JP5925121B2 - 副腎皮質ステロイド合成を阻害しないエトミデート類似体 - Google Patents
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Description
本出願は、2009年7月10日付で出願された米国特許仮出願第61/224,751号の米国特許法第119条(e)の下の恩典を主張し、この内容はその全体が参照により本明細書に組み入れられる。
本発明は、国立衛生研究所より授与された助成金第P01-58448号からの政府支援でなされた。米国政府は本発明において一定の権利を有している。
本発明は、改善された薬物動態学的特性および薬力学的特性を有するエトミデート類似体ならびに麻酔薬としてのその使用に関する。
米国における敗血症の発生は、年間約750,000例であり、死亡率は30〜50%、年間コストは170億ドルである(Hotchkiss, R. S.およびI. E. Karl, The pathophysiology and treatment of sepsis. N Engl J Med, 2003. 348(2):p.138-50(非特許文献1))。重症の場合、敗血症は、重度の低血圧症、過度の血管拡張、ショック、および多臓器不全を伴うことが多い。敗血症患者は、通常、挿管および手術等の重要な治療介入において全身麻酔を必要とする。残念ながら、全ての全身麻酔は、特に敗血症危篤状態患者において、重大かつ潜在的に生命を危うくする副作用を生じる。ほぼ全ての麻酔薬によって生じる心血管機能低下は、最大の懸念である。
式中、
R1は、L1C(O)OTまたはL1C(O)OL2C(O)OTであり;
R2は、置換もしくは非置換のC1〜C10アルキル、C2〜C10アルケニルもしくはC2〜C10アルキニル、またはR1であり;
nは0〜5の整数であり;
各R3は独立してハロゲンまたはR2であり;
R4およびR5は独立して水素、ハロゲン、CN、またはCF3であり;
L1およびL2は、各々独立して、結合、置換または非置換のC1〜C10アルキレン、C2〜C10アルケニレン、またはC2〜C10アルキニレンであり、ここでアルキレンの骨格が一つまたは複数のヘテロ原子を含んでいてもよく;かつ
Tは、H、置換もしくは非置換のC1〜C10アルキル、C2〜C10アルケニレン、C2〜C10アルキニレン、ニトロフェノール、またはシクロプロピルであり、ここでアルキルの骨格が一つまたは複数のヘテロ原子を含んでいてもよい。
本発明は、(R)-エトミデートの有益な特徴(例えば、強力な麻酔薬、麻酔の速やかな導入、血圧に対してほとんどない影響)を維持するが、副腎皮質ステロイド合成に対する影響が実質的に低下している、より安全な(R)-エトミデート類似体に関する。
対象への投与のために、本明細書に記載の化合物は、薬学的に許容される組成物として提供することができる。従って、本発明の別の局面は、式(I)による化合物および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物に関する。これらの薬学的に許容される組成物は、一つまたは複数の薬学的に許容される担体(添加剤)および/または希釈剤と共に製剤化された、本明細書に記載の一つまたは複数の化合物の有効量を含む。以下に詳しく説明するとおり、本発明の薬学的組成物は、固体または液体の形態で投与するために特別に製剤化することができ、以下の用途に適しているものを含む:(1)経口投与、例えば、水薬(水性または非水性の溶液または懸濁液)、トローチ剤、ドラジェ、カプセル、丸剤、錠剤(例えば、頬側吸収、舌下吸収、および全身吸収を目標としたもの)、ボーラス、散剤、顆粒剤、舌へ適用するためのペースト;(2)非経口投与、例えば、無菌の溶液もしくは懸濁液、または徐放性製剤等による皮下注射、筋肉内注射、静脈内注射(例えば、ボーラスまたは点滴)または硬膜外注射;(3)局所投与、例えば、皮膚に適用するクリーム、軟膏、または徐放性パッチまたはスプレー;(4)膣内投与または直腸内投与、例えば、膣坐薬、クリーム、または気泡剤;(5)舌下投与;(6)経眼投与;(7)経皮投与;(8)経粘膜投与;または(9)経鼻投与。
本発明のさらに別の局面は、上記と実質的に同じ薬学的組成物を対象に投与する工程を含む、対象に麻酔を提供するための方法に関する。従って、特定の態様において、この方法は化合物の有効用量を投与する工程を含む。有効用量は化合物の0.01〜100mg/kgを含む。本明細書において、「有効用量」または「有効量」という用語は、所望の薬理学的効果を誘発するために十分な量を意味する。実際の有効量は、当然、特定の化合物、適用手法、所望の効果、効果の持続期間、および副作用により変化するものであり、当業者により容易に決定され得る。従って、本明細書に記載の化合物の有効用量は、対象において全身麻酔または意識下鎮静を誘発し維持するために十分な量である。
本発明による化合物は、特に最先端技術および本明細書の以下に提供される具体的な調製例(preparatory example)を考慮し、当業者に知られる合成過程により調製されてもよい。当技術分野において周知の方法による出発物質の適した改変も用いてもよい。
のフェニルを式(III):
のピロールとカップリングする工程を含む方法により調製されてもよく、
上記式(II)の式中、
R2は、置換もしくは非置換のC1〜C10アルキル、C2〜C10アルケニルもしくはC2〜C10アルキニル、またはR1であり;
nは0〜5の整数であり;
各R3は独立してハロゲンまたはR2であり、
上記式(III)の式中、
R1は、L1C(O)OTまたはL1C(O)OL2C(O)OTであり;
R4およびR5は独立してH、ハロゲン、CN、またはCF3であり;
L1およびL2は各々独立して、結合、置換または非置換のC1〜C10アルキレン、C2〜C10アルケニレン、またはC2〜C10アルキニレンであり、ここでアルキレンの骨格が一つまたは複数のヘテロ原子を含んでいてもよく;かつ
Tは、H、置換もしくは非置換のC1〜C10アルキル、C2〜C10アルケニレン、C2〜C10アルキニレン、ニトロフェノール、またはシクロプロピルであり、ここでアルキルの骨格が一つまたは複数のヘテロ原子を含んでいてもよい。
特段に記載しない限り、または内容から黙示的に、以下の用語および表現は以下に示す意味を含む。特段に明記されていない限り、また内容から明白でない限り、下記の用語および表現は、それらの属する技術分野においてその用語または表現が獲得した意味を排除しない。定義は、特定の態様の説明を補助するために提供されるものであり、発明の範囲は特許請求項によってのみ制限されるため、これらは特許請求項に記載された発明を制限することを意図するものでは無い。さらに、文脈により特段に要求されない限り、単数形は複数形も含むものとし、複数形は単数形も含むものとする。
1.式(I)による化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、立体異性体混合物、および鏡像異性体:
式中、
R1は、L1C(O)OTまたはL1C(O)OL2C(O)OTであり;
R2は、置換もしくは非置換のC1〜C10アルキル、C2〜C10アルケニルもしくはC2〜C10アルキニル、またはR1であり;
nは0〜5の整数であり;
各R3は独立してハロゲンまたはR2であり;
R4およびR5は独立してH、ハロゲン、CN、またはCF3であり;
L1およびL2は各々独立して、結合、置換または非置換のC1〜C10アルキレン、C2〜C10アルケニレン、またはC2〜C10アルキニレンであり、ここでアルキレンの骨格が一つまたは複数のヘテロ原子を含んでいてもよく;
Tは、H、置換もしくは非置換のC1〜C10アルキル、C2〜C10アルケニレン、C2〜C10アルキニレン、ニトロフェノール、またはシクロプロピルであり、ここでアルキルの骨格が一つまたは複数のヘテロ原子を含んでいてもよい。
2.純粋な鏡像異性体の形態で存在する、パラグラフ1に記載の化合物。
3.前記鏡像異性体がR鏡像異性体である、パラグラフ2に記載の化合物。
4.R1がL1C(O)OTである、パラグラフ1〜3のいずれかに記載の化合物。
5.R1がL1C(O)OL2C(O)OTである、パラグラフ1〜3のいずれかに記載の化合物。
6.R2がCH3、CH2CH3、およびCH2CH2CH3からなる群より選択される、パラグラフ1〜5のいずれかに記載の化合物。
7.TがH、CH3、CH2CH3、CH2CH(OH)CH3、およびCH2CH2CH3からなる群より選択される、パラグラフ1〜6のいずれかに記載の化合物。
8.nが0または1である、パラグラフ1〜7のいずれかに記載の化合物。
9.R2がCH3であり、nが0であり、L1が結合であり、かつTがH、CH3、CH2CH3、またはCH2CH(OH)CH3である、パラグラフ1〜8のいずれかに記載の化合物。
10.R4およびR5の両方がHである、パラグラフ1〜9のいずれかに記載の化合物。
11.R4およびR5の少なくとも一方がHであり、かつ他方がBrまたはCNである、パラグラフ1〜9のいずれかに記載の化合物。
12.R4がHであり、かつR5がBrまたはCNである、パラグラフ11に記載の化合物。
13.R4がBrまたはCNであり、かつR5がHである、パラグラフ11に記載の化合物。
14.式(I)の化合物が、
からなる群より選択される、パラグラフ1に記載の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、立体異性体混合物、および鏡像異性体。
15.パラグラフ1〜14のいずれかに記載の化合物の薬学的有効量および薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
16.対象に麻酔を提供する方法であって、該対象にパラグラフ15に記載の薬学的組成物を投与する工程を含む方法。
17.対象に麻酔を提供する方法であって、該対象にパラグラフ1〜14のいずれかに記載の式(I)の化合物を投与する工程を含む方法。
18.対象に麻酔を提供するのに使用するための、パラグラフ1〜14のいずれかに記載の化合物。
動物:
全ての動物試験は、Massachusetts General Hospital Subcommittee on Research Animal Careマサチューセッツ州、ボストンの規則および規定に従い実施した。前肢芽期早期のアフリカツメガエル(Xenopus laevis)のオタマジャクシならびに成体の雌アフリカツメガエルはXenopus 1(ミシガン州、アンアーバー)より購入した。オタマジャクシは当研究室で保管し、カエルはMassachusetts General Hospital Center for Comparative Medicineの動物保護施設で保管した。成体の雄スプラーグドーリーラット(300〜500g)はCharles River Laboratories(マサチューセッツ州、ウィルミングトン)より購入し、Massachusetts General Hospital Center for Comparative Medicineの動物保護施設に収容した。採血および静脈内薬物投与は、短時間(約1〜5分)のセボフルランまたはイソフルランの麻酔下で側方尾静脈カテーテル(24ゲージ、19mm)を使用し、連続的にガスを監視しながら剤特異的な可変式バイパス気化装置を用いて行った。静脈内カテーテル配置の直前に動物の体重を測定し、試験前には吸入麻酔薬曝露から完全に回復させた。全ての試験において、麻酔下のラットにおいて直腸温度が36℃〜38℃に維持されることが以前の試験により示されている、加温ステージ(Kent Scientific、コネチカット州、トリングトン)にラットを乗せた。例えば、その内容が参照により本明細書に組み入れられるCotton et al., Anesthesiology, (2009)111:240-249を参照されたい。
オタマジャクシ:
前肢芽期早期のアフリカツメガエル(Xenopus laevis)のオタマジャクシ5匹の群を、2.5 mM Tris HCl緩衝液(pH = 7.4)で緩衝化されかつ1〜40」Mに及ぶカルボエトミデートの濃度を含んだ酸素飽和水100 mlに入れた。反応が安定するまで、火炎ポリッシングされた(flame polished)ピペットを用いて5分ごとにオタマジャクシを手動でひっくり返した。オタマジャクシは、仰向けに返されてから5秒以内に立ち直ることができなかった場合に、立ち直り反射を消失している(LORR)と見なした。催眠作用の可逆性を保証するために、各試験終了後、オタマジャクシを新鮮な水に戻した。LORRのEC50は、その内容が参照により本明細書に組み入れられるWaud DR, J Pharmacol Exp Ther (1972)183:577-607の方法を用いてLORRのカルボエトミデート濃度依存より決定された。
尾出口を備えた直径3インチ、長さ9インチのアクリルチャンバ中に、ラットを一時的に拘束した。所望の用量のジメチルスルホキシド中のカルボエトミデート(DMSO;典型的には40mg/mlにおいて)を、側方尾静脈カテーテルを通じて注入し、その後およそ1mlの生理食塩水による洗い流しを行った。注入の後に、ラットを拘束装置から取り出し、仰向けにした。ラットは、薬物投与後に(全四肢に対して)立ち直ることができなかった場合に、LORRを有すると判断された。ストップウオッチを用いてLORRの持続時間を測定し、これを、カルボエトミデート注入から動物が自発的に立ち直るまでの時間と定義した。ボーラス投与によるLORRのED50は、Waud.26の方法を用いてLORRの用量依存性から判定された。LORRの発症時間は、28mg/kgのカルボエトミデート(DMSO中40mg/ml)または4mg/kgのエトミデート(DMSO中5.7mg/ml)を、側方尾静脈カテーテルを通じて注入し、その後およそ1mlの生理食塩水による洗い流しを行うことにより別々に決定された。注入の後に、ラットを直ちに拘束装置から取り出し、自発的に立ち直らなくなるまで、繰返し仰向けにした。発症時間は、注入からLORRが起こるまでの時間と定義された。
成体の雌アフリカツメガエルは0.2%トリカイン(m-アミノ安息香酸エチル)および低体温法により麻酔した。次に卵巣葉を小さな開腹切開術により切除し、コラーゲナーゼ1A(1mg/ml)を含むOR-2溶液(82 mM NaCl、2mM KCl、2mM MgCl2、5mM HEPES、pH7.5)中に3時間置き、卵母細胞を結合組織から分離した。
ラット血行動態に対する催眠薬の効果は、以前Cotton et al., Anesthesiology, (2009)111:240-249に記載されたとおりに定義された。肩甲骨の間をくぐらせた大腿動脈カテーテルは、メーカーにより予め埋め込まれた(Charles River Laboratories)。動物は、到着次第、配置手順から完全に回復させた。収容中および試験の間の期間、カテーテル開存性は、ヘパリン(500U/ml)および高張(25%)右旋糖ロック溶液により維持され、この溶液は毎回使用前に取り除かれ、使用直後に補充された。
ヒト副腎皮質細胞株H295R(NCI-H295R;ATCC CRL2128)を用いてインビトロでのコルチゾール合成を測定した。1ウェル当たり105個の細胞を含むアリコットを2mlの成長培地(1%のインスリン、トランスフェリン、セレン、およびリノール酸、2.5%NuSerum、ならびにPen/Strepを添加したダルベッコ変法イーグル培地/F12)と共に12ウェル培養プレートで培養した。細胞がほぼ集密まで増殖した時点(典型的には48〜72時間)で、成長培地をエトミデートまたはカルボエトミデートを含むアッセイ培地(0.1%インスリンを添加し、セレン含有抗生物質、および20μMホルスコリンを移したダルベッコ変法イーグル培地/F12)に置き換えた。48時間後、1.2mlのアッセイ培地を各ウェルから回収し、任意の細胞または細片をペレット状にするために遠心分離し、競合的抗体結合アッセイ法における、西洋ワサビペルオキシダーゼ結合型コルチゾールに基づく、市販の96ウェルキットを用いて(R&D Systems、ミネソタ州、ミネアポリス、KGE008)、酵素結合免疫吸着測定法により上清中のコルチゾール濃度を定量化した。
体重測定および静脈内カテーテル配置直後にデキサメタゾン(0.2 mg/kg IV、American Regent、ニューヨーク州、シャーリー)を各ラットに投与することにより内在性副腎皮質刺激ホルモン(ACTH)の放出を阻害し、基礎コルチコステロン産生を抑制し、拘束および取扱いに対する様々なストレス反応を抑制した。デキサメタゾン処置の2時間後、採血を行い(血清コルチコステロン濃度のベースライン測定のため)、二回目のデキサメタゾン(0.2 mg/kg)をIVのカルボエトミデート、エトミデート、または対照としてDMSOビヒクルと共に投与した。DMSO中のカルボエトミデートおよびエトミデートの濃度は、それぞれ40および5.7mg/mlであった。催眠薬またはビヒクルを投与した直後、ACTH1-24(25μg/kg、Sigma-Aldrich Chemical Co、ミズーリ州、セントルイス)を静脈内に与えることにより、コルチコステロン産生を刺激した。15分後、二回目の採血を行い、ACTH1-24に刺激された血清コルチコステロン濃度を測定した。ストックとしてACTH1-24を1mg/mlで脱酸素化した水に溶解し、これを分注し、冷凍(−20℃)した。使用直前に新鮮なアリコートをその都度解凍した。三群(カルボエトミデート、エトミデート、およびビヒクル)全てのラットは同量のDMSO(350μl/kg)を与えられた。
全てのデータは平均値±SDとして報告される。統計解析およびカーブフィッティング(線形または非線形最小二乗回復を用いたもの)は、Macintosh用Prism v4.0(GraphPad Software, Inc.、カルフォルニア州、ラホヤ)またはIgor Pro 4.01(Wavemetrics、オレゴン州、レイクオスウェゴ)を用いて実施された。P<0.05は特に記載がない限り、統計学的に有意であることを示す。ラットより得られた生理学的データの複数の比較には、一元配置または二元配置ANOVAに続いてBonferroniポストテスト(Bonferroni補正を伴う不対t検定に頼る)を行った。
(S)-1-フェニルエタノール(135mg、1.10mmol)の無水THF(2mL)溶液を、攪拌したエチル-1H-ピロール-2-カルボン酸(140mg、1.00mmol)とトリフェニルホスフィン(340mg、1.30mmol)の無水THF(3mL)溶液に、アルゴン雰囲気下、室温で滴下して加えた。次に、アゾジカルボン酸ジ-tert-ブチル(304mg、1.32mmol)の無水THF(2mL)溶液を加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をジエチルエーテル(5mL)と混合し、2時間攪拌した。残渣(PH3POおよびヒドラゾエステル)を回収し、ジエチルエーテル(3×2mL)で洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させることにより残渣を得、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/CH2Cl2=7:3)で精製することにより無色の粘稠性の液体を得た:IR (KBr, cm-1): 737, 1106, 1231, 1700, 2980, 3328;
。最終生成物は、実質的に鏡像異性的に純粋な(R-鏡像異性体)であることがキラルカラムクロマトグラフィーにより明らかになった。スキーム1を参照されたい。
オタマジャクシ:
オタマジャクシでの立ち直り反射消失アッセイ法を用いて、麻酔活性の試験を行った。前肢芽期早期のアフリカツメガエル(Xenopus laevis)のオタマジャクシ5匹の群を、2.5 mM Tris HCl緩衝液(pH = 7)で緩衝化され、かつ1〜40 μMに及ぶカルボエトミデートの濃度を含んだ酸素飽和水100 mlに入れた。カルボエトミデートの構造については、上記のスキーム1を参照されたい。火炎ポリッシングされたピペットを用いて5分ごとにオタマジャクシを手動でひっくり返した。オタマジャクシは、5秒以内に立ち直ることができなかった場合に、麻酔されている(立ち直り反射の喪失(LORR))と見なした。全ての濃度で、この立ち直り反射応答の消失はカルボエトミデート曝露から30分以内に安定した。催眠作用の可逆性を保証するために、各試験終了後、オタマジャクシを新鮮な水に戻した。毒性の証拠は認められず、新鮮な酸素飽和水に戻すと、麻酔をかけられたオタマジャクシは全て、その立ち直り反射を回復した。
カルボエトミデートは、(R)-エトミデートと同じ分子機構により、つまりGABAA受容体機能を増強することにより麻酔をもたらすように設計された。α1β2γ2Lサブユニットで構成されるヒトGABAA受容体をアフリカツメガエル卵母細胞中で発現させ、GABAA受容体を介した電流に及ぼすカルボエトミデートの影響をRaines et al., Anesth Analg (2003) 96(1):112-8に記載されている二微小電極式ボルテージクランプ法によって研究するために用いた。このサブユニットの組み合わせは、これが脳内において最も一般的なGABAA受容体サブタイプを形成し、エトミデート感受性であることが公知であるため、選択された。
次に、カルボエトミデートがヒト副腎皮質細胞によるコルチゾール合成を阻害する能力を調べた。ヒト副腎皮質細胞株H295R(NCI-H295R;ATCC #CRL-2128)をインビトロシステムとして用いて、コルチゾール合成に対するエトミデートとカルボエトミデートの阻害作用を評価し、比較した。H295R細胞は、コルチゾール生合成に必要とされる酵素(例えば11β-ヒドロキシラーゼ)の全てを含む、ステロイド産生に必要な鍵となる酵素のほとんどを発現する。ホルスコリンで刺激された場合、これらの細胞はコルチゾールを産生し、それを培地中に分泌し、これを容易に測定することができる。11β-ヒドロキシラーゼの阻害は、コルチゾール合成を遮断し、細胞培地中のコルチゾールの濃度を低減させ、アッセイ法の基礎を形成する。
エトミデートまたはカルボエトミデートをスプラーグドーリーラットの尾静脈に静脈内ボーラスとして投与した。ラットは、薬物投与の後に(全四肢に対して)立ち直ることができなかった場合に、LORRを有すると判断された。LORRは、薬物注入から動物が自発的に立ち直るまでの時間と定義した。麻酔薬ボーラス投与によるLORRのED50は、LORRの麻酔薬用量依存性から判定された。
エトミデートは、血行動態安定性をより良好に保つので、危篤状態の患者において他の剤よりも麻酔誘導のために選択されることが多い。カルボエトミデートが血行動態安定性を同様に保つかどうかを判定するため、本発明者らはラットにおいて心拍数および血圧に及ぼすプロポフォール、エトミデート、およびカルボエトミデートの作用を測定し比較した。これらの薬物を等しい麻酔用量で比較するため、それぞれそのLORRのED50の2倍(すなわち、8mg/kgのプロポフォール、2mg/kgのエトミデート、および14mg/kgのカルボエトミデート)を静脈内投与した。動物順化の後、麻酔薬注射前の5分間(ベースライン)および麻酔薬注射後の15分間データを記録した。この試験期間における各30秒基準時点において平均血圧の平均値を計算した。
雄のスプラーグドーリーラットをデキサメタゾンで前処理することにより内在性ACTH産生を阻害し、ベースラインの血清コルチコステロン濃度を最小化した。各ラットにDMSOビヒクル(対照)、2mg/kgエトミデート、または14mg/kgのカルボエトミデートの静脈内ボーラスを与えた。エトミデートおよびカルボエトミデートのこれらの用量は等しい麻酔ボーラス用量である(即ち、LORRのED50×2)。その直後にコートロシン(即ち、ACTH1-24)を注入し、ステロイド産生を刺激した。ACTH1-24投与から15分後に、約0.3mlの血液試料を採血して、ACTH1-24刺激性の血清中コルチコステロン濃度を測定した。ラットにおけるベースライン血清中コルチコステロン濃度(n=12)は平均で39±49ng/mlであり、3群(カルボエトミデート、エトミデート、および対照)において有意な差は認められなかった。ACTH1-24の投与は副腎皮質ステロイド産生を3群すべてにおいて刺激した。
カルボエトミデートは、エトミデートの催眠作用、GABAA受容体調節活性、および血行動態安定性を保持するエトミデートのピロール類似体である。しかしながら、カルボエトミデートは、エトミデートと比較して副腎皮質コルチゾール合成阻害作用が3桁弱く、エトミデートとは異なり催眠用量においてラットで副腎皮質機能を抑制しない。
Claims (13)
- 式(I)による化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体混合物、もしくは鏡像異性体:
式中、
(i) R1は、L1C(O)OL2C(O)OTであり;
R2は、C1〜C10アルキル、C2〜C10アルケニルもしくはC2〜C10アルキニルであり;
nは0〜5の整数であり;
各R3は独立してハロゲンまたはR2であり;
R4およびR5は独立してH、ハロゲン、CN、またはCF3であり;
L1は結合であり;
L2はC1〜C10アルキレンであり;
Tは、H、置換もしくは非置換のC1〜C10アルキル、C2〜C10アルケニレン、C2〜C10アルキニレン、ニトロフェノール、またはシクロプロピルであり、ここでアルキルの骨格が一つまたは複数のヘテロ原子を含んでいてもよいか、あるいは
(ii) R1は、L1C(O)OTであり;
R2は、C1〜C10アルキルであり;
nは0〜5の整数であり;
各R3は独立してハロゲンまたはR2であり;
R4およびR5は独立してH、ハロゲン、CN、またはCF3であり;
L1は結合であり;
L2はC1〜C10アルキレンであり;
Tは、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、n-ブチル、ネオペンチル、n-ヘキシル、シクロヘキシル、n-オクチル、n-デシル、n-ドデシル、n-ヘキサデシル、CH2CH(OH)CH3、C2〜C10アルケニレン、C2〜C10アルキニレン、またはニトロフェノールであり、ここでアルキルの骨格が一つまたは複数のヘテロ原子を含んでいてもよい。 - 純粋な鏡像異性体の形態で存在する、請求項1に記載の化合物。
- 前記鏡像異性体がR鏡像異性体である、請求項2に記載の化合物。
- R1がL1C(O)OTであり、かつTが、CH2CH3、CH2CH(OH)CH3、およびCH2CH2CH3からなる群より選択される、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
- R2がCH3、CH2CH3、およびCH2CH2CH3からなる群より選択される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。
- nが0または1である、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
- R1がL1C(O)OTであり、R2がCH3であり、nが0であり、かつTがCH2CH3、またはCH2CH(OH)CH3である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
- R4およびR5の両方がHである、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物。
- 請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物の薬学的有効量および薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
- 対象に麻酔を提供するための製剤の製造のための、請求項10に記載の薬学的組成物の使用。
- 対象に麻酔を提供するための製剤の製造のための、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 対象に麻酔を提供するのに使用するための、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物。
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