JP6876330B2 - ポリ乳酸誘導体及びその製造方法、並びにポリ乳酸系ステレオコンプレックス - Google Patents
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Description
この場合、ポリ乳酸のような高分子化合物においては、その末端に反応性置換基が存在すると、その反応性置換基が様々な物質と反応し易いことから、反応性置換基となる化合物を開始剤としてポリ乳酸誘導体を生成することにより該反応性置換基をポリ乳酸の末端に導入することを考えた。
その際、ポリ乳酸と同じように、植物由来の原料から得られる物質の中から、反応性置換基となりうる化合物を探索したところ、反応性に優れたアルデヒド基を有する化合物であるバニリン、あるいはヒドロキシメチルフルフラール(HMF)を見出した。これらを開始剤としてポリ乳酸誘導体を生成することにより、アルデヒド基を有する反応性置換基をポリ乳酸の片末端に導入できる。アルデヒド基は生体内物質であるタンパク質やアミノ酸、多糖類等との反応性に優れた官能基として知られている。また、バニリンはラン科の植物であるバニラに含まれる化合物である。HMFは糖や炭水化物を熱分解することにより生成される。つまり、バニリン及びHMFはいずれも植物由来の原料から得られる。
下記の一般式(1)で表されることを特徴とする。
すなわち、本発明に係るポリ乳酸系ステレオコンプレックスは、上述の一般式(1)で示されるポリ乳酸誘導体のL体及びD体を含む。
また、本発明に係るポリ乳酸系ステレオコンプレックスは、上述の一般式(2)で示されるポリ乳酸誘導体のL体及びD体を含む。
さらに、本発明に係るポリ乳酸系ステレオコンプレックスは、上述の式(3)で示されるポリ乳酸誘導体のL体及びD体を含むもの、又は、式(4)で示されるポリ乳酸誘導体のL体及びD体を含むものである。
特に、アルデヒド基を有する反応性置換基を導入したポリ乳酸誘導体、あるいはこのようなポリ乳酸誘導体のD体及びL体から成るポリ乳酸系ステレオコンプレックスにおいては、タンパク質やアミノ酸、細胞壁を構成する多糖類に対して選択的に反応したり可逆的に結合したりすることができるため、機能性や生体適合性に優れた医用材料として有用である。さらに、ポリ乳酸の片末端に導入するアルデヒド基を有する反応性置換基として植物由来の原料から得られるバニリンやHMFを用いることにより、安全性に優れた生分解性材料としてのポリ乳酸誘導体、あるいはポリ乳酸系ステレオコンプレックスを提供することができる。
本発明の第1態様に係るポリ乳酸誘導体は、以下の一般式(1)若しくは一般式(2)で表される。
(D,D)−ラクチドをモノマー(M)として、バニリンを開始剤(I)として用い、モノマー(M)と開始剤(I)のモル比(M/I)が20/1となるように、0.5gの(D,D)−ラクチドと、所定量のバニリン(I)をアンプル管に導入し、内部を窒素置換した。ここに、1mol%に調製した2−エチルヘキサン酸すず(II)((Tin(II) 2-ethylhexanoate、又はTin(II) octoate(以下、「Sn(Oct)2」と略す)のトルエン溶液1.1mLを加え、120℃に設定したオイルバスで2時間加熱することにより、(D,D)−ラクチドの重合を進行させた。得られた反応混合物をクロロホルム10mLに溶解させ、これを200mLのメタノールに入れ、再沈澱したメタノール不溶部を回収した。収率は85%であった。なお、製造例1で得られたメタノール不溶部を「PDLA-vanillin 1」ともいう。
(L,L)−ラクチドをモノマー(M)として、バニリンを開始剤(I)として用い、モノマー(M)と開始剤(I)のモル比(M/I)が20/1となるように、0.5gの(L,L)−ラクチドと、所定量のバニリンをアンプル管に導入し、内部を窒素置換した。ここに、1mol%に調製したSn(Oct)2のトルエン溶液を1.1mL加え、120℃に設定したオイルバスで2時間加熱することにより(L,L)−ラクチドの重合を進行させた。得られた反応混合物をクロロホルム10mLに溶解させ、これを200mLのメタノールに入れて再沈澱したメタノール不溶部を回収した。収率は88%であった。なお、製造例2で得られたメタノール不溶部を「PLLA-vanillin 2」ともいう。
(D,D)−ラクチドをモノマー(M)として、バニリンを開始剤(I)として用い、モノマー(M)と開始剤(I)のモル比(M/I)が10/1となるように、1gの(D,D)−ラクチドと所定量のバニリンをアンプル管に導入し、内部を窒素置換した。ここに、1mol%に調製したSn(Oct)2のトルエン溶液4.4mLを加え、120℃に設定したオイルバスで2時間加熱することにより、(D,D)−ラクチドの重合を進行させた。得られた反応混合物をクロロホルム10mLに溶解させ、これを200mLのメタノールに入れて再沈澱したメタノール不溶部を回収した。収率は85%であった。なお、製造例3で得られたメタノール不溶部を「PDLA-vanillin 3」ともいう。
(L,L)−ラクチドをモノマー(M)として、バニリンを開始剤(I)として用い、モノマー(M)と開始剤(I)のモル比(M/I)が10/1となるように、1gの(L,L)−ラクチドと所定量のバニリンをアンプル管に導入し、内部を窒素置換した。ここに、1mol%に調製したSn(Oct)2のトルエン溶液4.4mLを加え、120℃に設定したオイルバスで2時間加熱することにより(L,L)−ラクチドの重合を進行させた。得られた反応混合物をクロロホルム10mLに溶解させ、これを200mLのメタノールに入れて再沈澱したメタノール不溶部を回収した。収率は85%であった。なお、製造例4で得られたメタノール不溶部を「PLLA-vanillin 4」ともいう。
製造例5として、L−乳酸とD−乳酸の両方を含むポリ乳酸を合成し、その末端にバニリンを導入した。即ち、(L,L)−ラクチド及び(D,D)−ラクチドをモノマー(M1、M2)として用い、バニリンを開始剤(I)として用い、これらモノマー(M1、M2)と開始剤(I)のモル比(M1/M2/I)が10/10/1となるように、0.5gの(L,L)−ラクチド及び0.5gの(D,D)−ラクチドと、所定量のバニリンをアンプル管に導入し、内部を窒素置換した。ここに、1mol%に調製したSn(Oct)2のトルエン溶液2.2mLを加え、120℃に設定したオイルバスで2時間加熱することにより(L,L)−ラクチドの重合、(D,D)−ラクチドの重合を進行させた。反応混合物をクロロホルム10mLに溶解させ、200mLのメタノールに入れて再沈澱したメタノール不溶部を回収した。収率は87%であった。なお、製造例5で得られたメタノール不溶部を「PDLLA-vanillin 5」ともいう。
上述した製造例1と同じ条件で、且つ同じ手順を経てメタノール不溶部を回収した。収率は88%であった。この製造例6で得られたメタノール不溶部を「PLLA-vanillin 6」ともいう。
上述した製造例2と同じ条件で、且つ同じ手順を経てメタノール不溶部を回収した。収率は89%であった。この製造例7で得られたメタノール不溶部を「PDLA-vanillin 7」ともいう。
製造例1〜7で得られたメタノール不溶部の分子量分析を行った。数平均分子量(Mn)及び重量平均分子量(Mw)並びに分子量分布(PDI=Mw/Mn)は、ポリスチレンテトラヒドロフラン標準溶液を使用したゲル浸透クロマトグラフィー(GPC)の結果から求めた。その結果を表1に示す。なお、表1において、「a」を付した分子量及びPDIは、UVモードで解析した結果、「b」を付した分子量及びPDIはRIモードで解析した結果を示す。
[実験例1]
ポリ乳酸の末端に導入したバニリンのアルデヒド基の反応性を確認するために、製造例1のバニリン−ポリ乳酸(PDLA-vanillin 1)30mgを 0.647mLの重クロロホルムに溶かし、その上に「2-(2-アミノエトキシ)エタノール0.04mLをクロロホルム100mLに希釈して調製した溶液」0.153mLを滴下した。これは末端のバニリンとアミノ基の比が1:1となる条件である。混合直後から24時間経過するまでのプロトンNMRスペクトルを測定した結果を図5Aおよび図5B、並びに表2に示す。
クロロホルムを溶媒としてバニリンと2-(2-アミノエトキシ)エタノールを混合し、その混合物の構造解析(1H NMR)を行ったところ、図7のa)に示す結果が得られた。この結果より、バニリンのアルデヒド基と2-(2-アミノエトキシ)エタノールのアミノ基が反応してイミン化合物1が形成されたことが推測された。続いて、バニリンと2-(2-アミノエトキシ)エタノールの混合物に塩酸を加えたものについて構造解析(1H NMR)を行ったところ、図7のb)に示す結果が得られた。この結果より、バニリン(のアルデヒド基)と2-(2-アミノエトキシ)エタノール(のアミノ基)の反応は、下記反応式に示すように可逆的であることが推測された。
製造例2のバニリン−ポリ乳酸(PLLA-vanillin 2)30mgを、0.692mLの重クロロホルムに溶かし、その上に「2-(2-アミノエトキシ)エタノール0.02mLをクロロホルム20mLに希釈して調製した溶液」0.108mLを滴下した。これは末端のバニリンとアミノ基の比が1:1となる条件である。混合直後から24時間経過するまでのプロトンNMRスペクトルを測定した結果を図8及び表4に示す。
製造例6のバニリン−ポリ乳酸(PDLA-vanillin 6)30mgを0.608mLの重クロロホルムに溶かし、その上に「2-(2-アミノエトキシ)エタノール0.1mLをクロロホルム20mLに希釈して調製した溶液」0.192mLを滴下した。これは末端のバニリンとアミノ基の比が1:10となる条件である。混合直後から24時間経過するまでのプロトンNMRスペクトルを測定した結果を図11及び表6に示す。
以下のサンプルa〜dを用いて、バニリン−ポリ乳酸の末端にあるアルデヒドと一級アミンの可逆的な反応に伴う形態変化を調べる実験を行った。
サンプルa〜dは以下の手順で調製した。
製造例2で得られたバニリン−ポリ乳酸(PLLA-vanillin 2)30mgを、末端のバニリンとアミノ基の比が1:10となる条件で0.692mLの重クロロホルムに溶かし、その上に「2-(2-アミノエトキシ)エタノール0.2mLをクロロホルム20mLに希釈して調製した溶液」0.108mLを滴下した溶液で、24時間経過後に混合物(以下、「ポリマー1」という)を得た。ポリマー1は、上述した実験例3及び実験例4の結果から、バニリン−ポリ乳酸のアルデヒドがイミンに変化したものと推測される。
また、サンプルaを4℃、3500rpm、20分の条件で遠心分離し、上澄みをエバポレーション処理し、再度0.8mLのクロロホルムに溶かした後、16mLのメタノールに滴下(再沈殿)してサンプルbを得た。
上述したポリマー1に5mol/Lの塩酸(HCl)を100μL加えた後、クロロホルム及び水で3回抽出し、エバポレーターで有機相を除去し、ポリマーを得た。このポリマーは、上述した実験例3及び実験例4の結果から、バニリン−ポリ乳酸であると推測されることから、以下、「PLLA-vanillin(2)」という。
続いて、PLLA-vanillin(2)を、ポリマー1と同様に、クロロホルム重溶媒に溶かした溶液0.8mLを40mLのメタノールに滴下してサンプルcを得た。
また、サンプルcを4℃、3500rpm、20分の条件で遠心分離し、上澄みをエバポレーション処理し、再度0.8mLのクロロホルムに溶かした後、16mLのメタノールに滴下(再沈殿)してサンプルdを得た。
図14(a)にポリマー1とPLLA-vanillin(2)の可逆反応を、図13にポリマー1及びPLLA-vanillin(2)からサンプルa〜dを得る手順の概略図を示す。
図14(b)は、サンプルb及びサンプルdに赤色レーザを照射したときの様子を示す。図中、符号1、2はそれぞれ図14(a)の符号1及び2に対応する。図14(b)から分かるように、符号1のサンプルbではチンダル現象が観察されたことから、メタノール中には微小な粒子(ナノ粒子)が多数含まれ、これらナノ粒子がブラウン運動しているものと推測された。一方、符号2のサンプルdでは赤色レーザが透過したことから、粒子が凝集して沈澱していること、つまり、粒子の径が大きいことが推測された。
図14(d)及び図14(e)は、サンプルa及びサンプルcをそれぞれガラス基板上にスピンコートし、その上に水を滴下したときの様子及び接触角の測定結果を示している。符号1で示すサンプルaの接触角は72.0°±1.5°であったのに対して、符号2で示すサンプルcの接触角は85.5°±1.2°であった。これらの値を有意差検定したところ、有意差(n=5, p<0.01)が認められた。すなわち、ポリマー1は親水的であるのに対し、末端が親水基でないサンプルc(PLLA-vanillin(2))は疎水的であることが分かった。これより、ポリマー1では、ガラス基板表面に親水性官能基である水酸基が出ていることが定性的に確認された。
つまり、ポリマー1から構成されるナノ粒子は、疎水性部分を内側、親水性部分を外側とするミセル構造を形成し、このナノ粒子は酸条件下で加水分解され、網目状の構造体であるバニリンーポリ乳酸に変化する(図17参照)。
バニリン及びポリ乳酸は、いずれも植物由来の原料から得られる物質であり、生体適合性に優れる。このように生体適合性を有するミセル構造体は、疎水性コア内に薬剤を内包させ、外側の親水性基の作用により血中への分散性を向上させるため、従来よりDDS材料として用いられている。
実施例1に示した以外の本発明の第1態様に係るポリ乳酸誘導体の製造例を表7に示す。表7の分子量分析は、ポリスチレンテトラヒドロフラン標準溶液を使用したGPCの結果から求めた。また、表7において、分子量及びPDIは、RIモードで解析した結果を示す。
図18(a)、(b)はバニリンを開始剤として、モノマーであるラクチド(L体,D体)を開環重合することにより得られたPLLA-vanillin(1)、PDLA-vanillin(2)の1H NMRスペクトルである。
図19(a)、(b)はguiacolを開始剤として、モノマーであるラクチド(L体,D体)を開環重合することにより得られたPLLA-guiacol(3)、PDLA-guiacol(4)の1H NMRスペクトルである。
図20(a)、(b)はethyl vanilateを開始剤として、モノマーであるラクチド(L体,D体)を開環重合することにより得られたPLLA-ethyl vanilate(5)、PDLA-ethyl vanilate(6)の1H NMRスペクトルである。
図21(a)、(b)はethyl vanillinを開始剤として、モノマーであるラクチド(L体,D体)を開環重合することにより得られたPLLA-ethylvanillin(7)、PDLA-ethylvanillin(8)の1H NMRスペクトルである。
図22(a)、(b)はsyringaldehydeを開始剤として、モノマーであるラクチド(L体,D体)を開環重合することにより得られたPLLA-syringaldehyde(9)、PDLA-syringaldehyde(10)の1H NMRスペクトルである。
図23(a)、(b)は4-tert-butylphenolを開始剤として、モノマーであるラクチド(L体,D体)を開環重合することにより得られたPLLA-4-tert-butylphenol(11)、PDLA-4-tert-butylphenol(12)の1H NMRスペクトルである。
図24(a)、(b)は4-amylphenolを開始剤として、モノマーであるラクチド(L体,D体)を開環重合することにより得られたPLLA-4-amylphenol(13)、PDLA-4-amylphenol(14)の1H NMRスペクトルである。
図25(a)、(b)は4-chlorophenolを開始剤として、モノマーであるラクチド(L体,D体)を開環重合することにより得られたPLLA-4-chlorophenol(15)、PDLA-4-chlorophenol(16)の1H NMRスペクトルである。
図26(a)、(b)は4-fluorophenolを開始剤として、モノマーであるラクチド(L体,D体)を開環重合することにより得られたPLLA-4-fluorophenol(17)、PDLA-4-fluorophenol(18)の1H NMRスペクトルである。
本発明の第2態様に係るポリ乳酸誘導体は、以下の式(4)で表される。
<1.HMF−ポリ乳酸の合成>
(L,L)−ラクチドをモノマー(M)として、HMFを開始剤(I)として用い、モノマー(M)と開始剤(I)のモル比(M/I)が80/1となるように、1.0gの(L,L)−ラクチドと、所定量のHMFをアンプル管に導入し、内部を窒素置換した。ここに、1mol%に調製したSn(Oct)2のトルエン溶液を0.55mL加え、110℃に設定したオイルバスで2時間加熱することにより(L,L)−ラクチドの重合を進行させた。得られた反応混合物をクロロホルム10mLに溶解させ、これを200mLのメタノールに入れて再沈澱したメタノール不溶部を回収した。収率は95%であった。なお、製造例1で得られたメタノール不溶部を「PLLA-HMF(1)」ともいう。
(D,D)−ラクチドをモノマー(M)として、HMFを開始剤(I)として用い、モノマー(M)と開始剤(I)のモル比(M/I)が80/1となるように、1.0gの(D,D)−ラクチドと、所定量のHMFをアンプル管に導入し、内部を窒素置換した。ここに、1mol%に調製したSn(Oct)2のトルエン溶液を0.55mL加え、110℃に設定したオイルバスで2時間加熱することにより(D,D)−ラクチドの重合を進行させた。得られた反応混合物をクロロホルム10mLに溶解させ、これを200mLのメタノールに入れて再沈澱したメタノール不溶部を回収した。収率は87%であった。なお、製造例2で得られたメタノール不溶部を「PDLA-HMF(2)」ともいう。
(L,L)−ラクチドをモノマー(M)として、HMFを開始剤(I)として用い、モノマー(M)と開始剤(I)のモル比(M/I)が20/1となるように、1.0gの(L,L)−ラクチドと、所定量のHMFをアンプル管に導入し、内部を窒素置換した。ここに、1mol%に調製したSn(Oct)2のトルエン溶液を2.2mL加え、110℃に設定したオイルバスで2時間加熱することにより(L,L)−ラクチドの重合を進行させた。得られた反応混合物をクロロホルム10mLに溶解させ、これを200mLのメタノールに入れて再沈澱したメタノール不溶部を回収した。収率は96%であった。なお、製造例3で得られたメタノール不溶部を「PLLA-HMF(3)」ともいう。
(D,D)−ラクチドをモノマー(M)として、HMFを開始剤(I)として用い、モノマー(M)と開始剤(I)のモル比(M/I)が20/1となるように、1.0gの(D,D)−ラクチドと、所定量のHMFをアンプル管に導入し、内部を窒素置換した。ここに、1mol%に調製したSn(Oct)2のトルエン溶液を2.2mL加え、110℃に設定したオイルバスで2時間加熱することにより(D,D)−ラクチドの重合を進行させた。得られた反応混合物をクロロホルム10mLに溶解させ、これを200mLのメタノールに入れて再沈澱したメタノール不溶部を回収した。収率は95%であった。なお、製造例4で得られたメタノール不溶部を「PDLA-HMF(4)」ともいう。
製造例1〜4で得られたメタノール不溶部の分子量分析を行った。その結果を表8に示す。なお、表8には、製造例1〜4の比較のために製造した例5、6の結果も示す。比較製造例5、6の合成反応式を以下に示す。
(L,L)−ラクチドをモノマー(M)として、ベンジルアルコールを開始剤(I)として用い、モノマー(M)と開始剤(I)のモル比(M/I)が20/1となるように、1.0gの(L,L)−ラクチドと、所定量のベンジルアルコールをアンプル管に導入し、内部を窒素置換した。ここに、1mol%に調製したSn(Oct)2のトルエン溶液を2.2mL加え、120℃に設定したオイルバスで2時間加熱することにより(L,L)−ラクチドの重合を進行させた。得られた反応混合物をクロロホルム10mLに溶解させ、これを200mLのメタノールに入れて再沈澱したメタノール不溶部を回収した。収率は83%であった。なお、比較製造例5で得られたメタノール不溶部を「PLLA-benzylalcohol(5)」ともいう。
(D,D)−ラクチドをモノマー(M)として、ベンジルアルコールを開始剤(I)として用い、モノマー(M)と開始剤(I)のモル比(M/I)が20/1となるように、1.0gの(D,D)-ラクチドと、所定量のベンジルアルコールをアンプル管に導入し、内部を窒素置換した。ここに、1mol%に調製したSn(Oct)2のトルエン溶液を2.2mL加え、120℃に設定したオイルバスで2時間加熱することにより(D,D)−ラクチドの重合を進行させた。得られた反応混合物をクロロホルム10mLに溶解させ、これを200mLのメタノールに入れて再沈澱したメタノール不溶部を回収した。収率は84%であった。なお、比較製造例6で得られたメタノール不溶部を「PDLA-benzylalcohol(6)」ともいう。
[実験例1]
ポリ乳酸の末端に導入したHMFのアルデヒド基の反応性を確認するために、製造例3のHMF−ポリ乳酸(PLLA-HMF(3))を用いて、上述した実施例1の実験1と同様の実験を行った。その結果を、表9及び図28、並びに表10及び図29に示す。
<1.ポリ乳酸ステレオコンプレックスの製造方法及び熱解析結果>
実施例1の製造例1で得られたバニリン−ポリDー乳酸と、実施例1の製造例2で得られたバニリン−ポリL−乳酸をそれぞれアセトニトリルに5mg/mLの濃度で溶解させた後、室温で混合し、静置した状態で24時間加熱した。その後、ステレオコンプレックスである不溶部を回収し、熱分析を行った。その結果を図31〜図34に示す。
さらに、図34に示すように、DSCの結果では、製造例1、2のバニリン−ポリL−乳酸、バニリン−ポリD−乳酸の融点(Tm)は 156℃付近であったのに対して、バニリン−ポリ乳酸SCの融点(Tm)は 235℃付近であり、79℃以上向上した。
実施例3の製造例3で得られたPLLA-HMFと、実施例3の製造例4で得られたPDLA-HMFをそれぞれアセトニトリルに5mg/mLの濃度で溶解させた後、室温で混合し、24時間静置した。その後、ステレオコンプレックスである不溶部を回収し、熱分析を行った。その結果を図35〜図38に示す。
さらに、図38に示すように、DSCの結果では、PLLA-HMF及びPDLA-HMFの融点(Tm)は それぞれ約140℃、約143℃であったのに対して、HMF−ポリ乳酸SCの融点(Tm)は 約210℃であり、約70℃向上した。
Claims (16)
- R1〜R3の少なくとも一つがアルデヒド基である請求項2に記載のポリ乳酸誘導体。
- R1がアルコキシ基であり、R3がアルデヒド基である、請求項2に記載のポリ乳酸誘導体。
- 請求項1〜6のいずれかに記載のポリ乳酸誘導体のL体及びD体を含むポリ乳酸系ステレオコンプレックス。
- ポリ乳酸誘導体のL体及びD体を1:1の割合で含む請求項7に記載のポリ乳酸系ステレオコンプレックス。
- ラクチドと開始剤としての化合物を20:1〜10:1のモル比で重合してポリ乳酸誘導体を製造することを特徴とする請求項10〜12のいずれかに記載の、ポリ乳酸誘導体の製造方法。
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