JP5813647B2 - エルゴチオネインなどの合成方法 - Google Patents
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Description
− R1及びR2は、互いに独立して、水素原子、又はメチルなどの(C1−C4)アルキル基を表し、R1及びR2基の少なくとも1つは水素原子を表し、有利にはそれぞれが水素原子を表し、かつ
− R3、R4及びR5は、互いに独立して、メチルなどの(C1−C4)アルキル基を表す)
の誘導体、又はその生理学的に許容される塩、その互変異性体、その立体異性体、又は全ての割合でのその立体異性体混合物、特にそのエナンチオマー混合物、とりわけそのラセミ混合物の合成方法であって、以下の連続する工程:
(i)下記式(II):
− R1、R2、R3、R4及びR5は、上記で定義されたとおりであり、
− R6は、水素原子、又は(C1−C4)アルキル基若しくは−CO−((C1−C4)アルキル)基を表し、特に水素原子又は−COCH3基を表し、とりわけ水素原子を表し、かつ
− R7は、水素原子又は(C1−C4)アルキル基を表し、特に水素原子を表す)
の化合物、又はその生理学的に許容される塩、その互変異性体、その立体異性体、又は全ての割合でのその立体異性体混合物、特にそのエナンチオマー混合物、とりわけそのラセミ混合物について、好ましくは反応溶媒(とりわけ水であってよい)に溶解性のチオールの存在下で、60℃以上の温度で開裂反応を行って、式(I)の化合物を得る工程、及び
(ii)前記工程(i)で得られた式(I)の化合物を反応媒体から分離する工程、
を含む方法である。
(1)水和物及び溶媒和物、
(2)塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸と形成される酸付加塩;又は酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシナフトエ酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコン酸、2−ナフタレンスルホン酸、プロピオン酸、サリチル酸、コハク酸、ジベンゾイル−L−酒石酸、酒石酸、p−トルエンスルホン酸、トリメチル酢酸、トリフルオロ酢酸などの有機酸と形成される酸付加塩、又は
(3)親化合物に存在する酸性プロトン(proton acide)が、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン又はアルミニウムイオンにより置き換えられているか;又は有機塩基若しくは無機塩基と配位する場合に形成される塩。許容される有機塩基には、ジエタノールアミン、エタノールアミン、N−メチルグルカミン、トリエタノールアミン、トロメタミンなどが含まれる。許容される無機塩基には、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム及び水酸化ナトリウムが含まれる。
− R1、R2、R3、R4及びR5は、上記で定義されたとおりである)
の化合物、又はその生理学的に許容される塩、その互変異性体、その立体異性体、又は全ての割合でのその立体異性体混合物、特にそのエナンチオマー混合物、とりわけそのラセミ混合物であり得る。
チオールの存在下で実施されるこの開裂反応により、式(I)の化合物と、ピルビン酸(CH3C(O)−CO2H)又はその誘導体の1つ、とりわけエステル(CH3C(O)−CO2R7)、若しくはチオールとの反応により得られる誘導体[チオケタール(thiocetalique)誘導体(2つのチオール分子がピルビン酸のケトン官能基と反応できる)など]とを得ることができる。
得られた最終生成物(式(I)の化合物)は、当業者に周知かつ産業規模で適用可能な技術により反応媒体から分離でき、とりわけ、溶媒留去により、適切な場合には部分的な溶媒留去により分離でき、好ましくは、その後再結晶化して生成物を精製できる。
のベタイン型の化合物、又はその互変異性体、その立体異性体、又は全ての割合でのその立体異性体混合物、特にそのエナンチオマー混合物、とりわけそのラセミ混合物の酸付加塩(ヨウ化水素酸(HI)塩は除く)を臭素(dibrome)と反応させ、
次いで下記式(IV):
− R6及びR7は、上記で定義したとおりである)
のシステイン誘導体、又はその立体異性体、又は全ての割合でのその立体異性体混合物、特にそのエナンチオマー混合物、とりわけそのラセミ混合物と連続して反応させることにより調製され得る。
(a1)上記で定義されたような式(III)のベタイン型の化合物、又はその互変異性体、その立体異性体、又は全ての割合でのその立体異性体混合物、特にそのエナンチオマー混合物、とりわけそのラセミ混合物の酸付加塩(ヨウ化水素酸塩を除く)を臭素と反応させ、
次いで、上記で定義されたような式(IV)のシステイン誘導体、又はその立体異性体、又は全ての割合でのその立体異性体混合物、特にそのエナンチオマー混合物、とりわけそのラセミ混合物、特にシステイン、とりわけL−システインと反応させて、
上記で定義されたような式(II)の化合物を得る工程、
(b1)前記工程(a1)で得られた式(II)の化合物について、好ましくは反応溶媒(とりわけ水であってよい)に溶解性の上記で定義されたようなチオールの存在下で、60℃以上の温度で開裂反応を行って、式(I)の化合物を得る工程、及び
(c1)前記工程(b1)で得られた式(I)の化合物を反応媒体から分離する工程。
(a2)下記式(IIIa):
のベタイン型の化合物、又はその互変異性体、その立体異性体、又は全ての割合でのその立体異性体混合物、特にそのエナンチオマー混合物、とりわけそのラセミ混合物の酸付加塩(ヨウ化水素酸塩を除く)を臭素と反応させ、
次いで、上記で定義されたような式(IV)のシステイン誘導体、又はその立体異性体、又は全ての割合でのその立体異性体混合物、特にそのエナンチオマー混合物、とりわけそのラセミ混合物、特にシステイン、とりわけL−システインと反応させて、
下記式(IIa):
のベタイン型の化合物、又はその薬理学的に許容される塩、その互変異性体、その立体異性体、又は全ての割合でのその立体異性体混合物、特にそのエナンチオマー混合物、とりわけそのラセミ混合物を得る工程、
(b2)前記工程(a2)で得られた式(IIa)のベタイン型の化合物について、好ましくは反応溶媒(とりわけ水であってよい)に溶解性の上記で定義されたようなチオールの存在下で、特にシステイン、ジチオトレイトール、2−メルカプトエタノール、2−メルカプトプロピオン酸、3−メルカプトプロピオン酸又はチオグリコール酸、好ましくは3−メルカプトプロピオン酸とともに、60℃以上の温度で開裂反応を行って、式(Ia)の化合物を得る工程、及び
(c2)前記工程(b2)で得られた式(Ia)の化合物を反応媒体から分離する工程。
− R1、R2、R3、R4、R5、R6及びR7は、上記で定義されたとおりであるが、
− R3、R4及びR5が、それぞれメチル基を表し、
− R6及びR7が、それぞれ水素原子を表す、
化合物は除く)
の化合物、又はその生理学的に許容される塩、その互変異性体、その立体異性体、又は全ての割合でのその立体異性体混合物、特にそのエナンチオマー混合物、とりわけそのラセミ混合物である。
− R3、R4及びR5が、それぞれメチル基を表す)
の化合物ではないだろう。
− R1、R2、R3、R4、R5、R6及びR7は、上記で定義されたとおりである)
の化合物、又はその生理学的に許容される塩、その互変異性体、その立体異性体、又は全ての割合でのその立体異性体混合物、特にそのエナンチオマー混合物、とりわけそのラセミ混合物の調製方法であって、
上記で定義されたような式(III)(式中、
のベタイン型の化合物、又はその互変異性体、その立体異性体、又は全ての割合でのその立体異性体混合物、特にそのエナンチオマー混合物、とりわけそのラセミ混合物の酸付加塩(ヨウ化水素酸塩を除く)を臭素と反応させ、
次いで、上記で定義されたような式(IV)のシステイン誘導体と連続して反応させることによる、調製方法である。
実施例1:2−{2−[(2−アンモニオ−2−カルボキシエチル)チオ]−1H−イミダゾール−4−イル}−1−カルボキシ−N,N,N−トリメチルエタンアミニウム二塩酸塩(Herc−Cys,2HCl)の調製
UPLC−MS (ES+): 317.4 (MH+)
実施例3:Herc−Cys,2HClの開裂によるL−エルゴチオネインの調製
UPLC−MS(ES+):230.6(MH+)
実施例4:ヘルシニンからのL−エルゴチオネインのワンポット調製(樹脂で水相を脱塩後に精製)
a)Herc−Cys付加物(式(II)の化合物)の形成
19.72g(0.1mol)のヘルシニン(V.N.Reinhold et al.,J.Med.Chem.11,258(1968))を200mLの水に溶解する。8.35mL(0.1mol)の濃塩酸を添加し、次いで溶液を2℃まで冷却する。非常に激しい撹拌下で、3℃を超えることなく、6.68mL(20.77g、130mmol、1.3当量)の臭素を滴下する(添加時間:10分間)。反応混合物は黄色になり、赤みがかった固体が形成される。臭素の添加が完了してから7分後に、62.4g(0.5mol、5当量)のL−システインを添加し、内部温度は3℃まで上昇する。混合物はすぐにその色を失い、赤みがかった沈殿は数分間で溶解する。
次いで、87.7mL(106g、10当量)の3−メルカプトプロピオン酸を混合物に添加し、激しい撹拌下で、80℃で22時間加熱する。
室温まで冷却後、橙褐色混合物を4×400mLの酢酸エチルで抽出する。
最終生成物の結晶化を容易にするために、保持した水相を脱塩する。これを行うために、例えば、炭酸水素塩型のアンバーライト(Amberlite)IRA410樹脂で処理する(K.A.Piez et al.,J.Biol.Chem.194,669−672(1952)による)。120gの樹脂を反応混合物に添加し、室温で2時間撹拌する。激しいガスの放出が観察され、媒体の変色も進む。さらに、反応混合物のpHはpH=8まで下がる。2時間接触させた後、樹脂を濾過する。5×20mLの水ですすいだ後、操作をもう2回繰り返す。
UPLC−MS(ES+):230.6(MH+)
[α]D=+124.6°(c=1,H2O)
a)Herc−Cys付加物(式(II)の化合物)の形成
98.6g(0.5mol)のヘルシニンを1.5Lの水に溶解する。機械的撹拌を備えたガラス二重ジャケット反応器(reacteur en verre double)に溶液を移す。41.75mL(0.5mol)の濃塩酸を添加し、次いで溶液を0℃まで冷却する。非常に激しい撹拌下で、2℃を超えることなく、34mL(106g、0.66mol、1.3当量)の臭素を滴下する(添加時間:6.5分間)。反応混合物は黄色になり、赤みがかった薄片(flocons)が形成される。臭素の添加が完了してから7分後に、432g(3.5mol、7当量)のL−システインを添加し、内部温度は4℃まで上昇する。混合物はすぐにその色を失い、赤みがかった沈殿は数分間で溶解する。白っぽい懸濁液が得られる。
次いで、441mL(533g、5mol、10当量)の3−メルカプトプロピオン酸を混合物に添加し、激しい撹拌下で、80℃で24時間加熱する。
室温まで冷却後、橙褐色混合物を4×2Lの酢酸エチルで抽出する。
最終生成物の結晶化を容易にするために、保持した水相を脱塩する。これを行うために、例えば、電気透析により脱塩する(PCCell(Germany)のBench Scale Electrodialysis Pump System BED 1−3、セル(cellule)ED200−020、20対の膜(カチオン交換PC−SK、アニオン交換PC−SA)、10V)。
UPLC−MS(ES+:230.6(MH+)
[α]D=+125.2°(c=1,H2O)
Claims (13)
- 下記式(I):
(式中、
− R1及びR2は、互いに独立して、水素原子を表し、かつ
− R3、R4及びR5は、互いに独立して、(C1−C4)アルキル基を表す)
の誘導体、又はその生理学的に許容される塩、その互変異性体、その立体異性体、又は全ての割合でのその立体異性体混合物の合成方法であって、以下の連続する工程:
(i)下記式(II):
(式中、
は、
を表し、
− R1、R2、R3、R4及びR5は、上記で定義されたとおりであり、
− R6は、水素原子を表し、かつ
− R7は、水素原子又は(C1−C4)アルキル基を表す)、
のベタイン型の化合物、又はその生理学上許容される塩、その互変異性体、その立体異性体、又は全ての割合でのその立体異性体混合物について、チオールの存在下で、60℃以上の温度で開裂反応を行って、式(I)の化合物を得る工程、及び
(ii)前記工程(i)で得られた式(I)の化合物を反応媒体から分離する工程、
を含む、合成方法。 - 前記チオールが、式R−SH(式中、Rは、1〜8個の炭素原子を含む、直鎖状又は分枝状のアルキル鎖であって、OH、SH、NH2及びCOOHから選択される1つ以上の基で置換されているものを表す)に対応することを特徴とする、請求項1記載の方法。
- 前記チオールが、システイン、ジチオトレイトール、2−メルカプトエタノール、2−メルカプトプロピオン酸、3−メルカプトプロピオン酸、メルカプト酢酸、メルカプトへキサン酸及びチオグリコール酸から選択されることを特徴とする、請求項2記載の方法。
- 前記工程(i)が、60℃〜120℃の範囲の温度で実施されることを特徴とする、請求項1記載の方法。
- 式(I)の化合物が、下記式(Ia):
(式中、
− R1、R2、R3、R4及びR5は、請求項1で定義されたとおりである)
に対応するか、又はその生理学的に許容される塩、その互変異性体、その立体異性体、又は全ての割合でのその立体異性体混合物に対応することを特徴とする、請求項1乃至4のいずれか一項記載の方法。 - 式(I)の化合物が、エルゴチオネインを表すことを特徴とする、請求項1乃至5のいずれか一項記載の方法。
- 式(II)のベタイン型の化合物が、下記式(III):
(式中、
、R3、R4及びR5は、請求項1で定義されたとおりである)
のベタイン型の化合物、又はその互変異性体、その立体異性体、又は全ての割合でのその立体異性体混合物の酸付加塩(ヨウ化水素酸塩を除く)を臭素と反応させ、
次いで、下記式(IV):
(式中、
− R6及びR7は、請求項1で定義されたとおりである)
のシステイン誘導体、又はその立体異性体、又は全ての割合でのその立体異性体混合物と連続して反応させることにより調製されることを特徴とする、請求項1乃至6のいずれか一項記載の方法。 - 式(I)の化合物が、請求項5で定義されたとおりの式(Ia)に対応し、以下の連続する工程:
(a2)下記式(IIIa):
(式中、
、R3、R4及びR5は、請求項1で定義されたとおりである)
のベタイン型の化合物、又はその互変異性体、その立体異性体、又は全ての割合でのその立体異性体混合物の酸付加塩(ヨウ化水素酸塩を除く)を臭素と反応させ、
次いで、請求項7で定義されたとおりの式(IV)のシステイン誘導体、又はその立体異性体、又は全ての割合でのその立体異性体混合物と連続して反応させて、下記式(IIa):
(式中、
、R3、R4、R5、R6及びR7は、請求項1で定義されたとおりである)
のベタイン型の化合物、又はその生理学的に許容される塩、その互変異性体、その立体異性体、又は全ての割合でのその立体異性体混合物を得る工程、
(b2)前記工程(a2)で得られた式(IIa)のベタイン型の化合物について、チオールの存在下で、60℃以上の温度で開裂反応を行って、式(Ia)の化合物を得る工程、及び
(c2)前記工程(b2)で得られた式(Ia)の化合物を反応媒体から分離する工程、
を含むことを特徴とする、請求項7記載の方法。 - 前記システイン誘導体が、式(III)のベタイン型の化合物に対して、過剰に使用されることを特徴とする、請求項7又は8に記載の方法。
- 式(III)のベタイン型の化合物に対して、2〜10モル当量の割合のシステイン誘導体が使用される、請求項9記載の方法。
- 臭素を、式(III)のベタイン型の化合物に対して、1〜1.5モル当量の割合で使用することを特徴とする、請求項7乃至10のいずれか一項記載の方法。
- 化合物(III)からの化合物(I)の調製が、中間体化合物(II)を単離することなく、単一の反応器中で実施されることを特徴とする、請求項7乃至11のいずれか一項記載の方法。
- 式(II)の化合物に対して、2〜10モル当量の割合のチオールが使用される、請求項1乃至12のいずれか一項に記載の方法。
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