JP5827781B2 - ビグアニドおよびチアゾリジンジオン誘導体を含有する新規な医薬品製剤 - Google Patents

ビグアニドおよびチアゾリジンジオン誘導体を含有する新規な医薬品製剤 Download PDF

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Description

本出願は、２００３年９月１９日に出願された米国特許出願第１０／６６４，８０４号の一部継続出願でありかつ２００２年９月２０日に出願された米国仮特許出願第６０／４１２，１８０号および第６０／４１２，１８１号の利益を主張する、２００４年２月１２日に出願された米国特許出願第１０／７７７，５４２号の一部継続出願である。
本発明は、チアゾリジンジオン誘導体と併せて抗高血糖薬を含む、医薬品剤形に関する。より詳細には、本発明は、ビグアニド、例えばメトホルミンまたはブホルミン、あるいは医薬品として許容されるその塩、例えば塩酸メトホルミンまたは参照により本明細書に組み込まれる米国特許第３，９５７，８５３号および第４，０８０，４７２号に記載されているメトホルミン塩を、やはり参照により本明細書に組み込まれる米国特許第４，６８７，７７７号に記載されているチアゾリジンジオン誘導体と併せて含む、経口剤形に関する。
薬剤の治療用血清レベルを維持し、また患者の薬剤服用遵守の欠如によって引き起こされた薬物服用のし忘れの影響を最小限に抑えるために、制御および長期放出医薬品剤形を提供するための多くの技法が使用されている。
例えば、半透膜によって取り囲まれた浸透圧的に活性な薬物のコアを有する長期放出錠剤が、記述されている。これらの錠剤は、胃液や腸液などの流体の水性成分をコーティング膜に浸透させ、活性成分を溶解させて、得られた薬物溶液をコーティング膜の通路内に放出することができるようにすることによって、機能する。あるいは、浸透する流体に活性成分が溶解しない場合は、ヒドロゲルなどの膨張剤によって通路内に押し遣ることができる。これらの浸透錠剤系のいくつかの代表的な例を、米国特許第３，８４５，７７０号、第３，９１６，８９９号、第４，０３４，７５８号、第４，０７７，４０７号、および第４，７８３，３３７号に見出すことができる。米国特許第３，９５２，７４１号は、十分な圧力が半透膜内に発生してこの半透膜の弱い部分が破裂しまたは破壊した後にのみ、半透膜によって取り囲まれたコアから活性成分が放出される浸透圧機構について教示している。
上記にて引用された特許に記載されている基本的な浸透圧機構は、活性成分の放出のより大幅な制御を行う目的で、時間と共に徐々に改良されてきた。例えば米国特許第４，７７７，０４９号および第４，８５１，２２９号は、コアを取り囲む半透壁を含んだ浸透圧剤形について述べている。コアは、活性成分および調節剤を含有し、この調節剤は、半透膜の通路内に活性成分をパルス状態で放出させるものである。別の改良例では、例えば米国特許第５，１７８，８６７号、第４，５８７，１１７号、および第４，５２２，６２５号のように、半透膜を形成する成分の割合を様々に変えたり、例えば米国特許第５，６５０，１７０号や第４，８９２，７３９号のように、活性コアを取り囲むコーティングの数を増やしたりするなど、活性コアと取り囲む半透膜に修正が加えられている。
塩酸メトホルミンなどの抗高血糖薬を用いる、ある制御または持続放出製剤は、剤形からの薬物放出を制御する膨張剤またはゲル化剤の使用に限定されてきた。この限りある研究は、ＷＯ９６／０８２４３の教示によって、またＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏ．から市販されている制御放出メトホルミンＨＣｌ製品であるＧＬＵＣＯＰＨＡＧＥ（商標）ＸＲの製品添付文書によって、例示される。
チアゾリジンジオン誘導体は、米国特許第４，６８７，７７７号に記載されている。併用療法におけるこれら化合物の治療価値は、米国特許第５，８５９，０３７号、第５，９５２，３５６号、第５，９６５，５８４号、第６，１５０，３８４号、および第６，１７２，０９０号にさらに記載されている。しかし、これらの特許には、本発明の利点を有する剤形について記述されていない。
抗高血糖薬およびチアゾリジンジオン誘導体の組合せを含有する医薬品剤形が、当技術分野では提案されている。例えばＥＰＯ０７４９７５１（参照により本明細書に組み込まれる）は、チアゾリジンジオン化合物でもよいインスリン感受性増強剤を、その他の抗糖尿病薬と併せて含んだ医薬品組成物を教示している。より具体的には、ＥＰＯ０７４９７５１は、好ましいインスリン感受性増強剤が、メトホルミンやフェンホルミン、またはブホルミンなどのその他の抗糖尿病薬と組み合わせることができピオグリタゾンであること、さらにこれらの薬物を従来の賦形剤と結び付けて（混合および／またはコーティングして）、味付けまたは持続放出挙動をもたらすことができることを教示している。抗高血糖薬とチアゾリジンジオン誘導体との組合せの別の例は、米国特許第６，０１１，０４９号（参照により本明細書に組み込まれる）である。この特許は、ピオグリタゾンまたはトロリタゾンおよびメトホルミンを、浸透圧ポンプや皮膚用パッチなどの遅延放出の形で含有する単一の医薬品組成物を教示している。抗高血糖薬とチアゾリジンジオン誘導体とのその他の組合せは、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第６，５２４，６２１号、第６，４７５，５２１号、第６，４５１，３４２号、および第６，１５３，６３２号と、ＰＣＴ特許出願ＷＯ０１／３５９４およびＰＣＴ特許出願ＷＯ０１／３５９４に見出すことができる。
抗高血糖薬または血糖降下薬を含有する即時放出コーティングでコーティングされたメトホルミン浸透圧錠剤を開示する、ＷＯ９９／４７１２５および米国特許第６，０９９，８６２号も、当技術分野で知られている。
米国特許出願第１０／７７７，５４２号 米国特許出願第１０／６６４，８０４号 米国仮特許出願第６０／４１２，１８０号 米国仮特許出願第６０／４１２，１８１号 米国特許第３，９５７，８５３号 米国特許第４，０８０，４７２号 米国特許第４，６８７，７７７号 米国特許第３，８４５，７７０号 米国特許第３，９１６，８９９号 米国特許第４，０３４，７５８号 米国特許第４，０７７，４０７号 米国特許第４，７８３，３３７号 米国特許第３，９５２，７４１号 米国特許第４，７７７，０４９号 米国特許第４，８５１，２２９号 米国特許第５，１７８，８６７号 米国特許第４，５８７，１１７号 米国特許第４，５２２，６２５号 米国特許第５，６５０，１７０号 米国特許第４，８９２，７３９号 ＷＯ９６／０８２４３ 米国特許第５，８５９，０３７号 米国特許第５，９５２，３５６号 米国特許第５，９６５，５８４号 米国特許第６，１５０，３８４号 米国特許第６，１７２，０９０号 ＥＰＯ０７４９７５１ 米国特許第６，０１１，０４９号 米国特許第６，５２４，６２１号 米国特許第６，４７５，５２１号 米国特許第６，４５１，３４２号 米国特許第６，１５３，６３２号 ＰＣＴ特許出願ＷＯ０１／３５９４ ＷＯ９９／４７１２５ 米国特許第６，０９９，８６２号 米国特許第３，８４５，７７０号 米国特許第４，００８，７１９号 米国特許第４，０３６，２２８号 米国特許第４，６１２，００８号 ｔｈｅ Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｒｉａ ｏｆ Ｐｏｌｍｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．１０（１９６９）、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ版 米国特許第５，０７１，６０７号 Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９９５）
従来技術は、抗高血糖化合物およびチアゾリジンジオン誘導体の両方を含有する医薬品剤形を教示しているが、本発明は、以下に示すように、従来技術の教示にも勝る非常に数多くの利益を提供する。
本発明の目的は、制御または持続放出送達をもたらすよう処方された、第１の活性薬物を含む剤形を提供することである。第１の活性薬物は、抗高血糖化合物であることが好ましい。本発明はさらに、好ましくはチアゾリジンジオン誘導体である第２の活性薬物を提供する。本明細書に記載される新規な剤形は、第１および第２の活性薬物の、そのどちらかの薬物の生物学的利用能が食物の存在によって低下しないような送達をもたらす。
本発明の別の目的は、抗高血糖化合物の制御または持続放出製剤としての第１の活性薬物の送達であって、前記制御または持続放出メカニズムが膨張性ポリマーによって調節されていない薬物の送達を、チアゾリジンジオン誘導体を含む即時放出による第２の活性薬物の送達と併せて含む、上述の剤形を提供することである。
また本発明の別の目的は、抗高血糖化合物の制御または持続放出製剤としての第１の活性薬物の送達を、チアゾリジンジオン誘導体を含む即時放出による第２の活性薬物の送達と併せて含み、連続および非パルス状態の治療レベルにある前記抗高血糖薬を、そのような治療を必要とする動物またはヒトに８時間から２４時間にわたって提供することのできる上述の剤形を提供することである。
本発明の追加の目的は、抗高血糖化合物の制御または持続放出製剤としての第１の活性薬物の送達を、チアゾリジンジオン誘導体を含む即時放出による第２の活性薬物の送達と併せて含み、食後の投与から約６〜１２時間後に抗高血糖化合物のピーク血漿レベルが得られ、かつ投薬から約１〜４時間後にチアゾリジンジオン誘導体のピーク血漿レベルが得られる剤形を提供することである。
また本発明の目的は、均質な浸透圧コアのみ有する制御または持続放出医薬品コア錠剤として第１の活性薬物を含み、この浸透圧コア成分は、通常の錠剤圧縮技法を使用して作製することができるものである剤形を提供することである。
本発明の追加の目的は、抗高血糖化合物の制御または持続放出製剤としての第１の活性薬物の送達を、チアゾリジンジオン誘導体を含む即時放出による第２の活性薬物の送達と併せて含み、この製品を食後に投与した場合、投与から約６〜１２時間後に抗高血糖化合物のピーク血漿レベルが得られ、かつ投薬から約１〜４時間後にチアゾリジンジオン誘導体のピーク血漿レベルが得られる剤形を提供することである。
本発明の別の目的は、制御または持続放出成分としての抗高血糖薬と、即時放出成分としてのチアゾリジンジオン誘導体とを含み、チアゾリジンジオン誘導体の総量の８０％以上が３０分以下で剤形から放出される剤形を提供することである。
本発明のさらに追加の目的は、制御または持続放出成分としての抗高血糖薬と、即時放出成分としてのチアゾリジンジオン誘導体とを含み、貯蔵から２年後のチアゾリジンジオン関連化合物または不純物の総量が０．６％以下であり、個々の関連化合物または不純物が０．２％を超えない、貯蔵安定な剤形を提供することである。
本発明は、第１の活性薬物、好ましくは抗高血糖薬を、第２の活性薬物、好ましくはチアゾリジンジオン誘導体と併せて含む、医薬品剤形に関する。より詳細には、本発明は、メトホルミンやブホルミンなどのビグアニド、あるいは医薬品として許容されるその塩、例えば塩酸メトホルミンまたはメトホルミン塩を含んだ第１の活性薬物を、チアゾリジンジオン誘導体を含んだ第２の活性薬物と併せて含む、経口剤形に関する。
前述の目的は、第１および第２の活性薬物を含む剤形であって、第１の活性薬物が制御放出コアとして、好ましくは浸透圧錠剤として、ゲル化または膨張性ポリマーと共にまたはなしで処方された剤形によって達成される。第２の活性成分は、制御放出コアの一部でよく、または好ましくは、第２の活性成分の即時放出がもたらされる手法で制御放出コアと組み合わせてもよい。例えば第２の活性成分を、コアに付着される膜に組み込むことができ、または第２の活性成分を、コーティングされまたはコーティングされていない制御放出コアに付着させてもよい。
一実施形態では、チアゾリジンジオン誘導体でよい第２の活性薬物は、剤形中に即時放出製剤として提供され、一方、抗高血糖化合物は、剤形中に制御放出製剤として提供される。食後に投与した場合、製剤のこの即時放出部分は、チアゾリジンジオン誘導体のピーク血漿レベル（Ｔｍａｘ）を１〜１２時間、好ましくは１〜４時間提供すべきであり、それと共に製剤の制御放出部分は、抗高血糖化合物のピーク血漿レベル（Ｔｍａｘ）を６〜１２時間提供することができる。
好ましくは本発明による剤形は、１日１回、好ましくは食事と共にまたは食後に、最も好ましくは夕食と共にまたは夕食後に投与することができる。本発明の剤形は、治療レベルの薬物を１日中提供することができ、抗高血糖薬のピーク血漿レベル（Ｔｍａｘ）は、食事と共に投与してから６〜１２時間の間に得られる。
本発明は、抗高血糖薬を含んだ第１の活性薬物を、チアゾリジンジオン誘導体を含んだ第２の活性薬と併せて含む、医薬品製剤または剤形に関する。好ましくは抗高血糖薬は、ビグアニド、例えばメトホルミンまたはブホルミン、あるいは医薬品として許容されるその塩である。抗高血糖薬は、錠剤のコア、好ましくは浸透圧錠剤のコアから、ゲル化または膨潤ポリマーと共にまたはなしで、制御放出の手法で送達される。錠剤コアは、抗高血糖薬と、少なくとも１種の医薬品として許容される賦形剤とを含むべきである。本発明の一実施形態では、錠剤コアが、抗高血糖薬と、結合剤と、吸収増強剤とを含み、この錠剤コアは、錠剤の周りに膜が形成されてポリマーコーティングでコーティングされ、この膜のそれぞれの面に１つの通路が生成されるように穴が開けられることが好ましい。第２の活性薬物は、チアゾリジンジオン誘導体を含み、好ましくは錠剤コアの膜に付着され、前記チアゾリジンジオン誘導体の即時または制御放出のどちらかをもたらす。
本明細書で使用される抗高血糖薬という用語は、非インスリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）の制御または管理に有用な薬物を指す。抗高血糖薬物は、メトホルミンやフェンホルミン、またはブホルミンなどのビグアニドと、医薬品として許容されるその塩、異性体、または誘導体を含む。
本明細書で使用されるチアゾリジンジオン誘導体という用語は、ＮＩＤＤＭの制御または管理に有用な薬物を指す。これらには、トログリタゾン、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、またはシグリタゾンなど、および医薬品として許容されるその塩、異性体、または誘導体が含まれるが、これらに限定するものではない。
結合剤という用語は、ポリビニルピロリドンやヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ポリメタクリレート、およびポリビニルアルコールなど、任意の従来から知られている医薬品として許容される結合剤を指す。前述の結合剤の混合物を使用してもよい。好ましい結合剤は、２５，０００から３，０００，０００の重量平均分子量を有するポリビニルピロリドンなどの水溶性材料である。結合剤は、コアの全重量の約０から約４０％程度、好ましくはコアの全重量の約３％から約１５％を構成することができる。一実施形態では、コアに結合剤を使用することは任意である。
好ましい実施形態では、コアは、吸収増強剤を任意選択で含むことができる。吸収増強剤は、脂肪酸や界面活性剤（陰イオン、陽イオン、両性）、キレート剤、胆汁酸塩、またはこれらの混合物など、当技術分野で一般に知られている任意のタイプの吸収増強剤にすることができる。いくつかの好ましい吸収増強剤の例は、レシチン、カプリン酸やオレイン酸などの脂肪酸およびこれらのモノグリセリド、ラウリル硫酸ナトリウムやタウロコール酸ナトリウム、およびポリソルベート８０などの界面活性剤、クエン酸やフィチン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、およびエチレングリコール−ビス（β−アミノエチルエーテル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−四酢酸（ＥＧＴＡ）などのキレート剤である。コアは、このコアの全重量に対して約０から約２０％、最も好ましくはコアの全重量の約２％から約１０％の吸収増強剤を含むことができる。
ゲル化または膨潤ポリマーを用いない本発明の一実施形態では、本発明のコアは、抗高血糖薬を結合剤と共に顆粒化し、この顆粒に潤滑剤および吸収増強剤を添加して錠剤に圧縮することにより形成することが好ましい。コアは、コア成分をローラコンパクタに通すことにより乾式造粒し、潤滑剤を添加して顆粒を錠剤に圧縮することによって、形成することもできる。錠剤成型には、直接圧縮を用いてもよい。その他の一般に知られている顆粒化手順は、当技術分野で知られている。さらに、潤滑剤や顔料、または染料などのその他の賦形剤を、本発明の製剤に用いてもよい。
ゲル化または膨潤ポリマーという用語は、水または生物学的流体の存在下で、ゲル化し、膨潤し、または膨張するポリマーを指す。ゲル化または膨潤ポリマーの代表的な例は、高分子量ヒドロキシプロピルメチルセルロース（Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌから市販されているＭＥＴＨＯＣＥＬ（登録商標）Ｋ１００Ｍなど）および高分子量ポリエチレンオキシド（ＰＯＬＹＯＸ ＷＳＲ ３０１、ＷＳＲ ３０３、またはＷＳＲ ＣＯＡＧＵＬＡＮＴなど）である。その他のゲル化または膨潤ポリマーは、米国特許第４，５２２，６２５号（参照により本明細書に組み込まれる）に記載されている。
本明細書で記述されるように形成されたコアは、膜または持続放出コーティングでコーティングすることができる。膜または持続放出コーティングの形成に有用な材料は、エチルセルロース、セルロースエステル、セルロースジエステル、セルローストリエステル、セルロースエーテル、セルロースエステル−エーテル、セルロースアシレート、セルロースジアシレート、セルローストリアシレート、セルロースアセテート、セルロースジアセテート、セルローストリアセテート、セルロースアセテートプロピオネート、およびセルロースアセテートブチレートである。その他の適切なポリマーは、米国特許第３，８４５，７７０号、第３，９１６，８９９号、第４，００８，７１９号、第４，０３６，２２８号、および第４，６１２，００８号（参照により本明細書に組み込まれる）に記載されている。最も好ましい膜または持続放出コーティングの材料は、３９．３から４０．３％のアセチル分を含むセルロースアセテートであり、Ｅａｓｔｍａｎ Ｆｉｎｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから市販されている。
代替の実施形態では、膜または持続放出コーティングは、上述のポリマーの１種および流れ増強剤を含むことができる。流れ増強剤は、剤形が、抗高血糖薬の実質的に全てを通路および／または多孔質膜を通して分配することができるように、コアに吸収される流体の体積を増加させることができる。流れ増強剤は、水溶性の材料または腸溶性の材料にすることができる。流れ増強剤として有用な好ましい材料の例は、塩化ナトリウム、塩化カリウム、スクロース、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、プロピレングリコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアルコール、メタクリル酸コポリマー、ポロキサマー（ＢＡＳＦから市販されているＬＵＴＲＯＬ Ｆ６８やＬＵＴＲＯＬ Ｆ１２７、ＬＵＴＲＯＬ Ｆ１０８など）、およびこれらの混合物である。好ましい流れ増強剤は、ＰＥＧ ４００である。
流れ増強剤は、メトホルミンや医薬品として許容されるその塩など、水溶性の薬物でもよく、または流れ増強剤は、腸の条件下で溶解性である薬物でもよい。流れ増強剤が薬物である場合、本発明の剤形には、流れ増強剤として選択されたこの薬物の即時放出をもたらすというさらなる利点がある。
流れ増強剤は、コーティングの全重量の約０から約４０％、最も好ましくはコーティングの全重量の約２％から約２０％を含む。流れ増強剤は、膜または持続放出コーティングから溶解しまたは浸出して、膜または持続放出コーティング内にチャネルを形成し、それによって流体がコアに浸入し、活性成分を溶解することが可能になる。
膜または持続放出コーティングは、可塑剤などの一般に知られている賦形剤を使用して形成してもよい。いくつかの一般に知られている可塑剤には、アジペート、アゼレート、エンゾエート、シトレート、ステアレート、イソエブケート、セバケート、クエン酸トリエチル、クエン酸トリ−ｎ−ブチル、クエン酸アセチルトリ−ｎ−ブチル、クエン酸エステル、およびｔｈｅ Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．１０（１９６９）、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ版に記載されているものが含まれる。好ましい可塑剤は、トリアセチン、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）（すなわち、ＰＥＧ ４００、ＰＥＧ ８０００）、アセチル化モノグリセリド、ブドウ種子油、オリーブ油、ゴマ油、クエン酸アセチルトリブチル、クエン酸アセチルトリエチル、グリセリンソルビトール、シュウ酸ジエチル、リンゴ酸ジエチル、フマル酸ジエチル、コハク酸ジブチル、マロン酸ジエチル、フタル酸ジオクチル、セバシン酸ジブチル、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、およびグリセロールトリブチレートなどである。特定の可塑剤に応じて、約０から約２５％、好ましくは約２％から約１５％の量の可塑剤を、膜または持続放出コーティングの全重量に対して使用することができる。
一般に、コアの周りの膜または持続放出コーティングは、このコアおよびコーティングの全重量に対して約１％から約１０％、好ましくは約２％から約５％を構成することになる。
好ましい実施形態では、コアを取り囲む膜または持続放出コーティングは、コアからの薬物の制御放出を可能にする通路をさらに含む。本明細書で使用される通路という用語には、アパーチャ、オリフィス、ボア、ホール、弱体化領域、または剤形から抗高血糖薬を放出するための浸透圧通路が形成されるように浸食されるゼラチンプラグなどの侵食性要素が含まれる。本発明により使用される通路は周知であり、米国特許第３，８４５，７７０号、第３，９１６，８９９号、第４，０３４，７５８号、第４，０７７，４０７号、第４，７８３，３３７号、および第５，０７１，６０７号に記載されている。
抗高血糖薬とは独立に存在するものが、第２の活性薬物、好ましくはチアゾリジンジオン誘導体である。この第２の活性薬物は、チアゾリジンジオン誘導体の即時放出が行われるように処方することができる。本発明の一実施形態では、抗高血糖薬を含んだ制御または持続放出コアに、チアゾリジンジオン誘導体を層の形で付着させる。チアゾリジンジオン誘導体層は、結合剤と、吸収増強剤や界面活性剤、可塑剤、消泡剤、および前述の組合せなどのその他従来の医薬品賦形剤を用いる。吸収増強剤は、チアゾリジンジオン誘導体の重量に対して約３０％ｗ／ｗまでの量で、チアゾリジンジオン誘導体層中に存在させてもよい。結合剤は、チアゾリジンジオン誘導体の１５０％ｗ／ｗまでの量で存在させてもよい。
一実施形態では、チアゾリジンジオン誘導体層中の結合剤は、水溶性の結合剤であり、好ましくは水溶性のフィルム形成結合剤であって、２０℃の２％水溶液として試験をした場合に低粘度を有し、典型的には５０ｍＰａ．Ｓ未満、好ましくは２５ｍＰａ．Ｓ未満、最も好ましくは１０ｍＰａ．Ｓ未満の粘度を有するものである。そのような水溶性の結合剤の例は、それぞれ２〜３ｍＰａ．Ｓおよび３〜６ｍＰａ．Ｓという報告されている粘度を有する、ＨＰＣ−ＳＳＬおよびＨＰＣ−ＳＬという商標で日本曹達（株）から入手可能なヒドロキシプロピルセルロースである。
界面活性剤をチアゾリジンジオン誘導体層中に用いる場合、この界面活性剤は、ポロキサマーなどの非イオン性界面活性剤であることが好ましい。
第２の活性薬物である即時放出製剤は、従来の方法によってこの剤形の膜または持続放出コーティングにコーティングすることにより、単回剤形に組み込むことができる。あるいは、任意の医薬品として許容される方法によって、第１の活性薬物と共に単回剤形に組み込むことができる。第２の活性薬物の組込みは、薬物の層状化、積層、乾式圧縮、堆積、および印刷からなる群から選択されたプロセスによって行うことができるが、これに限定するものではない。
チアゾリジンジオン誘導体を、浸透圧錠剤コアの膜または持続放出コーティング上にコーティングする場合、チアゾリジンジオンコーティングは、水溶液を、有機溶媒、または水性溶媒および有機溶媒の混合物を用いるコーティング溶液または懸濁液から付着させるべきである。典型的な有機溶媒には、アセトン、イソプロピルアルコール、メタノール、およびエタノールが含まれる。水性および有機溶媒の混合物を用いる場合、水と有機溶媒との比は、９８：２から２：９８、好ましくは５０：５０から２：９８、最も好ましくは３０：７０から２０：８０、理想的には約２５：７５から２０：８０に及ぶべきである。混合溶媒系を用いる場合、チアゾリジンジオン誘導体を膜または持続放出コーティング上にコーティングするのに必要とされる結合剤の量を、減少させることができる。例えば、首尾良く得られたコーティングは、結合剤とチアゾリジンジオン誘導体との比が１：９から１：１１である混合溶媒系から得られている。許容されるコーティングは、チアゾリジンジオンコーティングを膜または持続放出コーティングに直接付着させたときに得ることができるが、好ましい手法は、最初に膜または持続放出コーティングにシールコーティングをコーティングし、その後にチアゾリジンジオンコーティングを付着させることである。本明細書で使用されるシールコーティングは、活性医薬品成分を含有せずかつ水中に素早く分散しまたは溶解するコーティングである。コーティングプロセス中の損失を補うために、約５から２０％過剰な、好ましくは約１０〜１５％過剰なチアゾリジンジオンコーティング溶液を付着させる必要がある可能性もある。
チアゾリジンジオンコーティング溶液または懸濁液は、界面活性剤および孔形成剤を含有してもよい。孔形成は、好ましくは塩化ナトリウムや塩化カリウム、スクロース、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、およびプロピレングリコールなどの水溶性材料である。代替の実施形態では、本発明の剤形は、有効な即時放出量の抗高血糖薬を含んでもよい。有効な即時放出量の抗高血糖薬は、剤形の膜または持続放出コーティング上にコーティングすることができ、あるいは膜または持続放出コーティングに組み込むことができる。
さらに、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９９５）に開示されている様々な希釈剤、賦形剤、潤滑剤、染料、顔料、分散剤などを使用して、上記にて列挙された本発明の製剤を最適化することができる。
メトホルミンなどのビグアニドは、一般に、５００ｍｇ、７５０ｍｇ、８５０ｍｇ、および１０００ｍｇを含有する剤形で投与される。チアゾリジンジオン誘導体、例えばピオグリタゾンは、一般に、１５ｍｇ、３０ｍｇ、および４５ｍｇを含有する剤形で投与される。本発明は、可能性ある化合物の組合せおよびそのそれぞれの投薬量の、それぞれに関する特定の例を提供することなしに、上記にて列挙された治療的組合せを包含するものとする。
剤形の好ましい実施形態は、下記の組成を有することになる。
第1の活性薬物
コア: 量(コアに対する%)
薬物 50-98% (75〜95%が好ましい)
結合剤 0.1-40% (3〜15%が好ましい)
吸収増強剤 0-20% (2〜10%が好ましい)
潤滑剤 0-5% (0.5〜1%が好ましい)

コーティング: 量(コーティングに対する%)
ポリマー 50-99% (75〜95%が好ましい)
流れ増強剤 0-40% (2〜20%が好ましい)
可塑剤 0-25% (2〜15%が好ましい)

第2の活性薬物 量(全剤形に対する%)
薬物 0.1-20% (1〜10%が好ましい)
結合剤 0.1-30% (1〜20%が好ましい)
界面活性剤 0-20% (0.1〜15%が好ましい)
孔形成剤 0-25% (0.1〜15%が好ましい)
可塑剤 0-20% (0.1〜15%が好ましい)
本発明により調製された剤形は、３７℃の模擬腸液（ｐＨ ７．５のリン酸緩衝液）９００ｍｌ中、７５ｒｐｍのＵＳＰ Ｔｙｐｅ ２装置で試験をした場合に、下記の溶解プロファイルを示す。
第1の活性薬物の放出
時間(時) %放出
2 0-25% (0〜20%が好ましい)
4 10-45% (20〜40%が好ましい)
8 30-90% (45〜90%が好ましい)
12 NLT 50% (NLT 60%が好ましい)
16 NLT 60% (NLT 70%が好ましい)
20 NLT 70% (NLT 80%が好ましい)
NLT=NOT LESS THAN(〜以上)

第2の活性薬物の放出
時間(時) %放出
0.5 NLT 60% (NLT 75%が好ましい)
剤形のチアゾリジンジオン成分で使用される賦形剤に、何を選択するかは、チアゾリジンジオンの放出特性、効力、および安定性に大きな影響を及ぼすことができることが発見された。したがって本発明の代替の実施形態では、本発明のチアゾリジンジオン成分の組成は、装置１（１００ｒｐｍ、３７℃）および０．３Ｍ ＫＣｌ−ＨＣｌ緩衝液ｐＨ２．０を９００ｍｌ用い、米国薬局方（ＵＳＰ）２６に従って試験をした場合に、８５％以上、好ましくは９０％以上、最も好ましくは９５％以上のチアゾリジンジオンが剤形から４５分以内に、好ましくは４０分以内に、最も好ましくは３０分以内に放出されるように選択すべきである。
さらに剤形のチアゾリジンジオン成分で使用される賦形剤は、最終剤形中の全チアゾリジンジオン関連化合物または不純物が０．６％以下、好ましくは０．５％以下、最も好ましくは０．２５％以下になるように、かつ最終剤形中の個々のチアゾリジンジオン関連化合物または不純物のそれぞれが０．２５％以下、好ましくは０．２％以下、最も好ましくは０．１％以下になるように選択すべきである。最終剤形中のチアゾリジンジオン関連化合物または不純物は、ＹＭＣ−ＯＤＳ−ＡＱ、５μｍ、１２０Å、４．６×２５０ｍｍまたは同等のカラム、０．１Ｍ酢酸アンモニウム緩衝液：アセトニトリル：酢酸（２５：２５：１）移動相、注入体積約４０μＬ、流速０．７ｍＬ／分、カラム温度２５℃、およびＵＶ検出器に関して２６９ｎｍの波長を使用する、高性能液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）によって決定される。
（実施例）
下記の内容は、単なる例示として示すものであり、限定することを目的とするものではない。
（参考例１）
メトホルミンＨＣｌ １０００ｍｇ、およびピオグリタゾン３０ｍｇを含有する制御放出錠剤を、下記の通り調製する。
１．第１の活性薬物
Ａ．コア （コアに対する組成％）
メトホルミンＨＣｌ ８８．０７％
ポビドンＫ−９０３、ＵＳＰ ６．８７％
ラウリル硫酸ナトリウム ４．５５％
ステアリン酸マグネシウム ０．５％

３概算分子量＝1,000,000、動粘性率（10％ｗ／ｖ溶液）300〜700ｍPa・s（20℃）
精製水約２０６．３４ｋｇをステンレス鋼タンクに加え、その後、ポビドンＫ−９０約１０．８６ｋｇを加える。溶液を、約３３０〜３６０ｒｐｍで約４５分間混合し、またはポビドンが完全に溶解するまで混合する。メトホルミンＨＣｌ約１３９．１４ｋｇを、＃８１３スクリーンを備えかつスペーサのない８４０〜８５０ｒｐｍのコミルに通す。
スクリーニングされたメトホルミンＨＣｌを、サイズ１．５ｍｍの３個のノズルを有するＷｕｒｓｔｅｒインサート（サイズ３２”×３５ｍｍ（高さ））を備えたＧＰＣＧ−６０（Ｇｌａｔｔ）ブランドの流動床コータに投入する。メトホルミンＨＣｌを流動化し、生成物温度を約３８〜４３℃に調節する。ポビドン溶液を、噴霧化圧力約２．５〜３．０バール、および下記のポンプ速度で、流動化したメトホルミンＨＣｌに噴霧する。
０〜１５分 ４９１〜５１５ｇ／分（目標５００ｇ／分）
１６〜３０分 ６８０〜７１０ｇ／分（目標７００ｇ／分）
３１〜４５分 ８６０〜９１０ｇ／分（目標９００ｇ／分）
４６〜６０分 １０９０〜１１７０ｇ／分（目標１１００ｇ／分）
６１分から終了まで １１７０〜１２２０ｇ／分（目標１２００ｇ／分）
ポビドン溶液を消費したら、顆粒を、乾燥減量（ＬＯＤ）が２％以下になるまで約２１００ＣＦＭおよび６０℃の入口温度で流動床内で乾燥する。得られた顆粒を、＃１１４３ステンレス鋼スクリーンおよび＃０７５スペーサを備えた速度１０８６〜１０８８ｒｐｍのコミルに通して、メトホルミンＨＣｌ顆粒約１５０ｋｇを生成する。顆粒化プロセスを２回繰り返して、メトホルミンＨＣｌ顆粒を約３００ｋｇ生成する。
メトホルミン顆粒約３００ｋｇを、ラウリル硫酸ナトリウム約１４．３８ｋｇと共に５０立方フィートのＳｌａｎｔ−Ｃｏｎｅブレンダに加え、約２０分間ブレンドする。ステアリン酸マグネシウム約１．５８ｋｇを＃４０メッシュのステンレス鋼スクリーンに通し、次いでＳｌａｎｔ−Ｃｏｎｅブレンダ内の混合物に添加する。得られた混合物を約５分間ブレンドし、次いで１／２”の丸型化合物カップダイを備えた従来の錠剤プレス、予備圧縮力６、および主圧縮力３８を使用して、錠剤へと圧縮する。得られた錠剤は、１０４４ｇから約１２２６ｇの重量範囲を示し、目標重量は１１３５ｇであり、硬さは２０〜３６ｋｐ（目標は２８ｋｐ）、および破砕性は０．８％以下である。
Ｂ．シールコーティング
上記にて調製されたコア錠剤約５７．６１ｋｇを、Ｏｐａｄｒｙ材料またはその他の適切な水溶性材料を用い、最初にＯｐａｄｒｙ材料、好ましくはＯｐａｄｒｙクリア（ＹＳ−１−７００６）約３．９８ｋｇを精製水約２１．４９ｋｇに溶解することによってシールコーティングする。次いで３６”パン、３個のスプレーガンを備えたＯ’Ｈａｒａ Ｌａｂ Ｃｏａｔ ＩＩＩパンコータを使用し、下記の条件下、すなわち排気温度４０〜４７℃、噴霧化圧力５０±１０ｐｓｉ、および噴霧速度１８０±６０ｇ／ガン／分、パン速度４〜８ｒｐｍ、および空気体積１０００±２００ＣＦＭという条件下で、Ｏｐａｄｒｙ溶液をコア錠剤に噴霧する。コア錠剤を、約２．８〜４．４％という理論上のコーティングレベルが得られるまで、シール溶液でコーティングする。
Ｃ．膜コーティング
酢酸セルロース膜コーティングを、シールコーティング付きメトホルミンＨＣｌ錠剤コアに付着させて、下記の組成を有する膜コーティング付きメトホルミンＨＣｌを生成する。
メトホルミンＨＣｌ １０００ｍｇ錠剤 ９８．４５６％
酢酸セルロース（３９８−１０）４ １．３１３％
トリアセチン ０．０７７％
ＰＥＧ４００ １．５４％

４アセチル含量 ３９．３〜４０．３％
アセトン約２９．９５ｋｇをステンレス鋼タンクに加え、その後、酢酸セルロース約０．７８８ｋｇを添加し、溶液が透明になるまで約２０分間混合する。溶液が透明になったら、ポリエチレングリコール４００約０．０９２ｋｇをこの溶液に添加し、約５分間混合し、その後、トリアセチンを約０．０４６ｋｇ添加する。この溶液を、さらに５分間混合する。
シールコーティング付きメトホルミンＨＣｌ錠剤約５９．０７ｋｇを、サイズ１．５ｍｍのノズルを有するＷｕｒｓｔｅｒインサート（サイズ１８”×４５ｍｍ（高さ））を備えたＧＰＣＧ−６０（Ｇｌａｔｔ）ブランドの流動床コータに投入する。シールコーティング付きメトホルミンＨＣｌ錠剤を流動させ、生成物温度を約２１±３℃に調節する。酢酸セルロース溶液を、１〜２％（目標１．３８％）の重量増加が得られるまで、噴霧化圧力約２．０〜３．０バール、空気体積１６００±３００ＣＦＭ、および噴霧速度４００±１００ｇ／分で、流動させたシールコーティング付きメトホルミンＨＣｌ錠剤に噴霧する。所望の量の膜コーティングを付着させたら、膜コーティング付き錠剤を、流動床（２１±３℃および１３５０±１００ＣＦＭ）内で約１０分間乾燥させ、その後、４０℃および１３５０±１００ＣＦＭで約５分間乾燥させる。
得られた膜コーティング付き錠剤にレーザドリル加工を行って、膜コーティング付き錠剤の各面のほぼ中心にオリフィスを生成する（すなわち２個のオリフィス）（オリフィス当たりの平均直径は０．５ｍｍである）。上部マイクロメータは６．５±２ｍｍ、底部マイクロメートルは６．７５±２ｍｍであり、レーザのパルス幅は１７０±７０、パルス遅延はそれぞれ３４０±１５０および３５０±１５０である。
ＩＩ．第２の活性薬物
ピオグリタゾンＨＣＬの即時放出量を、ステップＩで調製された１０００ｍｇメトホルミンＨＣｌ膜コーティング付き錠剤に付着させる。最終的な錠剤は、下記の組成を有している。
メトホルミンＨＣｌ膜コーティング付き錠剤 １２０１．０ｍｇ／錠剤
シールコーティング
Ｏｐａｄｒｙクリア（ＹＳ−１−７００６） １６．０ｍｇ／錠剤
ピオグリタゾンコーティング
ピオグリタゾンＨＣｌ ３３．０６ｍｇ／錠剤
塩化ナトリウム ４．２７ｍｇ／錠剤
Ｏｐａｄｒｙクリア（ＹＳ−１−７００６） ３．０ｍｇ／錠剤
カラーコーティング
ＯｐａｄｒｙＩＩホワイト（Ｙ−２２−７７１９） ２０．２７ｍｇ／錠剤
艶出しコーティング
Ｃａｎｄｅｌｉｌｌａワックスパウダー ０．４０ｍｇ／錠剤
Ｏｐａｄｒｙクリア０．１７４ｋｇをエタノール３．４７８ｋｇに分散させ、この分散液を１５分間混合することによって、シールコーティングを調製する。次いで分散液を、２４”Ｏ’Ｈａｒａ Ｌａｂｃｏａｔ ＩＩＩパンコータを使用して、１０００ｍｇメトホルミンＨＣｌ膜コーティング付き錠剤の約１３．１７４ｋｇに噴霧する。シールコーティングは、下記の条件で、１０００ｍｇメトホルミンＨＣｌ膜コーティング付き錠剤に付着させる。
噴霧速度 １０〜３０分／ガン／分
排気温度 ２５〜４５℃
噴霧化空気圧力 ２０〜４０ｐｓｉ
パン速度 ６〜１２ｒｐｍ
パターン空気圧力 ２０〜４０ｐｓｉ
入口空気流 ２５０〜４５０ＣＦＭ
次いでピオグリタゾンコーティングを、シールコーティングが施された１０００ｍｇメトホルミンＨＣｌ膜コーティング付き錠剤に付着させる。ピオグリタゾンコーティングは、ホモジナイザを使用して、Ｏｐａｄｒｙクリア０．０３６ｋｇおよび塩化ナトリウム０．０４６ｋｇをエタノール５．３４４ｋｇに溶解することにより調製する。これらの成分を分散させたら、ピオグリタゾンＨＣｌ ０．３５９ｋｇをこの溶液に分散させ、均質化する。次いで均質化した分散液を、以下の条件により２４”Ｏ’Ｈａｒａ Ｌａｂｃｏａｔ ＩＩＩパンコータを使用して、シールコーティングが施された１０００ｍｇメトホルミンＨＣｌ膜コーティング付き錠剤に付着させる。
噴霧速度 １０〜３０ｍＬ／ガン／分
排気温度 ２５〜４５℃
噴霧化空気圧力 ２０〜４０ｐｓｉ
パン速度 ６〜１２ｒｐｍ
パターン空気圧力 ２０〜４０ｐｓｉ
入口空気流 ２５０〜４５０ＣＦＭ
ピオグリタゾンコーティングを付着させた後、Ｏｐａｄｒｙ ＩＩホワイトの美的またはカラーコーティングを、ピオグリタゾンコーティング付き錠剤に付着させる。カラーコーティングは、Ｏｐａｄｒｙ ＩＩホワイト０．２２０ｋｇをエタノール４．４０７ｋｇに分散させることによって調製される。次いでシールコーティングに関して上記にて述べたものと同様の条件を使用して、Ｏｐａｄｒｙ ＩＩホワイト懸濁液を、２４”Ｏ’Ｈａｒａ Ｌａｂｃｏａｔ ＩＩＩパンコータを使用してピオグリタゾンＨＣｌコーティング付き錠剤に付着させる。カラーコーティングを付着させたら、Ｃａｎｄｅｌｉｌｌａワックスパウダー０．００４ｋｇを使用して錠剤を研磨する。
メトホルミンＨＣｌ １０００ｍｇ、およびピオグリタゾン３０ｍｇを含有する制御放出錠剤を、下記の通り調製した。
Ａ．第１の活性薬物コア
酢酸セルロースでコーティングされたメトホルミンＨＣＬ錠剤を、参考例１で述べたように調製する。
Ｂ．第２の活性薬物
ピオグリタゾンＨＣＬの即時放出量を、ステップＡで上述のように調製された１０００ｍｇメトホルミンＨＣｌ膜コーティング付き錠剤に、付着させた。最終的な錠剤は、以下の組成を有していた。
メトホルミンＨＣｌ膜コーティング付き錠剤 １２０１．０ｍｇ／錠剤
シールコーティング
Ｏｐａｄｒｙクリア（ＹＳ−１−７００６） ９．００ｍｇ／錠剤
ピオグリタゾンコーティング
ピオグリタゾンＨＣｌ ３３．０６ｍｇ／錠剤
ヒドロキシプロピルセルロース、ＮＦ（ＨＰＣ−ＳＳＬ） ９．０ｍｇ／錠剤
ラクトース一水和物、ＮＦ ３０．０ｍｇ／錠剤
（修正噴霧乾燥がなされた）
ポリエチレングリコール８０００、ＮＦ ０．４５０ｍｇ／錠剤
二酸化チタン、ＵＳＰ ０．９０ｍｇ／錠剤
艶出しコーティング
Ｃａｎｄｅｌｉｌｌａワックスパウダー ０．４０ｍｇ／錠剤
シールコーティングを、上述のステップＡで調製された１０００ｍｇメトホルミンＨＣｌ膜コーティング付き錠剤約１２．０９ｋｇに付着させた。シールコーティングは、Ｏｐａｄｒｙクリア（ＹＳ−１−７００６）約０．９１ｋｇを精製水約１．１３３ｋｇに３０分間分散させることによって調製した。固定床の最上部から４±２”の位置に設定されているノズル先端、３個のスプレーガン、および下記の条件を有する２４”Ｏ’Ｈａｒａ Ｌａｂｃｏａｔ ＩＩＩパンコータを使用して、分散液を、１０００ｍｇメトホルミンＨＣｌ錠剤コア約１２．０９ｋｇに噴霧した。
噴霧速度 ２０±１０ｍＬ／ガン／分
排気温度 ４０℃±５℃
噴霧化空気圧力 １０〜４０ｐｓｉ
パン速度 ４〜９ｒｐｍ
供給空気流 ３００±１００ＣＦＭ
パターン空気圧力 １０〜４０ｐｓｉ
ピオグリタオンコーティングを、シールコーティングが施された１０００ｍｇメトホルミンＨＣｌ膜コーティング付き錠剤に付着させた。ピオグリタゾンコーティングは、ヒドロキシプロピルセルロース、ＮＦ（ＨＰＣ−ＳＬＬ）約０．１０４ｋｇを精製水約８．４９９ｋｇにゆっくり分散させることによって調製した。ＨＰＣ−ＳＳＬおよび水を約２０分間混合し、次いでラクトース一水和物、ＮＦ（修正噴霧乾燥した）０．３４７ｋｇを、ＨＰＣ−ＳＳＬ／水混合物に添加し、約２分間混合した。ラクトースを混合した後、ポリエチレングリコール８０００ＮＦ約０．００５ｋｇおよび二酸化チタンＵＳＰ ０．０１０ｋｇを、水、ＨＰＣ−ＳＳＬ、およびラクトースの混合物に添加し、約５分間混合した。約５分間混合した後、塩酸ピオグリタゾン約０．３８３ｋｇをコーティング溶液中に分散させた。このコーティング溶液は、コーティングプロセス中の材料の損失を補うために、約１５％過剰な材料を含有していた。ピオグリタゾン懸濁液を、この懸濁液がコーティングプロセス中に消費されるまで撹拌した。固定床の最上部から４±２”高い位置にノズル先端が設定されている２４”Ｏ’Ｈａｒａ Ｌａｂｃｏａｔ ＩＩＩパンコータを使用し、下記の条件で、シールコーティングが施された１０００ｍｇメトホルミンＨＣｌ膜コーティング付き錠剤コアにピオグリタゾンＨＣｌ懸濁を付着させた。
噴霧速度 ２０±１０ｍＬ／ガン／分
排気温度 ４０±５℃
噴霧化空気圧力 １０〜４０ｐｓｉ
パン速度 ４〜９ｒｐｍ
パターン空気圧力 １０〜４０ｐｓｉ
供給空気流 ３００±１００ＣＦＭ
ピオグリタゾン錠剤を乾燥したら、排出空気を止め、パン速度を約３〜４ｒｐｍに調節し、６０メッシュスクリーンに通したＣａｎｄｅｌｌｉａワックスパウダー０．００４ｋｇを錠剤表面に振りかけた。錠剤をワックス中で約５分間転がした後、排出空気を出し、錠剤をさらに１０分間転がした。
完成した艶出し済みの錠剤は、ｐＨ２．０のＨＣｌ−０．３Ｍ ＫＣｌ緩衝溶液中１００ｒｐｍで、ＵＳＰ装置タイプ１で試験をした場合に、９５％よりも多いピオグリタゾンを放出した。最終的な錠剤は、３５ｋｐよりも大きい硬さ、および０．００％の破砕性も示した。最終的な錠剤のピオグリタゾン関連化合物に関し、ＹＭＣ−ＯＤＳ−ＡＱ、５μｍ、１２０Å、４．６×２５０ｍｍカラム、０．１Ｍ酢酸アンモニウム緩衝液：アセトニトリル：氷酢酸（２５：２５：１）移動相、注入体積４０μＬ、流量０．７ｍＬ／分、カラム温度２５℃、およびＵＶ検出器に関する２６９ｎｍの波長を使用したＨＰＬＣによって、試験をした。試験の結果を、下記の表１に報告する。
最終的な艶出し済みの錠剤を、１つの３ｇ ＳＯＲＢ−ＩＴ（登録商標）乾燥剤キャニスタが入っている１００ｃｃのＨＤＰＥボトルに包装し、４０℃および相対湿度７５％の加速安定条件に１５日、１カ月、２カ月、３カ月、および６カ月かけた。貯蔵後、この最終的な艶出し済みの錠剤について試験をし、ＹＭＣ−ＯＤＳ−ＡＱ、５μｍ、１２０Å、４．６×２５０ｍｍカラム、０．１Ｍ酢酸アンモニウム緩衝液：アセトニトリル：氷酢酸（２５：２５：１）移動相、注入体積４０μＬ、流量０．７ｍＬ／分、カラム温度２５℃、およびＵＶ検出器に関する２６９ｎｍの波長を使用したＨＰＬＣによって試験をした場合に、下記のピオグリタゾン関連化合物を含有することがわかった。
（表１）
初期 0.5M 1M 2M 3M 6M
名称 (%) (%) (%) (%) (%) (%)
RS-1 0.01 0.01 0.01 N.D. N.D. N.D.
RS-2 0.02 0.03 0.03 0.02 0.03 0.02
RS-3 0.03 0.04 0.03 0.03 0.04 0.04
RS-4 0.03 0.02 0.03 0.03 0.02 0.02
RS-5 0.04 0.04 0.04 0.04 0.03 0.04
「M」=月数
ＲＳ−１は、（＋／−）−５−［ｐ−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］ベ
ンジル］−５−ヒドロキシ−２，４−チアゾリジンジオンである。
ＲＳ−２は、（ｚ）−５−［ｐ−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］ベンジ
リデン］−２，４−チアゾリジンジオンである。
ＲＳ−３は、（＋／−）−５−［ｐ−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］ベ
ンジル］−３−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エチル］−２，４−チアゾリジンジ
オンである。
ＲＳ−４は、（＋／−）−エチル−２−カルバモイルチオ−３−［４−［２−（５−エチ
ル−２−ピリジル）エトキシ］フェニル］−プロピオネートである。
ＲＳ−５は、エチル−３−ｐ−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］フェニル
−プロピオネートである。
メトホルミンＨＣｌ １０００ｍｇ、およびピオグリタゾン３０ｍｇを含有する制御放出錠剤を、下記の通り調製した。
Ａ．第１の活性薬物コア
酢酸セルロースでコーティングされたメトホルミンＨＣｌ錠剤コアを、参考例１で述べた手順に従って調製した。
Ｂ．第２の活性薬物コア
ピオグリタゾンＨＣＬの即時放出量を、ステップＡで上記にて調製された１０００ｍｇメトホルミンＨＣｌ膜コーティング付き錠剤に付着させた。最終的な錠剤は、下記の組成を有していた。
メトホルミンＨＣｌ膜コーティング付き錠剤 １２０１．０ｍｇ／錠剤
シールコーティング
Ｏｐａｄｒｙクリア（ＹＳ−１−７００６） ９．００ｍｇ／錠剤
ピオグリタゾンコーティング
ピオグリタゾンＨＣｌ ３３．０６ｍｇ／錠剤
ヒドロキシプロピルセルロース、ＮＦ（ＨＰＣ−ＳＳＬ） ９．０ｍｇ／錠剤
ラクトース一水和物、ＮＦ ３０．０ｍｇ／錠剤
（修正噴霧乾燥した）
ポリエチレングリコール８０００、ＮＦ ０．４５０ｍｇ／錠剤
二酸化チタン、ＵＳＰ ０．９０ｍｇ／錠剤
カラーコーティング
ヒドロキシプロピルセルロース、ＮＦ（ＨＰＣ−ＳＳＬ） ５．５ｍｇ／錠剤
ポリエチレングリコール８０００、ＮＦ １．３８ｍｇ／錠剤
二酸化チタン、ＵＳＰ ０．６０ｍｇ／錠剤
艶出しコーティング
Ｃａｎｄｅｌｉｌｌａワックスパウダー ０．４０ｍｇ／錠剤
シールコーティングを、上述のステップＡで調製された１０００ｍｇメトホルミンＨＣｌ膜コーティング付き錠剤約１３．０２ｋｇに付着させた。シールコーティングは、Ｏｐａｄｒｙクリア（ＹＳ−１−７００６）約０．０９８ｋｇを精製水約１．２２０ｋｇに３０分間分散させることによって調製した。次いで固定床の最上部から４±２”の位置に設定されたノズル先端、３個のスプレーガンを備えた２４”Ｏ’Ｈａｒａ Ｌａｂｃｏａｔ ＩＩＩパンコータと、下記の条件を使用して、分散液を１０００ｍｇメトホルミンＨＣｌ錠剤コア約１３．０２ｋｇに噴霧した。
噴霧速度 ２０±１０ｍＬ／ガン／分
排気温度 ４０℃±５℃
噴霧化空気圧力 １０〜４０ｐｓｉ
パン速度 ４〜９ｒｐｍ
供給空気流 ３００±１００ＣＦＭ
パターン空気圧力 １０〜４０ｐｓｉ
次いでピオグリタゾンコーティングを、シールコーティングされた１０００ｍｇメトホルミンＨＣｌ膜コーティング付き錠剤に付着させた。ピオグリタゾンコーティングは、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−ＳＬＬ）約０．１０８ｋｇを精製水約８．７５３ｋｇにゆっくり分散させることによって調製した。ＨＰＣ−ＳＳＬおよび水を約２０分間混合し、その後、ラクトース一水和物、ＮＦ（修正噴霧乾燥した）０．３５８ｋｇをＨＰＣ−ＳＳＬ／水混合物に添加し、約２分間混合した。ラクトースをよく混合した後、ポリエチレングリコール８０００ ＮＦ約０．００６ｋｇおよび二酸化チタン、ＵＳＰ ０．０１１ｋｇを、水、ＨＰＣ−ＳＳＬ、およびラクトースの混合物に添加し、約５分間混合した。混合してから約５分後、塩酸ピオグリタゾン約０．３９４ｋｇをコーティング溶液中に分散させた。このコーティング溶液は、コーティングプロセス中の材料損失を補うために、約１０％過剰な材料を含有していた。ピオグリタゾン懸濁液を、この懸濁液がコーティングプロセス中に消費されるまで撹拌した。固定床の最上部から４±２”高い位置に設定されたノズル先端、３個のスプレーガンを備えた２４”Ｏ’Ｈａｒａ Ｌａｂｃｏａｔ ＩＩＩパンコータを使用し、下記の条件によって、ピオグリタゾンＨＣｌ懸濁液を、シールコーティングされた１０００ｍｇメトホルミンＨＣｌ膜コーティング付き錠剤コアに付着させた。
噴霧速度 ２０±１０ｍＬ／ガン／分
排気温度 ４０±５℃
噴霧化空気圧力 １０〜４０ｐｓｉ
パン速度 ４〜９ｒｐｍ
パターン空気圧力 １０〜４０ｐｓｉ
供給空気流 ３００±１００ＣＦＭ
ピオグリタゾンコーティングを、シールコーティングされた１０００ｍｇメトホルミンＨＣｌ膜コーティング付き錠剤に付着させた後、カラーまたは美的コーティングをピオグリタゾンコーティング付き錠剤に付着させた。カラーコーティングは、ＨＰＣ−ＳＳＬ、ＮＦ約０．０６０ｋｇ、ポリエチレングリコール８０００、ＮＦ ０．０１５ｋｇ、および二酸化チタン、ＵＳＰ ０．００７ｋｇを精製水０．８１０ｋｇに分散させ、この分散液を約３０分間混合することによって調製した。次いで固定床の最上部から４±２”の位置に設定されたノズル先端、３個のスプレーガンを備えた２４”Ｏ’Ｈａｒａ Ｌａｂｃｏａｔ ＩＩＩパンコータと、下記の条件を使用して、カラーコーティングをピオグリタゾンＨＣｌコーティング付き錠剤に噴霧した。
噴霧速度 ２０±１０ｍＬ／ガン／分
排気温度 ４０℃±５℃
噴霧化空気圧力 １０〜４０ｐｓｉ
パン速度 ４〜９ｒｐｍ
供給空気流 ３００±１００ＣＦＭ
パターン空気圧力 １０〜４０ｐｓｉ
カラーコーティング分散液を、この分散液がコーティングプロセス中に消費されるまで連続的に撹拌した。
カラーコーティング懸濁液が消費された後、コーティングパンで約５分間（パン速度約２〜８ｒｐｍ、および排気温度４０±５℃）、錠剤を乾燥した。錠剤が乾燥したら、排気を止め、パン速度を約３〜４ｒｐｍに調節し、６０メッシュスクリーンに通したＣａｎｄｅｌｌｉａワックスパウダー０．００４ｋｇを錠剤に振りかけた。錠剤をワックス中で約５分間転がした後、排気を開始し、錠剤をさらに１０分間転がした。
完成した艶出し済みの錠剤は、ｐＨ２．０のＨＣｌ−０．３Ｍ ＫＣｌ緩衝溶液中１００ｒｐｍで、ＵＳＰ装置タイプ１（１００ｒｐｍ、）で試験をした場合、９０％よりも多いピオグリタゾンを放出した。試験をした１２個の容器の平均は、９６％の放出であった。最終的な錠剤は、３５ｋｐを超える硬さおよび０．１％の破砕性も示した。最終的な錠剤のピオグリタゾン関連化合物について、ＹＭＣ−ＯＤＳ−ＡＱ、５μｍ、１２０Å、４．６×２５０ｍｍカラム、０．１Ｍ酢酸アンモニウム緩衝液：アセトニトリル：氷酢酸（２５：２５：１）移動相、注入体積４０μＬ、流量０．７ｍＬ／分、カラム温度２５℃、およびＵＶ検出器に関する２６９ｎｍの波長を使用したＨＰＬＣにより試験をした。試験の結果を、下記の表２に報告する。
最終的な艶出し済みの錠剤を、１つの３ｇ ＳＯＲＢ−ＩＴ（登録商標）乾燥剤キャニスタが入っている１００ｃｃのＨＤＰＥボトルに包装し、４０℃および相対湿度７５％の加速安定条件に１５日、１カ月、２カ月、３カ月、および６カ月かけた。貯蔵後、最終的な艶出し済みの錠剤について試験をし、ＹＭＣ−ＯＤＳ−ＡＱ、５μｍ、１２０Å、４．６×２５０ｍｍカラム、０．１Ｍ酢酸アンモニウム緩衝液：アセトニトリル：氷酢酸（２５：２５：１）移動相、注入体積４０μＬ、流量０．７ｍＬ／分、カラム温度２５℃、およびＵＶ検出器に関する２６９ｎｍの波長を使用したＨＰＬＣによって試験をした場合に、下記のピオグリタゾン関連化合物を含有することがわかった。
（表２）
初期 0.5M 1M 2M 3M 6M
名称 (%) (%) (%) (%) (%) (%)
RS-1 0.01 0.01 0.01 N.D. N.D. N.D.
RS-2 0.02 0.03 0.03 0.02 0.03 0.03
RS-3 0.03 0.03 0.03 0.03 0.04 0.04
RS-4 0.02 0.02 0.03 0.02 0.02 0.01
RS-5 0.04 0.04 0.03 0.04 0.04 0.04
メトホルミンＨＣｌ １０００ｍｇ、およびピオグリタゾン１５ｍｇを含有する制御放出錠剤を、下記の通り調製した。
Ａ．第１の活性薬物コア
酢酸セルロースがコーティングされたメトホルミンＨＣＬ錠剤を、参考例１で述べたように調製する。
Ｂ．第２の活性薬物
ピオグリタゾンＨＣＬの即時放出量を、ステップＡで上記のように調製された１０００ｍｇメトホルミンＨＣｌ膜コーティング付き錠剤に付着させた。最終的な錠剤は、下記の組成を有していた。
メトホルミンＨＣｌ膜コーティング付き錠剤 １２０１．０ｍｇ／錠剤
シールコーティング
Ｏｐａｄｒｙクリア（ＹＳ−１−７００６） ９．００ｍｇ／錠剤
ピオグリタゾンコーティング
ピオグリタゾンＨＣｌ １６．５３ｍｇ／錠剤
ヒドロキシプロピルセルロース、ＮＦ（ＨＰＣ−ＳＳＬ） ４．５ｍｇ／錠剤
ラクトース一水和物、ＮＦ １５．０ｍｇ／錠剤
（修正噴霧乾燥した）
ポリエチレングリコール８０００、ＮＦ ０．２２５ｍｇ／錠剤
二酸化チタン、ＵＳＰ ０．４５０ｍｇ／錠剤
カラーコーティング
ヒドロキシセルロース、ＮＦ（ＨＰＣ−ＳＳＬ） ５．５ｍｇ／錠剤
ポリエチレングリコール８０００、ＮＦ １．３７５ｍｇ／錠剤
二酸化チタン、ＵＳＰ ０．６０ｍｇ／錠剤
艶出しコーティング
Ｃａｎｄｅｌｉｌｌａワックスパウダー ０．４０ｍｇ／錠剤
シールコーティングを、上述のステップＡで調製した１０００ｍｇメトホルミンＨＣｌ膜コーティング付き錠剤約１４．３６ｋｇに付着させた。シールコーティングは、Ｏｐａｄｒｙクリア（ＹＳ−１−７００６）約０．１０８ｋｇを、精製水約１．３４５ｋｇ中に３０分間分散させることによって調製した。次いで固定床の最上部から４±２”の位置に設定されたノズル先端、３個のスプレーガンを備えた２４”Ｏ’Ｈａｒａ Ｌａｂｃｏａｔ ＩＩＩパンコータと、下記の条件を使用して、分散液を、１０００ｍｇメトホルミンＨＣｌ錠剤コア約１４．３６ｋｇに噴霧した。
噴霧速度 ２０±１０ｍＬ／ガン／分
排気温度 ４０℃±５℃
噴霧化空気圧力 １０〜４０ｐｓｉ
パン速度 ４〜９ｒｐｍ
供給空気流 ３００±１００ＣＦＭ
パターン空気圧力 １０〜４０ｐｓｉ
ピオグリタゾンコーティングを、シールコーティングされた１０００ｍｇメトホルミンＨＣｌ膜コーティング付き錠剤に付着させた。ピオグリタゾンコーティングは、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−ＳＬＬ）約０．０５９ｋｇを精製水約６．０３４ｋｇ中にゆっくり分散させることによって調製した。ＨＰＣ−ＳＳＬおよび水を約２０分間混合し、次いでラクトース一水和物、ＮＦ（修正噴霧乾燥した）０．１９７ｋｇをＨＰＣ−ＳＳＬ／水の混合物に添加し、約２分間混合した。ラクトースをよく混合した後、ポリエチレングリコール８０００ ＮＦ約０．００３ｋｇおよび二酸化チタン、ＵＳＰ ０．００６ｋｇを、水とＨＰＣ−ＳＳＬ、ＮＦとラクトースとの混合物に添加し、約５分間混合した。混合してから約５分後、塩酸ピオグリタゾン約０．２１７ｋｇをコーティング溶液中に分散させた。このコーティング溶液は、コーティングプロセス中の材料損失を補うため、約１０％過剰な材料を含有していた。ピオグリタゾン懸濁液を、この懸濁液がコーティングプロセス中に消費されるまで撹拌した。固定床の最上部から４±２”高い位置に設定されたノズル先端、３個のスプレーガンを備えた２４”Ｏ’Ｈａｒａ Ｌａｂｃｏａｔ ＩＩＩパンコータを使用し、下記の条件を用いて、ピオグリタゾンＨＣｌ懸濁液をシールコーティングされた１０００ｍｇメトホルミンＨＣｌ膜コーティング付き錠剤コアに付着させた。
噴霧速度 ２０±１０ｍＬ／ガン／分
排気温度 ４０±５℃
噴霧化空気圧力 １０〜４０ｐｓｉ
パン速度 ４〜９ｒｐｍ
パターン空気圧力 １０〜４０ｐｓｉ
供給空気流 ３００±１００ＣＦＭ
ピオグリタゾンコーティングを、シールコーティングされた１０００ｍｇメトホルミンＨＣｌ膜コーティング付き錠剤に付着させた後、カラーまたは美的コーティングをピオグリタゾンコーティング付き錠剤に付着させた。カラーコーティングは、ＨＰＣ−ＳＳＬ約０．０６６ｋｇ、ポリエチレングリコール８０００、ＮＦ ０．０１６ｋｇ、および二酸化チタン、ＵＳＰ ０．００７ｋｇを精製水０．８９４ｋｇ中に分散させ、この分散液を約３０分間混合することによって調製した。固定床の最上部から４±２”の位置に設定されたノズル先端、３個のスプレーガンを備えた２４”Ｏ’Ｈａｒａ Ｌａｂｃｏａｔ ＩＩＩパンコータと、下記の条件を使用して、カラーコーティングをピオグリタゾンＨＣｌコーティング付き錠剤に噴霧した。
噴霧速度 ２０±１０ｍＬ／ガン／分
排気温度 ４０℃±５℃
噴霧化空気圧力 １０〜４０ｐｓｉ
パン速度 ４〜９ｒｐｍ
供給空気流 ３００±１００ＣＦＭ
パターン空気圧力 １０〜４０ｐｓｉ
カラーコーティング分散液を、この分散液がコーティングプロセス中に消費されるまで連続的に撹拌した。
カラーコーティング懸濁液が消費された後、錠剤を、約２〜８ｒｐｍのパン速度および４０±５℃の排気温度で約５分間、コーティングパンで乾燥した。錠剤が乾燥したら、排気を止め、パン速度を約３〜４ｒｐｍに調節し、６０メッシュスクリーンに通したＣａｎｄｅｌｌｉａワックスパウダー０．００５ｋｇを錠剤に振りかけた。錠剤をワックス中で約５分間転がした後、排気を開始し、錠剤をさらに１０分間転がした。
完成した艶出し済みの錠剤は、ｐＨ２．０のＨＣｌ−０．３Ｍ ＫＣｌ緩衝溶液中１００ｒｐｍで、ＵＳＰ装置タイプ１で試験をした場合に、９５％よりも多いピオグリタゾンを放出した。最終的な錠剤は、３５ｋｐよりも大きい硬さ、および０．０％の破砕性も示した。最終的な錠剤のピオグリタゾン関連化合物について、ＹＭＣ−ＯＤＳ−ＡＱ、５μｍ、１２０Å、４．６×２５０ｍｍカラム、０．１Ｍ酢酸アンモニウム緩衝液：アセトニトリル：氷酢酸（２５：２５：１）移動相、注入体積４０μＬ、流量０．７ｍＬ／分、カラム温度２５℃、およびＵＶ検出器に関する２６９ｎｍの波長を使用したＨＰＬＣによって試験をした。試験の結果を、下記の表４に報告する。
最終的な艶出し済みの錠剤を、１つの３ｇ ＳＯＲＢ−ＩＴ（登録商標）乾燥剤キャニスタが入っている１００ｃｃのＨＤＰＥボトルに包装し、４０℃および相対湿度７５％の加速安定条件に１５日、１カ月、２カ月、および３カ月かけた。貯蔵後、最終的な艶出し済みの錠剤を試験したが、ＹＭＣ−ＯＤＳ−ＡＱ、５μｍ、１２０Å、４．６×２５０ｍｍカラム、０．１Ｍ酢酸アンモニウム緩衝液：アセトニトリル：氷酢酸（２５：２５：１）移動相、注入体積４０μＬ、流量０．７ｍＬ／分、カラム温度２５℃、およびＵＶ検出器に関する２６９ｎｍの波長を使用したＨＰＬＤによって試験をした場合、下記のピオグリタゾン関連化合物を含有することがわかった。
（表４）
初期 0.5M 1M 2M 3M
名称 (%) (%) (%) (%) (%)
RS-1 N.D. 0.01 N.D. N.D. N.D.
RS-2 0.02 0.03 0.03 0.03 0.02
RS-3 0.03 0.04 0.04 0.04 0.03
RS-4 0.03 0.02 0.02 0.02 0.02
RS-5 0.03 0.04 0.05 0.04 0.04
参考例２
メトホルミンＨＣｌ ５００ｍｇ、およびピオグリタゾン１５ｍｇを含有する制御放出錠剤を、下記の通り調製した。
Ａ．第１の活性薬物コア
Ｉ．メトホルミン顆粒 （組成％）
メトホルミンＨＣｌ ９２．７６％
ポビドンＫ−９０、ＵＳＰ ７．２４％
メトホルミンＨＣｌ約１３９．１４ｋｇを、８１３番スクリーンを備えかつスペーサのない８４０〜８５０ｒｐｍのコミルに通すことによって、塊を除去し、ポリエチレンが裏打ちされた清浄な容器に収集した。ポビドン、Ｋ−３０ 約１０．８６ｋｇを、精製水約２０６．３４ｋｇに溶解した。次いで塊が分解されたメトホルミンＨＣｌをトップスプレー流動床造粒機（Ｇｌａｔｔ Ｂｒａｎｄ ＧＰＣＧ−６０）に加え、下記の条件下、すなわち生成物温度が約３８〜４３℃、入口空気温度が６０〜９５℃、噴霧化空気圧力が２．５〜３バール、また噴霧速度は、噴霧時間の１５分間が５００ｇ／分（４９１〜５１５ｇ／分）１５〜３０分が７００ｇ／分（６８０〜７１０ｇ／分）、３０〜４５分が９００ｇ／分（８６０〜９１０ｇ／分）、４５〜６０分が１１００ｇ／分（１０９０〜７１０ｇ／分）、残りの時間が約１２００ｇ／分（１１７０〜１２２０ｇ／分）という条件下で、ポビドンおよび水の結合溶液を噴霧することによって顆粒化した。結合溶液を噴霧した後、乾燥減量（ＬＯＤ）が２％未満になるまで顆粒を流動床で乾燥させた。
顆粒を乾燥させたら、１１４３番のステンレス鋼スクリーンおよび＃０７５スペーサを備えた速度１０８６〜１０８８ｒｐｍのコミルに通す。上記プロセスを２回繰り返して、合計で約３００ｋｇのメトホルミン顆粒を生成した。
ＩＩ．メトホルミンブレンド （組成％）
メトホルミンＨＣｌ顆粒 ９４．９５％
ラウリル硫酸ナトリウム、ＮＦ ４．５５％
ステアリン酸マグネシウム、ＭＦ ０．５０％
ステップＩで上記の通り調製したメトホルミン顆粒約３００ｋｇを、ラウリル硫酸ナトリウム、ＮＦ約１４．３８ｋｇと共に５０立方フィートのスラントコーンブレンダに添加し、約２０分間ブレンドした。次いでステアリン酸マグネシウム、ＮＦ約１．５８ｋｇを、４０メッシュのステンレス鋼製篩に通し、スラントコアブンレダに添加し、さらに５分間ブレンドした。
ブレンドを、１５／３２”の丸型化合物カップを備えた回転式プレス、１４ｋｐの予備圧縮力、および３４ｋｐの主圧縮力を使用して圧縮し、メトホルミンでコーティングされていないコアにした。得られた錠剤は、５２３〜６１３ｇの間の重量を有し、目標重量は５６８ｇであり、また硬さは１４〜２６ｋｐ（目標は２０ｋｐ）、破砕性は０．８％以下である。
ＩＩＩ．メトホルミンシールコーティング付き錠剤 （組成％）
メトホルミンＨＣｌコーティングなしの錠剤 ９６．０２％
ＯＰＡＤＲＹクリア（ＹＳ−１−７００６） ３．９８％
上記ステップＩＩで調製したコーティングなしの錠剤約５７．６１ｋｇに、パンコータを使用して、ＯＰＡＤＲＹクリア（ＹＳ−１−７００６）約２．３８８ｋｇおよび精製水２１．５０ｋｇの溶液をこの錠剤に付着させることにより、シールコーティングした。パンコータは、床から８〜１１インチの距離に３個のスプレーガンを備えた３６インチのＯ’Ｈａｒａ Ｌａｂｃｏａｔ ＩＩＩであった。コーティング条件は下記の通りであった。
排気温度 ４０〜４７℃
噴霧化圧力 ５０±１０ｐｓｉ
空気体積 １０００±２００ＣＦＭ
噴霧速度 １８０±６０ｇ／分（６０±２０ｍｌ／ガン／分）
パン速度 ４〜８ｒｐｍ
ＩＶ 膜 （組成％）
メトホルミンシールコーティング付き錠剤 ９５．５２１％
酢酸セルロース（３９８−１０）２ ３．８０７％
トリアセチン ０．１４５％
ＰＥＧ４００ ０．２８９％

２アセチル含量 ３９．３〜４０．３％
（ａ）膜コーティングプロセス
アセトン約５１．０６ｋｇをステンレス鋼タンクに加え、その後、酢酸セルロース約２．２８１ｋｇを加え、溶液が透明になるまで約２０分間混合する。溶液が透明になったら、ポリエチレングリコール４００約０．２６９ｋｇを溶液に添加し、約５分間混合し、その後、トリアセチン約０．１３５ｋｇを添加する。この溶液をさらに５分間混合する。
シールコーティング付きメトホルミンＨＣｌ錠剤約５９．０７ｋｇを、サイズ１．５ｍｍのノズルを有するＷｕｒｓｔｅｒインサート（サイズ１８”×４５ｍｍ（高さ））を備えたＧＰＣＧ−６０（Ｇｌａｔｔ）ブランドの流動床コータに投入する。シールコーティング付きメトホルミンＨＣｌ錠剤を流動化し、生成物温度を約２１±３度に調節する。３〜５％の重量増加（目標３．８％）が得られるまで、酢酸セルロース溶液を、流動化したシールコーティング付きメトホルミンＨＣｌ錠剤に、噴霧化圧力約２．０〜３．０バール、空気体積１４００±３００ＣＦＭ、および噴霧速度４００±１００ｇ／分で噴霧する。所望の量の膜コーティングを付着させたら、膜コーティング付き錠剤を、２１±３℃および１２００±１００ＣＦＭの流動床内で約１０分間乾燥し、その後、４０℃および１２００±１００ＣＦＭで約５分間乾燥する。
得られた膜コーティング付き錠剤にレーザドリル加工を行って、膜コーティング付き錠剤の各面のほぼ中心にオリフィスを生成する（すなわち２個のオリフィス）（オリフィス当たりの平均直径は０．５ｍｍである）。上部マイクロメータは５．４±２ｍｍ、底部マイクロメートルは６．７５±２ｍｍであり、レーザのパルス幅は１７０±７０、パルス遅延は２９０±１５０である。
Ｂ．第２の活性薬物
ピオグリタゾンＨＣＬの即時放出量を、ステップＡで調製した５００ｍｇメトホルミンＨＣｌ膜コーティング付き錠剤に付着させた。最終的な錠剤は、下記の組成を有していた。
メトホルミンＨＣｌ膜コーティング付き錠剤 ６１８．９ｍｇ／錠剤
シールコーティング
Ｏｐａｄｒｙクリア（ＹＳ−１−７００６） １１．５ｍｇ／錠剤
ピオグリタゾンコーティング
ピオグリタゾンＨＣｌ １６．５３ｍｇ／錠剤
塩化ナトリウム ２．５ｍｇ／錠剤
Ｏｐａｄｒｙクリア（ＹＳ−１−７００６） １．８５０ｍｇ／錠剤
カラーコーティング
Ｏｐａｄｒｙ ＩＩホワイト（Ｙ−２２−７７１９） １０．７７ｍｇ／錠剤
艶出しコーティング
Ｃａｎｄｅｌｉｌｌａワックスパウダー ０．２０ｍｇ／錠剤
シールコーティングを、５００ｍｇメトホルミンＨＣｌ膜コーティング付き錠剤に付着させた。シールコーティングは、Ｏｐａｄｒｙクリア０．２４３ｋｇをアルコールＵＳＰ ３．４７３ｋｇに分散させ、この分散液を１５分間混合することによって調製した。次いで固定床の最上部から４±２”の位置に設定されたノズル先端、３個のスプレーガンを備えた２４”Ｏ’Ｈａｒａ Ｌａｂｃｏａｔ ＩＩＩパンコータと、下記の条件を使用して、分散液を、１０００ｍｇメトホルミンＨＣｌ錠剤コア約１３．０８ｋｇに噴霧した。
噴霧速度 ２５±１０ｍＬ／ガン／分
排気温度 ２５℃±５℃
噴霧化空気圧力 １０〜４０ｐｓｉ
パン速度 ４〜９ｒｐｍ
供給空気流 ２００±１００ＣＦＭ
パターン空気圧力 １０〜４０ｐｓｉ
シールコーティング分散液を、この分散液がコーティングプロセス中に消費されるまで連続的に撹拌した。
次いでピオグリタゾンコーティングを、シールコーティングされた５００ｍｇメトホルミンＨＣｌ膜コーティング付き錠剤に付着させた。ピオグリタゾンコーティングは、アルコールＵＳＰ ５．６５６ｋｇおよび精製水１．５９５ｋｇを混合し、この溶媒混合物にＯｐａｄｒｙクリア０．０４５ｋｇを分散させることによって調製した。Ｏｐａｄｒｙクリアを分散させた後、約１０分間均質化した。Ｏｐａｄｒｙクリア分散液が均質化した後、塩化ナトリウム０．０６１ｋｇをこの分散液に添加し、約２分間均質化した。塩化ナトリウムを均質化させた後、ピオグリタゾンＨＣｌ ０．４０２ｋｇを溶媒混合物にゆっくり分散させ、次いで約１０分間均質化した。ピオグリタゾンＨＣｌを均質化させた後、ホモジナイザを混合容器から取り外し、空気混合機に置き換え、さらに１５分間混合した。ピオグリタゾン懸濁液を、この懸濁系がコーティングプロセス中に消費されるまで撹拌した。コーティング溶液は、コーティングプロセス中の材料損失を補うため、約１５％過剰な材料を含有していた。固定床の最上部から４±２”高い位置に設定されたノズル先端、３個のスプレーガンを備えた２４”Ｏ’Ｈａｒａ Ｌａｂｃｏａｔ ＩＩＩパンコータと、下記の条件を使用して、ピオグリタゾンＨＣｌ懸濁液を、シールコーティングされた５００ｍｇメトホルミンＨＣｌ膜コーティング付き錠剤コアに付着させた。
噴霧速度 ２５±１０ｍＬ／ガン／分
排気温度 ２５±５℃
噴霧化空気圧力 １０〜４０ｐｓｉ
パン速度 ４〜９ｒｐｍ
パターン空気圧力 １０〜４０ｐｓｉ
供給空気流 ２００±１００ＣＦＭ
ピオグリタゾンコーティングを、シールコーティングされた５００ｍｇメトホルミンＨＣｌ膜コーティング付き錠剤に付着させた後、Ｏｐａｄｒｙ ＩＩホワイトのカラーまたは美的コーティングをピオグリタゾンコーティング付き錠剤に付着させた。美的コーティングは、Ｏｐａｄｒｙ ＩＩホワイト（Ｙ−２２−７７１９）０．２２８ｋｇをアルコールＵＳＰ ３．２５３ｋｇ中に分散させ、この分散液を約１時間混合することによって調製した。次いで固定床の最上部から４±２”の位置に設定されたノズル先端、３個のスプレーガンを備えた２４”Ｏ’Ｈａｒａ Ｌａｂｃｏａｔ ＩＩＩパンコータと、下記の条件を使用して、Ｏｐａｄｒｙ ＩＩホワイト分散液を、ピオグリタゾンＨＣｌコーティング付き錠剤に噴霧した。
噴霧速度 ２５±１０ｍＬ／ガン／分
排気温度 ２５℃±５℃
噴霧化空気圧力 １０〜４０ｐｓｉ
パン速度 ４〜９ｒｐｍ
供給空気流 ２００±１００ＣＦＭ
パターン空気圧力 １０〜４０ｐｓｉ
カラーコーティング分散液を、この分散液がコーティングプロセス中に消費されるまで連続的に撹拌した。
美的コーティング懸濁液が消費された後、錠剤を、約５分間、パン速度約２〜８ｒｐｍおよび排気温度２５±５℃のコーティングパンで乾燥した。錠剤が乾燥したら、排気を止め、パン速度を約３〜４ｒｐｍに調節し、６０メッシュスクリーンに通したＣａｎｄｅｌｌｉａワックスパウダー０．００４ｋｇを錠剤に振りかけた。錠剤を約５分間、ワックス中で転がした後、排気を開始し、錠剤をさらに１０分間転がした。
完成した艶出し済みの錠剤は、ｐＨ２．０のＨＣｌ−０．３Ｍ ＫＣｌ緩衝溶液中１００ｒｐｍのＵＳＰ装置タイプ１で試験をした場合に、９５％よりも多いピオグリタゾンを放出した。最終的な錠剤は、３５ｋｐよりも大きい硬さ、および０．００％の破砕性も示した。最終的な錠剤のピオグリタゾン関連化合物について、ＹＭＣ−ＯＤＳ−ＡＱ、５μｍ、１２０Å、４．６×２５０ｍｍカラム、０．１Ｍ酢酸アンモニウム緩衝液：アセトニトリル：氷酢酸（２５：２５：１）移動相、注入体積４０μＬ、流量０．７ｍＬ／分、カラム温度２５℃、およびＵＶ検出器に関する２６９ｎｍの波長を使用したＨＰＬＤによって試験をした。試験の結果を、下記の表５に報告する。
最終的な艶出し済みの錠剤を、１つの１ｇ ＳＯＲＢ−ＩＴ（登録商標）乾燥剤キャニスタが入っている１００ｃｃＨＤＰＥボトルに包装し、４０℃および相対湿度７５％の加速安定性条件に１カ月かけた。貯蔵後、最終的な艶出し済みの錠剤について試験をし、ＹＭＣ−ＯＤＳ−ＡＱ、５μｍ、１２０Å、４．６×２５０ｍｍカラム、０．１Ｍ酢酸アンモニウム緩衝液：アセトニトリル：氷酢酸（２５：２５：１）移動相、注入体積４０μＬ、流量０．７ｍＬ／分、カラム温度２５℃、およびＵＶ検出器に関する２６９ｎｍの波長を使用したＨＰＬＤによって試験をした場合に、下記のピオグリタゾン関連化合物を含有することがわかった。
（表５）
初期 1M
名称 (%) (%)
RS-1 N.D. N.D.
RS-2 0.03 0.03
RS-3 0.04 0.05
RS-4 0.03 0.02
RS-5 0.04 0.04
メトホルミンＨＣｌ ５００ｍｇ、およびピオグリタゾン１５ｍｇを含有する制御放出錠剤を、下記の通り調製した。
Ａ．第１の活性薬物コア
５００ｍｇ酢酸セルロースメトホルミンＨＣｌコアを、参考例２で述べたように調製した。
Ｂ．第２の活性薬物
ピオグリタゾンＨＣＬの即時放出量を、ステップＡで上記の通り調製された５００ｍｇメトホルミンＨＣｌ膜コーティング付き錠剤に付着させた。最終的な錠剤は、下記の組成を有していた。
メトホルミンＨＣｌ膜コーティング付き錠剤 ６１８．９ｍｇ／錠剤
シールコーティング
Ｏｐａｄｒｙクリア（ＹＳ−１−７００６） ４．５０ｍｇ／錠剤
ピオグリタゾンコーティング
ピオグリタゾンＨＣｌ １６．５３ｍｇ／錠剤
ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−ＳＳＬ） ６．０ｍｇ／錠剤
ラクトース一水和物、ＮＦ ５０．０ｍｇ／錠剤
（修正噴霧乾燥した）
ポリエチレングリコール８０００、ＮＦ ０．３００ｍｇ／錠剤
二酸化チタン、ＵＳＰ ０．６００ｍｇ／錠剤
カラーコーティング
ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−ＳＳＬ） ２．７５ｍｇ／錠剤
ポリエチレングリコール８０００、ＮＦ ０．６８８ｍｇ／錠剤
二酸化チタン、ＵＳＰ ０．３００ｍｇ／錠剤
艶出しコーティング
Ｃａｎｄｅｌｉｌｌａワックスパウダー ０．２０ｍｇ／錠剤
シールコーティングを、上述のステップＡで調製された５００ｍｇメトホルミンＨＣｌ膜コーティング付き錠剤約１２．３６ｋｇに付着させた。シールコーティングは、Ｏｐａｄｒｙクリア（ＹＳ−１−７００６）約０．０９０ｋｇを精製水約１．１２４ｋｇ中に３０分間分散させることにより調製した。次いで固定床の最上部から４±２”の位置に設定されたノズル先端、３個のスプレーガンを備えた２４”Ｏ’Ｈａｒａ Ｌａｂｃｏａｔ ＩＩＩパンコータと、下記の条件を使用して、分散液を、５００ｍｇメトホルミンＨＣｌ錠剤コア約１２．３６ｋｇに噴霧した。
噴霧速度 ２０±１０ｍＬ／ガン／分
排気温度 ４０℃±５℃
噴霧化空気圧力 １０〜４０ｐｓｉ
パン速度 ４〜９ｒｐｍ
供給空気流 ３００±１００ＣＦＭ
パターン空気圧力 １０〜４０ｐｓｉ
次いでピオグリタゾンコーティングを、シールコーティングされた５００ｍｇメトホルミンＨＣｌ膜コーティング付き錠剤に付着させた。ピオグリタゾンコーティングは、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−ＳＬＬ）約０．１３４ｋｇを精製水約１３．６９２ｋｇにゆっくり分散させることによって調製した。ＨＰＣ−ＳＳＬおよび水を、約２０分間混合し、次いでラクトース一水和物、ＮＦ（修正噴霧乾燥した）１．１１９ｋｇをＨＰＣ−ＳＳＬ／水の混合物に添加し、約２分間混合した。ラクトースをよく混合した後、ポリエチレングリコール８０００ ＮＦ約０．００７ｋｇおよび二酸化チタン、ＵＳＰ ０．０１３ｋｇを、水、ＨＰＣ−ＳＳＬ、およびラクトースの混合物に添加し、約５分間混合した。約５分間混合した後、塩酸ピオグリタゾン約０．３７０ｋｇをコーティング溶液に分散させた。このコーティング溶液は、コーティングプロセス中の材料損失を補うために約１２％過剰な材料を含有していた。ピオグリタゾン懸濁液を、この懸濁液がコーティングプロセス中に消費されるまで撹拌した。固定床の最上部から４±２”高い位置に設定されたノズル先端、３個のスプレーガンを備えた２４”Ｏ’Ｈａｒａ Ｌａｂｃｏａｔ ＩＩＩパンコータを使用し、下記の条件で、ピオグリタゾンＨＣｌ懸濁液をシールコーティングされた５００ｍｇメトホルミンＨＣｌ膜コーティング付き錠剤コアに付着させた。
噴霧速度 ２０±１０ｍＬ／ガン／分
排気温度 ４０±５℃
噴霧化空気圧力 １０〜４０ｐｓｉ
パン速度 ４〜９ｒｐｍ
パターン空気圧力 １０〜４０ｐｓｉ
供給空気流 ３００±１００ＣＦＭ
ピオグリタゾンコーティングを、シールコーティングされた５００ｍｇメトホルミンＨＣｌ膜コーティング付き錠剤に付着させた後、カラーまたは美的コーティングをピオグリタゾンコーティング付き錠剤に付着させた。カラーコーティングは、ＨＰＣ−ＳＳＬ、ＮＦ約０．０５５ｋｇ、ポリエチレングリコール８０００、ＮＦ ０．０１４ｋｇ、および二酸化チタン、ＵＳＰ ０．００６ｋｇを精製水０．７４７ｋｇ中に分散させ、この分散液を約３０分間混合することによって調製した。次いで固定床の最上部から４±２”の位置に設定されたノズル先端、３個のスプレーガンを備えた２４”Ｏ’Ｈａｒａ Ｌａｂｃｏａｔ ＩＩＩパンコータと、下記の条件を使用して、カラーコーティングをピオグリタゾンＨＣｌコーティング付き錠剤に噴霧した。
噴霧速度 ２０±１０ｍＬ／ガン／分
排気温度 ４０℃±５℃
噴霧化空気圧力 １０〜４０ｐｓｉ
パン速度 ４〜９ｒｐｍ
供給空気流 ３００±１００ＣＦＭ
パターン空気圧力 １０〜４０ｐｓｉ
カラーコーティング分散液を、この分散液がコーティングプロセス中に消費されるまで連続的に撹拌した。
カラーコーティング懸濁液が消費された後、錠剤を、パン速度約２〜８ｒｐｍおよび排気温度４０±５℃のコーティングパンで約５分間乾燥した。錠剤が乾燥したら、排気を止め、パン速度を約３〜４ｒｐｍに調節し、６０メッシュスクリーンに通したＣａｎｄｅｌｌｉａワックスパウダー０．００４ｋｇを錠剤に振りかけた。錠剤をワックス中で約５分間転がした後、排気を開始し、錠剤をさらに１０分間転がした。
完成した艶出し済み錠剤は、ｐＨ２．０のＨＣｌ−０．３Ｍ ＫＣｌ緩衝溶液中１００ｒｐｍで、ＵＳＰ装置タイプ１で試験をした場合に、９５％よりも多いピオグリタゾンを放出した。最終的な錠剤は、３５ｋｐよりも大きい硬さ、および０．０１％の破砕性も示した。最終的な錠剤のピオグリタゾン関連化合物について、ＹＭＣ−ＯＤＳ−ＡＱ、５μｍ、１２０Å、４．６×２５０ｍｍカラム、０．１Ｍ酢酸アンモニウム緩衝液：アセトニトリル：氷酢酸（２５：２５：１）移動相、注入体積４０μＬ、流量０．７ｍＬ／分、カラム温度２５℃、およびＵＶ検出器に関する２６９ｎｍの波長を使用したＨＰＬＣにより試験をした。試験の結果を、下記の表６に報告する。
最終的な艶出し済み錠剤を、１つの３ｇ ＳＯＲＢ−ＩＴ（登録商標）乾燥剤キャニスタが入っている１００ｃｃのＨＤＰＥボトルに包装し、４０℃および相対湿度７５％の加速安定性条件に、１カ月間および２カ月間かけた。貯蔵後、最終的な艶出し錠剤について試験をし、ＹＭＣ−ＯＤＳ−ＡＱ、５μｍ、１２０Å、４．６×２５０ｍｍカラム、０．１Ｍ酢酸アンモニウム緩衝液：アセトニトリル：氷酢酸（２５：２５：１）移動相、注入体積４０μＬ、流量０．７ｍＬ／分、カラム温度２５℃、およびＵＶ検出器に関する２６９ｎｍの波長を使用したＨＰＬＣによって試験をした場合に、下記のピオグリタゾン関連化合物を含有することがわかった。
（表６）
初期 1M 2M
名称 (%) (%) (%)
RS-1 N.D. N.D. N.D.
RS-2 0.02 0.02 0.02
RS-3 0.03 0.03 0.04
RS-4 0.03 0.02 0.02
RS-5 0.04 0.03 0.04
本発明の、ある好ましい実施形態および代替の実施形態について、本発明を開示する目的で述べてきたが、開示された実施形態に対する修正例を、当業者なら思い浮かべることができるであろう。したがって、添付の特許請求の範囲は、本発明の全ての実施形態と、本発明の精神および範囲から逸脱することのないその修正例とを包含するものとする。

Claims (3)

  1. 医薬品剤形であって、
    （ａ）（ｉ）（Ａ）５０〜９８％の塩酸メトホルミン、
    （Ｂ）０．１〜４０％の結合剤、
    （Ｃ）０〜２０％の吸収増強剤、および
    （Ｄ）０〜５％の潤滑剤
    とからなる圧縮混合物と、
    （ｉｉ）任意選択で、該圧縮混合物を取り囲む第一のシールコーティングと、
    （ｉｉｉ）（Ａ）５０〜９９％の酢酸セルロース、
    （Ｂ）０〜４０％の流れ増強剤、および
    （Ｃ）０〜２５％の可塑剤、
    を含む、該圧縮混合物または任意選択の該第一のシールコーティングを取り囲む持続放出膜であって、前記膜が、塩酸メトホルミンを放出するために、その内部に形成された少なくとも１つの通路を有する持続放出膜と、
    からなる浸透圧錠剤、
    （ｂ）該浸透圧錠剤の該持続放出膜を取り囲む第二のシールコーティングであって、活性薬物成分を含まず、水に溶解または分散する第二のシールコーティング、
    （ｃ）該第二のシールコーティングを取り囲む即時放出ピオグリタゾンコーティングであって、
    （ｉ）塩酸ピオグリタゾンと、
    （ｉｉ）２０℃の２％水溶液として試験をした場合に２〜６ｍＰａ．Ｓの粘度を示す低粘度水溶性ヒドロキシプロピルセルロースと、
    （ｉｉｉ）ラクトースと、
    （ｉｖ）ポリエチレングリコールと、
    （ｖ）任意選択で、染料または顔料と、
    からなる即時放出ピオグリタゾンコーティング、ならびに
    （ｄ）該即時放出ピオグリタゾンコーティングを取り囲む少なくとも１つの美的コーティングであって、カラーコーティング、艶出しコーティングおよびこれらの組み合わせからなる群より選択される美的コーティング
    からなり、
    米国薬局方（ＵＳＰ）２６に従って、１００ｒｐｍ、３７℃でｐＨ２．０の０．３Ｍ ＫＣｌ−ＨＣｌ緩衝液９００ｍｌを用いて装置１により試験をした場合に、ピオグリタゾンの９０％以上が３０分以内に剤形から放出され、かつ４０℃、相対湿度７５％で３ヶ月間貯蔵した後、該剤形は、高速液体クロマトグラフィによって決定したときに、
    （ｉ）（＋／−）−５−［ｐ−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］ベンジル］−５−ヒドロキシ−２，４−チアゾリジンジオン
    （ｉｉ）（ｚ）−５−［ｐ−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］ベンジリデン］−２，４−チアゾリジンジオン
    （ｉｉｉ）（＋／−）−５−［ｐ−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］ベンジル］−３−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エチル］−２，４−チアゾリジンジオン
    （ｉｖ）（＋／−）−エチル−２−カルバモイルチオ−３−［４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］フェニル］−プロピオネート
    （ｖ）エチル−３−ｐ−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］フェニル−プロピオネート
    であるピオグリタゾン不純物を合計で０．５％以下含み、個々のピオグリタゾン不純物は、０．１０％以下の量で存在する医薬品剤形。
  2. 米国薬局方（ＵＳＰ）２６に従って、１００ｒｐｍ、３７℃でｐＨ２．０の０．３Ｍ ＫＣｌ−ＨＣｌ緩衝液９００ｍｌを用いて装置１により試験をした場合に、ピオグリタゾンの９５％以上が３０分以内に剤形から放出される請求項１記載の医薬品剤形。
  3. 米国薬局方（ＵＳＰ）２６に従って、１００ｒｐｍ、３７℃でｐＨ２．０の０．３Ｍ ＫＣｌ−ＨＣｌ緩衝液９００ｍｌを用いて装置１により試験をした場合に、ピオグリタゾンの１００％以上が３０分以内に剤形から放出される請求項１記載の医薬品剤形。
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