JP5954928B2 - 皮膚潰瘍処置用外用剤のゲル状基剤 - Google Patents
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Description
項1. 炭素数6〜26のアルキル基で疎水化変性されたセルロースエーテルを含有する、皮膚潰瘍処置用ゲル状外用剤。
項2. 前記炭素数6〜26のアルキル基で疎水化変性されたセルロースエーテルが、下記一般式(1)
基:−[CH2CH2−k(CH3)kO]mH、又は
基:−CH2CH(OH)CH2OCjH2j+1である。
nは100〜100,000の整数、kは0又は1の整数、mは1〜10の整数、
jは6〜26の整数を示す。]
で表されるものであって、
該炭素数6〜26のアルキル基で疎水化変性されたセルロースエーテルが、
基:−CH2CH(OH)CH2OCjH2j+1を必ず含むものである、
項1に記載の皮膚潰瘍処置用ゲル状外用剤。
項3. 前記炭素数6〜26のアルキル基で疎水化変性されたセルロースエーテルが、ステアリル化ヒドロキシプロピルメチルセルロースである項1又は2に記載の皮膚潰瘍処置用ゲル状外用剤。
項4. 更に、イミダゾール系抗菌剤を含む、項1〜3のいずれかに記載の皮膚潰瘍処置用ゲル状外用剤。
項5. 前記イミダゾール系抗菌剤が下記一般式(2)
で表される化合物である項4に記載の皮膚潰瘍処置用ゲル状外用剤。
項6. 前記イミダゾール系抗菌剤がメトロニダゾールである項4又は5に記載の皮膚潰瘍処置用ゲル状外用剤。
項7. 更に、リドカインを含む、項1〜6のいずれかに記載の皮膚潰瘍処置用ゲル状外用剤。
項8. 前記炭素数6〜26のアルキル基で疎水化変性されたセルロースエーテルの含有量が、0.2〜3.0質量%である、項1〜7のいずれかに記載の皮膚潰瘍処置用ゲル状外用剤。
項9. 前記炭素数6〜26のアルキル基で疎水化変性されたセルロースエーテル含有量が、0.2〜3.0質量%であり、
前記イミダゾール系抗菌剤の含有量が、0.1〜5.0質量%である、
項4〜7のいずれかに記載の皮膚潰瘍処置用ゲル状外用剤。
項10. 前記炭素数6〜26のアルキル基で疎水化変性されたセルロースエーテル含有量が、0.2〜3.0質量%であり、
前記リドカインの含有量が、0.05〜2.0質量%である、
項7に記載の皮膚潰瘍処置用ゲル状外用剤。
項11. 前記炭素数6〜26のアルキル基で疎水化変性されたセルロースエーテル含有量が、0.2〜3.0質量%であり、
前記イミダゾール系抗菌剤の含有量が、0.1〜5.0質量%であり、
前記リドカインの含有量が、0.05〜2.0質量%である、
項7に記載の皮膚潰瘍処置用ゲル状外用剤。
項12. 前記ゲル状基剤に、プロピレングリコールを含む、項1〜11のいずれかに記載の皮膚潰瘍処置用ゲル状外用剤。
項13. 皮膚潰瘍が、がん性皮膚潰瘍である、項1〜12のいずれかに記載の皮膚潰瘍処置用ゲル状外用剤。
(1)皮膚潰瘍処置用外用剤のゲル状基剤
(1−1)炭素数6〜26のアルキル基で疎水化変性されたセルロースエーテル
本発明の皮膚潰瘍処置用外用剤のゲル状基剤は、炭素数6〜26のアルキル基で疎水化変性されたセルロースエーテルを含有する。なお、本発明では、炭素数6〜26のアルキル基で疎水化変性されたセルロースエーテルを疎水化ヒドロキシプロピルメチルセルロースと記すことがある。
下記一般式(1)
基:−[CH2CH2−k(CH3)kO]mH、又は
基:−CH2CH(OH)CH2OCjH2j+1である。
nは100〜100,000の整数、kは0又は1の整数、mは1〜10の整数、
jは6〜26の整数を示す。]
で表されるものであって、
該炭素数6〜26のアルキル基で疎水化変性されたセルロースエーテルが、
基:−CH2CH(OH)CH2OCjH2j+1を必ず含むものである化合物が好ましい。
(1−2)皮膚潰瘍処置用外用剤のゲル状基剤の調製
炭素数6〜26のアルキル基で疎水化変性されたセルロースエーテルを溶解させる溶媒としては、例えば、水、水と低級アルコー及び/又はグリコール類の混合溶液を使用することができる。
本発明の皮膚潰瘍処置用ゲル状外用剤は、前記炭素数6〜26のアルキル基で疎水化変性されたセルロースエーテルを含むゲル状基剤に加えて、イミダゾール系抗菌剤、リドカイン及びプロピレングリコールを含むことが好ましい。
(2−1)イミダゾール系抗菌剤
本発明の皮膚潰瘍処置用ゲル状外用剤は、前記炭素数6〜26のアルキル基で疎水化変性されたセルロースエーテルに加えて、病院薬局製剤としての品質確保、製剤成分の安定性及び製剤からの薬物放出性を確保できるという理由から、イミダゾール系抗菌剤を含むことが好ましい。
下記一般式(2):
で表されるニトロイミダゾール系化合物が好ましい。
(2−2)リドカイン
本発明の皮膚潰瘍処置用ゲル状外用剤は、病院薬局製剤としての品質確保、製剤成分の安定性及び製剤からの薬物放出性を確保できるという理由から、前記炭素数6〜26のアルキル基で疎水化変性されたセルロースエーテルを含むゲル状基剤に加えて、リドカインを含むことが好ましい。
(2−3)プロピレングリコール
本発明の皮膚潰瘍処置用ゲル状外用剤は、前記炭素数6〜26のアルキル基で疎水化変性されたセルロースエーテルに加えて、プロピレングリコールを含むことが好ましい。
(2−4)他の成分
本発明の皮膚潰瘍処置用ゲル状外用剤には、必要に応じて、前記炭素数6〜26のアルキル基で疎水化変性されたセルロースエーテルを含むゲル状基剤、イミダゾール系抗菌剤、リドカイン及びプロピレングリコールに加えて他の成分を加えてもよい。
本発明の皮膚潰瘍処置用ゲル状外用剤は、前記炭素数6〜26のアルキル基で疎水化変性されたセルロースエーテルを含むゲル状基剤、必要に応じてイミダゾール系抗菌剤、リドカイン、プロピレングリコール及び他の成分を添加して混合することにより得られる。これらの成分を混合する順序は特に限定されない。
(i)50〜99℃の前記溶媒とアルキル基で疎水化変性されたセルロースエーテルを混合し、放冷しながら撹拌する。
(ii)前記(i)で得られた混合液と、抗菌剤及び前記溶媒の混合液とを混合する。
本発明のゲル状基剤を使用した皮膚潰瘍処置用ゲル状外用剤は、ガーゼ等に該組成物を塗布し、これを患部に貼り付けて使用することができる。本発明の皮膚潰瘍処置用ゲル状外用剤は、皮膚潰瘍部の悪臭を抑制し、稠度、展延性、安定性、薬物浸透性、保形性に優れ、調製が容易で使用感がよいという優れた特性を有する。
以下の製造例、比較製造例、試験例においては、以下の試薬を使用した。
アルキル基で疎水化変性されたセルロースエーテル
サンジェロース60L(60L)(大同化成工業社製)
メトキシ基(%):27.0〜30.0
ヒドロキシプロポキシ基(%):7.0〜11.0
ステアリルオキシヒドロキシプロポキシ基(%):0.3〜0.6
分子量 約40万
サンジェロース90L(90L)(大同化成工業社製)
メトキシ基(%):21.5〜24.0
ヒドロキシプロポキシ基(%):7.0〜11.0
ステアリルオキシヒドロキシプロポキシ基(%):0.3〜0.6
分子量 約80万
メトロニダゾール(2−メチル-5-ニトロイミダゾール-1−エタノール)(MTZ):東京化成工業製
リドカイン(Lid):アストラゼネカ製の4%リドカイン外溶液
プロピレングリコール:丸石製薬製
親水軟膏(Oint):メルク・ホエイ製
以下の配合に従い、皮膚潰瘍処置用ゲル状外用剤を調製した。
製造例1(MTZ−60L)
メトロニダゾール 0.8g
サンジェロース60L 1g
プロピレングリコール 10ml
水 88.2 ml
メトロニダゾール 0.8g
サンジェロース90L 1g
プロピレングリコール 10ml
水 88.2 ml
メトロニダゾール 0.8g
サンジェロース60L 0.25g
サンジェロース90L 0.75g
プロピレングリコール 10mL
水 90mL
メトロニダゾール 1g
プロピレングリコール 3mL
親水軟膏 96g
メトロニダゾール 0.8g
4%リドカイン 5mL
サンジェロース60L 0.25g
サンジェロース90L 0.75g
プロピレングリコール 10mL
水 83mL
メトロニダゾール 1g
4%リドカイン 5mL
プロピレングリコール 3mL
親水軟膏 91mL
試験例1(稠度及び展延性の測定)
(i)測定方法
(a)稠度(針入度)
測定には、ペネトロメータ(離合社、JIS規格)を使用した。稠度は、ペネトロメータの針が試料に進入した5秒後の進入度を測定し、この10回の平均値より求めた。前記製造例1〜3、並びに比較製造例1の稠度は、それぞれのゲル調製直後(0日、28℃)での値を測定した。
(b)展延性
測定には、スプレッドメータ(離合社、JIS規格)を使用した。スプレッドメータは、室温条件下にて10、50、150、200、300、400、500、600、700、800及び900秒後の拡がりの直径を測定し、5回の平均値より求めた。前記製造例1〜3、並びに比較製造例1の展延性は、それぞれゲル調製直後(0日、28℃)での値を測定した。
(ii)測定結果
(a)稠度(針入度)
製造例1(MTZ−60L)及び製造例2(MTZ−90L)のゲル調製直後(0日)の稠度は、ともに、400×10−1mm以上であった。
(b)展延性
製造例1(MTZ−60L) y=0.4144Ln(x)+3.0204
R2=0.9578
製造例2(MTZ−90L) y=0.1981Ln(x)+3.1467
R2=0.9602
製造例3(MTZ−60L+90L) y=0.58Ln(x)+3.08
R2=0.99
比較製造例1(MTZ−Oint) y=0.074Ln(x)+2.464
R2=0.972
(i)試験方法
メトロニダゾール(以下、MTZ)外用製剤(以下、MTZ外用製剤)、並びに、メトロニダゾール及びリドカイン(以下Lid)外用製剤(以下、MTZ−Lid外用製剤)の安定性は、4℃、28℃及び40℃に保存した製剤の調製直後(0日)、および1日後、14日後、30日後、60日後の外観変化を観察するとともに、高速液体クロマトグラフィー(以下、HPLC)を用いてMTZ外用製剤中のMTZ及びMTZ−Lid外用製剤中のMTZ及びLidの濃度を測定して評価した。
(ii)試験結果
製造例1(MTZ−60L)の外観は、恒温条件(40℃)、室温条件(28℃)ともに60日間あまり変化がなかった。
(i)試験方法
ゲル基剤として粘性と流動性の異なるサンジェロース60L及びサンジェロース90Lを用いて以下の5種類のMTZ−サンジェロースゲル(MTZ−SW・Gel)サンプルを作成し、看護師による使用感の評価によってMTZ−SW・Gelの処方を決定した。
(a)MTZ−SW・Gelサンプルの調製
サンジェロース濃度、混合比の異なるMTZ−SW・Gelサンプル(a)〜(e)の以下の5種類の製剤を調製した。
癌性皮膚潰瘍を伴う乳癌患者のケアに携わってきた看護師7名(実務経験10年以上)に対し、MTZ−SW・Gelサンプル(a)〜(e)5種類のゲル製剤に、基剤としてCVP(カルボキシビニルポリマー)を用いたMTZ−CVP・Gelを加えた6種類を対象製剤として製剤の使用感評価を行なった。評価は、“患者にとって使いやすい製剤”と感じる製剤に6点、順に5、4、3、2、1と点数化し評価値とし、7名の看護師の平均値を算出し評価した。
看護師による使用感の評価の結果、被験者である看護師が“患者にとって使いやすい製剤”と感じた製剤を平均評価値の高い順にならべると(d)>(e)>MTZ−CVP・Gel>(b)=(c)>(a)であった
サンジェロースの混合比がサンジェロース60Lとサンジェロース90Lを1:3としたMTZ−SW・Gel(前項試験例3において決定した処方(d))について、MTZ−CVP・Gelとの比較試験を行った。
(a)稠度(針入度)
サンジェロースの混合比がサンジェロース60Lとサンジェロース90Lを1:3としたMTZ−SW・Gelは、サンジェロース60L及びサンジェロース90Lと同様に、ゲル調製直後(0日)における稠度を測定した結果は、400×10−1mm以上であった。
(b)展延性
サンジェロースの混合比がサンジェロース60Lとサンジェロース90Lを1:3としたMTZ−SW・Gelは、y=0.2844Ln(x)+2.9663、R2=0.9755となり、傾きは60Lと90Lの間に位置するものであった。
サンジェロースの混合比がサンジェロース60Lとサンジェロース90Lを1:3としたMTZ−SW・Gelは室温条件(28℃)では、サンジェロース60L及びサンジェロース90L同様に60日間あまり変化がなかった。恒温条件(40℃)で保存するとサンジェロース90L同様に、14日以降から成分量の上昇が徐々に見られた。
(i)試験方法
Franz型拡散セル(透過面積:3.1cm2)を用い、乳酸リンゲル液をレセプター相、セルロース膜を隔膜として、ドナー側の膜上に約0.31gのゲル剤を塗布したときに、経時的にレセプター相に放出される薬物量を下記に示す方法で測定した(n=5)。メトロニダゾール含量測定法は安定性HPLCと同一条件である。
(ii)試験結果
0.5、1、1.5、2、3、4及び8時間後のMTZの累積浸透率は、MTZ−CVP・Gelでは、それぞれ、25.9、42.2、56.3、66.5、76.1、82.8、88.8、及び89.7%であった。
(i)試験方法
生理食塩水に溶かした1%アガロースを内径47mmの100mLビーカーに流し込み、15gのアガロースゲルを調製した。アガロースゲルに、パラフィルムにサンジェロースの混合比がサンジェロース60Lとサンジェロース90Lを1:3としたMTZ−SW・Gelを展延し、薬剤面を下にしてアガロースゲルの上にのせた。23℃で1時間放置したあと、サンプルを取り除き、ゲルの保形成を確認した。
(ii)試験結果
比較には、MTZ−CVP・Gelを使用した。
サンジェロースの混合比がサンジェロース60Lとサンジェロース90Lを1:3としたMTZ−SW・Gelの調製時間は30分であり、CVPの調製時間120分と比べ1/4に短縮された。
Claims (7)
- 炭素数10〜20のアルキル基で疎水化変性されたセルロースエーテル、イミダゾール系抗菌剤及びリドカインを含有する皮膚潰瘍処置用ゲル状外用剤であって、
前記炭素数10〜20のアルキル基で疎水化変性されたセルロースエーテルが下記一般式(1)
基:-[CH2CH2-k(CH3)kO]mH、又は基:-CH2CH(OH)CH2OCjH2j+1である。nは100〜100,000の整数、kは0又は1の整数、mは1〜10の整数、jは10〜20の整数を示す。]
で表されるものであって、
該炭素数10〜20のアルキル基で疎水化変性されたセルロースエーテルが、
基:-CH2CH(OH)CH2OCjH2j+1を必ず含むものである、
皮膚潰瘍処置用ゲル状外用剤。 - 前記炭素数10〜20のアルキル基で疎水化変性されたセルロースエーテルがステアリル化ヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項1に記載の皮膚潰瘍処置用ゲル状外用剤。
- 前記イミダゾール系抗菌剤がメトロニダゾールである、請求項1〜3のいずれかに記載の皮膚潰瘍処置用ゲル状外用剤。
- 前記炭素数10〜20のアルキル基で疎水化変性されたセルロースエーテル含有量が0.2〜3.0質量%であり、前記イミダゾール系抗菌剤の含有量が0.1〜5.0質量%であり、前記リドカインの含有量が0.05〜2.0質量%である、請求項1〜4のいずれかに記載の皮膚潰瘍処置用ゲル状外用剤。
- 前記ゲル状基剤にプロピレングリコールを含む、請求項1〜5のいずれかに記載の皮膚潰瘍処置用ゲル状外用剤。
- 皮膚潰瘍ががん性皮膚潰瘍である、請求項1〜6のいずれかに記載の皮膚潰瘍処置用ゲル状外用剤。
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