JP5822079B2 - 疼痛治療剤 - Google Patents
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Description
特許文献1では、下記一般式(A)で示されるトリアゾール化合物が、11β-HSD1阻害作用を有し、糖尿病、高血糖、インスリン抵抗性、肥満、高脂血症、高血圧、骨粗鬆症、緑内障、認知症、統合失調症、うつ等の疾患の治療に有用であることが記載されている。しかしながら、疼痛の治療に対する有用性についての記載はない。
すなわち、本発明は、
(1)式(I−a)で示される化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する疼痛治療剤
A環:それぞれ置換されていてもよいアリール、ヘテロ環基、又は、シクロアルキル。
R1a:それぞれ置換されていてもよいアリール若しくはヘテロ環基、又は、低級アルキレン-シクロアルキル。
R2a:低級アルキル。
R3a:-H又は低級アルキル。
或いは、R2a及びR3aが一体となって、C2-6アルキレン。
R4:低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、低級アルキレン-O-低級アルキル、シクロアルキル、低級アルキレン-S-低級アルキル、低級アルキレン-S(O)-低級アルキル、低級アルキレン-S(O)2-低級アルキル、又は、低級アルキレン-シクロアルキル。(以下同様。)]
(2)疼痛が神経障害性疼痛である、(1)記載の疼痛治療剤。
(3)疼痛が線維筋痛症である、(1)記載の疼痛治療剤。
に関する。
即ち、本発明は、
(4)疼痛治療薬の製造のための、式(I−a)で示される化合物またはその製薬学的に許容される塩の使用。
(5)疼痛治療のための、式(I−a)で示される化合物またはその製薬学的に許容される塩の使用。
(6)疼痛治療のための、式(I−a)で示される化合物またはその製薬学的に許容される塩。
(7)式(I−a)で示される化合物またはその製薬学的に許容される塩の治療有効量を患者に投与することを含む、疼痛治療方法。
にも関する。
(8)11β-HSD1阻害剤を有効成分として含有する線維筋痛症治療剤
にも関する。
「低級アルキル」として好ましくは直鎖又は分枝状の、炭素数が1から6(以後、C1-6と略す)のアルキル、具体的には、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル基等である。より好ましくはC1-4アルキルであり、特に好ましくは、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピルである。
「ハロゲノ低級アルキル」とは、1個以上のハロゲンで置換された、低級アルキルである。好ましくは1〜7個のハロゲンで置換された低級アルキルであり、より好ましくは、1〜5個のハロゲンで置換された低級アルキルであり、さらにより好ましくは、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルである。
「ハロゲノ低級アルキレン」とは、1個以上のハロゲンで置換された、低級アルキレンである。好ましくは1〜7個のハロゲンで置換された低級アルキレンであり、より好ましくは、フルオロメチレン、ジフルオロメチレン、トリフルオロメチルメチレン、ビストリフルオロメチルメチレンである。
G1群:ハロゲン、シアノ、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、低級アルキレン-OR0、低級アルキレン-N(R0)2、低級アルキレン-N(R0)C(O)R0、低級アルキレン-N(R0)S(O)2-低級アルキル、-OR0、-O-ハロゲノ低級アルキル、-O-シクロアルキル、-O-アリール、-O-へテロ環基、-C(O)R0、-CO2R0、-C(O)NH2、-C(O)N(R0)-(-OR0又は-CO2R0で置換されていてもよい低級アルキル)、-C(O)N(R0)-低級アルキレン-OR0、-C(O)N(R0)-低級アルキレン-N(R0)2、-C(O)N(R0)-低級アルキレン-S-低級アルキル、-C(O)N(R0)-低級アルキレン-S(O)-低級アルキル、-C(O)N(R0)-低級アルキレン-S(O)2-低級アルキル、-C(O)N(R0)-低級アルキレン-C(O)N(R0)2、-C(O)N(R0)-低級アルキレン-C(O)N(R0)-シクロアルキル、-C(O)N(R0)-低級アルキレン-ヘテロ環基、-C(O)N(R0)-シクロアルキル、-C(O)N(R0)-へテロ環基、-C(O)N(R0)N(R0)2、-C(O)N(R0)N(R0)C(O)R0、-C(O)N(R0)S(O)2-低級アルキル、-C(O)-へテロ環基、-C(=NOR0)-N(R0)2、-S-低級アルキル、-S(O)-低級アルキル、-S(O)2-低級アルキル、オキソ、及び、ヘテロ環基。
ただし、G1群におけるアリール及びヘテロ環基は下記G2群より選択される基で置換されていてもよい。
G2群:ハロゲン、シアノ、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、-OR0、-O-ハロゲノ低級アルキル、-CO2R0、-C(O)N(R0)2、-C(O)N(R0)S(O)2-低級アルキル、-C(O)N(R0)S(O)2N(R0)2、シクロアルキル、及び、ヘテロ環基。
G3群:ハロゲン、シアノ、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、低級アルキレン-OR0、ハロゲノ低級アルキレン-OR0、低級アルキレン-N(R0)2、低級アルキレン-アリール、-OR0、-O-ハロゲノ低級アルキル、-O-低級アルキレン-OR0、-O-低級アルキレン-N(R0)2、-O-低級アルキレン-CO2R0、-O-低級アルキレン-C(O)N(R0)2、-O-低級アルキレン-アリール、-O-アリール、-C(O)R0、-CO2R0、-CON(R0)2、-CON(R0)-低級アルキレン-OR0、-N(R0)2、-N(R0)C(O)R0、-S-低級アルキル、-S(O)-低級アルキル、-S(O)2-低級アルキル、-S(O)2-アリール、オキソ、シクロアルキル、アリール、及び、ヘテロ環基。
ただし、G3群におけるアリール、及び、ヘテロ環基は、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、-OR0、-O-ハロゲノ低級アルキル、-CO2R0又は-CON(R0)2で置換されていてもよい。
「疼痛」として、好ましくは、神経障害性疼痛である。また、別の態様として好ましくは、線維筋痛症である。
(1)式(I−b)で示される化合物。
R1b:置換されていてもよいアリール。
R2b:低級アルキル。
R3b:低級アルキル。
R4b:低級アルキル又はシクロアルキル。
Ab環:それぞれ置換されていてもよいアリール又はヘテロアリール。
以下同様。]
(2)式(I−c)で示される化合物。
R1c:ハロゲンで置換されたフェニル。
R4c:メチル、エチル、イソプロピル又はシクロプロピル。
Ac環:ハロゲン又は-C(O)NH2で置換されたフェニル。]
(3)Ac環が、4位が-C(O)NH2で置換され、さらにハロゲンで置換されていてもよいフェニルである、(2)記載の化合物。
(4)Ac環が、ハロゲンで置換されたフェニルである、(2)記載の化合物。
(5)3-(2-ブロモ-4-フルオロフェニル)-4-メチル-5-[1-メチル-1-(2,4,6-トリフルオロフェノキシ)エチル]-4H-1,2,4-トリアゾール、
3-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-メチル-5-[1-メチル-1-(2,4,6-トリフルオロフェノキシ)エチル]-4H-1,2,4-トリアゾール、
3-(2-クロロフェニル)-4-メチル-5-[1-メチル-1-(2,4,6-トリフルオロフェノキシ)エチル]-4H-1,2,4-トリアゾール、
3-[1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェノキシ)-1-メチルエチル]-5-(2-クロロフェニル)-4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール、
3-[1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェノキシ)-1-メチルエチル]-5-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール、
3-(2-フルオロフェニル)-4-メチル-5-[1-メチル-1-(2,4,6-トリフルオロフェノキシ)エチル]-4H-1,2,4-トリアゾール、
4-メチル-3-[1-メチル-1-(2,4,6-トリフルオロフェノキシ)エチル]-5-[3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-4H-1,2,4-トリアゾール、
4-{5-[1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェノキシ)-1-メチルエチル]-4-エチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}ベンズアミド、
4-{4-イソプロピル-5-[1-メチル-1-(2,4,6-トリフルオロフェノキシ)エチル]-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}ベンズアミド、
4-{5-[1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェノキシ)-1-メチルエチル]-4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}-3-フルオロベンズアミド、
4-{4-シクロプロピル-5-[1-(2,4-ジフルオロフェノキシ)-1-メチルエチル]-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}-3-フルオロベンズアミド、
3-フルオロ-4-{4-メチル-5-[1-メチル-1-(2,4,6-トリフルオロフェノキシ)エチル]-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}ベンズアミド、
4-{5-[1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェノキシ)-1-メチルエチル]-4-イソプロピル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}ベンズアミド、
3-クロロ-4-{4-シクロプロピル-5-[1-メチル-1-(2,4,6-トリフルオロフェノキシ)エチル]-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}ベンズアミド、及び、
3-フルオロ-4-{4-イソプロピル-5-[1-メチル-1-(2,4,6-トリフルオロフェノキシ)エチル]-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}ベンズアミド
からなる群より選択される化合物。
(a)R1aとして、好ましくは、置換されていてもよいアリールであり、より好ましくは、置換されていてもよいフェニルであり、さらにより好ましくは、ハロゲンで置換されたフェニルであり、さらにより好ましくは、2位及び4位がハロゲンで置換されたフェニル、または、2位、4位及び6位がハロゲンで置換されたフェニルである。
(b)R2aとして、好ましくは、低級アルキルであり、より好ましくは、メチルである。
(c)R3aとして、好ましくは、低級アルキルであり、より好ましくは、メチルである。
(d)R4として、好ましくは、低級アルキル又はシクロアルキルであり、より好ましくは、メチル、エチル、イソプロピル、又は、シクロプロピルである。
(e)A環として、好ましくは、それぞれ置換されていてもよいアリール又はヘテロアリールであり、より好ましくは、置換されていてもよいアリールであり、さらに好ましくは、置換されていてもよいフェニルであり、さらにより好ましくは、ハロゲン又は-C(O)NH2で置換されたフェニルであり、よりさらに好ましくはハロゲンで置換されたフェニルであり、特に好ましくは、2位がハロゲンで置換されたフェニル、又は、2位及び4位がハロゲンで置換されたフェニルである。別の態様として好ましくは、-C(O)NH2で置換され、さらにハロゲンで置換されていてもよいフェニルであり、より好ましくは、4位が-C(O)NH2で置換され、さらにハロゲンで置換されていてもよいフェニルである。また、別の態様として好ましくは、ハロゲン、ハロゲノ低級アルキル及び-C(O)NH2から選択される基でそれぞれ置換されたフェニル又はピロールである。
(f)上記(a)〜(e)に記載の基の二以上の組み合わせである化合物。
また、本発明医薬の有効成分である式(I−a)の化合物には、不斉炭素原子や軸不斉を有する場合があり、これに基づく光学異性体が存在しうる。本発明医薬の有効成分には、光学異性体の分離されたもの、あるいはそれらの混合物も包含する。
本発明医薬の有効成分である式(I−a)の化合物及びその塩は、その基本構造あるいは置換基の種類に基づく特徴を利用し、種々の公知の合成法を適用して製造することができる。その際、官能基の種類によっては、当該官能基を原料から中間体へ至る段階で適当な保護基(容易に当該官能基に転化可能な基)に置き換えておくことが製造技術上効果的な場合がある。このような保護基としては、例えば、ウッツ(P. G. M. Wuts)及びグリーン(T. W. Greene)著、「Greene's Protective Groups in Organic Synthesis(第4版、2006年)」に記載の保護基等を挙げることができ、これらの反応条件に応じて適宜選択して用いればよい。このような方法では、当該保護基を導入して反応を行なったあと、必要に応じて保護基を除去することにより、所望の化合物を得ることができる。
また、式(I−a)の化合物のプロドラッグは、上記保護基と同様、原料から中間体へ至る段階で特定の基を導入、あるいは得られた式(I−a)の化合物を用いてさらに反応を行なうことで製造できる。反応は通常のエステル化、アミド化、脱水等、当業者に公知の方法を適用することにより行うことができる。
以下、式(I−a)の化合物の代表的な製造法を説明する。各製法は、当該説明に付した参考文献を参照して行うこともできる。なお、本発明の製造法は以下に示した例には限定されない。
本製法は、化合物(1)と化合物(2)との環化反応により、本発明医薬の有効成分である化合物(I−a)を製造する方法である。ここで、L1の脱離基としては、例えば、クロロ、ブロモ、メトキシ、メチルスルファニル等が挙げられる。反応はテトラヒドロフラン(THF)、1,4−ジオキサン、ダイグライム等のエーテル類、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等のアルコール類、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、N-メチルピロリジン-2-オン(NMP)、ジメチルイミダゾリジノン、ジメチルアセトアミド(DMA)、ジメチルスルホキシド(DMSO)等の非プロトン性極性溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類等の溶媒中、室温下または加熱条件下に行うことが出来る。化合物によっては、酢酸、p-トルエンスルホン酸等の有機酸、硫酸、塩酸等の鉱酸等の酸存在下、もしくはトリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムなどの無機塩基存在下、反応を行うことが有利な場合がある。化合物によっては、テトラ−n−ブチルアンモニウムヨージド等の相間移動触媒存在下反応を行うことが有利な場合がある。
反応は、化合物(3)と化合物(4)とを等量若しくは一方を過剰量用い、アルコール類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、酢酸等、反応に不活性な溶媒中、又は無溶媒下、室温下乃至加熱下、好ましくは加熱下で行うことができる。化合物によっては酢酸、p-トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸、硫酸、塩酸等の鉱酸等の酸存在下反応を行うことが有利な場合がある。また、マイクロ波を用いて反応を行うことが有利な場合がある。
本製法は、化合物(5)をO-アリール化して、本発明医薬の有効成分である化合物(I-a−1)を得る方法である。ここで、L2の脱離基としては、例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ等のハロゲンが挙げられる。
アリール化反応は、化合物(5)と化合物(6)とを等量若しくは一方を過剰量用い、塩基存在下、DMF、DMSOなどの非プロトン性極性溶媒、エーテル類等、反応に不活性な溶媒中、冷却化から加熱還流下行うことができる。塩基としては、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ブチルリチウム、炭酸カリウム等が挙げられる。
環化反応は、エーテル類、芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類等の溶媒中、室温下または加熱条件下に行うことが出来る。化合物によっては、酢酸、p-トルエンスルホン酸等の有機酸、硫酸、塩酸等の鉱酸等の酸存在下反応を行うことが、反応の進行に有利な場合がある。
化合物(3)は、化合物(1)と化合物(10)とのアミド化反応により得られた化合物(11)を環化させることにより製造することができる。ここで、L3の脱離基としては、例えば、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ等が挙げられる。
アミド化反応はハロゲン化炭化水素類、非プロトン性極性溶媒等の溶媒中、化合物(1)と化合物(10)を等量又は一方を過剰量用い室温下乃至加熱条件下で行うことが出来る。化合物によっては、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン若しくはピリジン等の有機塩基、又は炭酸カリウム若しくは炭酸ナトリウム等の無機塩基の存在下に反応させるのが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。
L3の脱離基がヒドロキシの場合、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド(WSC)、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、1,1’-カルボニルジイミダゾール(CDI)、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート(HBTU)等の縮合剤の存在下、反応を行うことが好ましい。また、さらに添加剤(例えば1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)、1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(HOAt)等)を用いることが好ましい場合がある。
環化反応は、ハロゲン化炭化水素類などの非プロトン性極性溶媒等の溶媒中、化合物(11)をオキシ塩化リン、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、トリフェニルホスフィンと四臭化炭素より調整される試薬などの脱水剤と反応させることにより行うことが出来る。化合物によっては、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン若しくはピリジン等の有機塩基、又は炭酸カリウム若しくは炭酸ナトリウム等の無機塩基の存在下に反応させるのが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。
また、化合物(3)は、化合物(1)と化合物(13)との環化によっても製造することができる。ここで、L4の脱離基としては、例えば、クロロ、ブロモ等が挙げられる。
反応は、第一製法と同様にして行なうことができる。
単離、精製は、抽出、分別結晶化、各種分画クロマトグラフィー等、通常の化学操作を適用して行なわれる。
各種の異性体は、適当な原料化合物を選択することにより製造でき、あるいは異性体間の物理化学的性質の差を利用して分離することができる。例えば、光学異性体は、ラセミ体の一般的な光学分割法(例えば、光学活性な塩基又は酸とのジアステレオマー塩に導く分別結晶化や、キラルカラム等を用いたクロマトグラフィー等)により得られ、また、適当な光学活性な原料化合物から製造することもできる。
投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等による経口投与、又は、関節内、静脈内、筋肉内等の注射剤、坐剤、点眼剤、眼軟膏、経皮用液剤、軟膏剤、経皮用貼付剤、経粘膜液剤、経粘膜貼付剤、吸入剤等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。
経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤又はエリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製水又はエタノールを含む。当該液体組成物は不活性な希釈剤以外に可溶化剤、湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
11β-HSD1阻害活性測定の手順は、以下の通りである。なお酵素反応および測定は384ウェルプレートを用いて行った。酵素は、Journal of Biological Chemistry, 2001年, 276巻, p21343-21350 に従って調製した。反応は5 mM リン酸緩衝液(pH6.6)、200 nM コルチゾン、40 μM 還元型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸(NADPH)、ラット組換え体11β-HSD1からなる反応液に種々の濃度の被験化合物を加えた後、室温で1時間インキュベーションすることで行った(10 μL/ウェル)。被験化合物はジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解し、反応液中DMSO濃度が1%になるよう調製した。酵素反応後、コルチゾルを時間分解蛍光測定法(Homogeneous time-resolved fluorescence(HTRF))を用いて検出することで酵素阻害活性を測定した。400 μM カルベノキソロンを含むd2標識コルチゾルおよびクリプテート(Cryptate)標識コルチゾル抗体(シー・アイ・エス・バイオ・インターナショナル(CIS bio international)社)をそれぞれ5 μL/ウェル加え、室温で2時間インキュベーション後、蛍光光度計(商品名:アルボ エイチティーエス 1420 (ARVO HTS 1420)、パーキンエルマー(PerkinElmer)/ワラック(Wallac)社)を用いて蛍光強度を測定し、2波長の蛍光強度比(665 nm/620 nm)から酵素阻害活性を算出した。
測定結果は、同一条件である3ウェルの値を平均して算出した。被験化合物の代わりにDMSOを添加した時の比を0%とし、11β-HSD1を添加しない場合の比を100%とし、被験化合物が50%抑制する濃度を化合物阻害活性のIC50として算出した。
本発明医薬の有効成分に係る代表的化合物のIC50値を下記表1に示す。尚、Cpdは化合物番号を示す(以下同様)。
Pain, 1992年, 50巻, p355-363 に従い実施した。ペントバルビタール麻酔下にラット(SD、雄性、5-6週齡)の腰部皮膚および筋肉を切開、腰椎L6の横突起を除去して腰神経を露出させた。L5およびL6脊髄神経を絹糸で結紮した後に傷口を縫合した。処置は左側に施した。なお偽手術の場合、神経結紮は実施せずに傷口を縫合した。
薬効評価は手術7-20日後にvon Frey hair試験によって実施した。回避反応閾値は、Journal of Neuroscience Methods, 1994年, 53巻, p55-63 に従い算出した。8種類のvon Frey フィラメント(0.41-15.14 g)を用いて後肢裏を刺激し、上げ下げ法によって50%回避反応閾値を決定した。試験は2.04 gのフィラメントから開始し、肢の回避反応が認められた場合を反応ありとした。
薬効評価前日にvon Frey hair試験により閾値が低下している個体をあらかじめ選別し、各群の閾値の平均値の差が小さくなるように群分けを行った。
被験物質は0.5%メチルセルロース溶液に懸濁し、薬効評価の2時間前に経口投与した。被験物質の評価は、偽手術動物群の処置側肢の閾値を100%、溶媒を投与した手術動物群の処置側肢の閾値を0%とした際の、被験物質投与群の改善率を求めることにより行った。
本発明医薬の有効成分に係る代表的化合物の改善率を下記表2に示す。
Pain, 2009年, 146巻, p26-33 に従い実施した。ラット(SD、雄性、7週齡)を用いた。
筋圧痛閾値測定はSchafersらの方法(Pain, 2003年, 104巻, p579-588)に従って実施した。ラットの右後ろ足の腓腹筋に対して最大250 gまで徐々に増加する圧刺激を加えた。ラットが右後ろ足の圧刺激からの回避反応を示す最小の圧刺激の大きさを筋圧痛閾値(g)として測定した。各時点において測定を3回ずつ行い、その平均を測定値とした。
溶媒(0.5 %酢酸水)もしくはレセルピン1 mg/kgを1日1回、3日間、背部皮下に皮下投与した。溶媒あるいはレセルピンの投与容量は全て動物体重1 kgあたり1 mLとした。溶媒あるいはレセルピン投与開始6日後に各ラットの筋圧痛閾値を測定し、各群の閾値の平均値の差が小さくなるよう群分けを行った。
薬効評価はその翌日に実施した。被験物質は0.5%メチルセルロース溶液に懸濁し、経口投与30、60、120分後に筋圧痛閾値を測定した。健常ラットには薬物投与を行わず筋圧痛閾値測定のみ実施した。薬物効果の測定は動物への薬物処置内容を知らない実験者が行った。被験物質の評価は、投与30、60、120分後のいずれかの時点における健常ラットの筋圧痛閾値を100%、溶媒を投与したレセルピン処置ラットの筋圧痛閾値を0%とした際の、被験物質投与群の最大改善率を求めることにより行った。
本発明医薬の有効成分に係る代表的化合物の改善率を下記表3に示す。
後記表4〜6に記載した化合物1〜15は、いずれも公知物であり、以下のようにして製造することができる。
化合物1〜15は、いずれも国際公開WO2010/001946号パンフレットに実施例化合物として記載されている化合物であり、当該公報記載の方法により製造することができる。例えば、化合物2は、当該公報の実施例65として記載されている。
Cpd:化合物番号、Structure:構造式(構造式中に、HClが記載されている場合、その化合物が塩酸塩であることを示す。)
Claims (11)
- Ac環が、4位が-C(O)NH2で置換され、さらにハロゲンで置換されていてもよいフェニルである、請求項2記載の疼痛治療剤。
- Ac環が、ハロゲンで置換されたフェニルである、請求項2記載の疼痛治療剤。
- 請求項1の式(I−b)で示される化合物又はその製薬学的に許容される塩が、
3-(2-ブロモ-4-フルオロフェニル)-4-メチル-5-[1-メチル-1-(2,4,6-トリフルオロフェノキシ)エチル]-4H-1,2,4-トリアゾール、
3-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-メチル-5-[1-メチル-1-(2,4,6-トリフルオロフェノキシ)エチル]-4H-1,2,4-トリアゾール、
3-(2-クロロフェニル)-4-メチル-5-[1-メチル-1-(2,4,6-トリフルオロフェノキシ)エチル]-4H-1,2,4-トリアゾール、
3-[1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェノキシ)-1-メチルエチル]-5-(2-クロロフェニル)-4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール、
3-[1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェノキシ)-1-メチルエチル]-5-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール、
3-(2-フルオロフェニル)-4-メチル-5-[1-メチル-1-(2,4,6-トリフルオロフェノキシ)エチル]-4H-1,2,4-トリアゾール、
4-メチル-3-[1-メチル-1-(2,4,6-トリフルオロフェノキシ)エチル]-5-[3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-4H-1,2,4-トリアゾール、
4-{5-[1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェノキシ)-1-メチルエチル]-4-エチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}ベンズアミド、
4-{4-イソプロピル-5-[1-メチル-1-(2,4,6-トリフルオロフェノキシ)エチル]-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}ベンズアミド、
4-{5-[1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェノキシ)-1-メチルエチル]-4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}-3-フルオロベンズアミド、
4-{4-シクロプロピル-5-[1-(2,4-ジフルオロフェノキシ)-1-メチルエチル]-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}-3-フルオロベンズアミド、
3-フルオロ-4-{4-メチル-5-[1-メチル-1-(2,4,6-トリフルオロフェノキシ)エチル]-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}ベンズアミド、
4-{5-[1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェノキシ)-1-メチルエチル]-4-イソプロピル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}ベンズアミド、
3-クロロ-4-{4-シクロプロピル-5-[1-メチル-1-(2,4,6-トリフルオロフェノキシ)エチル]-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}ベンズアミド、及び、
3-フルオロ-4-{4-イソプロピル-5-[1-メチル-1-(2,4,6-トリフルオロフェノキシ)エチル]-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}ベンズアミド
からなる群より選択される化合物又はその製薬学的に許容される塩である、請求項1記載の疼痛治療剤。
- 請求項1の式(I−b)で示される化合物又はその製薬学的に許容される塩が、
3-[1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェノキシ)-1-メチルエチル]-5-(2-クロロフェニル)-4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール
又はその製薬学的に許容される塩である、請求項1記載の疼痛治療剤。
- 請求項1の式(I−b)で示される化合物又はその製薬学的に許容される塩が、
4-{5-[1-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェノキシ)-1-メチルエチル]-4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}-3-フルオロベンズアミド
又はその製薬学的に許容される塩である、請求項1記載の疼痛治療剤。
- 請求項1の式(I−b)で示される化合物又はその製薬学的に許容される塩が、
4-{4-シクロプロピル-5-[1-(2,4-ジフルオロフェノキシ)-1-メチルエチル]-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}-3-フルオロベンズアミド
又はその製薬学的に許容される塩である、請求項1記載の疼痛治療剤。
- 疼痛が神経障害性疼痛である、請求項1乃至8記載の疼痛治療剤。
- 疼痛が線維筋痛症である、請求項1乃至8記載の疼痛治療剤。
- 疼痛が神経障害性疼痛又は線維筋痛症である、疼痛治療薬の製造のための、請求項1の式(I−b)で示される化合物またはその製薬学的に許容される塩の使用。
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