JP6824481B1 - 脊髄損傷の予防及び治療用組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
[化1]
前記化合物の具体的な薬理活性についてはまだ研究進行中であり、直接的に脊髄損傷の予防及び治療効果を有するかどうかについては明らかになっていない。
前記薬剤学的に許容可能な塩の種類には、塩化水素酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩又は硫酸塩のような無機酸塩と、カルボキシル酸塩又はスルホン酸塩のような有機酸塩が含まれるが、これに限定されない。また、カルボキシル酸塩の種類には、酢酸塩、マレ酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩又は安息香酸塩が含まれるが、これに限定されない。また、スルホン酸塩の種類には、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、又はナフタレンジスルホン酸塩が含まれるが、これに限定されない。
前記結果から、本発明の化学式1の化合物を含む組成物が脊髄損傷の予防又は治療用途に優れた効果があることを確認した。
したがって、本発明の脊髄損傷予防又は治療用組成物は、通常の方法によって、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、懸濁液、エマルジョン、シロップ、エアゾールなどの経口型剤形、外用剤、坐剤及び滅菌注射溶液の形態で剤形化して使用することができ、組成物の製造に通常使用する適切な担体、賦形剤及び希釈剤をさらに含むことができる。
経口投与のための液状製剤には懸濁剤、耐溶液剤、乳剤、シロップ剤などが該当し、通常使用される単純希釈剤である水、リキッドパラフィンの他に様々な賦形剤、例えば湿潤剤、甘味剤、芳香剤、保存剤なども含まれ得る。
非経口投与のための製剤には滅菌された水溶液、非水性溶剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥製剤、坐剤が含まれる。非水性溶剤、懸濁剤として、プロピレングリコール(propylene glycol)、ポリエチレングリコール、オリーブオイルのような植物性油、オレイン酸エチルのような注射可能なエステルなどを用いることができる。坐剤の基材としては、ウィテップゾール(witepsol)、マクロゴール、ツイン(tween)61、カカオ脂、ラウリン脂、グリセロゼラテンなどを用いることができる。
前記天然炭水化物の例は、モノサッカライド、例えばブドウ糖、果糖など;ジサッカライド、例えばマルトース、スクロースなど;及びポリサッカライド、例えばデキストリン、シクロデキストリンなどのような通常の糖、及びキシリトール、ソルビトール、エリトリトールなどの糖アルコールである。上述した他にも、香味剤として天然香味剤(例えばレバウジオシドA、グリシルヒジンなど)及び合成香味剤(サッカリン、アスパルテームなど)を有利に使用することができる。
上記の他に本発明の脊髄損傷予防又は改善用食品組成物は様々な栄養剤、ビタミン、鉱物(電解質)、合成風味剤及び天然風味剤などの風味剤、着色剤及び充填剤(チーズ、チョコレートなど)、ペクチン酸及びその塩、アルギン酸及びその塩、有機酸、保護性コロイド増粘剤、pH調節剤、安定化剤、防腐剤、グリセリン、アルコール、炭酸飲料に使用される炭酸化剤などを含有できる。その他に、天然果汁及び果汁飲料及び野菜飲料の製造のための果肉を含有できる。このような成分は独立して又は組み合わせて使用することができる。
前記健康機能(性)食品(functional food)とは、特定保健用食品(food for special health use;FoSHU)と同じ用語であり、栄養供給の他にも生体調節機能を効率的に奏するように加工された、医学・医療効果の高い食品を意味する。ここで“機能(性)”とは、人体の構造及び機能に対して営養素を調節したり或いは生理学的作用などのような保健用途に有用な効果を得ることを意味する。本発明の食品は当業界で通常用いられる方法によって製造可能であり、前記製造時には当業界で通常添加する原料及び成分を添加して製造できる。また、前記食品の剤形も、食品と認められる剤形であればいかなる剤形にも製造可能である。本発明の食品用組成物は様々な形態の剤形に製造可能であり、一般薬品とは違い、食品を原料とするので、薬品の長期服用時に生じうる副作用などがない長所があり、携帯性にも優れているので、本発明の食品は脊髄損傷予防又は改善の効果を増進させるための補助剤として摂取が可能である。
1−1.投与薬物準備
脊髄損傷に対する治療効果を有するかどうか確認するための対象薬物を準備した。投与対象となる薬物は、韓国登録特許公報第10−1746060号に記載されている通りに準備した。具体的に、前記公報に記載された合成方法によって前記公報の実施例9に記載された(S)−2−(((4’−トリフルオロメチルビフェニル−4−イル)メチル)アミノ)プロパンアミドメタンスルホネート(以下、KDS2010)を合成した。
脊髄損傷動物モデルは、体重が180〜200gである雄スプラーグドーリーラット(adult male Sprague−Dawley rats)を使用し、ケタミン(ketamine)を腹腔注射して麻酔を行った。椎弓切除術をT9部分に施して脊髄を露出させ、専用フォーセップ(self−closed forceps,Germany)を用いて10秒間脊髄を圧迫して脊髄を損傷させた後、筋肉と皮膚を縫合した。
実験動物管理と研究指針は、国際実験動物管理評価認証協会(AAALAC)の指針を遵守して延世大学校医科大学実験動物部の許可下に行われた。
脊髄損傷動物モデル全体50匹のうち、5匹は薬物非投与対照群(Normal)、5匹は薬物投与対照群(Normal/KDS2010)、20匹は脊髄損傷薬物非投与群(SCI)、20匹は脊髄損傷薬物投与群(SCI/KDS2010)とした。脊髄損傷を誘発した2週後から薬物を飲用水に混ぜて10mg/kgの容量で投与した。
運動機能検査は、脊髄損傷後10週間にわたって毎週総10回を行い、Basso−Beattie−Bresnahan(BBB)を用いて動物の後肢機能回復を検査した。BBBの尺度は総21点に分けられており、大きく3段階に分けられる。一番目の回復段階では関節の動きの大きさと足裏が底に当たるかどうかを確認し、二番目の回復段階では、体重を乗せた歩き方の回復程度を、三番目の段階では歩き方の調和及び尻の回復状態を主に観察する。脊髄損傷時に伴う神経病症性疼痛反応検査は、動的プランターエステシオメータ(Dynamic plantar Aesthesiometer)を用いて機械的足逃避反応変化を測定し、足裏に反応が起きる損傷後3週から毎週行った。この検査は、直径0.5mmの針を用いて後肢の足裏を0〜50gの力で20秒間測定した。この時、疼痛によって足裏を逃避した時に加えられた力を測定した。
EC染色(Eriochrome(Solochrome)Cyanine staining)のために脊髄損傷後10週目に脊髄組織を得て4%パラフォルムアルデヒド(paraformaldehyde)で固定した後に脱水して凍結包埋を行った。EC染色は、対照群各5匹、脊髄損傷薬物非投与群と脊髄損傷薬物投与群のそれぞれ10匹を対象に損傷部位(胸椎9番、T9)にEC染色を行った。
前記EC染色は、髄鞘化した部分を青色で染色し、その他に核、神経、非髄鞘化部位は白色で表されるので、グループ間に組織の広さと、髄鞘化した部位を比較できる染色法である。
2−1.BBB(Basso−Beattie−Bresnahan)運動機能評価を用いた神経機能回復効果の確認
前記実施例1−3のように、脊髄損傷シロネズミと正常シロネズミにKDS2010を投与後、BBB(Basso− Beattie− Bresnahan)運動機能評価方式(locomotor rating system)を用いて行動検査を行った。行動検査結果はBBB点数(BBB Score)で表記した。
その結果、図2aから分かるように、薬物非投与対照群(Normal)、薬物投与対照群(Normal/KDS2010)は正常値である21点を示したが、脊髄損傷薬物非投与群(SCI)は体重が乗せられなかった歩き方をし、10点以下のBBB点数を示した。一方、脊髄損傷薬物投与群(SCI/KDS2010)の場合、5週目から体重を乗せて10点以上の点数を示し、最後の週では歩き方が調和し、行動機能が回復したことが見られた。また、脊髄損傷薬物非投与群に比べてBBB点数が有意に回復したことを確認した。
したがって、前記のような結果から、脊髄損傷モデルにKDS2010薬物を投与する場合、モデル動物の神経機能回復が促進されることが分かる。
前記実施例1−3のように、脊髄損傷シロネズミと正常シロネズミにKDS2010を投与後に動的プランターテスト疼痛反応評価を用いて疼痛緩和程度を評価した。
その結果、図2bから分かるように、薬物非投与対照群(Normal)、薬物投与対照群(Normal/KDS2010)は、疼痛に対する閾値(g)が高かったが、脊髄損傷薬物非投与群(SCI)は低い閾値を示した。一方、脊髄損傷薬物投与群(SCI/KDS2010)の場合、脊髄損傷薬物非投与群に比べて疼痛を感じる閾値が有意に増加したことを確認した。
したがって、前記のような結果から、脊髄損傷モデルにKDS2010薬物を投与する場合、モデル動物の疼痛程度が緩和されたことが分かる。
前記実施例1−4のように、薬物非投与対照群、薬物投与対照群、脊髄損傷薬物非投与群、脊髄損傷薬物投与群を対象に損傷部位(胸椎9番、T9)にEC染色を施し、髄鞘化した部位に対する結果を定量化した。
その結果、図3から分かるように、薬物非投与対照群(Control)、薬物投与対照群(Control/KDS2010)は、全脊髄組織の広さ、髄鞘化区域の広さ、全組織当たり髄鞘化区域の広さが広いことが確認されたが、脊髄損傷薬物非投与群(SCI)はそれぞれいずれも低い数値を示した。このような結果は、脊髄損傷によって脊髄組織の広さ、髄鞘化区域の広さがいずれも減少することを示す。
一方、脊髄損傷薬物投与群(SCI/KDS2010)の場合、脊髄損傷薬物非投与群に比べて脊髄組織の広さ、髄鞘化区域の広さが増加したことが確認された。
したがって、前記のような結果から、脊髄損傷モデルにKDS2010薬物を投与する場合、モデル動物の脊髄組織回復効果が促進されることが分かる。
実施例2−3から確認した結果をより詳細に確認するために更なる分析を行った。
具体的に、TB(Toluidine blue)染色及びTEM撮影を行って、髄鞘化エクソンの個数、穴(cavity)の個数及びg−ratio値を確認した。
その結果、図4に見られるように、脊髄損傷によって減少した髄鞘化エクソンはKDS2010によって正常に近く回復し(図4a)、逆に、脊髄損傷によって大きく増加した穴の数はKDS2010処理時に急に減少することが確認できた(図4b)。また、回復した髄鞘化エクソンの正常の伝導性(conductivity)と伝達速度(velocity)を確認する尺度であるg−ratioを測定した結果、脊髄損傷モデルは正常範囲である0.79±0.005を大きく外れるが、KDS2010は正常範囲のg−ratio値を有することを確認した。
したがって、前記のような結果から、脊髄損傷モデルにKDS2010薬物を投与する場合、再髄鞘化現象が促進されて脊髄組織回復効果を示すことが分かる。
脊髄神経再生効果を確認するために、KDS2010処理時に新しい神経細胞が分化する効果があるかどうか確認するための実験を行った。
具体的に、BrdUを50mg/kg/day容量で腹腔内注射(i.p injection)によって犠牲1週前の期間において実験動物に注入した後、脊髄神経に免疫蛍光染色を行って観察した。
その結果、図5に見られるように、脊髄損傷モデルは新しい細胞の生成が抑制され、神経細胞の消失が起きたが、KDS2010を処理した動物モデルでは神経細胞が新しく形成されることを確認した。
したがって、前記のような結果から、KDS2010薬物が脊髄の神経細胞生成を促進して脊髄損傷時に神経再生に寄与するということが分かる。
脊髄に損傷が起きる場合、損傷部位を中心にして内側に細胞破壊物と細胞集団が観察され、これらの細胞が炎症反応を誘発して脊髄損傷後再生を妨害することがある。このような炎症反応に対するKDS2010薬物の効果を確認するための実験を行った。
具体的に、脊髄損傷モデル及びKDS2010投与群において蛍光染色を用いて大食細胞マーカーであるCD68と小膠細胞マーカーであるIba1に対して陽性かどうかを確認した。
その結果、図6に見られるように、脊髄損傷モデルにKDS2010投与群においてCD68とIba1に陽性である細胞が有意に減少することを確認した。
したがって、前記のような結果から、KDS2010投与によって、脊髄再生抑制の原因になる炎症細胞の数を抑制できることが分かる。
Claims (7)
- 前記脊髄損傷は、外傷性脊髄損傷又は非外傷性脊髄損傷である、請求項1記載の組成物。
- 脊髄損傷によって減少した神経機能の回復を促進することを特徴とする請求項1記載の組成物。
- 脊髄損傷による疼痛を緩和することを特徴とする請求項1記載の組成物。
- 脊髄組織回復を促進することを特徴とする請求項1記載の組成物。
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