JP5816686B2 - 注意力欠陥・多動性障害モデルマウス、前記モデルマウスを用いた集中力障害の予防及び緩和効果の検証方法、及びt−タイプカルシウムチャンネルを抑制して集中力障害を治療する方法 - Google Patents
注意力欠陥・多動性障害モデルマウス、前記モデルマウスを用いた集中力障害の予防及び緩和効果の検証方法、及びt−タイプカルシウムチャンネルを抑制して集中力障害を治療する方法 Download PDFInfo
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Description
1)コバルト線をマウスの脳の右側前頭葉側面に移植する工程、
2)コバルト線を移植した後、前記マウスの脳を縫合する工程、及び
3)集中力障害疾病を示すマウスを選別する工程
で製造される、注意力欠陥・多動性モデルマウスを製造する方法。
1)被検化合物または組成物を本発明による注意力欠乏行動モデルマウスに投与する工程、
2)工程1)の、投与された注意力欠乏行動モデルマウスの脳波を測定する工程、及び
3)工程2)の注意力欠乏行動モデルマウスの脳波を被検化合物または組成物を投与しない対照群と比較して、脳波のスパイク数が減少した被検化合物または組成物を選別する工程。
1)被検化合物または組成物を本発明による注意力欠乏行動モデルマウスに投与する工程、
2)工程1)の、投与された注意力欠乏行動モデルマウスの行動障害または認知機能を測定する工程、及び
3)工程2)の注意力欠乏行動モデルマウスの脳波を被検化合物または組成物を投与しない対照群と比較して、行動障害または認知機能が減少した被検化合物または組成物を選別する工程。
[本発明1001]
1)コバルト線(cobalt wire)をマウスの脳の右側前頭葉側面に移植する工程、
2)コバルト線を移植した後、前記マウスの脳を縫合する工程、及び
3)集中力障害疾病を示すマウスを選別する工程
によって製造される、注意力欠陥・多動性モデルマウス。
[本発明1002]
コバルト線が、直径400〜500μmであることを特徴とする、本発明1001の注意力欠陥・多動性モデルマウス。
[本発明1003]
コバルト線が、放射状(radial)方向に、右側の背側外側(dorsolateral)前頭葉の前後方向(anteroposterior)の2.0〜3.0mm、側面(lateral)の1.5〜2.5mm、及び腹部方向(ventral)の1.0〜2.0mmの位置に挿入することを特徴とする、本発明1001の注意力欠陥・多動性モデルマウス。
[本発明1004]
1)コバルト線をマウスの脳の右側前頭葉側面に移植する工程、
2)コバルト線を移植した後、前記マウスの脳を縫合する工程、及び
3)集中力障害疾病を示すマウスを選別する工程
によって製造される、注意力欠陥・多動性モデルマウスを製造する方法。
[本発明1005]
1)被検化合物または組成物を本発明1001の注意力欠乏行動モデルマウスに投与する工程、
2)工程1)の、投与された注意力欠乏行動モデルマウスの脳波を測定する工程、及び
3)工程2)の注意力欠乏行動モデルマウスの脳波を、被検化合物または組成物を投与しない対照群と比較して、脳波のスパイク(spike)数が減少した被検化合物または組成物を選別する工程
を含む、集中力障害疾病治療剤のスクリーニング方法。
[本発明1006]
集中力障害疾病が、注意力欠陥・多動性障害(attention deficit hyperactivity disorder)、精神***症(schizophrenia)、前頭葉てんかん(Forntal lobe epilepsy)、及び自閉症(autism)からなる群から選択されたいずれか一つであることを特徴とする、本発明1005の集中力障害疾病治療剤のスクリーニング方法。
[本発明1007]
1)被検化合物または組成物を本発明1001の注意力欠乏行動モデルマウスに投与する工程、
2)工程1)の、投与された注意力欠乏行動モデルマウスの行動障害または認知機能を測定する工程、及び
3)工程2)の注意力欠乏行動モデルマウスの脳波を被検化合物または組成物を投与しない対照群と比較して、行動障害または認知機能が減少した被検化合物または組成物を選別する工程
を含む、集中力障害疾病治療剤のスクリーニング方法。
[本発明1008]
行動障害が、常同症であることを特徴とする、本発明1007の集中力障害疾病治療剤のスクリーニング方法。
[本発明1009]
認知機能が、恐怖学習機能記憶検査を通じて測定されることを特徴とする、本発明1007の集中力障害疾病治療剤のスクリーニング方法。
[本発明1010]
T−タイプカルシウムチャンネル抑制剤を有効成分として含む、集中力障害疾病の予防及び治療用組成物。
[本発明1011]
T−タイプカルシウムチャンネルが、α1G T カルシウムチャンネルであることを特徴とする、本発明1010の集中力障害疾病の予防及び治療用組成物。
[本発明1012]
集中力障害疾病が、注意力欠陥・多動性障害、精神***症、前頭葉てんかん、及び自閉症からなる群から選択されたいずれか一つであることを特徴とする、本発明1010の集中力障害疾病の予防及び治療用組成物。
[本発明1013]
前記T−タイプカルシウムチャンネル抑制剤が、ミベフラジル(mibefradil)、テトラメスリン(tetramethrin)、エトスクシミド(ethosuximide)、ゾニサミド(Zonisamide)、フェニトイン(Phyenytoin)、SUN−N8075、エホニジピン(efonidipine)と、Y 3+ 、La 3+ 、Ce 3+ 、Nd 3+ 、Gd 3+ 、Ho 3+ 、Er 3+ 、Yb 3+ からなる群から選択される3価の金属イオン、Ni 2+ 、U−92032(7−[[4−[ビス(4−フルオロフェニル)メチル]−1−ピペラジニル]メチル]−2−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]4−(1−メチルエチル)−2,4,6−シクロヘプタトリエン−1−オン)、ペンフルリドール(penfluridol)、フルスピリレン(fluspirilene)及びバルプロエイト(valproate)からなる群から選択されるいずれか一つであることを特徴とする、本発明1010の集中力障害疾病の予防及び治療用組成物。
[本発明1014]
前記T−タイプカルシウムチャンネル抑制剤が、エトスクシミド、ゾニサミド、及びフェニトインからなる群で選択されるいずれか一つであることを特徴とする、本発明1010の集中力障害疾病の予防及び治療用組成物。
[本発明1015]
T−タイプカルシウムチャンネル抑制剤を有効成分として含む、集中力障害疾病の予防及び改善用健康食品。
[本発明1016]
集中力障害疾病が、注意力欠陥・多動性障害、精神***症、前頭葉てんかん、及び自閉症からなる群から選択されたいずれか一つであることを特徴とする、本発明1014の集中力障害疾病の予防及び改善用健康食品。
[本発明1017]
前記T−タイプカルシウムチャンネル抑制剤が、ミベフラジル、テトラメスリン、エトスクシミド、ゾニサミド、フェニトイン、SUN−N8075、エホニジピンと、Y 3+ 、La 3+ 、Ce 3+ 、Nd 3+ 、Gd 3+ 、Ho 3+ 、Er 3+ 、Yb 3+ からなる群から選択される3価の金属イオン、Ni 2+ 、U−92032(7−[[4−[ビス(4−フルオロフェニル)メチル]−1−ピペラジニル]メチル]−2−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]4−(1−メチルエチル)−2,4,6−シクロヘプタトリエン−1−オン)、ペンフルリドール、フルスピリレン及びバルプロエイトからなる群から選択されるいずれか一つであることを特徴とする、本発明1014の集中力障害疾病の予防及び改善用健康食品。
[本発明1018]
前記T−タイプカルシウムチャンネル抑制剤が、エトスクシミド、ゾニサミド、及びフェニトインからなる群で選択されるいずれか一つであることを特徴とする、本発明1014の集中力障害疾病の予防及び治療用組成物。
[本発明1019]
T−タイプカルシウムチャンネル抑制剤を有効成分として含む、集中力障害疾病の予防及び改善用飼料添加剤。
[本発明1020]
集中力障害疾病が、注意力欠陥・多動性障害、精神***症、前頭葉てんかん、及び自閉症からなる群から選択されたいずれか一つであることを特徴とする、本発明1019の集中力障害疾病の予防及び改善用飼料添加剤。
[本発明1021]
前記T−タイプカルシウムチャンネル抑制剤が、ミベフラジル、テトラメスリン、エトスクシミド、ゾニサミド、フェニトイン、SUN−N8075、エホニジピンと、Y 3+ 、La 3+ 、Ce 3+ 、Nd 3+ 、Gd 3+ 、Ho 3+ 、Er 3+ 、Yb 3+ からなる群から選択される3価の金属イオン、Ni 2+ 、U−92032(7−[[4−[ビス(4−フルオロフェニル)メチル]−1−ピペラジニル]メチル]−2−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]4−(1−メチルエチル)−2,4,6−シクロヘプタトリエン−1−オン)、ペンフルリドール、フルスピリレン及びバルプロエイトからなる群から選択されるいずれか一つであることを特徴とする、本発明1019の集中力障害疾病の予防及び改善用飼料添加剤。
[本発明1022]
前記T−タイプカルシウムチャンネル抑制剤が、エトスクシミドであることを特徴とする、本発明1019の集中力障害疾病の予防及び改善用飼料添加剤。
[本発明1023]
集中力障害治療剤スクリーニングのための、本発明1001のマウスの使用。
[本発明1024]
集中力障害疾病治療剤の製造のための、T−タイプカルシウムチャンネル抑制剤の使用。
[本発明1025]
集中力障害疾病改善用健康食品の製造のための、T−タイプカルシウムチャンネル抑制剤の使用。
[本発明1026]
集中力障害疾病改善用飼料添加剤の製造のための、T−タイプカルシウムチャンネル抑制剤の使用。
[本発明1027]
T−タイプカルシウムチャンネル抑制剤が、ミベフラジル、テトラメスリン、エトスクシミド、ゾニサミド、フェニトイン、SUN−N8075、エホニジピンと、Y 3+ 、La 3+ 、Ce 3+ 、Nd 3+ 、Gd 3+ 、Ho 3+ 、Er 3+ 、Yb 3+ からなる群から選択される3価の金属イオン、Ni 2+ 、U−92032(7−[[4−[ビス(4−フルオロフェニル)メチル]−1−ピペラジニル]メチル]−2−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]4−(1−メチルエチル)−2,4,6−シクロヘプタトリエン−1−オン)、ペンフルリドール、フルスピリレン及びバルプロエイトからなる群から選択されるいずれか一つであることを特徴とする、本発明1023〜本発明1025のいずれかの使用。
1)コバルト線をマウスの脳の右側前頭葉側面に移植する工程、
2)コバルト線を移植した後、前記マウスの脳を縫合する工程、及び
3)集中力障害疾病を示すマウスを選別する工程
で製造される、注意力欠陥・多動性モデルマウス。
1)コバルト線をマウスの脳の右側前頭葉側面に移植する工程、
2)コバルト線を移植した後、前記マウスの脳を縫合させる工程、及び
3)集中力障害疾病を示すマウスを選別する工程
で製造される注意力欠陥・多動性モデルマウスを製造する方法。
1)被検化合物または組成物を本発明による注意力欠乏行動モデルマウスに投与する工程、
2)工程1)の、投与された注意力欠乏行動モデルマウスの脳波を測定する工程、及び
3)工程2)の注意力欠乏行動モデルマウスの脳波を被検化合物または組成物を投与しない対照群と比較して、脳波のスパイク数が減少した被検化合物または組成物を選別する工程。
1)被検化合物または組成物を本発明による注意力欠乏行動モデルマウスに投与する工程、
2)工程1)の、投与された注意力欠乏行動モデルマウスの行動障害または認知機能を測定する工程、及び
3)工程2)の注意力欠乏行動モデルマウスの脳波を被検化合物または組成物を投与しない対照群と比較して、行動障害または認知機能が減少した被検化合物または組成物を選別する工程。
10〜20週齢になるC57BL/6Jマウス(バイオモデルシステムパーク)を韓国科学技術研究院(KAIST)の実験動物運営委員会の規定にしたがって飼育及び取り扱った。マウスは、水と飼料に自由に近付くことができる状態で維持され、明暗周期は12時間だった。
<2−1>Cav3.1 T−タイプカルシウムチャンネル除去動物モデルの作製
Cav3.1 T−タイプカルシウムチャンネル除去動物モデルは、α1G Tタイプカルシウムチャンネルが、片方のクロモゾームにのみあるヘテロマウスを交配してノックアウト(Knockout,KO,−/−)マウスを作製した(Neuron,2001,Lack of the Burst Firing of Thalamocortical Relay Neurons and Resistance to Absence Seizures in Mice Lacking[alpha]1G T−Type Ca2+ Channels)。このように交配して作製したノックアウトマウスは、全身からα1G Tタイプカルシウムチャンネルが除去された。
Cav3.1 T−タイプカルシウムチャンネルを標的とするshRNAを発現するレンチウイルスベクターを作製した。合成された二重オリゴヌクレオチド(配列番号1:
)をshLentisyn3.4Gレンチウイルスベクター(Macrogen,韓国)に挿入した。前記shLentisyn3.4Gレンチウイルスベクターは、U6プローモーターからshRNAが発現され、緑色蛍光タンパク質(EGFP)をシナプシン(synapsin)プローモーターから発現するように作製された。
)を有し、shLentisyn3.4Gレンチウイルスベクター(Macrogen,韓国)に挿入して対照群として使用した。このような配列は、公知のどのような哺乳類遺伝子とも相同性を示さなかった。前記組換えレンチウイルスベクターは、商業的に生産して濃縮することができる(Macrogen LentiVector Institute,韓国)。
本発明者らは、前記<実施例1>の、コバルト線を右側前頭葉に挿入して作製した動物モデルが、注意力欠陥・多動性障害動物モデルとして用いることができるのかどうかを確認するために、過剰行動障害疾病の特徴的な脳波を観察した。
本発明者らは、前記<実施例1>のコバルト線を右側前頭葉に挿入して作製した動物モデルが注意力欠陥・多動性障害動物モデルとして用いることができるのかどうかを確認するために、過剰行動障害疾病の特徴的な行動を確認した。
本発明者らは、前記<実施例1>のコバルト線を右側前頭葉に挿入して作製した動物モデルが、注意力欠陥・多動性障害動物モデルとして用いることができるのかどうかを確認するために、過剰行動障害疾病で観察される認知機能の低下が、本発明の動物モデルで観察されるのかどうかを確認するため恐怖条件付け学習テストを行なった。
<4−1>エトスクシミドによる注意力欠陥・多動性障害動物モデルの脳波変化
前記<実験例1>で観察されたように、本発明の注意力欠陥・多動性障害動物モデルは、前頭葉で特徴的に低い振動数の電気的信号が増加した。このような電気的興奮を緩和させるために、T−タイプカルシウムチャンネルの抑制剤(Huguenard,2002)として知られたエトスクシミド(Huguenard,2002)を過剰行動障害マウスモデルに処理した。
前記<実験例1>で観察されたように、本発明の注意力欠陥・多動性障害動物モデルは、前頭葉で特徴的に低い振動数の電気的信号が増加した。T−タイプカルシウムチャンネルの抑制剤中の一つであるエトスクシミド(Huguenard,2002)、ゾニサミド(Zonisamide,ZNS)(Kitoら,1996)とフェニトイン(Phyenytoin,PHT)(Lacinovaら,2000)を過剰行動障害マウスモデルに処理した。
コバルト線以外の他の金属物質による脳波変化を確認するために、本発明者らは、銅線とアルミニウム線の挿入には、前記コバルト線を挿入した方式を用いた。
<6−1>Cav3.1 T−タイプカルシウムチャンネル除去動物モデルの前頭葉での脳波観察
本発明者らは、前記<実施例2−1>のCav3.1 T−タイプカルシウムチャンネルが全部除去された動物モデルを用いて、前頭葉スパイク生成の機序を研究した。
本発明者らは、前記<実施例2−1>のCav3.1 T−タイプカルシウムチャンネルが全部除去された動物モデルを用いて、前頭葉スパイク生成の機序を研究した。
<7−1>α1G T−タイプカルシウムチャンネル除去動物モデルの視床核での脳波観察
本発明者らは、視床核でα1G T−タイプカルシウムチャンネルの発現を抑制するために、前記<実施例2−2>のCav3.1 T−タイプカルシウムチャンネルを標的とするshRNAを発現するレンチウイルスベクターを視床核にのみ局所的に形質移入して製造した視床核局所的α1G T−タイプカルシウムチャンネル除去動物モデルを用いて、視床核スパイク生成の機序を研究した。
本発明者らは、視床核でα1G T−タイプカルシウムチャンネルの発現を抑制するために、前記<実施例2−2>のCav3.1 T−タイプカルシウムチャンネルを標的とするshRNAを発現するレンチウイルスベクターを視床核にのみ局所的に形質移入して製造した視床核局所的α1G T−タイプカルシウムチャンネル除去動物モデルを用いて、視床核スパイク生成の機序を研究した。
<1−1>散剤の製造
エトスクシミド 2g
乳糖 1g
前記の成分を混合して気密包に充填して散剤を製造した。
エトスクシミド 100mg
とうもろこし澱粉 100mg
乳糖 100mg
ステアリン酸マグネシウム 2mg
前記の成分を混合した後、通常の錠剤の製造方法にしたがって打錠して錠剤を製造した。
エトスクシミド 100mg
とうもろこし澱粉 100mg
乳糖 100mg
ステアリン酸マグネシウム 2mg
前記の成分を混合した後、通常のカプセル剤の製造方法にしたがってゼラチンカプセルに充填してカプセル剤を製造した。
エトスクシミド 1g
乳糖 1.5g
グリセリン 1g
キシリトール 0.5g
前記の成分を混合した後、通常の方法にしたがって1粒当り4gになるように製造した。
エトスクシミド 150mg
大豆抽出物 50mg
ブドウ糖 200mg
澱粉 600mg
前記の成分を混合した後、30%エチルアルコール100mgを添加して、60℃で乾燥して顆粒を形成した後、包みに充填した。
<2−1>お菓子及び粉食の製造
本発明の実施例<1−1>抽出物0.5〜5.0重量部を小麦粉に添加して、この混合物を用いてパン、ケーキ、クッキー、クラッカー及び麺類を製造して健康増進用食品を製造した。
本発明の実施例<1−1>抽出物5〜10重量部を牛乳に添加して、前記牛乳を用いてバター及びアイスクリームのような多様な乳製品を製造した。
玄米、麦、もち米、ハト麦を公知の方法でアルファ化させて乾燥させたものを焙煎した後、粉砕機で粒度60メッシュの粉末に製造した。
穀物類(玄米30重量部、ハト麦15重量部、麦20重量部)、
種実類(えごま7重量部、黒豆8重量部、黒ごま7重量部)、
本発明の実施例<1−1>抽出物の乾燥粉末(3重量部)、
霊芝(0.5重量部)、及び
地黄(0.5重量部)。
本発明の実施例<1−1>抽出物 1000mg
クエン酸 1000mg
オリゴ糖 100g
梅濃縮液 2g
タウリン 1g
精製水を加えて全体で 900ml
通常の健康飲料の製造方法にしたがって前記の成分を混合した後、約1時間85℃で撹拌加熱した後、その溶液をろ過して滅菌された2lの容器に取って密封滅菌した後、冷蔵保管し、本発明の健康食品製造に使用する。
Claims (6)
- 1)コバルト線(cobalt wire)をマウスの脳の右側前頭葉側面に移植する工程、
2)コバルト線を移植した後、前記マウスの脳を縫合する工程、及び
3)多動性症状を示すマウスを選別する工程によって製造され、前記コバルト線は、放射状(radial)方向に、右側の背外側(dorsolateral)前頭葉の前後方向(anteroposterior)の2.0〜3.0mm、側面(lateral)の1.5〜2.5mm、及び腹部方向(ventral)の1.0〜2.0mmの位置に挿入する注意力欠陥・多動性モデルマウスを製造する方法 。 - コバルト線は、直径が400〜500μmであることを特徴とする、請求項1に記載の注意力欠陥・多動性モデルマウスを製造する方法。
- 1)被検化合物または組成物を請求項1の方法によって製造された注意力欠陥・多動性モデルマウスに投与する工程、
2)工程1)の投与された注意力欠陥・多動性モデルマウスの脳波を測定する工程、及び
3)工程2)の注意力欠陥・多動性モデルマウスの脳波を、被検化合物または組成物を投与しない対照群と比較して、脳波のスパイク(spike)数が減少した被検化合物または組成物を選別する工程を含む、注意力欠陥・多動性障害疾病治療剤のスクリーニング方法。 - 1)被検化合物または組成物を請求項1の方法によって製造された注意力欠陥・多動性モデルマウスに投与する工程、
2)工程1)の投与された注意力欠陥・多動性モデルマウスの行動障害または認知機能を測定する工程、及び
3)工程2)の注意力欠陥・多動性モデルマウスの脳波を被検化合物または組成物を投与しない対照群と比較して、行動障害または認知機能が減少した被検化合物または組成物を選別する工程を含む、注意力欠陥・多動性障害疾病治療剤のスクリーニング方法。 - 行動障害が、常同症または多動性症状であることを特徴とする、請求項4に記載の注意力欠陥・多動性障害疾病治療剤のスクリーニング方法。
- 行動障害が、多動性症状を通じて測定され、認知機能が、恐怖学習機能記憶検査を通じて測定されることを特徴とする、請求項4に記載の注意力欠陥・多動性障害疾病治療剤のスクリーニング方法。
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