JP5933924B2

JP5933924B2 - インドリノン誘導体及びその製造方法

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Publication number: JP5933924B2
Application number: JP2010535407A
Authority: JP
Inventors: イェルンメルテン; スヴェーニャレンナー; カルシュテンライヘル
Original assignee: ベーリンガーインゲルハイムインターナショナルゲゼルシャフトミットベシュレンクテルハフツング
Priority date: 2007-12-03
Filing date: 2008-12-02
Publication date: 2016-06-15
Anticipated expiration: 2028-12-02
Also published as: KR101712810B1; MY148574A; WO2009071524A2; HUE051550T2; CA2705490C; EP2229360B1; CN101883755A; US20100311985A1; PE20091445A1; AU2008333287B2; MX2010005557A; MA31989B1; CA2705490A1; SI2229360T1; CY1123333T1; PT2229360T; EP2229360A2; BRPI0819991A2; RS60818B1; EA016196B1

Description

本発明は、特定のインドリノン誘導体、即ち、下記式の化合物、及びその製造方法に関する

(式中、R¹は、水素原子又はCl-CH₂-CO-基を示し、R²及びR³は、各々水素原子を示すか又はR²とR³が一緒になって基

を示すが、R¹が水素原子を示す場合、R²とR³は一緒になって基

を示す)。

上述のインドリノン誘導体は、例えば以下の特許出願: WO 01/027081、WO 04/013099、WO 04/017948、WO 04/096224、WO 06/067165に開示されるもののような薬剤物質の合成に有効な中間体である。これらの特許出願は、薬剤物質及び、単独で又は更に治療剤と組み合わせて、標的細胞の増殖を阻止することによって腫瘍学的疾患又は非腫瘍学的疾患を治療する医薬組成物におけるこれらの薬剤物質又はその医薬的に許容され得る塩の使用を開示している。標的細胞の増殖が生じる作用機序は、本質的にいくつかのチロシンキナーゼ受容体の阻害の機序、特に血管内皮成長因子受容体(VEGFR)の阻害である。

上述の特許出願にはすでに薬剤物質の製造方法が記載されているが、本発明の目的は、前記薬剤物質の合成に有効な中間体の新規で改善された製造方法である。つまり、先行技術にすでに記載されている方法と比較した場合、本発明の方法には、特に、以下の注目すべき利点がある。
第1の利点は、新規で改善されたプロセスによって得ることができるより高い全収率である。このより高い全収率は、プロセスの全体効率の改善を表している。このことは、また、経済的な利点を意味する。
第2の利点は、本発明の新規で改善された方法が先行技術からすでに知られる方法より環境に対してよりやさしいことである。この利点は、プロセス工程がより高濃度で行われるという事実に基づく。
指摘され得る第3の利点は、本発明の新規で改善されたプロセスの大規模生産の適正化である。この適正化は、強力な反応工程、即ち、投入量により感受性でない反応工程の存在によって特徴づけられる。
これらの利点は、活性医薬有効成分に必要な高純度を確実にする。

本発明の方法を以下の一般合成スキーム1に示す。

以下の命名法は、本発明の全体に用いられる。

従って、本発明のプロセスは、以下の工程を含む。
I. 6-メトキシカルボニル-2-オキシインドールの合成
6-メトキシカルボニル-2-オキシインドールは、以下の合成スキームA又はBに示される方法に従って合成することができる。これらの方法は、先行技術にすでに記載されている。

つまり、6-メトキシカルボニル-2-オキシインドールは、3-ニトロ安息香酸のエステル化に続いてクロロ酢酸メチルエステルを用いた求電子置換からなり、4-メトキシカルボニルメチル-3-ニトロ安息香酸メチルエステルに、また、最終の水素化-分子内アミノ化の順序につながる3工程手順によって得られる。

6-メトキシカルボニル-2-オキシインドールは、上記4工程手順によっても得られる。4-メチル-3-ニトロベンゾニトリルの鎖延長と得られた(4-シアノ-2-ニトロフェニル)酢酸のオキシインドール骨格への還元的環化から出発して、ニトリル基のけん化及び次のカルボン酸官能性のエステル化によって合成が終了する。
或いはまた、6-メトキシカルボニル-2-オキシインドールは、米国特許第6,469,181号に記載される2-オキシインドールを合成するプロセスに従って合成することもできる。
或いはまた、6-メトキシカルボニル-2-オキシインドールは、以下の合成スキームCに示される方法により合成することができる。

本発明の目的でもあるこの合成スキームCの工程は、以下の実験実施例1に更に記載されるが、これは本発明の制限として解釈されない。

IIa. 6-メトキシカルボニル-2-オキシインドールとクロロ酢酸無水物とを反応させて、“クロロイミド”(メチル1-(クロロアセチル)-2-オキソインドリン-6-カルボキシレート)を得る
6-メトキシカルボニル-2-オキシインドールとクロロ酢酸無水物又は他の適切な活性クロロ酢酸誘導体、例えば、塩化クロロアセチルとの反応は、好ましくは、高沸点の非プロトン性溶媒、例えば、トルエン、キシレン又は酢酸ブチル中約80℃〜約130℃の温度で行われる。
非極性溶媒、例えば、シクロヘキサン又はメチルシクロヘキサンを約80℃〜約100℃の温度で添加することによって結晶化が開始され、約-5℃〜室温の温度で完了する。固形物を集め、好ましくはアルコールのような極性溶媒、最も好ましくはメタノールで洗浄し、乾燥して、“クロロイミド”化合物を生成する。
塩化クロロアセチル又はクロロ酢酸無水物のようなアルキル化剤は、異なる供給元から購入されてもよい。多量のクロロ酢酸無水物の供給業者は、例えば、SF-Chem(スイス)である。
上記反応工程IIa及び反応の生成物、即ち、“クロロイミド”(メチル1-(クロロアセチル)-2-オキソインドリン-6-カルボキシレート)もまた本発明の目的である。

IIb.“クロロイミド”とトリメチルオルトベンゾエートとを反応させて、“クロロエノール”(メチル1-(クロロアセチル)-3-[メトキシ(フェニル)メチレン]-2-オキソインドリン-6-カルボキシレート)を得る
メチル1-(クロロアセチル)-2-オキソインドリン-6-カルボキシレートとトリメチルオルトベンゾエートとの反応は、高沸点の非プロトン性溶媒、例えば、酢酸ブチル、N,N-ジメチルホルムアミド、キシレン又は好ましくはトルエン中約100℃〜約140℃の温度で行われる。反応は、メタノールスカベンジャー、例えば、酢酸無水物によって仲介される。反応の過程で、反応溶媒によって除去された部分を置き換えて或いは置き換えずに揮発性部分を留去することができる。結晶化は、周囲温度〜約-10℃で終了する。固形物を集め、好ましくはトルエン、キシレン及び/又は酢酸エチルのような溶媒で洗浄する。乾燥した後、“クロロエノール”化合物を得る。
酢酸無水物は、異なる供給元から購入されてもよい。トリメチルオルトベンゾエートは、AMI Drugs & Speciality Chemicals India Inc.から購入することができる。
上記反応工程IIb及び反応生成物、即ち、“クロロエノール”(メチル1-(クロロアセチル)-3-[メトキシ(フェニル)メチレン]-2-オキソインドリン-6-カルボキシレート)もまた本発明の目的である。

IIc.“クロロエノール”と塩基とを反応させて、“エノールインドール”(メチル-3-[メトキシ(フェニル)メチレン]-2-オキソインドリン-6-カルボキシレート)を得る
メチル-1-(クロロアセチル)-3-[メトキシ(フェニル)メチレン]-2-オキソインドリン-6-カルボキシレートの塩基触媒脱クロロアセチル化は、アルコールのようなプロトン性溶媒、例えば、イソプロパノール又は好ましくはメタノール中約70℃〜周囲温度の温度で行われる。触媒としてアルカリ水酸化物のような無機塩基又はナトリウムメトキシドのような有機塩基を用いることができる。結晶化は、周囲温度〜約-10℃で終了する。固形物を集め、好ましくはアルコール、最も好ましくはメタノールで洗浄する。乾燥した後、“エノールインドール”化合物を得る。
上記反応工程IIc及び反応の生成物、即ち、“エノールインドール”(メチル-3-[メトキシ(フェニル)メチレン]-2-オキソインドリン-6-カルボキシレート)もまた本発明の目的である。
従って、本発明の第1の目的は、下記式の化合物である

(式中、R¹は、水素原子又はCl-CH₂-CO-基を示し、R²及びR³は、各々水素原子を示すか又はR²とR³が一緒になって下記基

を示すが、R¹が水素原子を示す場合、R²とR³は一緒になって下記基

を示す)。
本発明の目的は、更に、下記式の化合物である

本発明の目的は、更に、下記式の化合物である

本発明の目的は、更に、下記式の化合物である

本発明の目的は、更に、下記式の化合物の以下のプロセスDであって、

下記式の化合物の塩基触媒脱クロロアセチル化の工程を含む、前記プロセスである

本発明の目的は、更に、上記プロセスDに基づく以下のプロセスD1であり、ここで、下記式の化合物

は、下記式の化合物

と下記式の化合物

とを反応させることにより得られる。
本発明の目的は、更に、上記プロセスD1に基づく以下のプロセスD2であり、ここで、下記式の化合物

は、下記式の化合物

と下記式の化合物

とを反応させることにより得られる。
本発明の目的は、更に、上記プロセスD2に基づく以下のプロセスD3であり、ここで、下記式の化合物

は、以下の工程:
(i) 下記式の化合物

をエステル化して、下記化合物

を得る工程;
(ii) 反応(i)の生成物とマロン酸ジメチルエステルと反応させて、下記式の化合物

を得る工程;
(iii) 反応(ii)の生成物を水素化反応によって環化する工程
によって得られる。
本発明の目的は、更に、下記式の化合物の製造方法であって、

下記式の化合物

と下記式の化合物

とを反応させる工程を含む、前記方法である。
本発明の目的は、更に、下記式の化合物の製造方法であって、

下記式の化合物

と下記式の化合物

とを反応させる工程を含む、前記方法である。

本発明を実施例によって以下に詳細に記載するが、これらは、更に実施態様を例示しており、本発明を制限するものとして解釈しないものとする。
以下の実施例において、WO 01/027081、WO 04/013099、WO 04/017948、WO 04/096224及びWO 06/067165に開示される薬剤物質3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)メチルカルボニル)-N-メチルアミノ)アニリノ)-1-フェニルメチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノンの合成が記載される。
この合成は、以下の一般合成スキーム2により行われる。

上記一般合成スキーム2及び以下の実施例において、以下の命名法が用いられる。

実施例1: 合成スキームCに示される方法による6-メトキシカルボニル-2-オキシインドールの合成
安息香酸4-クロロ-3-ニトロメチルエステルの合成
20 kgの4-クロロ-3-ニトロ安息香酸(99.22モル)を、76Lのメタノールに懸濁させる。5.9 kgの塩化チオニル(49.62モル)を15分以内に添加し、約3時間還流する。約5℃に冷却した後、生成物を遠心分離によって分離し、45℃で乾燥する。
収量: 19.0 kg(理論量の88.8%)
純度(HPLC): 99.8%
プロパン二酸[4-(メトキシカルボニル)-2-ニトロフェニル]ジメチルエステルの合成
12.87 kgのマロン酸ジメチルエステル(97.41モル)を35Lの1-メチル-2-ピロリジノン(NMP)中の10.73 kgのソジウム-tert-アミレート(97.41モル)の熱溶液(75℃)に添加する。25Lの1-メチル-2-ピロリジノン中の10 kgの安息香酸、4-クロロ-3-ニトロメチルエステル(46.38モル)の溶液を75℃で添加する。約75℃で1.5時間撹拌し、20℃に冷却した後、混合物を100Lの希塩酸でpH 1に酸性にする。約5℃で1.5時間撹拌した後、生成物を遠心分離によって分離し、40℃で乾燥する。
収量: 13.78 kg(理論量の95.4%)
純度(HPLC): 99.9%
6-メトキシカルボニル-2-オキシインドールの合成
88Lの酢酸中の13 kgのプロパン二酸[4-(メトキシカルボニル)-2-ニトロフェニル]ジメチルエステル(41.77モル)の溶液を45℃で2.8-3.4バール(40-50psi)下に1.3 kgのPd/C 10%の存在下で水素添加する。水素化を停止した後、反応物を115℃まで2時間加熱する。触媒はろ別し、180Lの水を約50℃で添加する。生成物を、5℃に冷却した後、遠心分離によって分離し、50℃で乾燥する。
収量: 6.96 kg(理論量の87.2%)
純度(HPLC): 99.8%

実施例2:“クロロイミド”(メチル-1-(クロロアセチル)-2-オキソインドリン-6-カルボキシレート)の合成

方法1
6-メトキシカルボニル-2-オキシインドール(400g; 2.071モル)を室温でトルエン(1200 ml)に懸濁させる。この懸濁液にクロロ酢酸無水物(540g; 3.095モル)を添加する。混合物を3時間加熱還流し、次に80℃に冷却し、メチルシクロヘキサン(600 ml)を30分以内に添加する。得られた懸濁液を60分以内に室温に更に冷却する。母液を分離し、固形物を氷冷メタノール(400 ml)で洗浄する。結晶を乾燥して、515.5 g(93.5 %)の“クロロイミド”化合物を白色の固形物として得る。¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ: 8.66 (s, 1 H, 6-H); 7.86 (d, J= 8.3 Hz, 1 H, 8-H); 7.52 (d, J = 8.3 Hz, 1 H, 9-H); 4.98 (s, 2 H, 15-H₂); 3.95 (s, 3 H, 18-H₃); 3.88 (s, 2 H, 3-H₂). ¹³C-NMR (126 MHz, DMSO-d₆) δ: 174.7 (C-2); 36.0 (C-3); 131.0 (C-4); 140.8 (C-5); 115.7 (C-6); 128.9 (C-7); 126.1 (C-8); 124.6 (C-9); 166.6 (C-10); 165.8 (C-13); 46.1 (C-15); 52.3 (C-18). MS: m/z 268 (M+H)⁺. 分析 C₁₂H₁₀ClNO₄の計算値: C, 53.85; H, 3.77; Cl, 13.25; N, 5.23. 実測値: C, 52.18; H, 3.64; Cl, 12.89; N, 5.00.
方法2
6-メトキシカルボニル-2-オキシインドール(10 g; 0.052モル)をn-ブチルアセテート(25 ml)に室温で懸濁させる。この懸濁液にn-ブチルアセテート(25 ml)中のクロロ酢酸無水物(12.8 g; 0.037モル)の溶液を3分以内に添加する。この混合物を2時間加熱還流し、次に85℃に冷却し、メチルシクロヘキサン(20 ml)を添加する。得られた懸濁液を室温に更に冷却し、更に2時間撹拌する。母液を分離し、固形物をメタノール(400 ml)で周囲温度において洗浄する。結晶を乾燥して、12.7 g(91.5 %)の“クロロイミド”化合物をわずかに黄色の固形物として得る。

実施例3:“クロロエノール”(メチル-1-(クロロアセチル)-3-[メトキシ(フェニル)メチレン]-2-オキソインドリン-6-カルボキシレート)の合成

方法1
メチル-1-(クロロアセチル)-2-オキソインドリン-6-カルボキシレート(12.0 g; 0.045モル)をトルエン(60 ml)に周囲温度で懸濁させる。この懸濁液に酢酸無水物(16.2 g; 0.157モル)を添加する。この混合物を104℃以上に加熱し、トリメチルオルトベンゾエート(20.0 g; 0.108モル)を60分以内に添加する。添加時間と次に同一温度で3時間撹拌する間に、反応混合物の揮発性部分が留去される。蒸留部分をトルエン(40 ml)で置き換えることによって反応混合物の濃度を一定に保つ。この混合物を5℃に冷却し、更に1時間撹拌し、ろ過する。その後、固形物をトルエン(14 ml)で及びトルエン(8 ml)と酢酸エチル(8 ml)の混合物で洗浄する。乾燥した後、16.3 g(91.7 %)の“クロロエノール”化合物をわずかに黄色の結晶として分離する。¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ: 8.73 (d, J = 1.5 Hz, 1 H, 6-H); 8.09 (d, J = 8.0 Hz, 1 H, 9-H); 7.90 (dd, J = 8.1; 1.5 Hz, 1 H, 8-H); 7.61 - 7.48 (m, 5 H, 21-H, 22-H, 23-H, 24-H, 25-H); 4.85 (s, 2 H, 18-H₂); 3.89 (s, 3 H, 27-H₃); 3.78 (s, 3 H, 15-H₃). ¹³C-NMR (126 MHz, DMSO-d₆) δ: 165.9 (C-2 + C16); 103.9 (C-3); 127.4; 128.6; 130.0; 135.4 (C-4 + C-5 + C-7 + C-20); 115.1 (C-6); 126.1 (C-8); 122.5 (C-9); 166.7 (C-10); 173.4 (C-13); 58.4 (C-15); 46.4 (C-18); 128.6 (C-21 + C-22 + C-24 + C-25); 130.5 (C-23); 52.2 (C-27). MS: m/z 386 (M+H)⁺. 分析 C₂₀H₁₆ClNO₅の計算値: C, 62.27; H, 4.18; Cl, 9.19; N, 3.63. 実測値: C, 62.21; H, 4.03; Cl, 8.99; N, 3.52.
方法2
メチル-1-(クロロアセチル)-2-オキソインドリン-6-カルボキシレート(12.0 g; 0.045モル)をキシレン(60 ml)に周囲温度で懸濁させる。この懸濁液に酢酸無水物(16.2 g; 0.157モル)を添加する。この混合物を加熱還流し、トリメチルオルトベンゾエート(20.0 g; 0.108モル)を40分以内に添加し、加熱を更に4時間維持する。この混合物を0℃に冷却し、母液を分離する。その後、固形物をキシレン(14 ml)及びキシレン(8 ml)と酢酸エチル(8 ml)の混合物で洗浄する。乾燥した後、14.3 g(81.0 %)の“クロロエノール”化合物を黄色の結晶として分離する。
方法3
メチル-1-(クロロアセチル)-2-オキソインドリン-6-カルボキシレート(12.0 g; 0.045モル)をトルエン(60 ml)に周囲温度で懸濁させる。この懸濁液に酢酸無水物(16.2 g; 0.157モル)を添加する。この混合物を加熱還流し、トリメチルオルトベンゾエート(20.0 g; 0.108モル)を40分以内に添加し、更に3時間加熱を維持する。この混合物を0℃に冷却し、母液を分離する。その後、固形物をトルエン(14 ml)及びトルエン(8 ml)と酢酸エチル(8 ml)の混合物で洗浄する。乾燥した後、15.3 g(87.3 %)の“クロロエノール”化合物を淡黄褐色の結晶として分離する。

実施例4:“エノールインドール”(メチル-3-[メトキシ(フェニル)メチレン]-2-オキソインドリン-6-カルボキシレート)の合成

方法1
メタノール(4 ml)中の水酸化カリウム(0.41 g、0.006モル)の溶液をメタノール(32 ml)中のメチル-1-(クロロアセチル)-3-[メトキシ(フェニル)メチレン]-2-オキソインドリン-6-カルボキシレート(8.0 g; 0.020モル)の懸濁液に添加する。次に、この混合物を30分間撹拌し、0℃冷却し、撹拌を2時間維持する。ろ過した後、固形物をメタノール(24 ml)で洗浄し、乾燥して、6.0g(94.6 %)の“エノールインドール”化合物を黄色の結晶として得る。¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 8.08 (s, 1 H, 1-H); 7.88 (d, J = 7.8 Hz, 1 H, 9-H); 7.75 (m, 1 H, 8-H); 7.52 - 7.56 (m, 3 H, 18-H, 19-H, 20-H); 7.40 - 7.45 (m, 3 H, 6-H, 17-H, 21-H); 3.92 (s, 3 H, 23-H₃); 3.74 (s, 3 H, 13-H₃). ¹³C-NMR (126 MHz, CDCl₃) δ: 168.8 (C-2); 107.4 (C-3); 130.8 (C-4); 138.2 (C-5); 109.4 (C-6); 128.2 & 128.3 (C-7, C-16); 123.5 (C-8); 123.1 (C-9); 170.1 (C-11); 57.6 (C-13); 167.2 (C-14); 128.7 & 128.9 (C-17, C-18, C-20, C-21); 130.5 (C-19); 52.1 (C-23). MS (m/z): 310 (M + H)⁺. 分析 C₁₈H₁₅NO₄の計算値: C, 69.89; H, 4.89; N, 4.53. 実測値: C, 69.34; H, 4.92; N, 4.56.
方法2
メタノール(28 ml)中のメチル-1-(クロロアセチル)-3-[メトキシ(フェニル)メチレン]-2-オキソインドリン-6-カルボキシレート(7.0 g; 0.018モル)の懸濁液を加熱還流する。3分以内に、この懸濁液にメタノール(0.24 g、30%(w/w)、0.001モル)中のナトリウムメトキシドの溶液を添加する。次に、この混合物を30分間撹拌し、5℃に冷却し撹拌を2時間維持する。ろ過した後、固形物をメタノール(9 ml)で洗浄し、乾燥して、5.4g(89.7 %)の“エノールインドール”化合物を黄色の結晶として得る。
方法3
メタノール(32 ml)中のメチル-1-(クロロアセチル)-3-[メトキシ(フェニル)メチレン]-2-オキソインドリン-6-カルボキシレート(8.0 g; 0.021モル)の懸濁液を加熱還流する。この懸濁液に、メタノール(4 ml)で更に希釈した、メタノール(0.74 g、30%(w/w)、0.004モル)中のナトリウムメトキシドの溶液を滴下する。次に、この混合物を90分間撹拌し、0℃に冷却し、撹拌を2時間維持する。ろ過した後、固形物をメタノール(24 ml)で洗浄し、乾燥して、5.9g(91.2 %)の“エノールインドール”化合物を黄色の結晶として得る。

実施例5:“クロロアセチル”(N-(4-ニトロアニリノ)-N-メチル-2-クロロアセトアミド)の合成

方法1
酢酸エチル(400 ml)中のN-メチル-4-ニトロアニリン(140g; 0.920モル)の懸濁液を70℃に加熱する。90分以内に、この懸濁液に塩化クロロアセチル(114g; 1.009モル)を添加する。次に、得られた溶液を1時間還流し、60℃に冷却し、メチルシクロヘキサン(245 ml)を添加する。この懸濁液を0℃に更に冷却し、更に1時間撹拌する。この反応混合物をろ過し、メチルシクロヘキサン(285 ml)で洗浄し、沈澱を乾燥して、210.4g(92.7 %)の“クロロアセチル”化合物を白色の結晶として得る。¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ: 8.29 (d, J = 8.5 Hz, 2 H, 1-H + 3-H); 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 2 H, 4-H + 6-H); 4.35 (s, 2 H, 9-H₂); 3.33 (s, 3 H, 12-H₃). ¹³C-NMR (126 MHz, DMSO-d₆) δ: 124,6 (C-1 + C-3); 145.6 (C-2); 127.4 (C-4 + C-6); 148.6 (C-5); 165.6 (C-8); 42.7 (C-9); 37.2 (C-12). MS (m/z): 229 (M + H)⁺. 分析 C₉H₉ClN₂O₃の計算値: C, 47.28; H, 3.97; N, 12.25. 実測値: C, 47.26; H, 3.99; Cl, 15.73; N, 12.29.
方法2
酢酸エチル(20 ml)中のN-メチル-4-ニトロアニリン(20.0 g; 0.131モル)の懸濁液を60℃に加熱する。15分以内に、この懸濁液に酢酸エチル(60 ml)中のクロロ酢酸無水物(26.0 g; 0.151モル)の溶液を添加する。次に、得られた溶液を1時間還流し、75℃に冷却し、メチルシクロヘキサン(80 ml)を添加する。60℃でシードした後、この懸濁液を0℃に更に冷却し、更に1時間撹拌する。この反応混合物をろ過し、メチルシクロヘキサン(40 ml)で洗浄し、沈澱を乾燥して、25.9g(83.3 %)の“クロロアセチル”化合物を灰色の結晶として得る。

実施例6:“ニトロアニリン”(N-(4-ニトロフェニル)-N-メチル-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)アセトアミド)及び“アニリン”(N-(4-アミノフェニル)-N-メチル-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)アセトアミド)の合成

方法1
トルエン(110 ml)中のN-(4-ニトロアニリノ)-N-メチル-2-クロロアセトアミド(20.0 g; 0.087モル)の懸濁液を40℃に加熱する。30分以内に、1-メチルピペラジン(21.9 g; 0.216モル)を滴下する。滴下漏斗をトルエン(5 ml)でパージした後、この反応混合物を55℃で2時間撹拌し、周囲温度に冷却し、水(15 ml)で洗浄する。有機層をイソプロパノール(100 ml)で希釈し、Pd/C(10%; 1.0 g)を添加する。次に20℃で水素添加(H₂、4バール)した後、触媒を除去する。得られた溶液の容積の約4/5を50℃で蒸発させる。残りの残留物を、80℃に加熱した酢酸エチル(20 ml)とトルエン(147 ml)に溶解し、次に55℃に冷却し、シードする。この反応混合物を0℃に更に冷却し、同一温度で3時間撹拌する。ろ過した後、固形物を氷冷トルエン(40 ml)で洗浄し、乾燥して、20.2 g(88.0%)の“アニリン”化合物を白色の結晶として得る。¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ: 6.90 (d, J = 8.5 Hz, 2 H, 4-H + 6-H); 6.65 (d, J = 8.5 Hz, 2 H, 1-H + 3-H); 5.22 (2 H, 19-H₂); 3.04 (s, 3 H, 9-H₃); 2.79 (s, 2 H, 11-H₂); 2.32 (m, 4 H, 13-H₂ + 17-H₂); 2.23 (m, 4 H, 14-H₂ + 16-H₂); 2.10 (s, 3 H, 18-H₃). ¹³C-NMR (126 MHz, DMSO-d₆) δ: 114.0 (C-1 + C-3); 148.0 (C-2); 127.6 (C-4 + C-6); 131.5 (C-5); 168.9 (C-8); 36.9 (C-9); 58.5 (C-11); 52.4 (C-13 + C-17); 54.6 (C-14 + C-16); 45.7 (C-18). MS (m/z): 263 (M + H)⁺. 分析 C₁₄H₂₂N₄Oの計算値: C, 64.09; H, 8.45; N, 21.36. 実測値: C, 64.05; H, 8.43; N, 21.39.
方法2
酢酸エチル(65 ml)中のN-(4-ニトロアニリノ)-N-メチル-2-クロロアセトアミド(14.5 g; 0.063モル)の懸濁液を40℃に加熱する。30分以内に、1-メチルピペラジン(15.8 g; 0.156モル)を滴下する。滴下漏斗を酢酸エチル(7 ml)でパージした後、この反応混合物を50℃で90分間撹拌し、周囲温度に冷却し、水(7 ml)で洗浄する。有機層をイソプロパノール(75 ml)で希釈し、硫酸ナトリウムで乾燥する。固形物を分離した後、Pd/C(10%; 2.0 g)を添加し、この溶液を、冷却せずに周囲温度で水素添加(H₂、5バール)する。その後、触媒はろ過によって除去し、溶媒を60℃で蒸発させる。残りの残留物を、酢酸エチル(250 ml)に溶解し、再結晶する。ろ過し、乾燥した後、10.4 g(60.4 %)の“アニリン”化合物を白色の結晶として分離する。

実施例7:“アニリノ”(3-Z-[1-(4-(N-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチルカルボニル)-Nメチルアミノ)アニリノ)-1-フェニルメチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン)の合成

方法1
メタノール(72 ml)とN,N-ジメチルホルムアミド(18 ml)の混合物中のメチル-3-[メトキシ(フェニル)メチレン]-2-オキソインドリン-6-カルボキシレート(10.0 g; 0032モル)とN-(4-アミノフェニル)-N-メチル-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)アセトアミド(8.6 g; 0.032モル)の懸濁液を加熱還流する。7時間の還流後、懸濁液を0℃に冷却し、撹拌を更に2時間維持する。固形物は、ろ過し、メタノール(40 ml)で洗浄し、乾燥して、15.4g(88.1 %)の“アニリノ”化合物を黄色の結晶として得る。¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ: 11.00 (s, 1 H, 23-H); 12.23 (s, 19-H); 7.61 (t; J = 7.1 Hz, 1 H, 33-H); 7.57 (t, J = 7.5 Hz, 2 H, 32-H + 34-H); 7.50 (d, J = 7,7 Hz, 2 H, 31-H + 35-H); 7.43 (d, J = 1.6 Hz, 1 H, 29-H); 7.20 (dd, J = 8.3; 1.6 Hz, 1 H, 27-H); 7.13 (d, J = 8.3 Hz, 2 H, 14-H + 18-H); 6.89 (d, 8.3 Hz, 2 H, 15-H + 17-H); 5.84 (d, J = 8.3 Hz, 1 H, 26-H); 3.77 (s, 3 H, 40-H₃); 3.06 (m, 3 H, 12-H₃); 2.70 (m, 2 H, 8-H₂); 2.19 (m, 8 H, 2-H₂, 3-H₂, 5-H₂, 6-H₂); 2.11 (s, 3 H, 7-H₃). ¹³C-NMR (126 MHz, DMSO-d₆) δ: 54.5 (C-2 + C-6); 52.2 (C-3 + C-5); 45.6 (C-7); 59.1 (C-8); 168.5 (C-9); 36.6 (C-12); 140.1 (C-13); 127.6 (C-14 + C-18); 123.8 (C-17 + C-15); 137.0 (C-16); 158.3 (C-20); 97.5 (C-21); 170.1 (C-22); 136.2 (C-24); 128.9 (C-25); 117.2 (C-26); 121.4 (C-27); 124.0(C-28); 109.4 (C-29); 131.9 (C-30); 128.4 (C-31+ C-35); 129.4 (C-32 + C-34); 130.4 (C-33); 166.3 (C-37); 51.7 (C-40). MS (m/z): 540 (M + H)⁺. 分析 C₃₁H₃₃N₅O₄の計算値: C, 69.00; H, 6.16; N, 12.98. 実測値: C, 68.05; H, 6.21; N, 12.81.
方法2
メタノール(180 ml)中のメチル-3-[メトキシ(フェニル)メチレン]-2-オキソインドリン-6-カルボキシレート(20.0 g; 0.064モル)とN-(4-アミノフェニル)-N-メチル-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)アセトアミド(17.1 g; 0.065モル)の懸濁液を7.5時間加熱還流する。得られた懸濁液を1時間以内に10℃に冷却し、撹拌を更に1時間維持する。ろ過した後、固形物を氷冷メタノール(80 ml)で洗浄し、乾燥して、31.0g(89.0 %)の“アニリノ”化合物を黄色の結晶として得る。

Claims

下記式の化合物
下記式の化合物の製造方法であって、

下記式の化合物

の塩基触媒脱クロロアセチル化工程を含む、前記方法。
下記式の化合物

が、下記式の化合物

と下記式の化合物

とを反応させることによって得られる、請求項２に記載の方法。
下記式の化合物

が、下記式の化合物

と下記式の化合物

とを反応させることによって得られる、請求項３に記載の方法。
下記の化合物

が下記工程:
(i)下記式の化合物

をエステル化して、下記式の化合物

を得る工程;
(ii)反応(i)の生成物とマロン酸ジメチルエステルとを反応させて、下記式の化合物

を得る工程;
(iii)反応(ii)の生成物を水素化反応によって環化する工程
によって得られる、請求項４に記載の方法。