JP5931912B2 - ジアリールピリダジノン誘導体、それらの調製およびヒトの治療のためのそれらの使用 - Google Patents
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Description
R1およびR2は、同時または独立にF、Br、Clのようなハロゲン、直鎖状または分岐状のC1−C4アルキル、ヒドロキシ、直鎖状または分岐状のC1−C4アルコキシ、ニトリルまたはアリールスルホンアミドであって、そのアリールが直鎖状または分岐状のC1−C4アルキル基によって置換されていてもよいものから選択される1または数種類の基を表す)、
並びに様々な鏡像異性体およびあらゆる比率でのそれらの混合物、および薬学上許容可能なそれらの塩に相当する。
R1は、ヒドロキシ、メトキシまたはシアノ基を表し、
R2は、F、Br、Clのようなハロゲン、直鎖状または分岐状のC1−C4アルキル、ヒドロキシ、直鎖状または分岐状のC1−C4アルコキシ、ニトリルから選択される数種類の基を表す)、
並びに様々な鏡像異性体およびあらゆる比率でのそれらの混合物、および薬学上許容可能なそれらの塩である。
R1は、ヒドロキシ基を表し、
R2は、F、Clのようなハロゲン、直鎖状または分岐状のC1−C4アルキル、ヒドロキシ、直鎖状または分岐状のC1−C4アルコキシ、ニトリルから選択される数種類の基を表す)、
並びに様々な鏡像異性体およびあらゆる比率でのそれらの混合物、および薬学上許容可能なそれらの塩である。
R1は、それが置換しているフェニル上でパラ位(4位)に配置されているヒドロキシ基を表し、
R2は、Cl、メチル、ヒドロキシ、メトキシ、ニトリルから選択される数種類の基を表す)、
並びに様々な鏡像異性体およびあらゆる比率でのそれらの混合物、および薬学上許容可能なそれらの塩である。
1. 4,5−ビス−(4−ヒドロキシ−フェニル)−2−(1−フェニル−エチル)−2H−ピリダジン−3−オン
2. 4,5−ビス−(4−ヒドロキシ−フェニル)−2−((S)−1−フェニル−エチル)−2H−ピリダジン−3−オン
3. 4,5−ビス−(4−ヒドロキシ−フェニル)−2−((R)−1−フェニル−エチル)−2H−ピリダジン−3−オン
4. 2,2’−(6−オキソ−1−(1−フェニルエチル)−1,6−ジヒドロピリダジン−4,5−ジイル)ジベンゾニトリル
5. 3,3’−(6−オキソ−1−(1−フェニルエチル)−1,6−ジヒドロピリダジン−4,5−ジイル)ジベンゾニトリル
6. 4,5−ビス−(4−メトキシ−フェニル)−2−(1−フェニル−エチル)−2H−ピリダジン−3−オン
7. N,N’−3,3’−(6−オキソ−1−(1−フェニルエチル)−1,6−ジヒドロピリダジン−4,5−ジイル)ビス(3,1−フェイリー(pheylee)))ビス(4−メチルベンゼンスルホンアミド)
8. 3−(5−(4−メトキシフェニル)−6−オキソ−1−(1−フェニルエチル)−1,6−ジヒドロピリダジン−4−イル)ベンゾニトリル
9. 2−[5−(4−メトキシ−フェニル)−6−オキソ−1−(1−フェニル−エチル)−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル]−ベンゾニトリル
10. N−{3−[5−(3,4−ジメチル−フェニル)−6−オキソ−1−(1−フェニル−エチル)−1,6−ジヒドロピリダジン−4−イル]−フェニル}−4−メチル−ベンゼンスルホンアミド
11. 4,5−ビス−(3,4−ジクロロ−フェニル)−2−(1−フェニル−エチル)−2H−ピリダジン−3−オン
から選択されることを特徴とする、一般式Iの化合物に関する。
本発明の化合物は、下記の合成経路を用いてまたは当業者に知られている合成経路を用いて合成することができる。
Xは塩素原子または臭素原子のいずれかである)
のジブロモまたはジクロロピリダジノンを、一般式III
Aが塩素または臭素原子のようなハロゲン原子であるときには、Cs2CO3のような塩基をジメチルホルムアミドのような溶媒中で用い、
AがOHであるときには、THFのような溶媒中でのジエチルアゾジカルボン酸エチルおよびトリフェニルホスフィンの存在下におけるようなミツノブカップリング条件が用いられる。これらの条件は、特に(R)または(S)−1−フェニルエタノールから一般式Iの化合物のエナンチオ選択的合成に適用できる)の誘導体と縮合させることを特徴とする。
R1は、一般式Iにおいて定義された通りであり、
Uは、B(OH)2または
とカップリングさせる(工程1)。
ホウ素誘導体Vと前記カップリング条件で再度反応させて化合物VIIを生成させ、あるいは
ホウ素誘導体VIII
R2は、一般式Iにおいて定義された通りであり、
Uは、工程1について前記したカップリング条件での前記定義の通りである)
と再度反応させて(工程2)、化合物IXを生成させる。
MS(+ESI) m/z 385 (MH+)。
融点=168℃。
1H NMR(DMSO−d6) ppm:9.70(s,1H),9.54(s,1H),8.02(s,1H),7.39(m,5H),6.97(m,4H),6.63(m,4H),6.24(m,1H),1.72(d,3H)。
MS (+ESI) m/z 385 (MH+)。
αcalc(MeOH)=−256.5°
キラルHPLC: キラルパックカラム AD−H 250*4.6mm DAI,溶離液(1ml/分):ヘプタン/EtOH/ジエチルアミン:80/20/0.1,保持時間:8.92分。
融点=222℃。
1H NMR(DMSO−d6) ppm:9.70(s,1H),9.54(s,1H),8.02(s,1H),7.39(m,5H),6.97(m,4H),6.63(m,4H),6.24(m,1H),1.72(d,3H)。
MS (+ESI) m/z 385 (MH+)。
αcalc(MeOH)=272.2°
キラルHPLC:キラルパックカラム AD−H 250*4.6mm DAI、溶離液(1ml/分):ヘプタン/EtOH/ジエチルアミン:80/20/0.1、保持時間:7.23分。
融点=200℃。
1H NMR(DMSO−d6) ppm:8.19(s,1H),7.80(d,2H),7.75(d,2H),7.36(m,9H),6.27(q,1H),1.76(d,3H)。
MS (+ESI) m/z 403(MH+)。
融点=202℃。
1H NMR(DMSO−d6) ppm:8.23(s,1H),7.78(m,3H),7.72(s,1H)),7.40(m,9H),6.28(q,1H),1.77(d,3H)。
MS (+ESI) m/z 403(MH+)。
TLC シリカゲル 60F 254 Merck、石油エーテル−AcOEt:80−20、Rf=0.20。
1H NMR(CDCl3) ppm:7.88(s,1H),7.53(d,2H),7.37−7.31(m,2H),7.30−7.26(m,1H),7.14−7.13(d,2H),7.06−7.02(d,2H),6.80−6.75(m,4H),6.47−6.40(m,1H),3.78(s,3H),3.77(s,3H),1.83(s,3H)。
MS (+ESI) m/z 413(MH+)。
融点=202℃。
1H NMR (DMSO) ppm:10.26(s,1H),10.14(s,1H),7.92(s,1H),7.53(d,4H),7.42−7.25(m,9H),7.08−6.88(m,6H),6.52(dd,2H),6.26−6.18(m,1H),2.31(s,6H),1.74(d,3H)。
MS (+ESI) m/z 691(MH+)。
融点=198℃。
TLC シリカゲル 60 F 254 Merck、石油エーテル−AcOEt:50−50、Rf=0.53。
1H NMR(DMSO−d6) ppm:8.13(s,1H),7.77(m,2H),7.38(m,7H),7.09(d,2H),6.81(d,2H),6.28(q,1H),3.71(s,3H),1.75(d,3H)。
MS (+ESI) m/z 408(MH+)。
融点=176℃。
TLC シリカゲル 60 F 254 Merck、石油エーテル−AcOEt:50−50、Rf=0.53。
1H NMR(DMSO−d6) ppm:8.09(s,1H),7.79(d,2H),7.40(m,7H),7.08(d,2H),6.81(d,2H),6.28(q,1H),3.71(s,3H),1.75(d,3H)。
MS (+ESI) m/z 408(MH+)。
1H NMR (DMSO) ppm:10.24(s,1H),7.92(s,1H),7.54(d,2H),7.41−7.26(m,7H),7.10(t,1H),7.04(s,1H),6.96−6.91(m,2H),6.88(d,1H),6.72(d,1H),6.62(d,1H),6.27−6.20(m,1H),2.34(s,3H),2.15(s,3H),2.06(s,3H),1.73(d,3H)。
MS (+ESI) m/z 550(MH+)。
融点=92℃。
1H NMR (DMSO) ppm:8.19(s,1H),7.64(d,1H),7.61−7.57(m,2H),7.54(d,1H),7.44−7.26(m,5H),7.13(dd,1H),7.07(dd,1H),6.30−6.22(m,1H),1.75(d,3H)。
MS (+ESI) m/z 491(MH+)。
Kv1.5カリウムチャネルについての化合物の薬理学的評価は、FLIPR法において96穴プレートでタリウムイオン測定によって行った。
TLC 薄層クロマトグラフィー
DMF ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
DPO (2−イソプロピル−5−メチル−シクロヘキシル)ジフェニルホスフィンオキシド
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
Rf リファレンス・フロント(Reference front)
NMR 核磁気共鳴
THF テトラヒドロフラン
Claims (21)
- ハロゲンが、F、ClまたはBrである、請求項1または2に記載の化合物。
- 4,5−ビス−(4−ヒドロキシ−フェニル)−2−(1−フェニル−エチル)−2H−ピリダジン−3−オン、
4,5−ビス−(4−ヒドロキシ−フェニル)−2−((S)−1−フェニル−エチル)−2H−ピリダジン−3−オン、
4,5−ビス−(4−ヒドロキシ−フェニル)−2−((R)−1−フェニル−エチル)−2H−ピリダジン−3−オン、
2,2’−(6−オキソ−1−(1−フェニルエチル)−1,6−ジヒドロピリダジン−4,5−ジイル)ジベンゾニトリル、
3,3’−(6−オキソ−1−(1−フェニルエチル)−1,6−ジヒドロピリダジン−4,5−ジイル)ジベンゾニトリル、
4,5−ビス−(4−メトキシ−フェニル)−2−(1−フェニル−エチル)−2H−ピリダジン−3−オン、
N,N’−3,3’−(6−オキソ−1−(1−フェニルエチル)−1,6−ジヒドロピリダジン−4,5−ジイル)ビス(3,1−フェニレン))ビス(4−メチルベンゼンスルホンアミド)、
3−(5−(4−メトキシフェニル)−6−オキソ−1−(1−フェニルエチル)−1,6−ジヒドロピリダジン−4−イル)−ベンゾニトリル、
2−[5−(4−メトキシ−フェニル)−6−オキソ−1−(1−フェニル−エチル)−1,6−ジヒドロ-ピリダジン-4−イル]−ベンゾニトリル、
N−{3−[5−(3,4−ジメチル−フェニル)−6−オキソ−1−(1−フェニル−エチル)−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル]−フェニル}−4−メチル−ベンゼンスルホンアミド、および
4,5−ビス−(3,4−ジクロロ−フェニル)−2−(1−フェニル−エチル)−2H−ピリダジン−3−オン
から選択される、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。 - 一般式II
Xは塩素原子または臭素原子のいずれかである)
のジブロモまたはジクロロピリダジノンを、一般式III
Aがハロゲン原子であるときには、塩基を溶媒中で用い、
AがOHであるときには、ミツノブカップリング条件が用いられる。)の誘導体と縮合させ、
得られた中間体IV
R1は、請求項1〜6のいずれか一項において定義された通りであり、
Uは、B(OH)2または
とカップリングさせ(工程1)、
主として化合物VI
中間体VIを、次に、
前記カップリング条件でホウ素誘導体Vと再度反応させて化合物VII
ホウ素誘導体VIII
R2は、請求項1〜6のいずれか一項において定義された通りであり、
Uは、工程1について前記したカップリング条件で前記定義の通りである)
と再度反応させて、化合物IX
- ピリダジノンIIと誘導体IIIの縮合が、ミツノブカップリング条件下で生じるときには、前記条件がジエチルアゾジカルボン酸エチルおよびトリフェニルホスフィンの存在を含んでなり、反応が溶媒としてTHF中で行われる、請求項7に記載の方法。
- 誘導体IIIでのAがハロゲン原子であるときには、ピリダジノンIIとの縮合反応での、塩基がCs2CO3であり、溶媒がDMFである、請求項7に記載の方法。
- 中間体IVとホウ素誘導体Vとのカップリングでの、溶媒の混合物がトルエン/エタノールまたは水/アセトニトリルまたはジオキサン/水であり、塩基が炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムであり、触媒がテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムまたはPdCl2/2PPH3である、請求項7に記載の方法。
- 請求項1〜6のいずれか一項に記載の一般式Iの化合物を含んでなる医薬組成物。
- 請求項1〜6のいずれか一項に記載の一般式Iの化合物を少なくとも1種類の薬学上許容可能な賦形剤と組み合わせて含んでなる、医薬組成物。
- カリウムチャネルの遮断薬を必要とする疾患の治療に使用するための、請求項11または12に記載の医薬組成物。
- カリウムチャネルの遮断薬を必要とする疾患の予防に使用するための、請求項11または12に記載の医薬組成物。
- カリウムチャンネルがKv1.5、Kv4.3およびKv11.1チャネルからなる群から選択される、請求項11〜14のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- カリウムチャンネルの遮断薬を必要とする疾患が心房細動である、請求項11〜15のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- カリウムチャンネルの遮断薬を必要とする疾患が、心耳心臓不整脈である、請求項11〜15のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- カリウムチャンネルの遮断薬を必要とする疾患が、心室心臓不整脈である、請求項11〜15のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- カリウムチャンネルの遮断薬を必要とする疾患が、細胞サイクルおよび/または細胞増殖および/または再生が損なわれる疾患である、請求項11〜15のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 疾患が癌である、請求項19に記載の医薬組成物。
- 疾患が慢性炎症である、請求項19に記載の医薬組成物。
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