JP5872805B2 - Mfap−4産生促進剤 - Google Patents
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Description
また本発明は、上記植物及びそれらの抽出物から選択される少なくとも1つを有効成分とするミクロフィブリル形成促進剤を提供する。
また本発明は、上記植物及びそれらの抽出物から選択される少なくとも1つを有効成分とする弾性線維形成促進剤を提供する。
また本発明は、上記植物及びそれらの抽出物から選択される少なくとも1つを有効成分とする弾性線維分解抑制剤を提供する。
また本発明は、上記植物及びそれらの抽出物から選択される少なくとも1つを有効成分とするコラーゲン分解抑制剤を提供する。
また本発明は、上記植物及びそれらの抽出物から選択される少なくとも1つを有効成分とする皮膚光老化予防及び/又は改善剤を提供する。
また本発明は、上記植物及びそれらの抽出物から選択される少なくとも1つを有効成分とする皮膚しわ予防及び/又は改善剤を提供する。
また本発明は、上記植物及びそれらの抽出物から選択される少なくとも1つを有効成分とする皮膚たるみ予防及び/又は改善剤を提供する。
本発明における「MFAP−4産生促進」は、MFAP−4タンパク質の量の増加、MFAP−4タンパク質の発現レベルの亢進、MFAP−4タンパク質をコードするmRNAの発現レベルの亢進、MFAP−4タンパク質をコードする遺伝子の転写制御領域の活性化レベルの亢進等の任意のパラメーターに基づいて測定することができる。
溶媒の使用量としては、上記植物(乾燥質量換算)1gに対して1〜100mLが好ましく、抽出時間としては、1分間〜3ヶ月間が好ましく、10分間〜2ヶ月間がより好ましい。このときの抽出温度は、0℃〜溶媒沸点、より好ましくは10〜60℃、さらに好ましくは15〜40℃である。
別の態様として、本発明は、上記植物及びそれらの抽出物から選択される少なくとも1つを有効成分とするミクロフィブリル形成促進剤を提供する。
別の態様として、本発明は、上記植物及びそれらの抽出物から選択される少なくとも1つを有効成分とする弾性線維形成促進剤を提供する。
別の態様として、本発明は、上記植物及びそれらの抽出物から選択される少なくとも1つを有効成分とする弾性線維分解抑制剤を提供する。
別の態様として、本発明は、上記植物及びそれらの抽出物から選択される少なくとも1つを有効成分とするコラーゲン分解抑制剤を提供する。
別の態様として、本発明は、上記植物及びそれらの抽出物から選択される少なくとも1つを有効成分とする皮膚光老化予防及び/又は改善剤を提供する。
別の態様として、本発明は、上記植物及びそれらの抽出物から選択される少なくとも1つを有効成分とする皮膚しわ予防及び/又は改善剤を提供する。
別の態様として、本発明は、上記植物及びそれらの抽出物から選択される少なくとも1つを有効成分とする皮膚たるみ予防及び/又は改善剤を提供する。
本発明において、上記剤は、本質的にゴマノハグサ、ゴマ、ウメノキゴケ、キンバイザサ、チョウカシ、エゾミクリ、ショウロシラン、ヨロイグサ、ウチワドコロ及びビャクダン、ならびにそれらの抽出物から選択される少なくとも1つから構成される。
本発明において、これらの植物及び抽出物は、単独で使用されてもよく、いずれか2以上の組み合わせで使用されてもよい。
一例として、当該医薬又は医薬部外品は、ローション、クリーム、ジェル、軟膏、貼布剤等の形態の皮膚外用剤、又は皮膚用注射剤であり得る。
斯かる担体としては、例えば、賦形剤、被膜剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、希釈剤、分散剤、緩衝剤、浸透圧調整剤、pH調整剤、分散剤、乳化剤、防腐剤、安定剤、酸化防止剤、着色剤、紫外線吸収剤、保湿剤、増粘剤、活性増強剤、抗炎症剤、殺菌剤、香料、矯味剤、矯臭剤等が挙げられる。また、当該化粧料は、上記植物又はそれらの抽出物のMFAP−4産生促進作用が失われない限り、他の有効成分や化粧成分、例えば、保湿剤、美白剤、紫外線保護剤、細胞賦活剤、洗浄剤、角質溶解剤、メークアップ成分(例えば、化粧下地、ファンデーション、おしろい、パウダー、チーク、口紅、アイメーク、アイブロウ、マスカラ、その他)等を含有していてもよい。
化粧料の形態としては、クリーム、乳液、ローション、懸濁液、フォーム、ジェル、パウダー、パック、シート、パッチ、スティック、ケーキ等、化粧料に使用され得る任意の形態が挙げられる。
一例として、上記化粧品は、しわ、たるみ、はり改善用のローション、乳液、クリーム、フォーム、ジェル、パック、シート等の形態であり得る。
また本発明は、上記植物及びそれらの抽出物から選択される少なくとも1つを投与することを特徴とする、真皮における弾性線維の形成促進及び分解抑制、又はコラーゲンの分解抑制方法、皮膚の光損傷/光老化の予防及び/又は改善方法、あるいは皮膚のしわ、たるみ、はりの低下等の予防及び/又は改善方法を提供する。当該方法において、上記植物及びそれらの抽出物から選択される少なくとも1つは、真皮における弾性線維の形成促進及び分解抑制、又はコラーゲンの分解抑制、皮膚の光損傷/光老化の予防及び/又は改善、あるいは皮膚のしわ、たるみ、はりの低下等の予防及び/又は改善のために、それらを必要とする対象に有効量で投与される。
製造例1 ゴマノハグサ抽出物の調製
ゴマノハグサ根茎(新和物産)40gに50%エタノール水溶液400mLを加え、室温で25日間浸漬した。これをろ過し、ゴマノハグサ抽出液を得た。この抽出液を濃縮したところ、その固形分は13.54gであった。この抽出物を50%エタノールにて希釈し、1%(w/v)の溶液とした。
ゴマ種子(新和物産)40gに50%エタノール水溶液400mLを加え、室温で27日間浸漬した。これをろ過し、ゴマ抽出液を得た。この抽出液を濃縮したところ、その固形分は1.52gであった。この抽出物を50%エタノールにて希釈し、1%(w/v)の溶液とした。
ウメノキゴケ葉状体(新和物産)40gに50%エタノール水溶液400mLを加え、室温で27日間浸漬した。これをろ過し、ウメノキゴケ抽出液を得た。この抽出液を濃縮したところ、その固形分は0.80gであった。この抽出物を50%エタノールにて希釈し、1%(w/v)の溶液とした。
キンバイザサ根茎(新和物産)40gに50%エタノール水溶液400mLを加え、室温で22日間浸漬した。これをろ過し、キンバイザサ抽出液を得た。この抽出液を濃縮したところ、その固形分は3.86gであった。この抽出物を50%エタノールにて希釈し、1%(w/v)の溶液とした。
チョウカシ果実(新和物産)40gに50%エタノール水溶液400mLを加え、室温で25日間浸漬した。これをろ過し、チョウカシ抽出液を得た。この抽出液を濃縮したところ、その固形分は1.68gであった。この抽出物を50%エタノールにて希釈し、1%(w/v)の溶液とした。
エゾミクリ根茎(新和物産)gに50%エタノール水溶液400mLを加え、室温で46日間浸漬した。これをろ過し、エゾミクリ抽出液を得た。この抽出液を濃縮したところ、その固形分は2.31gであった。この抽出物を50%エタノールにて希釈し、1%(w/v)の溶液とした。
ショウロシラン根(新和物産)40gに50%エタノール水溶液400mLを加え、室温で41日間浸漬した。これをろ過し、ショウロシラン抽出液を得た。この抽出液を濃縮したところ、その固形分は7.81gであった。この抽出物を50%エタノールにて希釈し、1%(w/v)の溶液とした。
ヨロイグサ根(新和物産)40gに50%エタノール水溶液400mLを加え、室温で25日間浸漬した。これをろ過し、ヨロイグサ抽出液を得た。この抽出液を濃縮したところ、その固形分は5.24gであった。この抽出物を50%エタノールにて希釈し、1%(w/v)の溶液とした。
ウチワドコロ根茎(新和物産)40gに50%エタノール水溶液400mLを加え、室温で28日間浸漬した。これをろ過し、ウチワドコロ抽出液を得た。この抽出液を濃縮したところ、その固形分は4.88gであった。この抽出物を50%エタノールにて希釈し、1%(w/v)の溶液とした。
ビャクダン樹木(新和物産)40gに50%エタノール水溶液400mLを加え、室温で15日間浸漬した。これをろ過し、ビャクダン抽出液を得た。この抽出液を濃縮したところ、その固形分は0.64gであった。この抽出物を50%エタノールにて希釈し、1%(w/v)の溶液とした。
正常ヒト真皮線維芽細胞(倉敷紡績株式会社)を、3.0×105細胞/ウェルで24ウェルプレートに添加し、24時間培養した。培地を交換し、次いで各ウェルに、試験物質として製造例1〜10で調製した植物抽出物のいずれか(最終濃度0.1%(v/v);エキス分として0.001%(w/v))、又は対照として同量の50%エタノールを添加した。3日後、培養上清を回収し、それをサンプルとしてウェスタンブロティング法によりMFAP−4のバンドを検出してMFAP−4タンパク質の発現量を定量し、対照に対する相対発現量を求めた。
結果を表1に示す。表1記載の植物抽出物は、いずれもMFAP−4発現を促進した。
実施例1と同様の手順で、但し細胞を1.0×105細胞/ウェルでプレートに添加し、24時間培養した後、培地を交換し、ウェルに試験物質としてゴマノハグサ抽出物(最終濃度0.2%(v/v);エキス分として0.002%w/v%)、又は対照として同量の50%エタノールを添加した。7日後、メタノールで細胞を固定し、トロポエラスチン抗体及びフィブリリン−1抗体を用いて免疫染色を、DAPIを用いて核染色を行い、蛍光顕微鏡下で弾性線維の形成を観察した。
結果を図1に示す。ゴマノハグサ抽出物によりトロポエラスチン及びフィブリリン−1の密度が高まっており、弾性線維形成が促進されているのが観察された。
実施例1と同様の手順で、但し細胞を1.0×105細胞/ウェルでプレートに添加し、24時間培養した後、培地を交換し、細胞を4群に分けて8日間培養した。2群は、10nMの組換えMFAP−4(rMFAP−4)の存在下又は非存在下で培養し、培養中に2回、MFAP−4に対する特異性がない対照siRNA配列(20μMで3.75μl)を培地に添加することにより、siRNAを細胞に導入した(a群およびc群)。残りの2群は、rMFAP−4非存在下で、MFAP−4 siRNA配列(20μMで3.75μl)を培養中に2回培地に添加して細胞に導入したか(b群)、又はゴマノハグサ抽出物(最終濃度0.2%(v/v);エキス分として0.002%w/v%)存在下で培養した(d群)。培養後、培養上清を回収し、それをサンプルとしてウェスタンブロティング法によりMMP−1のバンドを検出した。
結果を図2に示す。コラーゲン分解酵素であるMMP−1は、siRNAにより細胞のMFAP−4発現を抑制した場合に高発現したが(b)、ゴマノハグサ抽出物により発現が抑制された(d)。ゴマノハグサ抽出物によるMMP−1発現抑制効果は、rMFAP−4による発現抑制効果(c)とほぼ同程度であった。ゴマノハグサ抽出物により皮膚組織におけるコラーゲン分解を抑制することができる。
Hachiyaら(Am.J.Pathol.174:401−413,2009)に従ってSCIDマウスにヒト皮膚を移植し、移植ヒト皮膚モデル(xenografted human skin)を作製した。移植の創傷が治癒した約10週間後、移植皮膚にB波紫外線(UVB)照射を行い光老化させた。照射は302nm付近にピークを持つフィルターを装着したUVBランプを用い、1〜2MEDで週に5回、6週間行った。照射後、移植皮膚を採取し、トータルRNAを抽出して、TaqMan(登録商標)gene expression assays(Applied Biosystems)を用いてRT−PCRを行い、MFAP−4発現を測定し、内部標準(RPLP0)に対する相対値として定量化した。対照として、UVB非照射皮膚で同様にMFAP−4に発現を定量した。
さらに、20代(Young)及び50代(Old)のヒトから皮膚検体を採取し、上記と同様の手順でMFAP−4発現を定量した。
結果を図3に示す。UVB照射された光老化皮膚では、非照射皮膚と比べてMFAP−4発現が有意に低下した(A)。MFAP−4発現の低下は加齢皮膚でも見られた(B)。光老化や加齢に伴う老化により、皮膚におけるMFAP−4発現は減少する。
Hachiyaら(Gene Ther.14:648−656,2007)に従って、参考例1で作製した移植ヒト皮膚に、VSV−Gエンベロープを有するシュードタイプレンチウイルスベクター(VSV−G pseudotyped lentiviral vector)を用いてMFAP−4を過剰発現させた。1週間後、この皮膚に1〜2MEDで週に5回、8週間UVB照射を行った。対照として同様の手順でレポーター遺伝子を発現する移植皮膚を作製し、UVB照射及び非照射皮膚を作製した。
次いで、これらの皮膚のレプリカを作製し、PRIMOS Compact(GF Messtechnik GmbH)を用いて、領域(4〜5mm×7〜9mm)の3次元解析をおこない、Sa値(解析領域の凹部及び凸部の高さの絶対値の平均)、及びSz(凸部のピークから凹部の底までの高低差の平均)を求め、皮膚の表面粗さを評価した。
結果を図4に示す。UVB照射によって起こる皮膚表面粗さの亢進が、MFAP−4過剰発現によって抑制された。またUVB照射により皮膚のしわが増え弾性が低下するが、これらもMFAP−4過剰発現によって抑制された(データ示さず)。
参考例2と同様の手順でMFAP−4過剰発現UVB照射皮膚、レポーター遺伝子発現UVB照射皮膚、及びレポーター遺伝子発現UVB非照射皮膚を作製した。移植皮膚をホルマリン固定して皮膚切片を作製し、コラーゲン抗体を用いた免疫染色を行った。対照として正常ウサギIgG抗体による非特異的な免疫染色を行った。
結果を図5に示す。UVB照射によって起こる真皮コラーゲンの減少は、MFAP−4過剰発現によって抑制された。
参考例2と同様の手順でMFAP−4過剰発現UVB照射皮膚、レポーター遺伝子発現UVB照射皮膚、及びレポーター遺伝子発現UVB非照射皮膚を作製した。
移植皮膚を採取し、バッファー(200mM NaCl、50mM Tris−HCl(pH7.6)、5mM CaCl2、20μM ZnSO4、0.05% Brij35)に溶解させて組織抽出物を得、これをサンプルとして、SensoLyteTM520 MMP−12 Fluorimetric Assay Kit(AnaSpec Corporate)を用いて、蛍光標識MMP−12基質に対する酵素活性を蛍光的に測定した。
さらに、参考例3と同様の手順で遺伝子導入線維芽細胞を調製した。細胞からトータルRNAを抽出して、TaqMan(登録商標)gene expression assays(Applied Biosystems)を用いたRT−PCRによりMMP−12発現及びMMP−1発現を測定し、内部標準(GAPDH)に対する相対値として定量化した。
結果を図6及び7に示す。UVB照射によって起こるMMP−12活性の亢進が、MFAP−4過剰発現によって抑制された。また、MFAP−4発現を抑えた場合、MMP−12やMMP−1の発現は増加した。MMP−12やMMP−1はECM分解に関わる酵素であることから、MFAP−4はコラーゲン線維や弾性線維などのECMの分解に関わることが示された。
実施例1と同様の手順で、正常ヒト真皮線維芽細胞を1.0×105細胞/ウェルで24ウェルプレートに添加し、24時間培養した。培地を交換し、細胞を3群に分けて8日間培養した。2つの群は、10nMの組換えMFAP−4(rMFAP−4)の存在下又は非存在下で培養し、培養中に2回、MFAP−4に対する特異性がない対照siRNA配列(20μMで3.75μl)を培地に添加することにより、siRNAを細胞に導入した。残りの1群はrMFAP−4非存在下で培養し、培養中に2回、MFAP−4 siRNA配列(20μMで3.75μl)を培地に添加して細胞に導入した。
培養後、メタノールで細胞を固定し、トロポエラスチン抗体及びフィブリリン−1抗体を用いて免疫染色を、DAPIを用いて核染色を行い、蛍光顕微鏡下で弾性線維の形成を観察した。
結果を図8に示す。siRNAでMFAP−4発現を抑えた場合、トロポエラスチン及びフィブリリン−1からなる重合体の形成が損なわれたことから、MFAP−4がフィブリリン−1の重合化に寄与していることが示された。
実施例1と同様の手順で、正常ヒト真皮線維芽細胞を1.0×105細胞/ウェルで24ウェルプレートに添加し、24時間培養した。培地を交換し、細胞を8日間培養した。培養上清を回収し、0.45μmメンブレン(Millipore)で濾過した後3kDaカットオフメンブレン(Millipore)を用いて10倍に濃縮し、濃縮液500μLを10μgのMFAP−4抗体又は正常ウサギIgGとともにインキュベートした。これに20μLのProtein Gセファロースビーズ(GE Healthcare)を添加してインキュベートした後、遠心によりビーズを回収した。回収したビーズからタンパク質を集め、1×SDSサンプルバッファー(Thermo Fisher scientific)に懸濁し、フィブリリン−1抗体を用いたウェスタンブロティング法に供した。
結果を図9に示す。MFAP−4抗体により回収した画分にフィブリリン−1が検出されたことから、ECM内でMFAP−4とフィブリリン−1とが共存していることが示唆された。この結果を参考例4で示されたMFAP−4のフィブリリン−1の重合化に対する影響とあわせて考慮すると、MFAP−4は、ECM内でフィブリリン−1と相互作用して、フィブリリン−1からミクロフィブリルへの重合化を促進し、弾性線維形成に関与していることが示唆される(図10)。
参考例1〜2に示されるように、MFAP−4は、光老化による皮膚弾性の低下や、しわ、滑らかさの低下を防ぐ働きがある一方で、その発現は皮膚光老化や加齢によって減少する。参考例3〜5に示すように、MFAP−4は、酵素MMPの活性化抑制等を介してUVB曝露によるコラーゲンの減少を抑制するとともに、ECM内でフィブリリン−1と相互作用してフィブリリン−1からミクロフィブリルへの重合化を促進することで弾性線維の形成を促し、結果としてECMの構造を維持するように機能する。
従って、MFAP−4発現を促進することによって、上記MFAP−4の機能を介して皮膚の弾性を向上させることができ、ひいては皮膚光老化を改善することができる。
Claims (1)
- ゴマノハグサ、ゴマ、ウメノキゴケ、キンバイザサ、チョウカシ、エゾミクリ、ショウロシラン、ヨロイグサ、ウチワドコロ及びビャクダン、ならびにそれらの抽出物から選択される少なくとも1つを有効成分とするMFAP−4産生促進剤。
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