JP5827328B2 - リン酸輸送を阻害する化合物及び方法 - Google Patents
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Description
[式中、Xは、置換アリール又は置換ヘテロアリールであり、
Yは、ハロゲン、場合により置換されていてもよいアルキルアミノ、場合により置換されていてもよいアルコキシ、場合により置換されていてもよいチオアルキル、場合により置換されていてもよいシクロアルキル、場合により置換されていてもよいヘテロシクリル、場合により置換されていてもよいアリール、-O(場合により置換されていてもよいシクロアルキル)、-O(場合により置換されていてもよいヘテロシクリル)、又は-O(場合により置換されていてもよいアリール)であり、
各R1は、独立に、水素、ハロゲン、C1〜6アルキル、又はC1〜6ハロアルキルであり、
R2は、水素、又は場合により置換されていてもよいC1〜6アルキルである]。
(i)特に哺乳動物が、ある状態を有していると診断されていなくても、その状態に罹患しやすい場合に、かかる哺乳動物において疾患若しくは状態が生じるのを防止すること、
(ii)疾患若しくは状態を阻害する、すなわちその発生を抑止すること、
(iii)疾患若しくは状態を軽減する、すなわち疾患若しくは状態の退行を引き起こすこと、又は
(iv)疾患若しくは状態から生じる症状を軽減する、すなわち根本的な疾患若しくは状態に対処することなく疼痛を軽減すること
が含まれる。本明細書で使用される場合、用語「疾患」及び「状態」は、交換可能に使用することができ、又は特定の病弊若しくは状態が、公知の原因因子を有しておらず(したがって、その病因がまだ解明されていない)、したがって疾患としてはまだ認識されていないが、望ましくない状態若しくは症候群としてのみ認識されている(一連の多少の具体的な症状が、臨床医によって既に同定されている)という点で異なっていてもよい。
[式中、Xは、置換アリール又は置換ヘテロアリールであり、
Yは、ハロゲン、置換されていてもよいアルキルアミノ、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいチオアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、-O(置換されていてもよいシクロアルキル)、-O(置換されていてもよいヘテロシクリル)、又は-O(置換されていてもよいアリール)であり、
各R1は、独立に、水素、ハロゲン、C1〜6アルキル、又はC1〜6ハロアルキルであり、
R2は、水素、又は置換されていてもよいC1〜6アルキルである]。
(a)-CH2S(O)0〜2(場合により置換されていてもよいC1〜6アルキル)C(=O)NR7R4、
(b)-CH2S(O)0〜2(場合により置換されていてもよいC1〜6アルキル)NR7R4、
(c)-CH2S(O)0〜2(場合により置換されていてもよいC1〜6アルキル)C(=O)OR5、
(d)-CH2S(O)0〜2(場合により置換されていてもよいC1〜6アルキル)OR5、
(e)-CH2S(O)0〜2(場合により置換されていてもよいC1〜6アルキル)R6、
(f)-CH2S(O)0〜2R6、
(g)-CH2S(O)0〜2NR7R4、
(h)-CH2S(O)0〜2(CH2CH2O)xR5、
(i)-CH2NR7(CH2CH2O)xR5、
(j)-C(=O)NR7(場合により置換されていてもよいC1〜6アルキル)C(=O)NR7R4、
(k)-C(=O)NR7(場合により置換されていてもよいC1〜6アルキル)NR7R4、
(l)-C(=O)NR7(場合により置換されていてもよいC1〜6アルキル)C(=O)OR5、
(m)-C(=O)NR7(場合により置換されていてもよいC1〜6アルキル)OR5、
(n)-C(=O)NR7(場合により置換されていてもよいC1〜6アルキル)R6、又は
(o)-C(=O)NR7(CH2CH2O)xR5
であり、
R4は、水素、ヒドロキシル、アルコキシ、場合により置換されていてもよいC1〜6アルキル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロシクリル又は場合により置換されていてもよいヘテロアリールであり、
R5は、水素、場合により置換されていてもよいC1〜6アルキル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロシクリル又は場合により置換されていてもよいヘテロアリールであり、
R6は、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロシクリル又は場合により置換されていてもよいヘテロアリールであり、
R7は、水素又は場合により置換されていてもよいC1〜6アルキルであり、
xは、2から10の整数である。
A.物理特性及び性能特性
本開示によれば、本明細書に記載の化合物は、ヒト又は動物対象の胃腸管腔において実質的に活性であり、又は限局化するように設計される。用語「胃腸管腔」は、対象のGI上皮細胞の頂端膜によって区切られる胃腸管(腸と呼ぶこともできるGI管)内の空間又は空洞を指すために、本明細書では用語「管腔」と交換可能に使用される。いくつかの実施形態では、化合物は、GI管の上皮細胞層(GI上皮としても公知)を介して吸収されることはない。「胃腸管粘膜」は、胃腸管腔を身体の残りから区別する細胞の層(複数可)を指し、これには、小腸の粘膜などの胃及び腸管の粘膜が含まれる。「胃腸管の上皮細胞」又は「腸の上皮細胞」は、本明細書で使用される場合、例えば胃の上皮細胞、腸上皮細胞、結腸上皮細胞等を含む胃腸管の管腔に面する胃腸管粘膜の表面上にある任意の上皮細胞を指す。
これに関して、様々な実施形態では、化合物が実質的に全身的に生体利用不可能になる能力は、化合物の電荷、サイズ及び/又は他の物理化学的パラメータ(例えば、極性表面積、その中の水素結合の供与体及び/又は受容体の数、自由回転可能な結合の数等)に基づいて決まることに留意すべきである。より具体的には、化合物の吸収の特徴は、薬物動態の原則を適用することによって、例えば「ルールオブファイブ」としても公知のリピンスキーの法則を適用することによって選択され得ることに留意すべきである。法則というよりは一組の指針であるリピンスキーは、特定の閾値を超える(i)分子量、(ii)水素結合供与体の数、(iii)水素結合受容体の数、及び/又は(iv)水/オクタノール分配係数(Moriguchi Log P)を有する小分子薬物が、一般に、有意な全身濃度を示さない(すなわち、一般に任意の有意な度合いまで吸収されない)ことを示す(例えば、参照によって本明細書に組み込まれる、Lipinskiら、Advanced Drug Delivery Reviews、46、2001年、3〜26頁参照)。したがって、実質的に全身的に生体利用不可能な化合物(例えば、実質的に全身的に生体利用不可能なリン酸輸送阻害剤化合物)は、リピンスキーの閾値の一つ又は複数を超える分子構造を有するように設計することができる(参照によって本明細書に組み込まれる、Lipinskiら、Experimental and Computational Approaches to Estimate Solubility and Permeability in Drug Discovery and Development Settings、Adv. Drug Delivery Reviews、46:3〜26頁(2001年)及びLipinski、Drug-like Properties and the Causes of Poor Solubility and Poor Permeability、J. Pharm. & Toxicol. Methods、44:235〜249頁(2000年)も参照)。
他の実施形態では、本開示の治療方法において利用される実質的に不透過性であるか、又は実質的に全身的に生体利用不可能である化合物はさらに、持続的阻害効果を示すことができる。この効果自体は、上皮細胞と平衡状態にある特定の濃度(例えば、その阻害濃度であるIC以上)の化合物の阻害作用が、管腔内容物を簡単に洗浄することにより化合物を枯渇させた後もベースライン(すなわち、阻害剤なしのリン酸輸送)に戻らない場合に現れる。
本開示の治療方法において利用される化合物は、好ましくは実質的に全身的に生体利用不可能であり、且つ/又は好ましくは持続的阻害効果を示すので、これらの化合物は、腸内でのそれらの長い滞留時間の間に、上部GI管に広がる加水分解条件に抵抗することも望ましい。かかる実施形態では、本開示の化合物は、相1及び相2代謝に対して抵抗性がある。例えば、投与された化合物は、好ましくは、腸管粘膜におけるP450酵素、グルクロシル(glucurosyl)トランスフェラーゼ、スルホトランスフェラーゼ、グルタチオンS-トランスフェラーゼ等、並びに一般に当技術分野で公知の胃(例えば、胃リパーゼ及びペプシン)、膵臓(例えば、トリプシン、トリグリセリド膵臓リパーゼ、ホスホリパーゼA2、エンドヌクレアーゼ、ヌクレオチダーゼ及びアルファ-アミラーゼ)及び刷子縁酵素(例えば、アルカリホスファターゼ、グリコシダーゼ及びプロテアーゼ)の活性に対して抵抗性がある。
本開示の様々な実施形態では、本明細書に詳述される化合物の一つ又は複数は、それを必要としている患者に、単独で、又は一つ若しくは複数のさらなる薬学的に活性な化合物若しくは作用物質と組み合わせて投与される場合、NaPi2bに対するIC50未満の、より具体的にはIC50の約10×(10分の1)未満、さらにより具体的にはIC50の約100×(100分の1)未満のCmaxを有することにも留意すべきである。
投与目的では、本発明の化合物は、未加工の化学物質として患者若しくは対象に投与することができ、又は医薬組成物として製剤化することができる。本発明の医薬組成物は、一般に、本発明の化合物及び薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤を含む。該化合物は、本明細書に記載の通り、対象となる特定の疾患又は状態を治療するのに有効であり、好ましくは患者に対する毒性が許容される量で、組成物中に存在する。該化合物の活性は、例えば以下の実施例に記載の通り、当業者によって決定され得る。適切な濃度及び投与量は、当業者によって容易に決定され得る。
NaP2b媒介性Pi輸送の測定手順
材料。HEK293細胞を、American Type Culture collectionから得、その指示に従って繁殖させた。ラット及びヒトNaP2b(SLC34A2)の発現クローンを、Open Biosystemsから得た(それぞれカタログ番号MRN1768-9510282及びMHS1010-99823026)。ヒトタンパク質の配列を変異させて、残基37の後にスレオニンを挿入し、N39D変異を導入した。
インビボ評価手順:固形飼料による併用投与
7週齢の雄性Sprague-Dawleyラット(Charles-River laboratories international、Hollister、CA)を、最小3日間、気候順応させた。4日間、動物を合成食(0.6%リン及び0.6%カルシウム、Harlan Teklad TD.84122)に切り替えることによって、実験を開始した。この後、食餌及び水の消費、並びに尿及び糞便の収集を1日1日モニタするために、動物を代謝ケージに入れた。3%チョコレート香味剤(w/w、BioServ #7345)を含有する前述の粉末食に、食餌1グラム当たり試験化合物1.3mgで試験化合物を組み込んで、1日当たりの名目上の平均用量が100mg/kg/日になるようにした。後に、各動物に投与された実際の用量を、準備した食餌の消費及び体重を測定することによって決定した。薬物投与の24〜48、48〜72及び72〜96時間後の3回、各24時間の間に尿試料を収集した。これら3回の24時間間隔を平均することによって、各動物の排尿、糞便排出、食餌消費及び水摂取をより忠実に表す測定値を得る。尿中リン酸レベルを、アニオン交換クロマトグラフィーによって、Dionex ICS-3000イオンクロマトグラフィー系を使用して決定した。尿試料を、1:500又は1:1000に希釈し、水酸化カリウム溶出液を使用してIonPac AS18分析カラム(2×250mm)上に注入した。尿中リン酸イオンの溶出を、伝導率検出器によってモニタし、リン酸を含有する標準イオン溶液に対してppmとして報告した。各動物について、準備した食餌において消費されたPに対する毎日の尿中P排出量を算出した。リン吸収阻害の百分率を、対照群(固形飼料中に薬物を含まなかった動物)と比較して、この比率の低下を決定付けることによって推定した。対照群及び治療群の平均の間の差異を、t試験によって評価した。
化合物のCmax及びAUCの決定
Sprague-Dawleyラットに、名目上の用量2.5mg/kg又は10mg/kgで試験物質を強制経口投与し、0.5、1、2及び4時間目に採血した。血液試料を、K2EDTAを抗凝固剤(anticoaglulant)として使用して処理して、血漿を得た。血漿試料を、内部標準を含有するアセトニトリルで処理し、沈殿したタンパク質を遠心分離によって除去した。上清をLC-MS/MSによって分析し、化合物濃度を、血漿において準備した標準曲線から補間することによって決定した。表3は、選択した実施例化合物の薬物動態プロファイリングからのデータを示す。すべての化合物を、示した投与量で経口投与し、薬物動態パラメータを決定した。
経口投与した化合物の糞便の回収
経口強制投与後の糞便における試験化合物レベルの定量的な決定を、血漿における試験化合物の濃度を決定するために使用したのと同じ組の動物(実施例6)を使用して実施した。動物を、代謝ケージで維持し、投与時から投与の48時間後までの糞便を収集した。収集時に、凍結乾燥によって糞便を乾燥させ、視覚的に均質な粉末に粉砕した。各個々の動物から得た粉砕した糞便の二重試料を秤量し、有機溶媒を使用して抽出した。次に、抽出した試料を移動相に希釈し、標準曲線を糞便マトリックスにおいて準備したことを除き、実施例6に記載の通り、試験化合物のレベルをLC-MS/MS分析によって定量的に決定した。
Claims (32)
- 以下の構造(I):
Yは、ハロゲン、場合により置換されていてもよいアルキルアミノ、場合により置換されていてもよいアルコキシ、場合により置換されていてもよいアルキルチオ、場合により置換されていてもよいシクロアルキル、場合により置換されていてもよいヘテロシクリル、場合により置換されていてもよいアリール、-O(場合により置換されていてもよいシクロアルキル)、-O(場合により置換されていてもよいヘテロシクリル)、又は-O(場合により置換されていてもよいアリール)であり、
各R1は、独立に、水素、ハロゲン、C1〜6アルキル、又はC1〜6ハロアルキルであり、
R2は、水素、又は場合により置換されていてもよいC1〜6アルキルである]
を有する化合物又はその立体異性体、アルコールの酢酸、ギ酸及び安息香酸誘導体並びにアミン官能基のアミド誘導体から選択されるプロドラッグ若しくは薬学的に許容される塩。 - Yがハロゲンである、請求項1に記載の化合物。
- Yがクロロである、請求項2に記載の化合物。
- Yがアルキルアミノである、請求項1に記載の化合物。
- Yがジエチルアミノである、請求項4に記載の化合物。
- Yがアルコキシである、請求項1に記載の化合物。
- Yがヘテロシクリルである、請求項1に記載の化合物。
- Yが-O(シクロアルキル)である、請求項1に記載の化合物。
- Xが-ZR3であり、Zが、アリール又はヘテロアリールであり、R3が、水素ではない置換基である、請求項1〜9のいずれかに記載の化合物。
- Zがアリールである、請求項10に記載の化合物。
- Zがフェニルである、請求項11に記載の化合物。
- Zがヘテロアリールである、請求項10に記載の化合物。
- Zがピリジニルである、請求項14に記載の化合物。
- R3が
(a)-CH2S(O)0〜2(場合により置換されていてもよいC1〜6アルキル)C(=O)NR7R4、
(b)-CH2S(O)0〜2(場合により置換されていてもよいC1〜6アルキル)NR7R4、
(c)-CH2S(O)0〜2(場合により置換されていてもよいC1〜6アルキル)C(=O)OR5、
(d)-CH2S(O)0〜2(場合により置換されていてもよいC1〜6アルキル)OR5、
(e)-CH2S(O)0〜2(場合により置換されていてもよいC1〜6アルキル)R6、
(f)-CH2S(O)0〜2R6、
(g)-CH2S(O)0〜2NR7R4、
(h)-CH2S(O)0〜2(CH2CH2O)xR5、
(i)-CH2NR7(CH2CH2O)xR5、
(j)-C(=O)NR7(場合により置換されていてもよいC1〜6アルキル)C(=O)NR7R4、
(k)-C(=O)NR7(場合により置換されていてもよいC1〜6アルキル)NR7R4、
(l)-C(=O)NR7(場合により置換されていてもよいC1〜6アルキル)C(=O)OR5、
(m)-C(=O)NR7(場合により置換されていてもよいC1〜6アルキル)OR5、
(n)-C(=O)NR7(場合により置換されていてもよいC1〜6アルキル)R6、又は
(o)-C(=O)NR7(CH2CH2O)xR5であり、
R4が水素、ヒドロキシル、アルコキシ、場合により置換されていてもよいC1〜6アルキル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロシクリル又は場合により置換されていてもよいヘテロアリールであり、
R5が水素、場合により置換されていてもよいC1〜6アルキル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロシクリル又は場合により置換されていてもよいヘテロアリールであり、
R6が場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロシクリル又は場合により置換されていてもよいヘテロアリールであり、
R7が水素又は場合により置換されていてもよいC1〜6アルキルであり、
xが2から10の整数である、
請求項10〜16のいずれかに記載の化合物。 - 各R1が水素である、請求項1〜17のいずれかに記載の化合物。
- R2が水素である、請求項1〜18のいずれかに記載の化合物。
- R2が場合により置換されていてもよいC1〜6アルキルである、請求項1〜18のいずれかに記載の化合物。
- R2がトリフルオロメチルである、請求項20に記載の化合物。
- 請求項1〜21のいずれかに記載の化合物又はその立体異性体、薬学的に許容される塩若しくはアルコールの酢酸、ギ酸及び安息香酸誘導体並びにアミン官能基のアミド誘導体から選択されるプロドラッグ、及び薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物。
- 一種以上のさらなる生物学的に活性な作用物質をさらに含む、請求項22に記載の医薬組成物。
- さらなる生物学的に活性な作用物質が、ビタミンD 2 、ビタミンD 3 、活性ビタミンD及び活性ビタミンD類似体から選択される、請求項23に記載の医薬組成物。
- さらなる生物学的に活性な作用物質が、リン酸結合剤であり、化合物が、リン酸結合剤と干渉しない、請求項23に記載の医薬組成物。
- リン酸結合剤が、炭酸セベラマー、塩酸セベラマー、炭酸ランタン、炭酸カルシウム、酢酸カルシウム、MCI-196、クエン酸第二鉄、鉄マグネシウムヒドロキシ炭酸塩、APS1585、SBR-759及びPA-21からなる群から選択される、請求項25に記載の医薬組成物。
- 化合物が、Na/リン酸共輸送の阻害剤として実質的に活性であり、Na/リン酸共輸送が、NaPi2bによって媒介される、請求項22に記載の医薬組成物。
- 有効量の請求項1〜21のいずれかに記載の化合物、又は請求項22に記載の医薬組成物を含む、哺乳動物におけるリン酸輸送を阻害するための医薬。
- ナトリウム媒介性リン酸取込みを阻害するための、請求項28に記載の医薬。
- (a)高リン酸血症を治療するための医薬、
(b)腎疾患を治療するための医薬、
(c)透析までの時間を遅延するための医薬、
(d)内膜に限局化される血管石灰化を減弱するための医薬、
(e)活性ビタミンDの高リン酸血作用を低減するための医薬、
(f)FGF23レベルを低減するための医薬、
(g)副甲状腺機能亢進症を減弱するための医薬、
(h)食後の血清リン酸によって誘発される内皮機能障害を改善するための医薬、
(i)尿中リン酸を低減するための医薬、
(j)血清リンレベルを正常化するための医薬、
(k)タンパク尿を治療するための医薬、並びに
(l)血清PTH及びリン酸濃度又はレベルを低減するための医薬
からなる群から選択される、請求項28に記載の医薬。 - 腎疾患が、慢性腎疾患又は末期腎疾患である、請求項30に記載の医薬。
- 有効量の請求項1〜23のいずれかに記載の化合物、又は請求項24に記載の医薬組成物を含む、治療を必要としている哺乳動物の高リン酸血症を治療するための医薬。
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