JP5921928B2 - 既希釈デクスメデトミジン製剤 - Google Patents

Description

本発明は、容器に充填されたデクスメデトミジン希釈製剤に関する。

デクスメデトミジンは、強力かつ選択性の高い中枢性α２アドレナリン受容体作動薬であり、鎮静作用を有する化合物である（特許文献１）。

現在市販されているデクスメデトミジン注射液製剤は、１バイアル２ｍＬ中にデクスメデトミジン塩酸塩を２００μg含有するバイアル製剤（１００μg／ｍＬ）であり、使用時には生理食塩水で５０ｍＬに希釈（４μg／ｍＬ）する必要がある。そのため、薬液調製時の作業負担や細菌汚染のリスクが存在しており、予め希釈された製剤の開発が待たれている。

一方、近年、薬剤取り違えや院内感染の防止、廃棄性の向上、医療従事者の負担の軽減などの観点から、薬液を予め充填した状態の製剤製品であるプレフィルドシリンジが使用されるようになってきている。このようなプレフィルドシリンジの薬液収容部、すなわち外筒の材質としては、ガラスまたは各種プラスチックが用いられている。プラスチック製プレフィルドシリンジはガラス製のものに比べて軽くて割れにくく、医療現場でより安全に調剤業務を行うことができる点でガラス製のものに比べて利点がある。

上記の観点からは、デクスメデトミジン希釈注射液をプラスチック製のプレフィルドシリンジ製剤とすることが望ましい。しかしながら、薬剤を希釈することにより製剤安定性が低下する場合があるほか、シリンジの外筒の材質であるプラスチック、あるいはガスケットの材質であるゴムやエラストマーと薬剤が何らかの相互作用、すなわちプラスチック等への薬剤の吸着や、外筒あるいはガスケットの材質成分の薬液への溶出等を起こす場合もあり、既希釈プレフィルドシリンジ製剤化には慎重な検討が必要である。

本製剤の主成分であるデクスメデトミジンには、不純物として、光学異性体であるレボメデトミジンが報告されている。本願出願人による検討の結果、未希釈のデクスメデトミジン注射液は、プラスチック製シリンジに充填して長期間保存した場合にも不純物の増加はほとんど見られなかった。一方で、希釈したデクスメデトミジン注射液製剤をプラスチック製シリンジに充填して長期間保存すると、不純物が経時的に増加する場合があることが明らかになってきた。

特公平６−２５１３８号公報

本発明は、不純物の増加を抑制しつつ長期間安定的に保存することのできる、プラスチック製薬液容器に収納された既希釈デクスメデトミジン製剤、中でも、プラスチック製外筒を有するシリンジに収容された既希釈デクスメデトミジンプレフィルドシリンジ製剤を提供することを目的とする。

上記の課題を解決するものは以下の本発明である。
（１）プラスチック製の容器本体と、ブチルゴム製の栓体とを有する薬液容器に、直接生体投与可能な濃度に希釈されたデクスメデトミジン塩酸塩注射液が充填されてなる既希釈デクスメデトミジン製剤。
（２）デクスメデトミジン塩酸塩濃度が１〜１０μｇ／ｍＬである（１）に記載の既希釈デクスメデトミジン製剤。
（３）プラスチック製の外筒と、ブチルゴム製のガスケットとを有するシリンジに収容されたプレフィルドシリンジ製剤である（１）または（２）に記載の既希釈デクスメデトミジン製剤。
（４）前記プラスチックが、ポリプロピレンまたは環状ポリオレフィンである（１）ないし（３）のいずれかに記載の既希釈デクスメデトミジン製剤。
（５）更に高圧蒸気滅菌されてなる（１）ないし（４）のいずれかに記載の既希釈デクスメデトミジン製剤。

本発明の既希釈デクスメデトミジン注射液製剤は、直接生体投与可能な濃度に希釈され、プラスチック製の容器に収容されているにも関わらず、室温長期保存においても不純物の生成が抑制され、製剤安定性の高い製剤が提供される。従って、デクスメデトミジン製剤を医療現場で調製する際の作業負担を軽減し、同時に細菌汚染のリスクを解消することができる。

本発明の既希釈デクスメデトミジン注射液製剤について詳細に説明する。

本発明に用いられる容器本体は、耐蒸気滅菌性、透明性、成形性及び汎用性に優れたプラスチックにより形成される。このようなプラスチックとしては、例えば、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリスチレン、ポリアミド、ポリカーボネート、ポリ塩化ビニル、ポリ−（４−メチルペンテン−１）、アクリル樹脂、アクリロニトリル−ブタジエン−スチレン共重合体、ポリエチレンテレフタレートなどのポリエステル、環状ポリオレフィンのような各種樹脂が挙げられるが、その中でも成形の容易性や耐熱性、薬剤安定性等の観点から、ポリプロピレン（PP）、環状オレフィンポリマー（COP）や環状オレフィンコポリマー（COC）等の環状ポリオレフィンが好ましい。

薬液容器は、プラスチックバイアルあるいはプラスチックシリンジ等とすることができるが、本発明の目的からはプラスチックシリンジの形態がより好ましい。すなわち、本発明の既希釈デクスメデトミジン注射液製剤は、プレフィルドシリンジ製剤であることが好ましい。

薬液容器の栓体の材質は、ブチルゴムが用いられる。栓体の材質としてエラストマーを用いると、製剤保存時に経時的な不純物の生成が見られるため好ましくない。該栓体は、プラスチックバイアルの密栓あるいはプラスチックシリンジのガスケットとして用いられる。該栓体は公知のいかなる形態のものであってもよく、シリンジ用ガスケットである場合は、シリンジ外筒の内側に密接しシリンジ内部空間の後端開口側を密封するとともにシリンジ内を容易に摺動可能であり、後端部にプランジャーが取り付け可能な形態であることが好ましい。

本発明の既希釈デクスメデトミジン注射液製剤には、デクスメデトミジンが直接生体投与可能な濃度に希釈された注射液が収容される。ここで、直接生体投与可能とは、医療現場で製剤を開封した後に、更に希釈等の調剤作業を行うことなく患者に投与開始できることを意味する。このようなデクスメデトミジン注射液の濃度は、１μｇ／ｍＬ〜１０μｇ／ｍＬであることが好ましい。デクスメデトミジン注射薬は、投与速度を適切に調製可能なシリンジポンプ等を用いて緩徐に持続投与する必要があるが、デクスメデトミジン塩酸塩の濃度が１μｇ／ｍＬ未満であると、適量を投与するための薬液の体積が大きくなりすぎ、逆に１０μｇ／ｍＬを超えると投与速度の微調整が困難になるため好ましくない。また、現在市販されているデクスメデトミジン注射製剤は４μｇ／ｍＬに希釈して投与するものとされていることから、本発明の既希釈注射液製剤においても４μｇ／ｍＬとすることが更に好ましい。

また、本発明の既希釈デクスメデトミジン注射液のｐＨは、薬剤安定性の観点から４．５〜７であることが好ましく、５〜６であればなお好ましい。ｐＨは、塩酸等の酸または水酸化ナトリウム等のアルカリを用いて調整すればよいが、薬学的に許容し得る緩衝液を用いることもできる。また、注射剤の添加剤として、塩化ナトリウム、ブドウ糖等を更に添加してもよい。

以下に実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。

（実施例１）
デクスメデトミジン塩酸塩４ｍｇ、塩化ナトリウム９．０ｇを１０００ｍＬの注射用水に溶解し、デクスメデトミジン塩酸塩４μｇ／ｍＬ水溶液を得た（ｐＨ約６）。この水溶液を０．２μｍ孔径のフィルター（ADVANTEC社製、CELLULOSE ACETATE MEMBRANE FILTER）を用いて無菌ろ過した後、５０ｍＬ容量のプラスチック製シリンジ（外筒：ポリプロピレン（PP）製、ガスケット：ブチルゴム製）に５０ｍＬずつ充填して密栓した。その後、常法に従い高圧蒸気滅菌を施し、既希釈デクスメデトミジン注射液プレフィルドシリンジ製剤を得た。

（実施例２）
プラスチック製シリンジとして、環状オレフィンポリマー（ＣＯＰ）製の外筒を用いた以外は実施例１と同様にして、既希釈デクスメデトミジン注射液プレフィルドシリンジ製剤を得た。

（比較例１）
プラスチック製シリンジのガスケットとして、熱可塑性エラストマー製のガスケットを用いた以外は実施例１と同様にして、既希釈デクスメデトミジン注射液プレフィルドシリンジ製剤を得た。

（比較例２）
デクスメデトミジン塩酸塩１００ｍｇ、塩化ナトリウム９．０ｇを１０００ｍＬの注射用水に溶解し、デクスメデトミジン塩酸塩の１００μｇ／ｍＬ水溶液を得た（ｐＨ約６）。この水溶液を０．２μｍ孔径のフィルター（ADVANTEC社製、CELLULOSE ACETATE MEMBRANE FILTER）を用いて無菌ろ過した後、２．５ｍＬ容量のプラスチック製シリンジ（外筒：ポリプロピレン製、ガスケット：ブチルゴム製）に２．５ｍＬずつ充填して密栓した。その後、上記同様に高圧蒸気滅菌を施し、未希釈デクスメデトミジン注射液プレフィルドシリンジ製剤を得た。

（比較例３)
プラスチック製シリンジのガスケットとして、比較例１と同様のエラストマー製のガスケットを用いた以外は比較例２と同様にして、未希釈デクスメデトミジン注射液プレフィルドシリンジ製剤を得た。

（参考例１）
デクスメデトミジン塩酸塩４ｍｇ、塩化ナトリウム９．０ｇを１０００ｍＬの注射用水に溶解し、デクスメデトミジン塩酸塩４μｇ／ｍＬ水溶液を得た（ｐＨ約６）。無菌ろ過後、５０ｍＬ容量のガラスアンプルに５０ｍＬずつ充填して密封した。その後、上記同様に高圧蒸気滅菌を施し、既希釈デクスメデトミジン注射液ガラスアンプル製剤を得た。

上記実施例、比較例および参考例は、以下の表１にまとめられる。

（試験例１）安定性試験
実施例１、比較例１及び２で得られた各デクスメデトミジン注射液製剤を６０℃にて保存し、試験開始時、１週間経過後及び３週間経過後の各時点でのデクスメデトミジン残存率（％）を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）にて測定した（表中の値はｎ＝３の平均値）。なお、本試験はデクスメデトミジン含量測定の一般的なプロトコルに従ったものであるが、デクスメデトミジンの光学異性体であるレボメデトミジンが同一ピークとして検出されることから、ｄ体とｌ体を合計したメデトミジン残存率をデクスメデトミジン残存率としている。結果を表２に示す。

（デクスメデトミジン含量の測定方法）
本品１０ｍＬに，内標準溶液４ｍＬ、移動相６ｍＬを加えて、計２０ｍＬの試料溶液を得た。別にデクスメデトミジン塩酸塩１０ｍgに注射用水を加えて０．１ｍg／ｍＬのデクスメデトミジン塩酸塩水溶液１００ｍＬとする．この水溶液２ｍＬを採取し、更に注射用水を加えて５０ｍＬとして４μｇ／ｍＬのデクスメデトミジン塩酸塩水溶液を得た。この水溶液１０ｍＬを量り，内標準溶液４ｍＬ、移動相６ｍＬを加えて計２０ｍＬとし、標準溶液とした。試料溶液及び標準溶液それぞれ５０μLを以下の条件でＨＰＬＣに供した。各試料の各々のピーク面積を自動積分法により測定し、内標準物質のピーク面積に対するデクスメデトミジンのピーク面積の比からデクスメデトミジンの量を求めた。
検出条件
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２２０ｎｍ）
カラム：内径４．０ｍｍ、長さ１２．５ｃｍのステンレス管に５μｍの液体クロマトグラフ用オクタデシルシリル化シリカゲルを充てんする。
カラム温度：２０℃
移動相：メタノール/ｐＨ７．０の５ｍＭリン酸緩衝液混液（３：２）
流量：約１．０ｍＬ/ｍｉｎ
内標準溶液：パラオキシ安息香酸イソアミル（１→５００００）

試験例１の結果より、希釈したデクスメデトミジン製剤は、プラスチック（ポリプロピレン）製容器（シリンジ）に収容した場合、ガラスアンプルに収容した場合とほぼ同様の結果となり、安定に保たれていることが分かる。

（試験例２）レボメデトミジンの定量
実施例１及び２、比較例２〜４で得られた各デクスメデトミジン注射液製剤を６０℃にて保存し、試験開始時、１週間経過後及び３週間経過後の各時点でのレボメデトミジンの量（デクスメデトミジンに対するレボメデトミジンの比率）を求めた（表中の値はｎ＝２の平均値、単位は％）。結果を表３に示す。

（デクスメデトミジンに対するレボメデトミジンの比率の測定方法）
試料溶液５０μLにつき，以下の条件でＨＰＬＣに供した。各試料のデクスメデトミジン及び不純物であるレボメデトミジンのピーク面積を自動積分法により測定し、デクスメデトミジンのピーク面積に対するレボメデトミジンのピーク面積の割合のパーセンテージを求めた。
検出条件
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２２０ｎｍ）
カラム：内径４．０ｍｍ、長さ１０．０ｃｍのステンレス管に５μｍのα１酸性糖タンパク化シリカゲルを充てんする。
カラム温度：２５℃付近の一定温度
移動相：２−プロパノール/ｐＨ５．０の０．０２Ｍ酢酸緩衝液混液（１：９９）
流量：約０．９ｍＬ/ｍｉｎ

試験例２の結果より、ガスケットに熱可塑性エラストマーを用いた既希釈デクスメデトミジン注射液プレフィルドシリンジ製剤は、６０℃３週間保存時にレボメデトミジンの生成が見られた。試験例１においてデクスメデトミジン含有量（ｄ体とｌ体の合計量）の低下はほとんど見られなかったが、試験例２の結果は、デクスメデトミジンを既希釈製剤化した場合に、光学異性体であるレボメデトミジンの生成という特有の問題が生じる可能性があることを示している。一方、ガスケットにブチルゴムを用いた本発明の既希釈デクスメデトミジン注射液プレフィルドシリンジ製剤は、直接生体投与可能な濃度に希釈されているにも拘らずレボメデトミジンの生成が抑制され、長期に渡って製剤安定性が保たれることが示された。

Claims (1)

1. ポリプロピレン製または環状ポリオレフィン製の外筒と、ブチルゴム製の栓体とを有するシリンジに、デクスメデトミジン塩酸塩濃度が１〜１０μｇ／ｍＬである、直接生体投与可能な濃度に希釈されたデクスメデトミジン塩酸塩注射液が充填されてなることを特徴とする、既希釈デクスメデトミジンプレフィルドシリンジ溶液製剤。