニターし、ラクチドが完全に消費されるまで、反応溶媒をＴ＝２６℃で反応溶媒を勢いよく撹拌した。
４当量（トリフリン酸について）のＡｍｂｅｒｌｙｓｔＡ２１樹脂（４．６ｍ当量／ｇ）をあらかじめＰ₂Ｏ₅で乾燥しておいて、添加した。反応溶媒は、４５分間撹拌した後に、ろ過した。

¹ H NMR (δ, CDCl ₃ , 300.1 MHz): 5.22-5.07 (30H, m, CH_c), 4.35 (6H, q, CH_a), 4.14 (12H, br s, CH_2e), 3.35 (4H, br s, CH_2f), 1.61-1.47 (111H, m, CH₃) ppm.
¹³ C NMR (δ, CDCl ₃ , 75.5 MHz): 175.1 (CO), 169.6 (CO), 69.9-67.7 (CH_pol + CH₂), 66.7 (CHOH), 62.8-62.7 (CH₂), 59.1 (CH₂OH), 20.5-20.3 (CH₃), 16.7-16.6 (CH_3pol) ppm.
DP_NMR = 18
SEC (THF): M_w = 4320, M_w/M_n = 1.20

Claims

ラクチドモノマー及びグリコライドモノマー、又はラクチドモノマーに基づいた、２０００ｇ／モルよりも小さな分子量を有するスターポリマーの製造方法であって、次の特徴を有する触媒の存在下での開環反応によって行われる、方法：
上記触媒が次の式：

（ただし、ＲはＣ₁〜Ｃ₆の範囲にあるハロアルキルである）
で表される化合物であり、
上記イニシエーターは、３〜６個のヒドロキシル基を含むポリオールである、方法。
モノマーが、ラクチドである、請求項１に記載のスターポリマーの製造方法。
ポリマーが、ラクチドモノマーとグリコライドモノマーに基づいて製造される、請求項１に記載のスターポリマーの製造方法。
反応が、有機溶媒中で、行われる、請求項１〜３のいずれかに記載のスターポリマーの製造方法。
溶媒が、ハロゲン化溶媒である、請求項１〜４のいずれかに記載のスターポリマーの製造方法。
イニシエーターが、３〜４個のヒドロキシル基を含むポリオールである、請求項１〜５のいずれかに記載のスターポリマーの製造方法。
イニシエーターがグリセロールである、請求項６に記載のスターポリマーの製造方法。
触媒がトリフルオロメタンスルホン酸である、請求項１〜７のいずれかに記載のスターポリマーの製造方法。
反応温度が、０〜１５０℃である、請求項１〜８のいずれかに記載のスターポリマーの製造方法。
初期モノマー濃度／イニシエーターのＯＨ基濃度の比が、２００／１〜１／１である、請求項１〜９のいずれかに記載のスターポリマーの製造方法。
初期モノマー濃度／イニシエーターのＯＨ基濃度の比が、１００／１〜２／１である、請求項１０に記載のスターポリマーの製造方法。
初期モノマー濃度／イニシエーターのＯＨ基濃度の比が、２０／１〜４／１である、請求項１１に記載のスターポリマーの製造方法。
初期触媒濃度／イニシエーターのＯＨ基濃度の比が、０．１〜２０である、請求項１〜１２のいずれかに記載のスターポリマーの製造方法。
初期触媒濃度／イニシエーターのＯＨ基濃度の比が、０．２〜１０である、請求項１３に記載のスターポリマーの製造方法。
初期触媒濃度／イニシエーターのＯＨ基濃度の比が、０．３〜６である、請求項１４に記載のスターポリマーの製造方法。