JP5827943B2 - ピリド[4,3−b]インドールおよびその使用方法 - Google Patents
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Description
本願は、2009年4月29日に出願されたインド特許出願第1135/MUM/2009号および2009年5月26日に出願された米国仮特許出願第61/181,259号に対する優先権を主張し、これらの特許出願の各々の開示は、その全体が参考として本明細書中に援用される。
該当なし。
R1は、H、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ハロ、置換もしくは非置換C1〜C8アルキル、置換もしくは非置換C2〜C8アルケニル、置換もしくは非置換C2〜C8アルキニル、ペルハロアルキル、アシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アラルキル、C1〜C8ペルハロアルコキシ、アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、チオール、チオアルキル、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニルまたはカルボニルアルキレンアルコキシであり、
R2は、H、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ハロ、C1〜C8ペルハロアルキル、置換もしくは非置換C1〜C8アルキル、置換もしくは非置換C2〜C8アルケニル、置換もしくは非置換C2〜C8アルキニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、C1〜C8ペルハロアルコキシ、C1〜C8アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、カルボニルアルコキシ、チオール、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アラルキル、チオアルキル、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニル、カルボニルアルキレンアルコキシ、アルキルスルホニルアミノまたはアシルであり、
Xは、OH、H、もしくはC1〜C8非置換アルキルであるか、またはYと一緒になって、式−OCH2CH2O−の環状部分を形成し、
Yは、ハロ、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール;またはカルボニルアルコキシ、カルボキシルもしくはアシルアミノ部分で置換されているC1〜C8アルキルであるか、あるいはXと一緒になって、式−OCH2CH2O−の環状部分を形成し、
R3は、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、または置換もしくは非置換ヘテロシクリルである。
例えば、本発明は以下の項目を提供する。
(項目1)
式(A)の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物
(式中、
R 1 は、H、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ハロ、置換もしくは非置換C 1 〜C 8 アルキル、置換もしくは非置換C 2 〜C 8 アルケニル、置換もしくは非置換C 2 〜C 8 アルキニル、ペルハロアルキル、アシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アラルキル、C 1 〜C 8 ペルハロアルコキシ、アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、チオール、チオアルキル、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニルまたはカルボニルアルキレンアルコキシであり、
R 2 は、H、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ハロ、C 1 〜C 8 ペルハロアルキル、置換もしくは非置換C 1 〜C 8 アルキル、置換もしくは非置換C 2 〜C 8 アルケニル、置換もしくは非置換C 2 〜C 8 アルキニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、C 1 〜C 8 ペルハロアルコキシ、C 1 〜C 8 アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、カルボニルアルコキシ、チオール、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アラルキル、チオアルキル、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニル、カルボニルアルキレンアルコキシ、アルキルスルホニルアミノまたはアシルであり、
Xは、OH、H、もしくはC 1 〜C 8 非置換アルキルであるか、またはYと一緒になって、式−OCH 2 CH 2 O−の環状部分を形成し、
Yは、ハロ、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール;またはカルボニルアルコキシ、カルボキシルもしくはアシルアミノ部分で置換されているC 1 〜C 8 アルキルであるか、あるいはXと一緒になって、式−OCH 2 CH 2 O−の環状部分を形成し、
R 3 は、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、または置換もしくは非置換ヘテロシクリルである)。
(項目2)
Xが、OHであり、Yが、非置換アリールである、項目1に記載の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物。
(項目3)
式(I)の化合物であり、
式中、R 1 、R 2 およびR 3 は、式(A)について定義されている通りである、項目2に記載の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物。
(項目4)
R 1 およびR 2 が、独立に、非置換C 1 〜C 8 アルキルまたはハロであり、R 3 が、置換アリールまたは非置換ヘテロアリールである、項目3に記載の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物。
(項目5)
R 1 が、メチルである、項目4に記載の化合物。
(項目6)
R 2 が、メチルまたはクロロである、項目4に記載の化合物。
(項目7)
R 3 が、置換フェニル、または非置換ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、フラニル、ピロリルまたはチオフェニル基である、項目4に記載の化合物。
(項目8)
式(II)の化合物であり、
式中、R 1 、R 2 およびR 3 は、式(A)について定義されている通りである、項目1に記載の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物。
(項目9)
R 1 が、非置換C 1 〜C 8 アルキルであり、R 2 が、H、非置換C 1 〜C 8 アルキルまたはハロであり、R 3 が、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである、項目8に記載の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物。
(項目10)
R 1 が、メチルである、項目9に記載の化合物。
(項目11)
R 2 が、メチルまたはクロロである、項目9に記載の化合物。
(項目12)
R 3 が、置換もしくは非置換フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、フラニル、ピロリルまたはチオフェニル基である、項目9に記載の化合物。
(項目13)
Xが、Hであり、Yが、カルボニルアルコキシ、カルボキシルまたはアシルアミノ部分で置換されているC 1 〜C 8 アルキルである、項目1に記載の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物。
(項目14)
Yが、以下の構造:
から選択される部分であり、
式中、R 4 は、C 1 〜C 8 非置換アルキルである、項目13に記載の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物。
(項目15)
式(III)の化合物であり、
式中、R 1 、R 2 およびR 3 は、式(A)について定義されている通りであり、R 4 は、非置換C 1 〜C 8 アルキルである、項目14に記載の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物。
(項目16)
R 1 が、非置換C 1 〜C 8 アルキルであり、R 2 が、非置換C 1 〜C 8 アルキルまたはハロであり、R 3 が、置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである、項目15に記載の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物。
(項目17)
R 1 が、メチルである、項目16に記載の化合物。
(項目18)
R 2 が、メチルまたはクロロである、項目16に記載の化合物。
(項目19)
R 3 が、置換フェニル、または置換もしくは非置換ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、フラニル、ピロリルまたはチオフェニル基である、項目16に記載の化合物。
(項目20)
式(IV)の化合物であり、
式中、R 1 、R 2 およびR 3 は、式(A)について定義されている通りである、項目14に記載の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物。
(項目21)
R 1 が、非置換C 1 〜C 8 アルキルであり、R 2 が、非置換C 1 〜C 8 アルキルまたはハロであり、R 3 が、置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである、項目20に記載の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物。
(項目22)
R 1 が、メチルである、項目21に記載の化合物。
(項目23)
R 2 が、メチルまたはクロロである、項目21に記載の化合物。
(項目24)
R 3 が、置換フェニル、または置換もしくは非置換ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、フラニル、ピロリルまたはチオフェニル基である、項目21に記載の化合物。
(項目25)
式(V)の化合物であり、
式中、R 1 、R 2 およびR 3 は、式(A)について定義されている通りである、項目14に記載の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物。
(項目26)
R 1 が、非置換C 1 〜C 8 アルキルであり、R 2 が、非置換C 1 〜C 8 アルキルまたはハロであり、R 3 が、置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである、項目25に記載の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物。
(項目27)
R 1 が、メチルである、項目26に記載の化合物。
(項目28)
R 2 が、メチルまたはクロロである、項目26に記載の化合物。
(項目29)
R 3 が、置換フェニル、または置換もしくは非置換ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、フラニル、ピロリルまたはチオフェニル基である、項目26に記載の化合物。
(項目30)
Xが、Hまたは非置換C 1 〜C 8 アルキルであり、Yが、ハロである、項目1に記載の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物。
(項目31)
式(VI)の化合物であり、
式中、R 1 、R 2 およびR 3 は、式(A)について定義されている通りである、項目30に記載の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物。
(項目32)
R 1 が、非置換C 1 〜C 8 アルキルであり、R 2 が、非置換C 1 〜C 8 アルキルまたはハロであり、R 3 が、非置換ヘテロアリールである、項目31に記載の化合物。
(項目33)
R 1 が、メチルである、項目32に記載の化合物。
(項目34)
R 2 が、メチルまたはクロロである、項目32に記載の化合物。
(項目35)
R 3 が、非置換ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、フラニル、ピロリルまたはチオフェニル基である、項目32に記載の化合物。
(項目36)
式(VII)の化合物であり、
式中、R 1 、R 2 およびR 3 は、式(A)について定義されている通りである、項目30に記載の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物。
(項目37)
R 1 およびR 2 が、独立に、非置換C 1 〜C 8 アルキルであり、R 3 が、非置換ヘテロアリールである、項目30に記載の化合物。
(項目38)
R 1 が、メチルである、項目37に記載の化合物。
(項目39)
R 2 が、メチルである、項目37に記載の化合物。
(項目40)
R 3 が、非置換ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、フラニル、ピロリルまたはチオフェニル基である、項目37に記載の化合物。
(項目41)
2−(2,8−ジメチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−5(2H)−イル)−1−(4−フルオロフェニル)−1−フェニルエタノール;
2,8−ジメチル−5−((2−フェニル−1,3−ジオキソラン−2−イル)メチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール;
5−((2−(4−フルオロフェニル)−1,3−ジオキソラン−2−イル)メチル)−2,8−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール;
8−クロロ−5−((2−(4−フルオロフェニル)−1,3−ジオキソラン−2−イル)メチル)−2−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール;
8−クロロ−5−((2−(4−クロロフェニル)−1,3−ジオキソラン−2−イル)メチル)−2−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール;
エチル4−(2,8−ジメチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−5(2H)−イル)−3−(4−フルオロフェニル)ブタノエート;
4−(2,8−ジメチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−5(2H)−イル)−3−(4−フルオロフェニル)ブタン酸;
4−(2,8−ジメチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−5(2H)−イル)−3−(4−フルオロフェニル)−N−メチルブタンアミド;
5−(2−フルオロ−2−(ピリジン−4−イル)プロピル)−2,8−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール;
8−クロロ−5−(2−フルオロ−2−(ピリジン−4−イル)プロピル)−2−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール;
2−(2,8−ジメチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−5(2H)−イル)−1−フェニル−1−(ピリジン−4−イル)EtOH;
2−メチル−5−((2−(ピリジン−4−イル)−1,3−ジオキソラン−2−イル)メチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール;
2,8−ジメチル−5−((2−(ピリジン−3−イル)−1,3−ジオキソラン−2−イル)メチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール;
5−((2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,3−ジオキソラン−2−イル)メチル)−2,8−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール;
2,8−ジメチル−5−((2−(ピリミジン−4−イル)−1,3−ジオキソラン−2−イル)メチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール;
8−クロロ−5−((2−(2−クロロフェニル)−1,3−ジオキソラン−2−イル)メチル)−2−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール;
8−クロロ−2−メチル−5−((2−(2−メチルピリジン−4−イル)−1,3−ジオキソラン−2−イル)メチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール;
8−クロロ−5−((2−(2−フルオロフェニル)−1,3−ジオキソラン−2−イル)メチル)−2−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール;
8−クロロ−2−メチル−5−((2−(6−メチルピリジン−3−イル)−1,3−ジオキソラン−2−イル)メチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール;
8−クロロ−2−メチル−5−((2−(3−メチルピリジン−4−イル)−1,3−ジオキソラン−2−イル)メチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール;
8−クロロ−5−((2−(4−メトキシフェニル)−1,3−ジオキソラン−2−イル)メチル)−2−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール;
イソプロピル4−(8−クロロ−2−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−5(2H)−イル)−3−(4−メトキシフェニル)ブタノエート;
イソプロピル4−(8−クロロ−2−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−5(2H)−イル)−3−(4−クロロフェニル)ブタノエート;
イソプロピル4−(8−クロロ−2−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−5(2H)−イル)−3−(6−メチルピリジン−3−イル)ブタノエート;
tert−ブチル4−(2,8−ジメチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−5(2H)−イル)−3−(4−フルオロフェニル)ブタノエート;
メチル3−(2,4−ジフルオロフェニル)−4−(2,8−ジメチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−5(2H)−イル)ブタノエート;
エチル4−(8−クロロ−2−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−5(2H)−イル)−3−(3−メチルピリジン−4−イル)ブタノエート;
エチル4−(2,8−ジメチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−5(2H)−イル)−3−(ピリジン−4−イル)ブタノエート;
エチル4−(2,8−ジメチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−5(2H)−イル)−3−(ピリジン−3−イル)ブタノエート;
エチル4−(8−クロロ−2−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−5(2H)−イル)−3−(ピリミジン−4−イル)ブタノエート;
エチル4−(2−エチル−8−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−5(2H)−イル)−3−(2−メチルピリジン−4−イル)ブタノエート;
4−(2,8−ジメチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−5(2H)−イル)−3−(ピリジン−4−イル)ブタン酸;
4−(2,8−ジメチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−5(2H)−イル)−3−(ピリジン−3−イル)ブタン酸;
4−(8−クロロ−2−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−5(2H)−イル)−3−(ピリミジン−4−イル)ブタン酸;
4−(2−エチル−8−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−5(2H)−イル)−3−(2−メチルピリジン−4−イル)ブタン酸;
4−(8−クロロ−2−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−5(2H)−イル)−3−(6−メチルピリジン−3−イル)ブタン酸;
4−(2,8−ジメチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−5(2H)−イル)−3−(2−フルオロフェニル)ブタン酸;
3−(2,4−ジフルオロフェニル)−4−(2,8−ジメチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−5(2H)−イル)ブタン酸;
4−(8−クロロ−2−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−5(2H)−イル)−3−(3−メチルピリジン−4−イル)ブタン酸;
4−(8−クロロ−2−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−5(2H)−イル)−3−(4−メトキシフェニル)ブタン酸;
4−(8−クロロ−2−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−5(2H)−イル)−3−(4−クロロフェニル)ブタン酸;
4−(2,8−ジメチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−5(2H)−イル)−N−メチル−3−(ピリジン−4−イル)ブタンアミド;
4−(2,8−ジメチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−5(2H)−イル)−N−メチル−3−(ピリジン−3−イル)ブタンアミド;
4−(8−クロロ−2−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−5(2H)−イル)−N−メチル−3−(ピリミジン−4−イル)ブタンアミド;
4−(2,8−ジメチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−5(2H)−イル)−N−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)ブタンアミド;
4−(8−クロロ−2−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−5(2H)−イル)−N−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)ブタンアミド;
4−(2,8−ジメチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−5(2H)−イル)−3−(2−フルオロフェニル)−N−メチルブタンアミド;
3−(2,4−ジフルオロフェニル)−4−(2,8−ジメチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−5(2H)−イル)−N−メチルブタンアミド;
4−(8−クロロ−2−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−5(2H)−イル)−N−メチル−3−(3−メチルピリジン−4−イル)ブタンアミド;
4−(8−クロロ−2−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−5(2H)−イル)−3−(4−メトキシフェニル)−N−メチルブタンアミド;
4−(8−クロロ−2−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−5(2H)−イル)−3−(4−クロロフェニル)−N−メチルブタンアミド;
5−(2−フルオロ−2−(4−フルオロフェニル)プロピル)−2,8−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール;
8−クロロ−5−(2−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−フルオロプロピル)−2−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール;
5−(2−(4−クロロフェニル)−2−フルオロプロピル)−2,8−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール;
8−クロロ−5−(2−フルオロ−2−(ピリジン−3−イル)プロピル)−2−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール;
2−エチル−5−(2−フルオロ−2−(ピリジン−3−イル)プロピル)−8−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール;
5−(2−フルオロ−2−(ピリミジン−4−イル)プロピル)−2,8−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール;
8−クロロ−5−(2−フルオロ−2−(6−メチルピリジン−3−イル)プロピル)−2−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール;
5−(2−フルオロ−2−(2−メチルピリジン−4−イル)プロピル)−2,8−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール;
2−シクロプロピル−5−(2−フルオロ−2−(4−メトキシフェニル)プロピル)−8−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール;
8−クロロ−5−(2−フルオロ−2−(3−メチルピリジン−4−イル)プロピル)−2−イソプロピル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール;および
5−(2−フルオロ−2−(ピリジン−4−イル)エチル)−2,8−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール
からなる群から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項目42)
個体においてヒスタミン受容体を調節する方法であって、それを必要としている個体に、項目1から41のいずれかに記載の化合物を投与することを含む、方法。
(項目43)
(a)項目1から41のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と、(b)薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
(項目44)
項目1から41のいずれかに記載の化合物と使用説明書とを含むキット。
(項目45)
認識力障害、または弱った認知と関連する少なくとも1つの症状をもたらすことを特徴とする障害を治療する方法であって、それを必要としている個体に、有効量の項目1から41のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
本明細書における使用のために、他に明記しない限り、「a」、「an」などの用語の使用は、1つまたは複数を意味する。
本発明による化合物を、発明の概要および添付の特許請求の範囲を含めて本明細書において詳述する。本発明には、本明細書に記載されている化合物のありとあらゆる立体異性体、塩および溶媒和物を含めた、本明細書に記載されている化合物の全ての使用、ならびにこのような化合物の作製方法が含まれる。
R1は、H、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ハロ、置換もしくは非置換C1〜C8アルキル、置換もしくは非置換C2〜C8アルケニル、置換もしくは非置換C2〜C8アルキニル、ペルハロアルキル、アシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アラルキル、C1〜C8ペルハロアルコキシ、アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、チオール、チオアルキル、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニルまたはカルボニルアルキレンアルコキシであり、
R2は、H、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ハロ、C1〜C8ペルハロアルキル、置換もしくは非置換C1〜C8アルキル、置換もしくは非置換C2〜C8アルケニル、置換もしくは非置換C2〜C8アルキニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、C1〜C8ペルハロアルコキシ、C1〜C8アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、カルボニルアルコキシ、チオール、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アラルキル、チオアルキル、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニル、カルボニルアルキレンアルコキシ、アルキルスルホニルアミノまたはアシルであり、
Xは、OH、H、もしくはC1〜C8非置換アルキルであるか、またはYと一緒になって、式−OCH2CH2O−の環状部分を形成し、
Yは、ハロ、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール;カルボニルアルコキシ、カルボキシルまたはアシルアミノ部分で置換されているC1〜C8アルキルであり、あるいはXと一緒になって、式−OCH2CH2O−の環状部分を形成し、
R3は、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、または置換もしくは非置換ヘテロシクリルである。
式中、R4は、C1〜C8非置換アルキルであり、Xは、Hである。別の変形形態において、Xは、非置換C1〜C8アルキルであり、Yは、ハロである。特定の態様において、Yは、フルオロである。
アドレナリン受容体、ドーパミン受容体、セロトニン受容体、ヒスタミン受容体およびイミダゾリン受容体を含めた一連のアミン作動性Gタンパク質共役受容体に対して、本明細書において開示されている化合物の結合特性を決定し得る。結合特性は、競合結合アッセイなどの当技術分野で公知の方法によって評価し得る。一変形形態では、この化合物は、本明細書において詳述する結合アッセイによって評価される。本明細書において開示されている化合物はまた、さらなる特性決定のためのセルベースアッセイまたはインビボモデルにおいて試験し得る。一態様によれば、本明細書において開示されている化合物は、本明細書において詳述する任意の式の化合物であり、下記の特徴の1つまたは複数をさらに示す:アドレナリン受容体(例えば、α1D、α2Aおよびα2B)へのリガンドの結合の阻害、セロトニン受容体(例えば、5−HT2A、5−HT2C、5−HT6および5−HT7)へのリガンドの結合の阻害、ドーパミン受容体(例えば、D2L)へのリガンドの結合の阻害、ならびにヒスタミン受容体(例えば、H1、H2およびH3)へのリガンドの結合の阻害、セロトニン受容体(例えば、5−HT2A、5−HT6)へのアゴニスト/アンタゴニスト活性;ドーパミン受容体(例えば、D2L、D2S)へのアゴニスト/アンタゴニスト活性;ヒスタミン受容体(例えば、H1)へのアゴニスト/アンタゴニスト活性;神経突起伸長アッセイにおける活性;コリン作動性機能障害/機能低下と関連する記憶機能障害の前臨床モデルにおける効力;注意衝動性および実行機能の前臨床モデルにおける効力;ならびに統合失調症の前臨床モデルにおける効力。
ヒトなどの個体へ本発明の化合物を投与する方法を本明細書において詳述し、この方法は、それを必要としている個体に、有効量の化合物またはその塩を投与することを含む。本明細書に記載されている化合物を使用して、ヒトなどの個体において認識力障害、精神病性障害、神経伝達物質が媒介する障害および/または神経細胞障害を治療し、予防し、発症を遅延させ、かつ/または進行を遅延させ得る。一態様において、本明細書に記載されている化合物を使用して、認識力障害を治療し、予防し、発症を遅延させ、かつ/または進行を遅延させ得る。一変形形態において、認識力障害には、本明細書において使用する場合、認知的要素を含む障害(認知的要素を含む精神病性障害(例えば、統合失調症)(例えば、CIAS)など)が含まれ、かつ認識力障害はそれを意図する。一変形形態において、認識力障害には、ADHDが含まれる。別の態様において、本明細書に記載されている化合物を使用して、精神病性障害を治療し、予防し、発症を遅延させ、かつ/または進行を遅延させ得る。一変形形態において、精神病性障害には、本明細書において使用する場合、精神病性要素を含む障害、例えば、精神病性要素(例えば、アルツハイマー病または認知症の精神病)を含む認識力障害(例えば、アルツハイマー病)が含まれ、かつ精神病性障害はそれを意図する。一変形形態において、統合失調症と関連する少なくとも1つの認知および/または精神病の症状を改善する方法を提供する。一態様において、CIASを有するもしくは有することを疑われている個体における認知を改善する方法を提供する。特定の態様において、統合失調症を治療する方法を提供し、この治療は、統合失調症の1つもしくは複数の陰性症状および/または1つもしくは複数の陽性症状および/または1つもしくは複数の解体型症状の改善を提供する。さらに別の態様において、本明細書に記載されている化合物を使用して、神経伝達物質が媒介する障害を治療し、予防し、発症を遅延させ、かつ/または進行を遅延させ得る。一態様において、神経伝達物質が媒介する障害には、ADHDが含まれる。一実施形態において、神経伝達物質が媒介する障害には、脊髄損傷、糖尿病性ニューロパシー、アレルギー性疾患(食物アレルギーを含めた)、ならびに老化保護活性が関与する疾患(加齢に伴う脱毛(脱毛症)、加齢に伴う体重減少、および加齢に伴う視覚異常(白内障)など)が含まれる。別の変形形態において、神経伝達物質が媒介する障害には、脊髄損傷、糖尿病性ニューロパシー、線維筋痛症およびアレルギー性疾患(食物アレルギーを含めた)が含まれる。さらに別の実施形態において、神経伝達物質が媒介する障害には、アルツハイマー病、パーキンソン病、自閉症、ギランバレー症候群、軽度認知機能障害、多発性硬化症、脳卒中および外傷性脳損傷が含まれる。さらに別の実施形態において、神経伝達物質が媒介する障害には、統合失調症、不安、双極性障害、精神病、うつ病およびADHDが含まれる。一変形形態において、うつ病には、本明細書において使用する場合、治療の効かないうつ病、精神病性障害に関連するうつ病、または双極性障害に関連するうつ病が含まれ、かつうつ病はそれを意図する。別の態様において、本明細書に記載されている化合物を使用して、神経細胞障害を治療し、予防し、発症を遅延させ、かつ/または進行を遅延させ得る。一態様において、本明細書に記載されている化合物もまた使用して、アミン作動性Gタンパク質共役受容体の調節が有益であると考えられるかもしくは有益である、認識力障害、精神病性障害、神経伝達物質が媒介する障害および/または神経細胞障害を治療し、予防し、発症を遅延させ、かつ/または進行を遅延させ得る。
一態様によれば、本発明は、アミン作動性Gタンパク質共役受容体の調節が有益であると考えられるかもしくは有益である、認識力障害、精神病性障害、神経伝達物質が媒介する障害および/または神経細胞障害を治療、予防、発症を遅延、および/または進行を遅延させる方法を提供し、この方法は、それを必要としている個体に本発明の化合物を投与することを含む。いくつかの変形形態では、アドレナリン受容体α1D、α2A、α2B、セロトニン受容体5−HT2A、5−HT6、5HT7、ヒスタミン受容体H1および/またはH2の調節は、認識力障害、精神病性障害、神経伝達物質が媒介する障害および/または神経細胞障害のために有益であると期待されるか、または有益である。いくつかの変形形態では、アドレナリン受容体α1D、α2A、α2Bおよびセロトニン受容体5−HT6受容体の調節は、認識力障害、精神病性障害、神経伝達物質が媒介する障害および/または神経細胞障害のために有益であると期待されるか、または有益である。いくつかの変形形態では、アドレナリン受容体α1D、α2A、α2B、およびセロトニン受容体5−HT6受容体の調節、ならびに下記受容体(セロトニン5−HT7、5−HT2A、および5−HT2CならびにヒスタミンH1およびH2)の1種または複数の調節は、認識力障害、精神病性障害、神経伝達物質が媒介する障害および/または神経細胞障害のために有益であると期待されるか、または有益である。いくつかの変形形態では、ドーパミン受容体D2の調節は、認識力障害、精神病性障害、神経伝達物質が媒介する障害および/または神経細胞障害のために有益であると期待されるか、または有益である。いくつかの変形形態では、ドーパミン受容体D2Lの調節は、認識力障害、精神病性障害、神経伝達物質が媒介する障害および/または神経細胞障害のために有益であると期待されるか、または有益である。いくつかの変形形態では、ドーパミン受容体D2の調節は、認識力障害、精神病性障害、神経伝達物質が媒介する障害および/または神経細胞障害のために有益であることが期待され、または有益である。特定の変形形態では、ドーパミンD2L受容体およびセロトニン受容体5−HT2Aの調節は、認識力障害、精神病性障害、神経伝達物質が媒介する障害および/または神経細胞障害のために有益であると期待されるか、または有益である。いくつかの変形形態では、認識力障害、精神病性障害、神経伝達物質が媒介する障害および/または神経細胞障害は、本発明の化合物を投与することによって治療、予防され、かつ/またはそれらの発症もしくは進行が遅延する。
本発明は、本発明の化合物を、それを必要としている個体に投与することによって、認知機能を改善するための方法を提供する。いくつかの変形形態では、アドレナリン受容体α1D、α2A、α2B、セロトニン受容体5−HT2A、5−HT6、5HT7、ヒスタミン受容体H1および/またはH2の1種または複数の調節は、認知機能を改善するために望ましく、または望ましいことが期待されている。いくつかの変形形態では、α1D、α2A、α2Bアドレナリン受容体およびセロトニン5−HT6受容体の調節は、認知機能を改善するために望ましく、または望ましいことが期待されている。いくつかの変形形態では、α1D、α2A、α2Bアドレナリン受容体およびセロトニン受容体5−HT6の調節、ならびに下記受容体(セロトニン受容体5−HT7、5−HT2A、および5−HT2C、ならびにヒスタミン受容体H1およびH2)の1種または複数の調節は、認知機能を改善するために望ましく、または望ましいことが期待されている。別の態様では、本発明は、本発明の化合物を、それを必要としている個体に投与することによって精神病性効果を減少させる方法を包含する。いくつかの実施形態では、ドーパミンD2受容体の調節は、精神病性効果を減少させるために望ましいことが期待されており、または望ましい。いくつかの実施形態では、ドーパミンD2L受容体の調節は、精神病性効果を減少させるために望ましいことが期待されており、または望ましい。いくつかの実施形態では、ドーパミンD2受容体およびセロトニン5−HT2A受容体の調節は、精神病性効果を減少させるために望ましいことが期待されており、または望ましい。いくつかの実施形態では、ドーパミンD2L受容体およびセロトニン5−HT2A受容体の調節は、精神病性効果を減少させるために望ましいことが期待されており、または望ましい。いくつかの変形形態では、本発明の化合物が、それを必要としている個体に投与される。
さらなる態様において、本発明は、神経突起伸長を刺激し、かつ/または神経発生を増強し、かつ/または神経栄養効果を増強するのに十分な条件下で、本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩を、それを必要としている個体に投与することを含む、神経突起伸長を刺激し、かつ/または神経発生を増強し、かつ/または神経栄養効果を増強する方法を提供する。いくつかの変形形態では、本明細書に記載されているアッセイなどの適切なアッセイにおいて測定すると、本発明の化合物は、約1μMの効力で神経突起伸長を刺激する。いくつかの変形形態では、本明細書に記載されているアッセイなどの適切なアッセイにおいて測定すると、本発明の化合物は、約500nMの効力で神経突起伸長を刺激する。いくつかの変形形態では、本明細書に記載されているアッセイなどの適切なアッセイにおいて測定すると、本発明の化合物は、約50nMの効力で神経突起伸長を刺激する。いくつかの変形形態では、本発明の化合物は、本明細書に記載されているアッセイなどの適切なアッセイにおいて測定すると、約5nMの効力で神経突起伸長を刺激する。
本発明はさらに、アミン作動性Gタンパク質共役受容体の活性を調節するのに十分な条件下で、本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、アミン作動性Gタンパク質共役受容体の活性を調節する方法を意図する。いくつかの変形形態では、アミン作動性Gタンパク質共役受容体は、α1D、α2A、α2Bアドレナリン受容体およびセロトニン5−HT6受容体である。いくつかの変形形態では、アミン作動性Gタンパク質共役受容体は、α1D、α2A、α2Bアドレナリン受容体およびセロトニン5−HT6および5−HT7受容体である。いくつかの変形形態では、アミン作動性Gタンパク質共役受容体は、α1D、α2A、α2Bアドレナリン受容体、セロトニン5−HT6および下記受容体(セロトニン5−HT7、5−HT2Aおよび5−HT2CならびにヒスタミンH1およびH2受容体)の1種または複数である。いくつかの変形形態では、アミン作動性Gタンパク質共役受容体は、ドーパミンD2受容体である。いくつかの変形形態では、アミン作動性Gタンパク質共役受容体は、ドーパミンD2L受容体である。いくつかの変形形態では、アミン作動性Gタンパク質共役受容体は、ドーパミンD2受容体およびセロトニン5−HT2A受容体である。いくつかの変形形態では、アミン作動性Gタンパク質共役受容体は、ドーパミンD2L受容体およびセロトニン5−HT2A受容体である。いくつかの変形形態では、アミン作動性Gタンパク質共役受容体は、ヒスタミンH1受容体である。
本発明の化合物は、ピリド[4,3−b]インドールについての合成法に関して、参照により本明細書中にその全体が具体的に組み込まれている米国特許出願第12/259,234号(2008年10月27日に出願された)に記載されているような方法によって調製し得る。
適当な2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール(1当量)のN−メチル−2−ピロリドン溶液に、KOH(7当量)を加える。反応混合物をRTで20分間撹拌する。適当な2−ブロモ−1−(アリール)エタノン(1当量)のN−メチル−2−ピロリドン溶液を滴下で添加し、さらに2〜4h撹拌を続ける。反応を、LCMSおよびTLCによってモニターする。反応混合物は水を加えることによって希釈し、EtOAcで抽出する。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮する。残渣は、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。
適当な2−(3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−5(2H)−イル)−1−アリールエタノン(1当量)を、無水THFに溶解させる。これにグリニャール試薬(3当量)をRTにて窒素雰囲気下にて滴下で添加し、反応混合物をRTで1h撹拌する。水を反応混合物に加え、生成物をEtOAcで抽出する。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮する。残渣を、HPLCによって精製する。
適当に置換した2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール(1当量)、適当に置換したオキシラン(2〜7.5当量)およびNaH(1〜3当量)を、DMF中でRTにて16h撹拌する。内容物をMeOHによってクエンチし、蒸発乾固させる。このように得られた粗生成物を、MeOH−DCMの勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィー(230〜400メッシュ)、続いて逆相クロマトグラフィー(HPLC)によって精製する。
適当な2−(3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−5(2H)−イル)−1−(アリール)EtOH(1当量)をDCMに溶解させ、溶液を0℃に冷却する。三フッ化ジエチルアミノ硫黄(DAST)(1.5当量)を滴下で添加し、反応混合物をRTで2h撹拌する。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液で希釈し、有機層を分離する。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させる。残渣を、中性アルミナのクロマトグラフィーによって精製する。
適当に置換した2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール(1当量)をDMF(mmol毎に2mL)に溶解させ、これに水素化ナトリウム(2当量)を窒素雰囲気下にて加える。適当な2−(ブロモメチル)−1,3−ジオキソラン(1当量)を加え、反応混合物を100℃で一晩加熱する。水を加えることによって反応混合物を希釈し、EtOAcで抽出する。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。
適当な2−(3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−5(2H)−イル)−1−アリールエタノン(100mg、3mmol)をトルエンに溶解させ、(カルボエトキシメチレン)トリフェニルホスホラン(200mg、0.56mmol)を加える。反応混合物を100℃で一晩加熱する。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。
適当な3−(4−フルオロフェニル)−4−(1,2,3,4−テトラヒドロピリド[4,3−b]インドール−5−イル)ブタ−2−エノエートエステルのEtOH溶液に、10%Pd−C(20%w/w)を加える。反応混合物を、60psiのH2下でRTにて24h撹拌する。触媒を濾過によって除去し、濾液を減圧下で蒸発させ、生成物を得る。
適当な4−(3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−5(2H)−イル)−3−(アリール)ブタノエートエステルをメチルアミンに懸濁させ、反応混合物を100℃で一晩加熱する。反応混合物をRTに冷却し、水で希釈し、EtOAcで抽出する。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮する。生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。
適当な4−(3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−5(2H)−イル)−3−(4−フルオロフェニル)ブタノエートエステルをMeOHに溶解させ、1NのNaOHを加える。反応混合物を50℃の油浴温度で一晩加熱する。反応混合物をRTに冷却し、1MのHClで酸性化し、減圧下で蒸発させる。残渣をHPLCによって精製する。
2−(2,8−ジメチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−5(2H)−イル)−1−(4−フルオロフェニル)−1−フェニルエタノール(化合物番号1)の調製
2−(2,8−ジメチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−5(2H)−イル)−1−(4−フルオロフェニル)エタノン(168mg、0.5mmol)を10mLの無水THFに溶解させた。これにフェニルマグネシウムブロミド(1.5mL、1.5mmol)を、RTで窒素雰囲気下にて滴下で添加した。反応混合物をRTで1h撹拌した。水(3mL)を加え、生成物をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をHPLCによって精製した。
2,8−ジメチル−5−((2−フェニル−1,3−ジオキソラン−2−イル)メチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール(化合物番号2)の調製
2,8−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール(2g、10mmol)を20mLのDMFに溶解させた。このように得られた溶液を氷水浴中で冷却し、水素化ナトリウム(840mg、4.2mmol)を窒素雰囲気下にて加えた。2−ブロモメチル−2−フェニル[1,3]ジオキソラン(2.43g、10mmol)を加え、反応混合物を100℃で一晩加熱した。水を加え、生成物をEtOAcで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、0〜5%MeOH:DCMで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。
5−((2−(4−フルオロフェニル)−1,3−ジオキソラン−2−イル)メチル)−2,8−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール(化合物番号3)の調製
2,8−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール(4.6g、23mmol)を35mLのNMPに溶解させた。水素化ナトリウム(1.93g、48.3mmol)を、RTで窒素雰囲気下にて加えた。2−ブロモメチル−2−(4−フルオロフェニル)−1,3−ジオキソラン(6g、23mmol)を加え、反応混合物を100℃で一晩加熱した。水を加え、生成物をEtOAcで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、0〜5%MeOH:DCMで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。
8−クロロ−5−((2−(4−フルオロフェニル)−1,3−ジオキソラン−2−イル)メチル)−2−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール(化合物番号4)の調製
8−クロロ−2−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール(500mg、2.2mmol)を5mLのNMPに溶解させた。KOH(896mg、15mmol)をRTで窒素雰囲気下にて加え、反応混合物を5分間撹拌した。2−ブロモメチル−2−(4−フルオロフェニル)−1,3−ジオキソラン(886mg、3.4mmol)を加え、反応混合物を100℃で一晩加熱した。水を加え、生成物をEtOAcで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、0〜2%MeOH:DCMで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。
8−クロロ−5−((2−(4−クロロフェニル)−1,3−ジオキソラン−2−イル)メチル)−2−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール(化合物番号5)の調製
8−クロロ−2−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール(1g、4.4mmol)を10mLのNMPに溶解させた。KOH(1.77g、31.78mmol)をRTで窒素雰囲気下にて加え、反応混合物を5分間撹拌した。2−ブロモメチル−2−(4−クロロフェニル)−1,3−ジオキソラン(1.68mg、6.81mmol)を加え、反応混合物を100℃で3h加熱した。水を加え、生成物をEtOAcで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、0〜2%MeOH:DCMで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。
エチル4−(2,8−ジメチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−5(2H)−イル)−3−(4−フルオロフェニル)ブタノエート(化合物番号6)の調製
エチル3−(4−フルオロフェニル)−4−(1,2,3,4−テトラヒドロ−2,8−ジメチルピリド[4,3−b]インドール−5−イル)ブタ−2−エノエート(112mg、0.275mmol)のEtOH(5mL)溶液に、20mgの10%Pd/Cを加えた。反応混合物をRTで水素雰囲気下にて60psiで24h撹拌した。水素圧力を放出し、セライトを通して反応混合物を濾過し、触媒をEtOHですすぎ、濾液を減圧下で蒸発させ、生成物を得た。
4−(2,8−ジメチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−5(2H)−イル)−3−(4−フルオロフェニル)ブタン酸(化合物番号7)の調製
エチル4−(2,8−ジメチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−5(2H)−イル)−3−(4−フルオロフェニル)ブタノエート(100mg、0.24mmol)を10mLのMeOHに溶解させた。この溶液に、1NのNaOH(5mL)を加えた。反応混合物を油浴中で50℃の温度にて一晩加熱した。反応混合物をRTに冷却し、1MのHClで酸性化し、蒸発乾固させた。残渣をHPLCによって精製し、50mgの生成物をTFA塩として得た。
4−(2,8−ジメチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−5(2H)−イル)−3−(4−フルオロフェニル)−N−メチルブタンアミド(化合物番号8)の調製
メチルアミン(1mL)をエチル4−(2,8−ジメチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−5(2H)−イル)−3−(4−フルオロフェニル)ブタノエート(50mg、0.122mmol)に加え、反応混合物を100℃で一晩加熱した。反応混合物をRTに冷却し、水(5mL)で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。生成物を、溶離液として0〜7%MeOH−DCMを用いて溶出するシリカゲルクロマトグラフィー(100〜200メッシュ)によって精製した。
5−(2−フルオロ−2−(ピリジン−4−イル)プロピル)−2,8−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール(化合物番号9)の調製
1−(2,8−ジメチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−5(2H)−イル)−2−(ピリジン−4−イル)プロパン−2−オール(150mg)をDCM(10mL)に溶解させ、溶液を0〜5℃に冷却した。三フッ化ジエチルアミノ硫黄(0.15mL)を加え、反応混合物をRTに30分間温めた。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をHPLCによって精製した。
8−クロロ−5−(2−フルオロ−2−(ピリジン−4−イル)プロピル)−2−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール(化合物番号10)の調製
1−(8−クロロ−2−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−5(2H)−イル)−2−(ピリジン−4−イル)プロパン−2−オール(300mg)をDCM(10mL)に溶解させ、溶液を0〜5℃に冷却した。三フッ化ジエチルアミノ硫黄(0.3mL)を加え、反応混合物をRTに30分間温めた。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をHPLCによって精製した。
ヒスタミン受容体に結合する本発明の化合物の能力の決定。
放射性リガンド結合アッセイにおいて本発明の化合物の活性を評価するために、改変したTris−HCl緩衝液(50mMのTris−HCl、pH7.4、2mMのMgCl2、100mMのNaCl、250mMのスクロース)中のチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞において発現しているヒト組換えヒスタミンH1受容体(De Backer,M.D.ら、Biochem.Biophys.Res.Comm.197巻(3号):1601頁、1993年)を使用した。本発明の化合物を、1.2nMの[3H]ピリラミンと共に25℃で180分間インキュベートした。非特異的結合を、1μMのピリラミンの存在下で評価した。受容体タンパクを濾過し、洗浄し、次いでフィルターを計数し、特異的に結合した[3H]ピリラミンを決定した。化合物を、1%DMSOをビヒクルとして使用して1μMでスクリーニングした。生化学的アッセイの結果を、表2において特異的結合の阻害率として示す。
放射性リガンド結合アッセイにおいて本発明の化合物の活性を評価するために、50mMのリン酸緩衝液(pH7.4)中のチャイニーズハムスター卵巣(CHO)K1細胞において発現しているヒト組換えヒスタミンH2受容体(Ruat,M.、Proc.Natl.Acad.Sci.USA.87巻(5号):1658頁、1990年)を使用した。本発明の化合物を、0.1nMの[125I]アミノポテンチジンと共に25℃で120分間インキュベートした。非特異的結合を、3μMのチオチジンの存在下で評価した。受容体タンパクを濾過し、洗浄し、次いでフィルターを計数し、特異的に結合した[125I]アミノポテンチジンを決定した。化合物を、1%DMSOをビヒクルとして使用して1μMでスクリーニングした。生化学的アッセイの結果を、表2において特異的結合の阻害率として示す。
放射性リガンド結合アッセイにおいて本発明の化合物の活性を評価するために、改変したTris−HCl緩衝液(50mMのTris−HCl、pH7.4、5mMのMgCl2、0.04%BSA)中のチャイニーズハムスター卵巣(CHO−K1)細胞において発現しているヒト組換えヒスタミンH3受容体(Yanai Kら、Jpn J Pharmacol.65巻(2号):107頁、1994年;Zhu Yら、Mol Pharmacol.59巻(3号):434頁、2001年)を使用する。本発明の化合物を、3nMの[3H]R(−)−α−メチルヒスタミンと共に25℃で90分間インキュベートする。非特異的結合を、1μMのR(−)−α−メチルヒスタミンの存在下で評価する。受容体タンパクを濾過し、洗浄し、次いでフィルターを計数し、特異的に結合した[3H]R(−)−α−メチルヒスタミンを決定する。化合物を、1%DMSOをビヒクルとして使用して1μM以下でスクリーニングする。本発明の化合物をこの生化学的アッセイにおいて試験し、特異的結合の阻害率を決定する。
イミダゾリンI2受容体に結合する本発明の化合物の能力の決定。
放射性リガンド結合アッセイにおいて本発明の化合物の活性を評価するために、改変Tris−HCl緩衝液(50mMのTris−HCl緩衝液、pH7.4、0.5mMのEDTA)中のWistar系ラット大脳皮質から得たラット中枢イミダゾリンI2受容体(Brown,C.M.ら、Br.J.Pharmacol.99巻:803頁、1990年)を使用する。本発明の化合物を、2nMの[3H]イダゾキサンと共に25℃で30分間インキュベートする。非特異的結合を、1μMのイダゾキサンの存在下で評価する。受容体タンパクを濾過し、洗浄し、次いでフィルターを計数し、特異的に結合した[3H]イダゾキサンを決定する。化合物を、1%DMSOをビヒクルとして使用して1μM以下でスクリーニングする。本発明の化合物をこの生化学的アッセイにおいて試験し、特異的結合の阻害率を決定する。
アドレナリン受容体に結合する本発明の化合物の能力の決定。
放射性リガンド結合アッセイにおいて本発明の化合物の活性を評価するために、改変したTris−HCl緩衝液(50mMのTris−HCl緩衝液、pH7.4、0.5mMのEDTA)中のWistar系ラット顎下腺から得たラットアドレナリン作動性α1A受容体(Michel,A.D.ら、Br.J.Pharmacol.98巻:883頁、1989年)を使用する。本発明の化合物を、0.25nMの[3H]プロゾシンと共に25℃で60分間インキュベートする。非特異的結合を、10μMのフェントラミンの存在下で評価する。受容体タンパクを濾過し、洗浄し、次いでフィルターを計数し、特異的に結合した[3H]プロゾシンを決定する。本発明の化合物を、1%DMSOをビヒクルとして使用して1μM以下でスクリーニングする。本発明の化合物をこの生化学的アッセイにおいて試験し、特異的結合の阻害率を決定する。
放射性リガンド結合アッセイにおいて本発明の化合物の活性を評価するために、改変したTris−HCl緩衝液(50mMのTris−HCl緩衝液、pH7.4、0.5mMのEDTA)中のWistar系ラット肝臓から得たラットアドレナリン作動性α1B受容体(Garcia−S’ainz,J.A.ら、Biochem.Biophys.Res.Commun.186巻:760頁、1992年;Michel A.D.ら、Br.J.Pharmacol.98巻:883頁、1989年)を使用する。本発明の化合物を、0.25nMの[3H]プロゾシンと共に25℃で60分間インキュベートする。非特異的結合を、10μMのフェントラミンの存在下で評価する。受容体タンパクを濾過し、洗浄し、次いでフィルターを計数し、特異的に結合した[3H]プロゾシンを決定する。化合物を、1%DMSOをビヒクルとして使用して1μM以下でスクリーニングする。本発明の化合物をこの生化学的アッセイにおいて試験し、特異的結合の阻害率を決定する。
放射性リガンド結合アッセイにおいて本発明の化合物の活性を評価するために、50mMのTris−HCl緩衝液(pH7.4)中のヒト胎児腎(HEK−293)細胞において発現しているヒト組換えアドレナリン作動性α1D受容体(Kenny,B.A.ら、Br.J.Pharmacol.115巻(6号):981頁、1995年)を使用した。本発明の化合物を、0.6nMの[3H]プロゾシンと共に25℃で60分間インキュベートした。非特異的結合を、10μMのフェントラミンの存在下で評価した。受容体タンパクを濾過し、洗浄し、次いでフィルターを計数し、特異的に結合した[3H]プロゾシンを決定した。化合物を、1%DMSOをビヒクルとして使用して1μM以下でスクリーニングした。生化学的アッセイの結果を、表3において特異的結合の阻害率として示す。
放射性リガンド結合アッセイにおいて本発明の化合物の活性を評価するために、改変したTris−HCl緩衝液(50mMのTris−HCl、pH7.4、12.5mMのMgCl2、2mMのEDTA)中の昆虫Sf9細胞において発現しているヒト組換えアドレナリン作動性α2A受容体(Uhlen Sら、J.Pharmacol.Exp.Ther.271巻:1558頁、1994年)を使用した。本発明の化合物を、1nMの[3H]MK−912と共に25℃で60分間インキュベートした。MK912は、(2S−trans)−1,3,4,5’,6,6’,7,12b−オクタヒドロ−1’,3’−ジメチル−スピロ[2H−ベンゾフロ[2,3−a]キノリジン−2,4’(1’H)−ピリミジン]−2’(3’H)−オン塩酸塩である。非特異的結合を、10μMのWB−4101(2−(2,6−ジメトキシフェノキシエチル)アミノメチル−1,4−ベンゾジオキサン塩酸塩)の存在下で評価した。受容体タンパクを濾過し、洗浄し、次いでフィルターを計数し、特異的に結合した[3H]MK−912を決定した。化合物を、1%DMSOをビヒクルとして使用して1μM以下でスクリーニングした。生化学的アッセイの結果を、表3において特異的結合の阻害率として示す。
放射性リガンド結合アッセイにおいて本発明の化合物の活性を評価するために、改変したTris−HCl緩衝液(50mMのTris−HCl、pH7.4、12.5mMのMgCl2、1mMのEDTA、0.2%BSA)中のチャイニーズハムスター卵巣(CHO−K1)細胞において発現しているヒト組換えアドレナリン作動性α2B受容体(Uhlen Sら、Eur.J.Pharmacol.343巻(1号):93頁、1998年)を使用した。本発明の化合物を、2.5nMの[3H]ラウオルシンと共に25℃で60分間インキュベートした。非特異的結合を、10μMのプラゾシンの存在下で評価した。受容体タンパクを濾過し、洗浄し、次いでフィルターを計数し、特異的に結合した[3H]ラウオルシンを決定した。化合物を、1%DMSOをビヒクルとして使用して1μM以下でスクリーニングした。生化学的アッセイの結果を、表3において特異的結合の阻害率として示す。
放射性リガンド結合アッセイにおいて本発明の化合物の活性を評価するために、改変したTris−HCl緩衝液(50mMのTris−HCl、pH7.4、12.5mMのMgCl2、2mMのEDTA)中の昆虫Sf9細胞において発現しているヒト組換えアドレナリン作動性α2C受容体(Uhlen Sら、J.Pharmacol.Exp.Ther.271巻:1558頁、1994年)を使用する。本発明の化合物を、1nMの[3H]MK−912と共に25℃で60分間インキュベートする。非特異的結合を、10μMのWB−4101の存在下で評価する。受容体タンパクを濾過し、洗浄し、次いでフィルターを計数し、特異的に結合した[3H]MK−912を決定する。化合物を、1%DMSOをビヒクルとして使用して1μM以下でスクリーニングする。本発明の化合物をこの生化学的アッセイにおいて試験し、特異的結合の阻害率を決定する。
ドーパミン受容体に結合する本発明の化合物の能力の決定。
放射性リガンド結合アッセイにおいて本発明の化合物の活性を評価するために、改変したTris−HCl緩衝液(50mMのTris−HCl、pH7.4、1.4mMのアスコルビン酸、0.001%BSA、150mMのNaCl)中のチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞において発現しているヒト組換えドーパミンD2L受容体(Grandy,D.K.ら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA.86巻:9762頁、1989年;Hayes,G.ら、Mol.Endocrinol.6巻:920頁、1992年)を使用した。本発明の化合物を、0.16nMの[3H]スピペロンと共に25℃で120分間インキュベートした。非特異的結合を、10μMのハロペリドールの存在下で評価した。受容体タンパクを濾過し、洗浄し、次いでフィルターを計数し、特異的に結合した[3H]スピペロンを決定した。化合物を、1%DMSOをビヒクルとして使用して1μM以下でスクリーニングした。生化学的アッセイの結果を、表3において特異的結合の阻害率として示す。
放射性リガンド結合アッセイにおいて本発明の化合物の活性を評価するために、改変したTris−HCl緩衝液(50mMのTris−HCl、pH7.4、0.1%アスコルビン酸、0.5mMのEDTA、10mMのMgSO4)中のチャイニーズハムスター卵巣(CHO−K1)細胞において発現しているヒト組換えセロトニン(5−ヒドロキシトリプタミン)5−HT1A受容体(Martin GRおよびHumphrey PPA.Neuropharmacol.33巻:261頁、1994年;May JAら、J.Pharmacol.Exp.Ther.306巻(1号):301頁、2003年)を使用する。本発明の化合物を、1.5nMの[3H]8−OH−DPATと共に25℃で60分間インキュベートする。非特異的結合を、10μMのメテルゴリンの存在下で評価する。受容体タンパクを濾過し、洗浄し、次いでフィルターを計数し、特異的に結合した[3H]8−OH−DPATを決定する。化合物を、1%DMSOをビヒクルとして使用して1μM以下でスクリーニングする。本発明の化合物をこの生化学的アッセイにおいて試験し、特異的結合の阻害率を決定する。
放射性リガンド結合アッセイにおいて本発明の化合物の活性を評価するために、改変したTris−HCl緩衝液(50mMのTris−HCl、pH7.4、154mMのNaCl、10μMのパルギリン、30μMのイソプレナリン)中のWistar系ラット大脳皮質からのセロトニン(5−ヒドロキシトリプタミン)5−HT1B受容体(Hoyerら、Eur.J.Pharmacol.118巻:1頁、1985年;Pazosら、Eur.J.Pharmacol.106巻:531頁、1985年)を使用する。本発明の化合物を、10pMの[125I]シアノピンドロールと共に37℃で90分間インキュベートする。非特異的結合を、10μMのセレトニン(5−HT)の存在下で評価する。受容体タンパクを濾過し、洗浄し、次いでフィルターを計数し、特異的に結合した[125I]シアノピンドロールを決定する。化合物を、1%DMSOをビヒクルとして使用して1μM以下でスクリーニングする。本発明の化合物をこの生化学的アッセイにおいて試験し、特異的結合の阻害率を決定する。
放射性リガンド結合アッセイにおいて本発明の化合物の活性を評価するために、50mMのTris−HCl緩衝液(pH7.4)中のチャイニーズハムスター卵巣(CHO−K1)細胞において発現しているヒト組換えセロトニン(5−ヒドロキシトリプタミン)5−HT2A受容体(Bonhaus,D.W.ら、Br.J.Pharmacol.115巻:622頁、1995年;Saucier,C.およびAlbert,P.R.、J.Neurochem.68巻:1998頁、1997年)を使用した。本発明の化合物を、0.5nMの[3H]ケタンセリンと共に25℃で60分間インキュベートした。非特異的結合を、1μMのミアンセリンの存在下で評価した。受容体タンパクを濾過し、洗浄し、次いでフィルターを計数し、特異的に結合した[3H]ケタンセリンを決定した。化合物を、1%DMSOをビヒクルとして使用して1μM以下でスクリーニングした。生化学的アッセイの結果を、表4において特異的結合の阻害率として示す。
放射性リガンド結合アッセイにおいて本発明の化合物の活性を評価するために、改変したTris−HCl緩衝液(50mMのTris−HCl、pH7.4、4mMのCaCl2、0.1%アスコルビン酸)中のチャイニーズハムスター卵巣(CHO−K1)細胞において発現しているヒト組換えセロトニン(5−ヒドロキシトリプタミン)5−HT2B受容体(Bonhaus,D.W.ら、Br.J.Pharmacol.115巻:622頁、1995年)を使用する。本発明の化合物を、1.2nMの[3H]リゼルギン酸ジエチルアミド(LSD)と共に37℃で60分間インキュベートする。非特異的結合を、10μMのセロトニン(5−HT)の存在下で評価する。受容体タンパクを濾過し、洗浄し、次いでフィルターを計数し、特異的に結合した[3H]LSDを決定する。化合物を、1%DMSOをビヒクルとして使用して1μM以下でスクリーニングする。本発明の化合物をこの生化学的アッセイにおいて試験し、特異的結合の阻害率を決定する。
放射性リガンド結合アッセイにおいて本発明の化合物の活性を評価するために、改変したTris−HCl緩衝液(50mMのTris−HCl、pH7.4、0.1%アスコルビン酸、10μMのパルギリン)中のチャイニーズハムスター卵巣(CHO−K1)細胞において発現しているヒト組換えセロトニン(5−ヒドロキシトリプタミン)5−HT2C受容体(Wolf,W.A.およびSchutz,J.S.、J.Neurochem.69巻:1449頁、1997年)を使用した。本発明の化合物を、1nMの[3H]メスレルギンと共に25℃で60分間インキュベートした。非特異的結合を、1μMのミアンセリンの存在下で評価した。受容体タンパクを濾過し、洗浄し、次いでフィルターを計数し、特異的に結合した[3H]メスレルギンを決定した。化合物を、1%DMSOをビヒクルとして使用して1μM以下でスクリーニングした。生化学的アッセイの結果を、表4において特異的結合の阻害率として示す。
放射性リガンド結合アッセイにおいて本発明の化合物の活性を評価するために、改変したTris−HCl緩衝液(50mMのTris−HCl、pH7.4、1mMのEDTA、5mMのMgCl2)中のヒト胎児腎(HEK−293)細胞において発現しているヒト組換えセロトニン(5−ヒドロキシトリプタミン)5−HT3受容体(Miller Kら、Synapase 11巻:58頁、1992年;Boess FGら、Neuropharmacology 36巻:637頁、1997年)を使用する。本発明の化合物を、0.69nMの[3H]GR−65630と共に25℃で60分間インキュベートする。非特異的結合を、10μMのMDL−72222の存在下で評価する。受容体タンパクを濾過し、洗浄し、次いでフィルターを計数し、特異的に結合した[3H]GR−65630を決定する。化合物を、1%DMSOをビヒクルとして使用して1μM以下でスクリーニングする。本発明の化合物をこの生化学的アッセイにおいて試験し、特異的結合の阻害率を決定する。
放射性リガンド結合アッセイにおいて本発明の化合物の活性を評価するために、50mMのTris−HCl(pH7.4)中のダンカンハートレイ由来のモルモット線条体からのセロトニン(5−ヒドロキシトリプタミン)5−HT4受容体(Grossman CJら、Br.J.Pharmacol.109巻:618頁、1993年)を使用する。本発明の化合物を、0.7nMの[3H]GR−113808と共に25℃で30分間インキュベートする。非特異的結合を、30μMのセレトニン(5−HT)の存在下で評価する。受容体タンパクを濾過し、洗浄し、次いでフィルターを計数し、特異的に結合した[3H]GR−113808を決定する。化合物を、1%DMSOをビヒクルとして使用して1μM以下でスクリーニングする。本発明の化合物をこの生化学的アッセイにおいて試験し、特異的結合の阻害率を決定する。
放射性リガンド結合アッセイにおいて本発明の化合物の活性を評価するために、改変したTris−HCl緩衝液(50mMのTris−HCl、pH7.4、10mMのMgCl2、0.5mMのEDTA)中のチャイニーズハムスター卵巣(CHO−K1)細胞において発現しているヒト組換えセロトニン(5−ヒドロキシトリプタミン)5−HT5A受容体(Rees,S.ら、FEBS Lett.355巻:242頁、1994年)を使用する。本発明の化合物を、1.7nMの[3H]リゼルギン酸ジエチルアミド(LSD)と共に37℃で60分間インキュベートする。非特異的結合を、100μMのセロトニン(5−HT)の存在下で評価する。受容体タンパクを濾過し、洗浄し、次いでフィルターを計数し、特異的に結合した[3H]LSDを決定する。化合物を、1%DMSOをビヒクルとして使用して1μM以下でスクリーニングする。本発明の化合物をこの生化学的アッセイにおいて試験し、特異的結合の阻害率を決定する。
放射性リガンド結合アッセイにおいて本発明の化合物の活性を評価するために、改変したTris−HCl緩衝液(50mMのTris−HCl、pH7.4、150mMのNaCl、2mMのアスコルビン酸、0.001%BSA)中のヒトHeLa細胞において発現しているヒト組換えセロトニン(5−ヒドロキシトリプタミン)5−HT6受容体(Monsma,F.J.Jr.ら、Mol.Pharmacol.43巻:320頁、1993年)を使用した。本発明の化合物を、1.5nMの[3H]リゼルギン酸ジエチルアミド(LSD)と共に37℃で120分間インキュベートした。非特異的結合を、5μMのセロトニン(5−HT)の存在下で評価した。受容体タンパクを濾過し、洗浄し、次いでフィルターを計数し、特異的に結合した[3H]LSDを決定した。化合物を、1%DMSOをビヒクルとして使用して1μM以下でスクリーニングした。生化学的アッセイの結果を、表4において特異的結合の阻害率として示す。
放射性リガンド結合アッセイにおいて本発明の化合物の活性を評価するために、改変したTris−HCl緩衝液(50mMのTris−HCl、pH7.4、10mMのMgCl2、0.5mMのEDTA)中のチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞において発現しているヒト組換えセロトニン(5−ヒドロキシトリプタミン)5−HT7受容体(Roth,B.L.ら、J.Pharmacol.Exp.Ther.268巻:1403頁、1994年;Shen,Y.ら、J.Biol.Chem.268巻:18200頁、1993年)を使用した。本発明の化合物を、5.5nMの[3H]リゼルギン酸ジエチルアミド(LSD)と共に25℃で2時間インキュベートした。非特異的結合を、10μMのセロトニン(5−HT)の存在下で評価した。受容体タンパクを濾過し、洗浄し、次いでフィルターを計数し、特異的に結合した[3H]LSDを決定した。化合物を、1%DMSOをビヒクルとして使用して1μM以下でスクリーニングした。生化学的アッセイの結果を、表4において特異的結合の阻害率として示す。
本発明の化合物のセロトニン(5−ヒドロキシトリプタミン)5−HT2Aアゴニスト/アンタゴニスト活性の決定
機能アッセイにおいて本発明の化合物のアゴニストまたはアンタゴニスト活性を決定するために、ヒト胎児腎(HEK−293)細胞において発現しているヒト組換えセロトニン5−HT2A受容体(Jerman JC、Brough SJ、Gager T、Wood M、Coldwell MC、Smart DおよびMiddlemiss DN.Eur.J.Pharmacol.、414巻:23〜30頁、2001年)を使用する。細胞をDMEM緩衝液に懸濁させ、マイクロプレートに分配する。遊離サイトゾルCa2+イオン濃度に対して比例的に変化する細胞質カルシウム蛍光指示薬を、20mMのHEPES(pH7.4)を補足したHBSS緩衝液中でプロベニシドと混合し、各ウェルに加え、37℃で30分間、続いて22℃で30分間細胞と平衡化する。
本発明の化合物のセロトニン(5−ヒドロキシトリプタミン)5−HT6アゴニスト/アンタゴニスト活性の決定
機能アッセイにおいて本発明の化合物のアゴニストまたはアンタゴニスト活性を決定するために、ヒト組換え5−HT6受容体をCHO細胞にトランスフェクトし(Kohen,R.、Metcalf,M.A.、Khan,N.、Druck,T.、Huebner,K.、Lachowicz,J.E.、Meltzer,H.Y.、Sibley,D.R.、Roth,B.L.およびHamblin,M.W.「Cloning,characterization and chromosomal localization of a human5−HT6 serotonin receptor」、J.Neurochem.、66巻:47頁、1996年)、本発明の化合物の活性を、均一時間分解蛍光(HTRF)検出法を使用して、cAMP産生に対するそれらの効果を測定することによって決定する。細胞を、20mMのHEPES(pH7.4)および500μMのIBMXを補足したHBSS緩衝液に懸濁させ、次いでマイクロプレートに分配し、本発明の化合物または参照アゴニストもしくはアンタゴニストの非存在下(対照)または存在下で37℃にて45分間インキュベートする。
化合物のドーパミンD2Lアンタゴニスト活性の決定
機能アッセイにおいて本発明の化合物のアゴニストまたはアンタゴニスト活性を決定するために、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞において安定的に発現しているヒト組換えドーパミンD2L受容体(Senogles SEら、J.Biol.Chem.265巻(8号):4507頁、1990年)を使用した。本発明の化合物を、改変したHEPES緩衝液(20mMのHEPES、pH7.4、100mMのNaCl、10mMのMgCl2、1mMのDTT、1mMのEDTA)中で膜(0.1mg/ml)および10mMのGDPと共に20分間プレインキュベートし、シンチレーション近接アッセイ(SPA)ビーズを、30℃でさらに60分間加える。さらなる15分のインキュベーション期間に、0.3nMの[35S]GTPγSによって反応を開始する。本発明の化合物による1mMのドーパミン反応と比較して[35S]GTPγS結合の50パーセントまたはそれ以上(350%)の増加は、潜在的なドーパミンD2L受容体アゴニスト活性を示す。本発明の化合物による10μMのドーパミンが誘発する[35S]GTPγS結合反応の増加の50パーセントまたはそれ以上(350%)の阻害は、受容体アンタゴニスト活性を示す。化合物を、0.4%DMSOをビヒクルとして使用して3μM以下でスクリーニングする。アッセイの結果を、特異的結合の反応率として示す。
本発明の化合物のドーパミンD2Sアンタゴニスト活性の決定
機能アッセイにおいて本発明の化合物のアゴニストまたはアンタゴニスト活性を決定するために、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞において安定的に発現しているヒト組換えドーパミンD2S受容体(Gilliland SLおよびAlper RH.Naunyn−Schmiedeberg’s Archives of Pharmacology.361巻:498頁、2000年)を使用する。本発明の化合物を、改変したHEPES緩衝液(20mMのHEPES、pH7.4、100mMのNaCl、10mMのMgCl2、1mMのDTT、1mMのEDTA)中で膜(0.05mg/mL)および3μMのGDPと共に20分間プレインキュベートし、次いでシンチレーション近接アッセイ(SPA)ビーズを30℃でさらに60分間加える。さらなる30分のインキュベーション期間に、0.3nMの[35S]GTPγSによって反応を開始する。本発明の化合物による100μMのドーパミン反応と比較して[35S]GTPγS結合の50パーセントまたはそれ以上(350%)の増加は、潜在的なドーパミンD2S受容体アゴニスト活性を示す。本発明の化合物による3μMのドーパミンが誘発する[35S]GTPγS結合反応の増加の50パーセントまたはそれ以上(350%)の阻害は、受容体アンタゴニスト活性を示す。化合物を、0.4%DMSOをビヒクルとして使用して3μM以下でスクリーニングする。アッセイの結果を、特異的結合の反応率として示す。
ヒスタミンH1機能アッセイにおける本発明の化合物のアゴニストまたはアンタゴニスト活性の決定
機能アッセイにおいて本発明の化合物のアゴニストまたはアンタゴニスト活性を決定するために、ヒト胎児腎(HEK−293)細胞において発現しているヒト組換えヒスタミンH1受容体(Miller,T.R.、Witte,D.G.、Ireland,L.M.、Kang,C.H.、Roch,J.M.、Masters,J.N.、Esbenshade,T.AおよびHancock,A.A.J.Biomol.Screen.、4巻:249〜258頁、1999年)を使用する。細胞をDMEM緩衝液に懸濁させ、次いでマイクロプレートに分配する。細胞質カルシウム蛍光指示薬(遊離サイトゾルCa2+イオン濃度に対して比例的に変化する)を、20mMのHEPES(pH7.4)を補足したHBSS緩衝液中でプロベニシドと混合し、次いで各ウェル中に加え、37℃で30分間、次いで22℃でさらに30分間細胞と平衡化させる。アゴニスト効果を測定するために、本発明の化合物、参照アゴニストまたはHBSS緩衝液(基礎対照)を細胞に加え、マイクロプレートリーダーを使用して蛍光強度の変化を測定する。刺激を受けた対照測定のために、ヒスタミンを別々のアッセイウェル中に10μMで加える。
本発明の化合物と共に培養したニューロンの神経突起伸長の増加
皮質ニューロンにおける神経突起伸長
化合物を試験して、皮質ニューロンの神経突起伸長を刺激するそれらの能力を決定する。標準的方法を使用して、皮質ニューロンを単離する。初代ラット皮質ニューロンの単離のために、妊娠期間の17日目の妊娠中のラットからの胎生期の脳を、レイボビッツ培地(L15;Gibco)中で調製する。皮質を切開し、髄膜を除去する。トリプシン(Gibco)を使用して、DNアーゼIで皮質Cを分離する。細胞を、10%ウシ胎児血清(「FBS」)(Gibco)を有するダルベッコ改変イーグル培地(「DMEM」;Gibco)中、ピペットで30分間粉砕し、350×gで10分間室温にて遠心分離する。2%B27(Gibco)および0.5mMのL−グルタミン(Gibco)を補足したNeurobasal培地中で細胞を懸濁させる。細胞は、5%CO2−95%空気雰囲気下で37℃にてポリ−L−リシンコーティングしたプレートのウェル毎に30,000細胞で維持する。接着後、ビヒクル対照または本発明の化合物を、異なる濃度で培地に加える。BDNF(50ng/mL)を、神経突起伸長についての正の対照として使用する。処理後、培養物をリン酸緩衝生理食塩水(「PBS」;Gibco)中で洗浄し、PBS中の2.5%グルタルアルデヒド中で固定した。3日の成長後細胞を固定する。神経突起を有する細胞のいくつかの写真(約80)を、条件毎にカメラで撮る。長さ測定を、Image−Pro Plus(France)からのソフトウェアを使用して写真を分析することによって行う。結果を、平均(s.e.m.)として表す。データの統計解析を、一元配置分散分析法(ANOVA)を使用して行う。
皮質混合培養物を、E18Wistar系ラットの胚から調製する。皮質を切開し、組織を小片に切断する。細胞を、DNアーゼおよびパパインとの15分のインキュベーションによって分離する。細胞を、遠心分離(1500rpm、5分)によって集める。組織をピペットで粉砕し、micro−isletプロトコル(25μlの培地中20000細胞)を使用して、2mMのグルタミン、0,1μg/mlのゲンタマイシン、10%の熱失活したウシ胎児血清(FBS−HI)および10%の熱失活したウマ血清(HS−HI)を補足したMEM中、ポリ−L−リシンでコーティングした48ウェル上に細胞を蒔く。細胞がウェルに付着した後、250μlの培地をウェルに加える。蒔いた4時間後に、試験化合物を0.5nM、5nMおよび50nMの濃度で含有する新鮮な培地(補足物および5%HS−HIを有するMEM)に、培地を変更する。正の対照として、BDNF(50、100および/もしくは150ng/ml)、ならびに/またはNGF(50ng/mlおよび/もしくは100ng/ml)を使用する。2日後インビトロで、細胞を固定する前に、細胞の条件培地をプレートから集める。培地試料を、13000rpmで3分遠心分離し、細胞片を除去する。その後の分析のために、試料を−20℃で保存する。細胞をホルムアルデヒドで固定し、免疫細胞化学のために処理する。条件培地中でのBDNFレベルを、メーカー(Promega、BDNF Emax(登録商標)免疫アッセイシステム、カタログ番号:G7610)の説明書を使用してBDNF ELISAで決定する。
スコポラミン処理ラットにおける認知、学習および記憶を増強させる化合物の能力を評価するためのインビボモデルの使用
EnnaceurおよびDelacourによって開発されたラットにおける2つのトライアルの物体認識パラダイムを、エピソード記憶のモデルとして使用する。Ennaceur,A.およびDelacour,J.(1988年)、Behav.Brain Res.31巻:47〜59頁。そのパラダイムはげっ歯類の自発的探索活動に基づいており、ルール学習または強化は関与しない。物体認識パラダイムは、加齢の作用およびコリン作動性機能障害に敏感である。例えば、Scali,Cら、(1994年)、Neurosci.Letts.170巻:117〜120頁;およびBartolini,L.ら、(1996年)、Biochem.Behav.53巻:277〜283頁を参照されたい。
PCP処理動物における統合失調症を治療し、予防し、かつ/または発症および/もしくは進行を遅延させる化合物の能力を決定するためのインビボモデルの使用
統合失調症のインビボモデルを使用して、本明細書に記載されている化合物の統合失調症を治療し、かつ/または予防し、かつ/または発症および/もしくは進行を遅延させる能力を決定することができる。
所望の用量の試験化合物を適当なビヒクル、例えば、5%PEG200、1%Tween80に溶解させ、PCP注射の30分前に経口的に投与する。クロザピン(1mg/kg)を10%DMSOに溶解させ、PCP注射の30分前に腹腔内投与する。PCP(5mg/kg)を無菌の注射可能な食塩水に溶解させ、腹腔内投与する。
下記の通りである処理群を除いて、プロトコルは上記の通りである。全ての注射は、10mL/kgの投与量である。所望の用量の試験化合物をリン酸緩衝生理食塩水(PBS)に溶解させ、PCP注射の30分前に経口的に投与する。クロザピン(0.5および1.0mg/kg)を10%DMSOに溶解させ、フェンシクリジン(PCP)注射の30分前に腹腔内投与する。PCP(5.0mg/kg)を無菌の注射可能な食塩水に溶解させ、腹腔内投与する。総移動距離を決定する。
アンフェタミン処理された動物において統合失調症を治療し、予防し、かつ/または発症および/もしくは進行を遅延させる化合物の能力を決定するための、インビボモデルの使用
適当な供給業者(例えば、Jackson Laboratories、Bar Harbor、Maine)からの雄性マウス(様々な系統、例えば、C57Bl/6J)を使用する。マウスは典型的には、6週齢で受け入れる。マウスを試験の前少なくとも2週間コロニー室に順応させる。順応期間の間、マウスを定期的に試験し、扱い、秤量し、適当な健康および適合性を確認し、12/12の明/暗サイクルに保持する。室温を20〜23℃に維持し、相対湿度を30%〜70%に維持する。研究期間中、食料および水を自由に与える。各試験において、動物を処理群に無作為に割り付ける。
統合失調症を治療し、予防し、かつ/または発症および/もしくは進行を遅延させる化合物の能力を決定するための、インビボの条件回避反応(CAR)モデルの使用
全ての現在承認されている抗精神病剤(典型および非典型)は、ラットにおいて条件回避反応(CAR)行動を選択的に抑制する能力を有することが公知である。この証拠によって、CARは、新規化合物の抗精神病性活性を評価する主要な試験の1つとなっている。
統合失調症の陰性症状の動物モデル:亜慢性PCPが誘発する社会的相互作用欠損
ヒトおよび実験動物に投与されるフェンシクリジン(PCP)は、陰性症状および認知欠損を含めた広範囲の統合失調症の症状を誘発する。統合失調症の主要な症状は、一群の陰性症状の一部としての社会的隔離/引きこもりであると考えられる。ラットにおけるPCPによる亜慢性処理は、ケージに侵入したラットとの相互作用時間の不足によって測定されるような、社会的引きこもりの明らかな徴候の進行をもたらす。雄性Sprague−Dawleyラット(約150g、異なる供給業者、例えばHarlan(Indiana)から入手)を、この研究において使用する。受け入れ次第、ラットをOPTIラット換気ケージ中に群にて収容する。研究の残りの期間、ケージ毎に2〜3匹の群でラットを収容する。順応期間の間、ラットを定期的に試験し、扱い、秤量し、適当な健康および適合性を確認する。ラットを12/12の明/暗サイクル(午前7:00に光をつける)に保持する。室温を20〜23℃に維持し、相対湿度を30%〜70%に維持する。研究期間中、食料および水を自由に与える。動物を処理群に無作為に割り付け、月齢によって釣り合わせる。
錐体外路症候群(EPS)の動物モデル:マウスバー試験におけるカタレプシーの測定
抗精神病薬は、動物およびヒトにおいて錐体外路症候群(EPS)を誘発することが公知である。EPSの予言に役立つと考えられる動物モデルは、薬剤に対するカタレプシー反応を測定するマウスバー試験である。適当な供給業者(例えば、Jackson Laboratories(Bar Harbor、Maine)からの雄性マウス(様々な系統)を使用する。マウスは6週齢で受け入れる。受け入れ次第、マウスに独自の識別番号を割り当て(尾にマークする)、OPTIマウス換気ケージ中にケージ毎に4匹のマウスで群にて収容する。全ての動物は、研究の残りの期間4匹の群で収容し続ける。全てのマウスを試験の前少なくとも2週間コロニー室に順応させ、続いて8週の平均齢で試験する。順応期間の間、マウスを定期的に試験し、扱い、秤量し、適当な健康および適合性を確認する。動物を12/12の明/暗サイクルに保持する。室温を20〜23℃に維持し、相対湿度を30%〜70%に維持する。研究期間中、食料および水を自由に与える。各試験において、動物を処理群に無作為に割り付ける。
高架式十字迷路(EPM)試験を使用した、化合物の抗不安効果を試験する動物モデル
この研究を使用して、C57Bl/6Jマウスにおいて高架式十字迷路(EPM)試験を使用した本明細書において詳述する化合物の抗不安特性を試験し得る。
Claims (32)
- 式(A)の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物
R1は、H、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ハロ、置換もしくは非置換C1〜C8アルキル、置換もしくは非置換C2〜C8アルケニル、置換もしくは非置換C2〜C8アルキニル、ペルハロアルキル、アシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アラルキル、C1〜C8ペルハロアルコキシ、アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、チオール、チオアルキル、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニルまたはカルボニルアルキレンアルコキシであり、
R2は、H、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ハロ、C1〜C8ペルハロアルキル、置換もしくは非置換C1〜C8アルキル、置換もしくは非置換C2〜C8アルケニル、置換もしくは非置換C2〜C8アルキニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、C1〜C8ペルハロアルコキシ、C1〜C8アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、カルボニルアルコキシ、チオール、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アラルキル、チオアルキル、置換もしくは非置換アミノ、アシルアミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニル、カルボニルアルキレンアルコキシ、アルキルスルホニルアミノまたはアシルであり、
Xは、OH、H、もしくはC1〜C8非置換アルキルであるか、またはYと一緒になって、式−OCH2CH2O−の環状部分を形成し、
Yは、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール;またはカルボニルアルコキシ、カルボキシルもしくはアシルアミノ部分で置換されているC1〜C8アルキルであるか、あるいはXと一緒になって、式−OCH2CH2O−の環状部分を形成し、
R3は、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換シクロアルケニル、または置換もしくは非置換ヘテロシクリルであり、ここで、
「置換アルキル」とは、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、アシルアミノ、アミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、チオール、チオアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、アラルキル、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニル、オキソ、およびカルボニルアルキレンアルコキシからなる群から選択された1〜5個の置換基を有するアルキル基を意味し、
「置換アルケニル」とは、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、アシルアミノ、アミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、チオール、チオアルキル、アルキル、アルキニル、ヘテロシクリル、アラルキル、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニル、オキソ、およびカルボニルアルキレンアルコキシからなる群から選択される1〜5個の置換基を有するアルケニル基を意味し、
「置換アルキニル」とは、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、アシルアミノ、アミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、チオール、チオアルキル、アルキル、アルケニル、ヘテロシクリル、アラルキル、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニル、オキソ、およびカルボニルアルキレンアルコキシからなる群から選択される1〜5個の置換基を有するアルキニル基を意味し、
「置換ヘテロシクリル」とは、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、アシルアミノ、アミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、チオール、チオアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニル、オキソ、およびカルボニルアルキレンアルコキシからなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されている複素環基を意味し、
「置換アリール」とは、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、アシルアミノ、アミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、ヘテロアリール、アリールオキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、チオール、チオアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、アラルキル、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニル、オキソ、およびカルボニルアルキレンアルコキシからなる群から選択される1〜5個の置換基を有するアリール基を意味し、
「置換ヘテロアリール」とは、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、カルボニルアルコキシ、アシルアミノ、アミノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、チオール、チオアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル、アラルキル、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、スルホニル、オキソ、およびカルボニルアルキレンアルコキシからなる群から選択される1〜5個の置換基を有するヘテロアリール基を意味し、
「置換アラルキル」とは、アリール部分が置換アルキル残基に結合している残基を意味し、
「置換アミノ」とは、基−NRaRbを意味し、(a)RaおよびRb基はそれぞれ、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、および複素環からなる群から独立に選択されるが、ただし、RaおよびRb基の両方が、Hではなく、あるいは(b)RaおよびRbは、窒素原子と一緒に結合して複素環を形成する)。 - Xが、OHであり、Yが、非置換アリールである、請求項1に記載の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物。
- R1およびR2が、独立に、非置換C1〜C8アルキルまたはハロであり、R3が、置換アリールまたは非置換ヘテロアリールである、請求項1〜3のいずれかに記載の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物。
- R3が、置換フェニル、または非置換ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、フラニル、ピロリルまたはチオフェニル基である、請求項1〜4のいずれかに記載の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物。
- R1が、非置換C1〜C8アルキルであり、R2が、H、非置換C1〜C8アルキルまたはハロであり、R3が、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである、請求項1〜3および6のいずれかに記載の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物。
- R3が、置換もしくは非置換フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、フラニル、ピロリルまたはチオフェニル基である、請求項1〜4および6〜7のいずれかに記載の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物。
- Xが、Hであり、Yが、カルボニルアルコキシ、カルボキシルまたはアシルアミノ部分で置換されているC1〜C8アルキルである、請求項1、4〜5および7〜8のいずれかに記載の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物。
- R1が、非置換C1〜C8アルキルであり、R2が、非置換C1〜C8アルキルまたはハロであり、R3が、置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである、請求項1、6〜7および9〜11のいずれかに記載の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物。
- R3が、置換フェニル、または置換もしくは非置換ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、フラニル、ピロリルまたはチオフェニル基である、請求項1〜4および6〜12のいずれかに記載の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物。
- R1が、非置換C1〜C8アルキルであり、R2が、非置換C1〜C8アルキルまたはハロであり、R3が、置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである、請求項1〜3、6〜7、9〜11および14のいずれかに記載の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物。
- R3が、置換フェニル、または置換もしくは非置換ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、フラニル、ピロリルまたはチオフェニル基である、請求項1〜4、6〜12および14〜15のいずれかに記載の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物。
- R1が、非置換C1〜C8アルキルであり、R2が、非置換C1〜C8アルキルまたはハロであり、R3が、置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである、請求項1〜3、6〜7、9〜11、14および17のいずれかに記載の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物。
- R3が、置換フェニル、または置換もしくは非置換ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、フラニル、ピロリルまたはチオフェニル基である、請求項1〜3、6〜7、9〜12、14〜15および17〜18のいずれかに記載の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物。
- R1が、非置換C1〜C8アルキルであり、R2が、非置換C1〜C8アルキルまたはハロであり、R3が、非置換ヘテロアリールである、請求項1〜4、6〜7、9〜12、14〜15および17〜18のいずれかに記載の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物。
- R2が、メチルまたはクロロである、請求項1〜20のいずれかに記載の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物。
- R3が、非置換ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、フラニル、ピロリルまたはチオフェニル基である、請求項1〜21のいずれかに記載の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物。
- R1およびR2が、独立に、非置換C1〜C8アルキルであり、R3が、非置換ヘテロアリールである、請求項1〜4、6〜7、9〜12、14〜15、17〜18および20のいずれかに記載の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物。
- R1が、メチルである、請求項1〜23のいずれかに記載の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物。
- R2が、メチルである、請求項1〜24のいずれかに記載の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物。
- R3が、非置換ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、フラニル、ピロリルまたはチオフェニル基である、請求項1〜25のいずれかに記載の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物。
- 2−(2,8−ジメチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−5(2H)−イル)−1−(4−フルオロフェニル)−1−フェニルエタノール;
2,8−ジメチル−5−((2−フェニル−1,3−ジオキソラン−2−イル)メチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール;
5−((2−(4−フルオロフェニル)−1,3−ジオキソラン−2−イル)メチル)−2,8−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール;
8−クロロ−5−((2−(4−フルオロフェニル)−1,3−ジオキソラン−2−イル)メチル)−2−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール;
8−クロロ−5−((2−(4−クロロフェニル)−1,3−ジオキソラン−2−イル)メチル)−2−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール;
エチル4−(2,8−ジメチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−5(2H)−イル)−3−(4−フルオロフェニル)ブタノエート;
4−(2,8−ジメチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−5(2H)−イル)−3−(4−フルオロフェニル)ブタン酸;
4−(2,8−ジメチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−5(2H)−イル)−3−(4−フルオロフェニル)−N−メチルブタンアミド;
2−(2,8−ジメチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−5(2H)−イル)−1−フェニル−1−(ピリジン−4−イル)エタノール;
2−メチル−5−((2−(ピリジン−4−イル)−1,3−ジオキソラン−2−イル)メチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール;
2,8−ジメチル−5−((2−(ピリジン−3−イル)−1,3−ジオキソラン−2−イル)メチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール;
5−((2−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,3−ジオキソラン−2−イル)メチル)−2,8−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール;
2,8−ジメチル−5−((2−(ピリミジン−4−イル)−1,3−ジオキソラン−2−イル)メチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール;
8−クロロ−5−((2−(2−クロロフェニル)−1,3−ジオキソラン−2−イル)メチル)−2−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール;
8−クロロ−2−メチル−5−((2−(2−メチルピリジン−4−イル)−1,3−ジオキソラン−2−イル)メチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール;
8−クロロ−5−((2−(2−フルオロフェニル)−1,3−ジオキソラン−2−イル)メチル)−2−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール;
8−クロロ−2−メチル−5−((2−(6−メチルピリジン−3−イル)−1,3−ジオキソラン−2−イル)メチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール;
8−クロロ−2−メチル−5−((2−(3−メチルピリジン−4−イル)−1,3−ジオキソラン−2−イル)メチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール;
8−クロロ−5−((2−(4−メトキシフェニル)−1,3−ジオキソラン−2−イル)メチル)−2−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール;
イソプロピル4−(8−クロロ−2−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−5(2H)−イル)−3−(4−メトキシフェニル)ブタノエート;
イソプロピル4−(8−クロロ−2−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−5(2H)−イル)−3−(4−クロロフェニル)ブタノエート;
イソプロピル4−(8−クロロ−2−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−5(2H)−イル)−3−(6−メチルピリジン−3−イル)ブタノエート;
tert−ブチル4−(2,8−ジメチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−5(2H)−イル)−3−(4−フルオロフェニル)ブタノエート;
メチル3−(2,4−ジフルオロフェニル)−4−(2,8−ジメチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−5(2H)−イル)ブタノエート;
エチル4−(8−クロロ−2−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−5(2H)−イル)−3−(3−メチルピリジン−4−イル)ブタノエート;
エチル4−(2,8−ジメチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−5(2H)−イル)−3−(ピリジン−4−イル)ブタノエート;
エチル4−(2,8−ジメチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−5(2H)−イル)−3−(ピリジン−3−イル)ブタノエート;
エチル4−(8−クロロ−2−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−5(2H)−イル)−3−(ピリミジン−4−イル)ブタノエート;
エチル4−(2−エチル−8−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−5(2H)−イル)−3−(2−メチルピリジン−4−イル)ブタノエート;
4−(2,8−ジメチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−5(2H)−イル)−3−(ピリジン−4−イル)ブタン酸;
4−(2,8−ジメチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−5(2H)−イル)−3−(ピリジン−3−イル)ブタン酸;
4−(8−クロロ−2−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−5(2H)−イル)−3−(ピリミジン−4−イル)ブタン酸;
4−(2−エチル−8−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−5(2H)−イル)−3−(2−メチルピリジン−4−イル)ブタン酸;
4−(8−クロロ−2−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−5(2H)−イル)−3−(6−メチルピリジン−3−イル)ブタン酸;
4−(2,8−ジメチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−5(2H)−イル)−3−(2−フルオロフェニル)ブタン酸;
3−(2,4−ジフルオロフェニル)−4−(2,8−ジメチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−5(2H)−イル)ブタン酸;
4−(8−クロロ−2−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−5(2H)−イル)−3−(3−メチルピリジン−4−イル)ブタン酸;
4−(8−クロロ−2−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−5(2H)−イル)−3−(4−メトキシフェニル)ブタン酸;
4−(8−クロロ−2−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−5(2H)−イル)−3−(4−クロロフェニル)ブタン酸;
4−(2,8−ジメチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−5(2H)−イル)−N−メチル−3−(ピリジン−4−イル)ブタンアミド;
4−(2,8−ジメチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−5(2H)−イル)−N−メチル−3−(ピリジン−3−イル)ブタンアミド;
4−(8−クロロ−2−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−5(2H)−イル)−N−メチル−3−(ピリミジン−4−イル)ブタンアミド;
4−(2,8−ジメチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−5(2H)−イル)−N−メチル−3−(2−メチルピリジン−4−イル)ブタンアミド;
4−(8−クロロ−2−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−5(2H)−イル)−N−メチル−3−(6−メチルピリジン−3−イル)ブタンアミド;
4−(2,8−ジメチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−5(2H)−イル)−3−(2−フルオロフェニル)−N−メチルブタンアミド;
3−(2,4−ジフルオロフェニル)−4−(2,8−ジメチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−5(2H)−イル)−N−メチルブタンアミド;
4−(8−クロロ−2−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−5(2H)−イル)−N−メチル−3−(3−メチルピリジン−4−イル)ブタンアミド;
4−(8−クロロ−2−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−5(2H)−イル)−3−(4−メトキシフェニル)−N−メチルブタンアミド;および
4−(8−クロロ−2−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−5(2H)−イル)−3−(4−クロロフェニル)−N−メチルブタンアミド
からなる群から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - 前記化合物は、
2,8−ジメチル−5−((2−フェニル−1,3−ジオキソラン−2−イル)メチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール;
5−((2−(4−フルオロフェニル)−1,3−ジオキソラン−2−イル)メチル)−2,8−ジメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール;
8−クロロ−5−((2−(4−フルオロフェニル)−1,3−ジオキソラン−2−イル)メチル)−2−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール;
8−クロロ−5−((2−(4−クロロフェニル)−1,3−ジオキソラン−2−イル)メチル)−2−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール;
2,8−ジメチル−5−((2−(ピリジン−3−イル)−1,3−ジオキソラン−2−イル)メチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール;
8−クロロ−2−メチル−5−((2−(2−メチルピリジン−4−イル)−1,3−ジオキソラン−2−イル)メチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール;および
8−クロロ−2−メチル−5−((2−(6−メチルピリジン−3−イル)−1,3−ジオキソラン−2−イル)メチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール;
からなる群から選択される、請求項27に記載の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物。 - 個体においてヒスタミン受容体を調節するための組成物であって、請求項1から28のいずれかに記載の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物を含む、組成物。
- (a)請求項1から28のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、(b)薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
- 請求項1から28のいずれかに記載の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物と使用説明書とを含むキット。
- 認識力障害、または弱った認知と関連する少なくとも1つの症状をもたらすことを特徴とする障害を治療するための組成物であって、有効量の請求項1から28のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む、組成物。
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