JP6824481B1 - 脊髄損傷の予防及び治療用組成物 - Google Patents

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Abstract

【課題】脊髄損傷(spinal cord injury)の予防又は治療用薬学組成物を提供すること。【解決手段】本発明は、(S)−2−(((4’−トリフルオロメチルビフェニル−4−イル)メチル)アミノ)プロパンアミドメタンスルホネート又はその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含むことを特徴とし、脊髄損傷(spinal cord injury)の予防又は治療用薬学組成物として提供される。【選択図】 図2a

Description

本発明は、脊髄損傷の予防及び治療用組成物に関し、特に、(S)−2−(((4’−トリフルオロメチルビフェニル−4−イル)メチル)アミノ)プロパンアミドメタンスルホネートを含む脊髄損傷の予防又は治療用組成物、脊髄損傷の予防又は改善用食品組成物、及び脊髄損傷の予防又は治療方法などに関する。
外傷などによって脊髄神経が損傷すると、人体機能の麻痺を招く。脊髄神経組織は脳に比べて単純な構造を有するが、神経再生が非常に難しいという不具合がある。脊髄損傷後に起きる病理学的現象は、時間によって一次的損傷と二次的損傷の2段階に大別される。一次的損傷は、損傷して数分内に起きる現象として傷部位の細胞が壊死(necrosis)するが、この時期には非常に速く細胞が破壊するため、薬物学的な治療で対処することは殆ど不可能である。一次的損傷に続いて起きる二次的損傷は、数時間から数日にわたって徐々に進行するが、傷部位の細胞が退化するだけでなく、周辺の神経細胞と希突起膠細胞でアポプトーシス(アポトーシス)によって徐々に細胞死滅が起きる。この細胞死滅は傷部位を中心に進行し続け、最終的には脊髄内部の損傷部位が漸次広くなる。そのうえ、神経信号の移動通路である軸索と軸索の機能を手伝うミエリン鞘の退化が起き、最終的には穴のような空間ができてそれ以上の神経信号が伝達されなくなり、永久的な機能消失を招く。
ここ十余年間、かかる脊髄神経外傷後に起きる病理作用に対する原因の糾明と再生に関する研究が行われ、脊髄損傷による永久的機能麻痺を抑制したり緩和させたりしようと努力されてきた。特に、脊髄損傷の初期機序は極めて速く起きるため薬物学的な治療では対処し難く、二次的な機序を扱う薬物学的戦略が治療剤の開発において重要な部分となる。これと関連して現在までステロイド、抗酸化剤、グルタメート受容体抑制剤、イオンチャネル抑制剤、ガングリオシド(ganglioside)、軸索突起再生抑制剤に対する抗体、抗炎症剤、神経栄養因子などの様々な可能性ある薬物学的な治療が試みられてきた。そのうち、単にメチルプレドニゾロンだけが脊髄損傷後の唯一の治療剤として現在使用されている。しかしながら、メチルプレドニゾロンは、不明な治療効果、及び過量の投与量による副作用などの諸問題を抱えており、新しい治療剤の開発が切実な現状である。
韓国登録特許公報第10−1746060号
本発明者らは前述したような問題点を解決するために鋭意努力した結果、本発明の(S)−2−(((4’−トリフルオロメチルビフェニル−4−イル)メチル)アミノ)プロパンアミドメタンスルホネート化合物が脊髄損傷による神経機能低下を回復させ、痛みを緩和し、損傷した脊髄組織回復を促進する効果を示すことを見出し、脊髄損傷の予防及び治療に有用に活用できることを確認することによって本発明を完成した。
本発明の一目的は、下記化学式1で表示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む、脊髄損傷(spinal cord injury)の予防又は治療用薬学組成物を提供することである。
[化1]
Figure 0006824481
本発明の他の目的は、前記化合物を有効成分として含む、脊髄損傷の予防又は改善用食品組成物を提供することである。
本発明の他の目的は、前記化合物をヒト以外の個体に投与する段階を含む、脊髄損傷の予防又は治療方法を提供することである。
本発明の化学式1の化合物を含む組成物は、脊髄損傷によって低下した神経機能を回復させ、痛みを緩和し、損傷した脊髄組織の回復を促進することによって、脊髄損傷の予防、改善及び治療に優れた効果があることを確認した。
全実験期間と薬物(KDS2010)を投与した期間を示す図である。 脊髄損傷シロネズミと正常シロネズミにKDS2010を投与後にBBB(Basso−Beattie−Bresnahan)運動機能評価方式(locomotor rating system)を用いて行動検査をした時の神経機能回復促進効果を確認したグラフである。 脊髄損傷シロネズミと正常シロネズミにKDS2010を投与後に動的プランターテスト(Dynamic plantar test)疼痛反応評価方式を用いて疼痛検査をした時の疼痛反応緩和効果を確認したグラフである。 脊髄損傷シロネズミと正常シロネズミにKDS2010を投与後、組織を得て損傷部位のEC染色によって組織の髄鞘化程度を示す写真、及び該写真において全組織の広さ、髄鞘化区域の広さ、全組織当たり髄鞘化区域の広さのパーセントを測定して比較したものである。 TB(Toluidine blue)染色及びTEM撮影を行って、髄鞘化エクソンの個数、穴(cavity)の個数及びg−ratio値を確認した結果である。Shamは、脊髄損傷誘導物質を投与していない動物モデルであり、VはKDSの対照群として使用した。 TB(Toluidine blue)染色及びTEM撮影を行って、髄鞘化エクソンの個数、穴(cavity)の個数及びg−ratio値を確認した結果である。Shamは、脊髄損傷誘導物質を投与していない動物モデルであり、VはKDSの対照群として使用した。 TB(Toluidine blue)染色及びTEM撮影を行って、髄鞘化エクソンの個数、穴(cavity)の個数及びg−ratio値を確認した結果である。Shamは、脊髄損傷誘導物質を投与していない動物モデルであり、VはKDSの対照群として使用した。 TB(Toluidine blue)染色及びTEM撮影を行って、髄鞘化エクソンの個数、穴(cavity)の個数及びg−ratio値を確認した結果である。Shamは、脊髄損傷誘導物質を投与していない動物モデルであり、VはKDSの対照群として使用した。 免疫蛍光染色の結果、新たに生成された神経細胞の数を確認したものである。 免疫蛍光染色の結果、新たに生成された神経細胞の数を確認したものである。 免疫蛍光染色を用いて炎症細胞の数を確認したものである。
以下に、これを具体的に説明する。一方、本発明に開示する各説明及び実施形態は他の各説明及び実施形態にも適用可能である。すなわち、本発明に開示する様々な要素の全ての組合せが本発明の範囲に属する。また、以下の具体的な記述によって本発明の範囲が制限されることはない。
また、当該技術分野における通常の知識を有する者は通常の実験だけを用いて本発明に記載された本発明の特定態様に対する多数の等価物を認知又は確認することができる。また、このような等価物は本発明に含まれるものと意図される。
本発明の一態様は、下記化学式1で表示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む、脊髄損傷(spinal cord injury)の予防又は治療用薬学組成物を提供する。
[化1]
Figure 0006824481
本発明において前記化学式1で表示される化合物は、(S)−2−(((4’−トリフルオロメチルビフェニル−4−イル)メチル)アミノ)プロパンアミドメタンスルホネート((S)−2−(((4’−trifluoromethyl biphenyl−4−yl)methyl)amino)propanamide methanesulfonate)と命名される化合物である。本発明において前記化合物は、KDS2010と命名され得る。
前記化合物の具体的な薬理活性についてはまだ研究進行中であり、直接的に脊髄損傷の予防及び治療効果を有するかどうかについては明らかになっていない。
本発明は、(S)−2−(((4’−トリフルオロメチルビフェニル−4−イル)メチル)アミノ)プロパンアミドメタンスルホネートの収得方法に特に限定されず、当業界に公知の方法で化学的に合成したり、或いは市販の物質を使用することができる。
本発明の(S)−2−(((4’−トリフルオロメチルビフェニル−4−イル)メチル)アミノ)プロパンアミドメタンスルホネートは、溶媒化した形態で存在してもよく、非溶媒化した(unsolvated)形態で存在してもよい。本発明の(S)−2−(((4’−トリフルオロメチルビフェニル−4−イル)メチル)アミノ)プロパンアミドメタンスルホネートは、結晶形又は無定形の形態で存在でき、このような全ての物理的形態は本発明の範囲に含まれる。
本発明の薬学組成物は、前記化学式1で表示される化合物の他に、その薬剤学的に許容可能な塩を含むこともできる。本発明において、“薬学的に許容可能な塩”は、前記化合物が他の物質と結合した塩の形態であり、薬学的に類似の活性を示し得る物質を意味する。
前記薬剤学的に許容可能な塩の種類には、塩化水素酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩又は硫酸塩のような無機酸塩と、カルボキシル酸塩又はスルホン酸塩のような有機酸塩が含まれるが、これに限定されない。また、カルボキシル酸塩の種類には、酢酸塩、マレ酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩又は安息香酸塩が含まれるが、これに限定されない。また、スルホン酸塩の種類には、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、又はナフタレンジスルホン酸塩が含まれるが、これに限定されない。
本発明において脊髄損傷(spinal cord injury)とは、交通事故や墜落事故などの外傷によって脊髄損傷が発生した場合であり、損傷部位以下で運動神経の麻痺によって動けなくなるとともに感覚を消失し、自律神経系によって調節される膀胱と腸運動調節に異常が生じた疾患をいう。一般に、脊髄損傷は損傷程度によって完全脊髄損傷と不完全脊髄損傷とに区分し、完全脊髄損傷は、脊髄が完全に横切断された状態であり、損傷した脊髄以下の全ての脊髄機能を失って運動及び感覚能力を喪失する損傷をいう。不完全脊髄損傷は、損傷部位以下の一部の感覚や運動機能が保全されている状態であり、脱臼した骨や軟部組織、脊髄管内浮腫による打撲傷や脊髄の部分的切断によって発生する。一般に、損傷部位の位置によって症状が異なり、頚椎部位の損傷は血圧、脈拍、体温、呼吸数が全て落ちる症状を示し、呼吸困難症状を示すこともある。胸椎と腰推部位の損傷は、胴体と四肢の運動、感覚機能の消失及び膀胱、大腸及び性機能の消失を示す。
本発明の前記薬学組成物は、神経機能回復を促進したり、脊髄損傷による疼痛を緩和したり、又は脊髄組織の回復を促進するものであり得る。
本発明の具体的な一実施例では、本発明の化学式1の化合物を脊髄損傷動物モデルに処理した結果、脊髄損傷薬物非投与群に比べて神経機能の回復が促進され、疼痛程度が緩和され、脊髄組織の回復が促進されることを確認した(図2a、図2b及び図3)。
前記結果から、本発明の化学式1の化合物を含む組成物が脊髄損傷の予防又は治療用途に優れた効果があることを確認した。
本発明において用語“予防”とは、本発明の化学式1の化合物を含む組成物の投与によって脊髄損傷の発病を抑制又は遅延させる全ての行為を指す。本発明において用語“治療”とは、本発明の化学式1の化合物を含む組成物の投与によって前記疾患の症状が好転したり或いは有益に変更される全ての行為を指す。
本発明の脊髄損傷予防又は治療用組成物の薬学的投与の形態は、それらの薬学的に許容される塩の形態で使用されてもよく、単独で又は他の薬学的活性化合物との結合の他にも適当な集合の形態で使用されてもよい。
本発明の脊髄損傷予防又は治療用組成物は、薬学的に許容可能な担体をさらに含むことができる。
本発明の脊髄損傷予防又は治療用組成物は、哺乳動物に投与して活性成分の迅速、持続又は遅延された放出を提供できるように、当業界に公知の方法を用いて薬学的剤形に製造することができる。剤形の製造において、活性成分を担体と共に混合又は希釈したり、或いは容器形態の担体内に封入することが好ましい。
したがって、本発明の脊髄損傷予防又は治療用組成物は、通常の方法によって、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、懸濁液、エマルジョン、シロップ、エアゾールなどの経口型剤形、外用剤、坐剤及び滅菌注射溶液の形態で剤形化して使用することができ、組成物の製造に通常使用する適切な担体、賦形剤及び希釈剤をさらに含むことができる。
例えば、本発明の組成物に含まれる担体は、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、マルチトール、澱粉、アカシアガム、アルギネート、ゼラチン、リン酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、セルロース、メチルセルロース、微晶質セルロース、ポリビニルピロリドン、水、ヒドロキシ安息香酸メチル、ヒドロキシ安息香酸プロピル、タルク、ステアリン酸マグネシウム及び鉱物油などが挙げられるが、これに制限されない。製剤化する場合には普通使用する充填剤、増量剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、界面活性剤などの希釈剤又は賦形剤を使用して調製される。
経口投与のための固形製剤には錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤などが含まれ、このような固形製剤は、前記化合物に少なくとも一つの賦形剤、例えば、澱粉、炭酸カルシウム(calcium carbonate)、スクロース(sucrose)又はラクトース(lactose)、ゼラチンなどを混ぜて調製される。また、単純な賦形剤の他に、ステアリン酸マグネシウム、タルクのような潤滑剤も用いられる。
経口投与のための液状製剤には懸濁剤、耐溶液剤、乳剤、シロップ剤などが該当し、通常使用される単純希釈剤である水、リキッドパラフィンの他に様々な賦形剤、例えば湿潤剤、甘味剤、芳香剤、保存剤なども含まれ得る。
非経口投与のための製剤には滅菌された水溶液、非水性溶剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥製剤、坐剤が含まれる。非水性溶剤、懸濁剤として、プロピレングリコール(propylene glycol)、ポリエチレングリコール、オリーブオイルのような植物性油、オレイン酸エチルのような注射可能なエステルなどを用いることができる。坐剤の基材としては、ウィテップゾール(witepsol)、マクロゴール、ツイン(tween)61、カカオ脂、ラウリン脂、グリセロゼラテンなどを用いることができる。
本発明の薬学組成物は個別の治療剤として投与してもよく、他の治療剤と併用して投与してもよく、従来の治療剤とは順次に又は同時に投与できる。そして、単一又は多重投与され得る。これらの要素を全て考慮して副作用を誘発しないながらも最小限の量で最大の効果が得られる量を投与することが重要であり、当業者によって容易に決定され得る。
本発明で使われる用語“投与”とは、ある適切な方法で患者に本発明の薬学組成物を導入することを意味し、本発明の組成物の投与経路は、目的組織に到達可能なものである限り、経口又は非経口の様々な経路で投与され得る。
本発明に係る薬学組成物の投与方式は特に制限されず、当該技術分野における通常の方式を用いることができる。前記投与方式の非制限的な例として、組成物を経口投与又は非経口投与方式で投与することができる。本発明に係る薬学組成物は、目的する投与方式に応じて様々な剤形に作製可能である。
本発明の組成物の投与頻度は特にこれに制限されないが、1日1回投与したり又は容量を分割して数回投与し得る。
本発明の化学式1の化合物を有効成分として含む組成物の通常の1日投与量は1〜1,000mg/kg、具体的には11〜100mg/kgとすることができ、1回又は数回に分けて投与することができる。
本発明は他の態様として、前記化学式1で表示される化合物を有効成分として含む、脊髄損傷の予防又は改善用食品組成物を提供する。
本発明の脊髄損傷予防又は改善用食品組成物は、丸剤、粉末、顆粒、浸剤、錠剤、カプセル又は液剤などの形態を含み、本発明の組成物を添加できる食品には、例えば、各種食品類、例えば飲料、ガム、茶、ビタミン複合剤、健康補助食品類などがある。
本発明の脊髄損傷予防又は改善用食品組成物に含み得る必須成分として、前記組成物又はその有効成分、又はその生理学的に許容可能な塩を含有する他は、他の成分に特に制限はなく、通常の食品と同様に、種々の生薬抽出物、食品補助添加剤又は天然炭水化物などを追加成分として含有できる。
前述したように食品補助添加剤をさらに添加してもよいところ、食品補助添加剤は当業界における通常の食品補助添加剤、例えば香味剤、風味剤、着色剤、充填剤、安定化剤などを含む。
前記天然炭水化物の例は、モノサッカライド、例えばブドウ糖、果糖など;ジサッカライド、例えばマルトース、スクロースなど;及びポリサッカライド、例えばデキストリン、シクロデキストリンなどのような通常の糖、及びキシリトール、ソルビトール、エリトリトールなどの糖アルコールである。上述した他にも、香味剤として天然香味剤(例えばレバウジオシドA、グリシルヒジンなど)及び合成香味剤(サッカリン、アスパルテームなど)を有利に使用することができる。
上記の他に本発明の脊髄損傷予防又は改善用食品組成物は様々な栄養剤、ビタミン、鉱物(電解質)、合成風味剤及び天然風味剤などの風味剤、着色剤及び充填剤(チーズ、チョコレートなど)、ペクチン酸及びその塩、アルギン酸及びその塩、有機酸、保護性コロイド増粘剤、pH調節剤、安定化剤、防腐剤、グリセリン、アルコール、炭酸飲料に使用される炭酸化剤などを含有できる。その他に、天然果汁及び果汁飲料及び野菜飲料の製造のための果肉を含有できる。このような成分は独立して又は組み合わせて使用することができる。
本発明において、前記健康補助食品は健康機能食品及び健康食品などを含む。
前記健康機能(性)食品(functional food)とは、特定保健用食品(food for special health use;FoSHU)と同じ用語であり、栄養供給の他にも生体調節機能を効率的に奏するように加工された、医学・医療効果の高い食品を意味する。ここで“機能(性)”とは、人体の構造及び機能に対して営養素を調節したり或いは生理学的作用などのような保健用途に有用な効果を得ることを意味する。本発明の食品は当業界で通常用いられる方法によって製造可能であり、前記製造時には当業界で通常添加する原料及び成分を添加して製造できる。また、前記食品の剤形も、食品と認められる剤形であればいかなる剤形にも製造可能である。本発明の食品用組成物は様々な形態の剤形に製造可能であり、一般薬品とは違い、食品を原料とするので、薬品の長期服用時に生じうる副作用などがない長所があり、携帯性にも優れているので、本発明の食品は脊髄損傷予防又は改善の効果を増進させるための補助剤として摂取が可能である。
本発明は、他の態様として、前記化学式1で表示される化合物をヒト以外の個体に投与する段階を含む、脊髄損傷の予防又は治療方法を提供する。
本発明で使われる用語“個体”とは、脊髄損傷が発病しているか発病する可能性のある人間を含めて全ての動物を意味することができる。前記動物は人間の他にこれと類似の症状の治療を必要とする牛、馬、羊、豚、山羊、ラクダ、羚羊、犬、猫などの哺乳動物であるが、これに制限されない。
本発明の前記予防又は治療方法は具体的に、脊髄損傷が発病しているか発病する危険のある個体に前記組成物を薬学的に有効な量で投与する段階を含むことができる。
以下、本発明を実施例及び実験例を挙げてより詳細に説明する。しかし、これらの実施例及び実験例は本発明を例示的に説明するためのものであり、本発明の範囲がこれらの実施例及び実験例に限定されるものではない。
実施例1:実験方法
1−1.投与薬物準備
脊髄損傷に対する治療効果を有するかどうか確認するための対象薬物を準備した。投与対象となる薬物は、韓国登録特許公報第10−1746060号に記載されている通りに準備した。具体的に、前記公報に記載された合成方法によって前記公報の実施例9に記載された(S)−2−(((4’−トリフルオロメチルビフェニル−4−イル)メチル)アミノ)プロパンアミドメタンスルホネート(以下、KDS2010)を合成した。
1−2.脊髄損傷動物モデルの作製
脊髄損傷動物モデルは、体重が180〜200gである雄スプラーグドーリーラット(adult male Sprague−Dawley rats)を使用し、ケタミン(ketamine)を腹腔注射して麻酔を行った。椎弓切除術をT9部分に施して脊髄を露出させ、専用フォーセップ(self−closed forceps,Germany)を用いて10秒間脊髄を圧迫して脊髄を損傷させた後、筋肉と皮膚を縫合した。
1−3.脊髄損傷モデルのKDS2010飲水投与及び行動、疼痛反応検査
実験動物管理と研究指針は、国際実験動物管理評価認証協会(AAALAC)の指針を遵守して延世大学校医科大学実験動物部の許可下に行われた。
脊髄損傷動物モデル全体50匹のうち、5匹は薬物非投与対照群(Normal)、5匹は薬物投与対照群(Normal/KDS2010)、20匹は脊髄損傷薬物非投与群(SCI)、20匹は脊髄損傷薬物投与群(SCI/KDS2010)とした。脊髄損傷を誘発した2週後から薬物を飲用水に混ぜて10mg/kgの容量で投与した。
運動機能検査は、脊髄損傷後10週間にわたって毎週総10回を行い、Basso−Beattie−Bresnahan(BBB)を用いて動物の後肢機能回復を検査した。BBBの尺度は総21点に分けられており、大きく3段階に分けられる。一番目の回復段階では関節の動きの大きさと足裏が底に当たるかどうかを確認し、二番目の回復段階では、体重を乗せた歩き方の回復程度を、三番目の段階では歩き方の調和及び尻の回復状態を主に観察する。脊髄損傷時に伴う神経病症性疼痛反応検査は、動的プランターエステシオメータ(Dynamic plantar Aesthesiometer)を用いて機械的足逃避反応変化を測定し、足裏に反応が起きる損傷後3週から毎週行った。この検査は、直径0.5mmの針を用いて後肢の足裏を0〜50gの力で20秒間測定した。この時、疼痛によって足裏を逃避した時に加えられた力を測定した。
1−4.組織学的分析
EC染色(Eriochrome(Solochrome)Cyanine staining)のために脊髄損傷後10週目に脊髄組織を得て4%パラフォルムアルデヒド(paraformaldehyde)で固定した後に脱水して凍結包埋を行った。EC染色は、対照群各5匹、脊髄損傷薬物非投与群と脊髄損傷薬物投与群のそれぞれ10匹を対象に損傷部位(胸椎9番、T9)にEC染色を行った。
前記EC染色は、髄鞘化した部分を青色で染色し、その他に核、神経、非髄鞘化部位は白色で表されるので、グループ間に組織の広さと、髄鞘化した部位を比較できる染色法である。
実施例2:実験結果
2−1.BBB(Basso−Beattie−Bresnahan)運動機能評価を用いた神経機能回復効果の確認
前記実施例1−3のように、脊髄損傷シロネズミと正常シロネズミにKDS2010を投与後、BBB(Basso− Beattie− Bresnahan)運動機能評価方式(locomotor rating system)を用いて行動検査を行った。行動検査結果はBBB点数(BBB Score)で表記した。
その結果、図2aから分かるように、薬物非投与対照群(Normal)、薬物投与対照群(Normal/KDS2010)は正常値である21点を示したが、脊髄損傷薬物非投与群(SCI)は体重が乗せられなかった歩き方をし、10点以下のBBB点数を示した。一方、脊髄損傷薬物投与群(SCI/KDS2010)の場合、5週目から体重を乗せて10点以上の点数を示し、最後の週では歩き方が調和し、行動機能が回復したことが見られた。また、脊髄損傷薬物非投与群に比べてBBB点数が有意に回復したことを確認した。
したがって、前記のような結果から、脊髄損傷モデルにKDS2010薬物を投与する場合、モデル動物の神経機能回復が促進されることが分かる。
2−2.動的プランターテスト疼痛反応評価を用いた疼痛緩和効果の確認
前記実施例1−3のように、脊髄損傷シロネズミと正常シロネズミにKDS2010を投与後に動的プランターテスト疼痛反応評価を用いて疼痛緩和程度を評価した。
その結果、図2bから分かるように、薬物非投与対照群(Normal)、薬物投与対照群(Normal/KDS2010)は、疼痛に対する閾値(g)が高かったが、脊髄損傷薬物非投与群(SCI)は低い閾値を示した。一方、脊髄損傷薬物投与群(SCI/KDS2010)の場合、脊髄損傷薬物非投与群に比べて疼痛を感じる閾値が有意に増加したことを確認した。
したがって、前記のような結果から、脊髄損傷モデルにKDS2010薬物を投与する場合、モデル動物の疼痛程度が緩和されたことが分かる。
2−3.脊髄組織の回復促進効果の確認
前記実施例1−4のように、薬物非投与対照群、薬物投与対照群、脊髄損傷薬物非投与群、脊髄損傷薬物投与群を対象に損傷部位(胸椎9番、T9)にEC染色を施し、髄鞘化した部位に対する結果を定量化した。
その結果、図3から分かるように、薬物非投与対照群(Control)、薬物投与対照群(Control/KDS2010)は、全脊髄組織の広さ、髄鞘化区域の広さ、全組織当たり髄鞘化区域の広さが広いことが確認されたが、脊髄損傷薬物非投与群(SCI)はそれぞれいずれも低い数値を示した。このような結果は、脊髄損傷によって脊髄組織の広さ、髄鞘化区域の広さがいずれも減少することを示す。
一方、脊髄損傷薬物投与群(SCI/KDS2010)の場合、脊髄損傷薬物非投与群に比べて脊髄組織の広さ、髄鞘化区域の広さが増加したことが確認された。
したがって、前記のような結果から、脊髄損傷モデルにKDS2010薬物を投与する場合、モデル動物の脊髄組織回復効果が促進されることが分かる。
2−4.脊髄損傷領域の再髄鞘化効果の確認
実施例2−3から確認した結果をより詳細に確認するために更なる分析を行った。
具体的に、TB(Toluidine blue)染色及びTEM撮影を行って、髄鞘化エクソンの個数、穴(cavity)の個数及びg−ratio値を確認した。
その結果、図4に見られるように、脊髄損傷によって減少した髄鞘化エクソンはKDS2010によって正常に近く回復し(図4a)、逆に、脊髄損傷によって大きく増加した穴の数はKDS2010処理時に急に減少することが確認できた(図4b)。また、回復した髄鞘化エクソンの正常の伝導性(conductivity)と伝達速度(velocity)を確認する尺度であるg−ratioを測定した結果、脊髄損傷モデルは正常範囲である0.79±0.005を大きく外れるが、KDS2010は正常範囲のg−ratio値を有することを確認した。
したがって、前記のような結果から、脊髄損傷モデルにKDS2010薬物を投与する場合、再髄鞘化現象が促進されて脊髄組織回復効果を示すことが分かる。
2−5.脊髄神経再生効果の確認
脊髄神経再生効果を確認するために、KDS2010処理時に新しい神経細胞が分化する効果があるかどうか確認するための実験を行った。
具体的に、BrdUを50mg/kg/day容量で腹腔内注射(i.p injection)によって犠牲1週前の期間において実験動物に注入した後、脊髄神経に免疫蛍光染色を行って観察した。
その結果、図5に見られるように、脊髄損傷モデルは新しい細胞の生成が抑制され、神経細胞の消失が起きたが、KDS2010を処理した動物モデルでは神経細胞が新しく形成されることを確認した。
したがって、前記のような結果から、KDS2010薬物が脊髄の神経細胞生成を促進して脊髄損傷時に神経再生に寄与するということが分かる。
2−6.脊髄損傷組織における炎症反応抑制効果の確認
脊髄に損傷が起きる場合、損傷部位を中心にして内側に細胞破壊物と細胞集団が観察され、これらの細胞が炎症反応を誘発して脊髄損傷後再生を妨害することがある。このような炎症反応に対するKDS2010薬物の効果を確認するための実験を行った。
具体的に、脊髄損傷モデル及びKDS2010投与群において蛍光染色を用いて大食細胞マーカーであるCD68と小膠細胞マーカーであるIba1に対して陽性かどうかを確認した。
その結果、図6に見られるように、脊髄損傷モデルにKDS2010投与群においてCD68とIba1に陽性である細胞が有意に減少することを確認した。
したがって、前記のような結果から、KDS2010投与によって、脊髄再生抑制の原因になる炎症細胞の数を抑制できることが分かる。
以上の説明から、本発明の属する技術分野における当業者にとって本発明がその技術的思想や必須特徴を変更しない範囲で別の具体的な形態に実施され得ることが理解できよう。これと関連して、以上に述べた実施例はいずれの面においても例示的であり、限定的なものではないと理解しなければならない。本発明の範囲は前述した詳細な説明よりは後述する特許請求の範囲の意味及び範囲そしてその等価概念から導出される全ての変更又は変形された形態が本発明の範囲に含まれるものとして解釈されるべきである。

Claims (7)

  1. 下記化学式1で表示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む、脊髄損傷(spinal cord injury)の予防又は治療用薬学組成物。
    [化1]
    Figure 0006824481
  2. 前記脊髄損傷は、外傷性脊髄損傷又は非外傷性脊髄損傷である、請求項1記載の組成物。
  3. 脊髄損傷によって減少した神経機能の回復を促進することを特徴とする請求項1記載の組成物。
  4. 脊髄損傷による疼痛を緩和することを特徴とする請求項1記載の組成物。
  5. 脊髄組織回復を促進することを特徴とする請求項1記載の組成物。
  6. 下記化学式1で表示される化合物を有効成分として含む、脊髄損傷の予防又は改善用食品組成物。
    [化1]
    Figure 0006824481
  7. 下記化学式1で表示される化合物をヒト以外の個体に投与する段階を含む、脊髄損傷の予防又は治療方法。
    [化1]
    Figure 0006824481
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