CN117729918A - L-麦角硫因及其用途 - Google Patents
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Abstract
L‑麦角硫因、L‑麦角硫因的新形式及其用途，特别是用于免疫支持和营养补充。
Description
技术领域
本发明涉及L-麦角硫因及其用途。
背景技术
L-麦角硫因是一种硫代组氨酸衍生物，于1909年首次从黑麦麦角菌(紫麦角菌(Claviceps purpurea))中分离。它天然存在于普通食物中，包括蘑菇、内脏、谷类和一些黑豆和红豆(红芸豆(Phaseolus vulgaris))。它在化学上被定义为(2S)-3-(2-硫代-2,3-二氢-1H-咪唑-4-基)-2-(三甲基铵基)-丙酸酯，并具有以下化学结构：
“根据法规(EC)第258/97号，合成L-麦角硫因作为新食品的安全性”，《欧洲食品***杂志》(EFSA Journal)(2016)14(11)。
各种来源的L-麦角硫因在市场上销售，包括加利福尼亚州兰乔圣玛格丽塔托马斯(Tomas,RSM,CA)的Blue California销售的蘑菇提取物和法国温森(Vincennes，France)的Tetrahedron制造的化学合成化合物(US 8,399,500 B2)。van der Hoek SA等人(2019)“工程化酿酒酵母生产L-(t)-麦角硫因(Engineering the yeast Saccharomyces cerevisiaefor the production of L-(t)-ergothioneine).”《生物工程和生物技术前沿》(FrontBioeng Biotechnol)7,262最近提出了一种使用转基因酿酒酵母(S.Cerevisiae)的生产工艺。
欧洲食品***(“EFSA”)之前审查了一份请愿书，要求将合成的L-麦角硫因作为一种新的食品成分，在特定的传统食品(包括无酒精饮料、谷物棒、牛奶、新鲜乳制品和巧克力)和膳食补充剂中每份用量高达5mg，建议最大剂量成人每天为30mg L-麦角硫因，儿童每天为20mg L-麦角硫因。EFSA(2016)。据报道，L-麦角硫因是一种“长寿”维生素，因为它具有抗炎活性和降低氧化应激的能力。Beelman等人,“麦角硫因是美国饮食中有限的‘长寿维生素’吗？(Is ergothioneine a‘longevity vitamin’limited in the American diet？)”《营养科学杂志》(Journal of Nutritional Science)(2020),第9卷,e52。
迫切需要新的抗微生物剂。基于活性氧(“ROS”)和氧自由基对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌、病毒和真菌的活性，已经提出将其用作抗微生物机制的试剂。ROS还可以防止和分解生物膜。这些功能使ROS非常适用于慢性炎症，抗生素在慢性炎症中经常被过度使用且相对无效；此外还适用于慢性伤口、溃疡和烧伤；肺部病症，如慢性鼻窦炎、慢性支气管炎、支气管扩张和囊性纤维化；复发性膀胱炎；和假体装置感染。许多关于ROS治疗的临床研究仍有待进行，但是关于感染模型和早期临床评估的体外工作是非常有希望的。
多形核白细胞(“PMN”)是一种白细胞(“WBC”)，包括嗜中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞和肥大细胞。白细胞(WBC)参与保护身体对抗传染性生物，PMN是白细胞的一个亚型。也称为粒细胞，PMN在先天免疫***中起着核心作用。PMN是非特异性先天免疫***的一部分。这意味着它们以相似的方式对待所有入侵者。先天一词是指这个***从出生起就能发挥作用。细胞不需要学会识别入侵者；它们只是攻击身体认为是外来的任何东西。健康的PMN反应可以对抗感染。
发明内容
尽管迄今为止的研究表明L-麦角硫因是一种抗氧化剂，但本发明人发现当该化合物在PMN存在下时正好相反。具体而言，本发明人已经发现，在较高浓度下，L-麦角硫因促进PMN中ROS的形成，从而提供了在相对高剂量的麦角硫因下支持免疫反应的新方法。这些效果已经从酿酒酵母产生的L-麦角硫因的新形式中观察到，不受麦角硫因D-异构体或影响目前可获得的L-麦角硫因来源的氨基酸杂质(特别是除L-麦角硫因之外的任何硫代组氨酸衍生物，如S-甲基-麦角硫因或含硒的麦角硒因)的影响。
因此，在第一主要实施方案中，本发明提供了一种改善哺乳动物对微生物感染的免疫反应的方法，包括向哺乳动物口服施用治疗有效量的L-麦角硫因或其药学上可接受的盐，其中：(a)治疗有效量足以诱导多形核白细胞中活性氧的产生；和(b)L-麦角硫因包含0％的D-麦角硫因、0％的核酸、0％的氨基酸和少于2％的总杂质。
在第二主要实施方案中，本发明提供了一种改善哺乳动物对微生物感染的免疫反应的方法，包括向哺乳动物口服施用治疗有效量的L-麦角硫因或其药学上可接受的盐，其中治疗有效量足以诱导多形核白细胞中活性氧的产生。
在第三主要实施方案中，本发明提供了一种补充哺乳动物中的L-麦角硫因储备的方法，包括向哺乳动物口服施用补充有效量的L-麦角硫因或其药学上可接受的盐，其中L-麦角硫因包含0％的D-麦角硫因、0％的核酸、0％的氨基酸和少于2％的总杂质。
在第四主要实施方案中，本发明提供了L-麦角硫因或其药学上可接受的盐，其包含0％的D-麦角硫因、0％的核酸、0％的氨基酸和少于2％的总杂质。
在第五主要实施方案中，本发明提供了一种口服施用的单位剂型，包含15至50mgL-麦角硫因或其药学上可接受的盐，其包含0％的D-麦角硫因、0％的核酸、0％的氨基酸和少于2％的总杂质。
本发明的其他优点部分在下面的描述中阐述，部分将从描述中显而易见，或者可以通过本发明的实践来了解。本发明的优点将通过所附权利要求书中特别指出的要素和组合来实现和获得。应当理解，前面的一般描述和下面的详细描述都仅仅是示例性和解释性的，而不是对所要求保护的本发明的限制。
附图说明
并入本说明书并构成其一部分的附图示出了本发明的几个实施方案，并与说明书一起用于解释本发明的原理。
图1描述了当根据实施例1的方法测试时，L-麦角硫因对人类多形核吞噬细胞形成自由基(活性氧)的影响。
具体实施方式
定义和术语使用
如在说明书和权利要求书中所用，除非上下文另有明确指示，否则单数形式“一(a/an)”和“所述(the)”包括复数指代。例如，术语“一规范”是指在当前公开的方法和***中使用的一个或多个规范。“一成分”包括两种或更多种此类成分的混合物，等等。本文使用的词“或”或类似术语表示特定列表中的任何一个成员，并且还包括该列表成员的任何组合。
当本文使用时，术语“约”将补偿制药工业中允许的和该工业中产品固有的可变性，如由于制造变化和时间诱导的产品降解导致的产品强度差异，以及由于水合水和不同盐导致的差异。该术语还允许在良好生产规范的实践中允许被评估的产品被认为在人体内与声称的产品的所述强度具有治疗等效性或生物等效性的任何变化。在一些实施方案中，该术语允许引用的规范或标准的5％或10％内的任何变化。
如在说明书和随附的权利要求书中所用，词语“包含(comprise)”和该词语的变体，如“包含(comprising/comprises)，意味着“包括但不限于”，并且不旨在排除例如其他添加剂、组分、整数或步骤。当一要素被描述为包含一个或多个组分、步骤或条件时，应理解，该要素也可以被描述为“由”或“基本上由”该组分、步骤或条件，或多个组分、步骤或条件“组成”。
“治疗有效量”是指当向人类施用以用于支持或影响代谢过程，或用于治疗或预防疾病时，足以引起这种疾病的治疗或预防，或支持或影响代谢过程的量。在本发明的任何实施方案或子实施方案中，当每天口服施用一次时，治疗有效量能够诱导ROS的产生，并且优选包含20或25mg L-麦角硫因或其药学上可接受的盐。
当范围在本文中通过指定范围的替代上限和下限来表达时，应理解，端点可以以数学上可行的任何方式组合。因此，例如，50或80至100或70的范围可替代地表示为50至100、50至70和80至100的一系列范围。当使用短语“和”或“或”来关联一系列上界和下界时，应理解，上界可以不受下界的限制，或者与下界组合，反之亦然。因此，例如，大于40％和/或小于80％的范围包括大于40％、小于80％和大于40％但小于80％的范围。除非术语“之间”另有说明，否则范围的边界(范围的下限和上限)包括在要求保护的范围内，并且可以在前面加上术语“约”。
当参考一个或多个实例、组分、性质或特征来定义过程或事物的要素时，应理解，那些组分、性质或特征的任何一个或任何组合也可以用于定义所讨论的问题。例如，当权利要求中列举了要素的特定实例时(如在Markush分组中)，或者要素由多个特征定义时，这可能发生。因此，例如，如果要求保护的***包括由要素A1、A2和A3定义的要素A，结合由要素B1、B2和B3定义的要素B，本发明也应被理解为覆盖由要素A定义而没有要素B的***、由要素A1和A2定义的要素A结合由要素B2和B3定义的要素B的***、以及所有其他可能的排列。
主要实施方案的讨论
在第一主要实施方案中，本发明提供了一种改善哺乳动物对微生物感染的免疫反应的方法，包括向哺乳动物口服施用治疗有效量的L-麦角硫因或其药学上可接受的盐，其中：(a)治疗有效量足以诱导多形核白细胞中活性氧的产生；和(b)L-麦角硫因包含0％的D-麦角硫因、0％的核酸、0％的氨基酸和少于2％的总杂质。
在第二主要实施方案中，本发明提供了一种改善哺乳动物对微生物感染的免疫反应的方法，包括向哺乳动物口服施用治疗有效量的L-麦角硫因或其药学上可接受的盐，其中治疗有效量足以诱导多形核白细胞中活性氧的产生。
在第三主要实施方案中，本发明提供了一种补充哺乳动物中的L-麦角硫因储备的方法，包括向哺乳动物口服施用补充有效量的L-麦角硫因或其药学上可接受的盐，其中L-麦角硫因包含0％的D-麦角硫因、0％的核酸、0％的氨基酸和少于2％的总杂质。
在第四主要实施方案中，本发明提供了L-麦角硫因或其药学上可接受的盐，其包含0％的D-麦角硫因、0％的核酸、0％的氨基酸和少于2％的总杂质。
在第五主要实施方案中，本发明提供了一种口服施用的单位剂型，包含15至50mgL-麦角硫因或其药学上可接受的盐，其包含0％的D-麦角硫因、0％的核酸、0％的氨基酸和少于2％的总杂质。
子实施方案的讨论
参考可以修改任何主要实施方案的各种子实施方案，可以进一步理解本发明。应理解，这些子实施方案可以以数学上和物理上都可能的任何方式组合，以产生另外的子实施方案，这又可以修改任何主要实施方案。一般来说，在本发明的任何实施方案或子实施方案中，患者的特征可以是患有一般食欲不振、早饱、食物偏好改变或其组合。
在一些实施方案中，特别是当L-麦角硫因用于支持免疫功能时，基于所治疗的感染类型来描述该方法。在优选实施方案中，微生物感染选自细菌感染、病毒感染、真菌感染和原生动物感染。
L-麦角硫因的特征还在于其纯度或生产来源。在本发明的任何实施方案中，L-麦角硫因优选包含0％的D-麦角硫因、0％的核酸(特别是除L-麦角硫因之外的任何硫代组氨酸衍生物，如S-甲基-麦角硫因或含硒的麦角硒因)、0％的氨基酸和少于2％的总杂质。L-麦角硫因的特征还可以在于其纯度的其他方面，并且在各种实施方案中包含少于0.5％、0.1％、0.05％或0.01％的L-麦角硫因二硫化物。
根据预期的纯度分布，现有技术中公开了可用于制造本发明中使用的L-麦角硫因的各种制造方法，包括由法国温森的Tetrahedron在US 8,399,500 B2中描述的化学合成方法，由van der Hoek SA等人(2019)“工程化酿酒酵母生产L-(t)-麦角硫因.”《生物工程和生物技术前沿》7,262描述的遗传修饰的酿酒酵母方法，和南京纽邦生物科技有限公司(Nanjing Nutrabuilding Bio-tech Co.,Ltd.)在WO 2021/102736 A1中描述的大肠杆菌(E.Coli)方法。
这些方法通常使用足以诱导多形核白细胞中活性氧产生的剂量的L-麦角硫因来实施。L-麦角硫因的剂量可以在合适的剂量范围内变化，这取决于受试者的健康状况、所需的反应、剂型和施用途径。在优选的子实施方案中，当口服施用时，治疗有效量为约15至约50mg/天的L-麦角硫因，约15至约35mg/天，优选约20至约30mg/天，最优选约20或约25mg/天。剂量优选以每天一次的单一施用方式施用，因此包含15-50mg的L-麦角硫因、15-35mg的L-麦角硫因、20-30mg的L-麦角硫因或20或25mg的L-麦角硫因。化合物最优选的形式是游离酸，前述剂量优选基于游离酸的重量。
剂型/施用途径
还提供了用于预防和/或治疗受试者的药物组合物，其包含治疗有效量的L-麦角硫因或其药学上可接受的盐或加合物以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。“药学上可接受的”赋形剂是一种在生物学上或其他方面不是不期望的赋形剂，即该物质可以被施用于受试者而不会引起任何不期望的生物学效应或以有害的方式与含有其的药物组合物的任何其他组分相互作用。如本领域技术人员所熟知的，可以选择载体以最小化活性成分的任何降解和最小化受试者的任何不利副作用。载体可以是固体、液体或两者。
所公开的化合物可以通过任何合适的途径施用，优选以适合这种途径的单位剂型的形式，并且以对预期的治疗或预防有效的剂量施用。对于口服施用，可以将L-麦角硫因和其他成分封装在硬或软壳明胶胶囊中，压制成片剂，或直接掺入个体的饮食中。合适的剂型包括可摄入的片剂、口颊片剂、膜剂、粉末囊剂、锭剂、胶囊、酏剂、混悬剂、糖浆剂、膜晶片(wafer)等。这些组合物和制剂应含有至少1重量％的活性化合物。当然，组合物和制剂的百分比可以变化，并且可以方便地为单位重量的约5％至约80％。
片剂、锭剂、丸剂、胶囊等也可以含有以下物质：粘合剂，如黄蓍胶(gumgragacanth)、***胶、玉米淀粉或明胶；赋形剂，如磷酸二钙；崩解剂，如玉米淀粉、马铃薯淀粉、海藻酸等；润滑剂，如硬脂酸镁；和甜味剂，如蔗糖、乳糖或糖精，或调味剂，如薄荷、冬青油或樱桃调味剂。当剂量单位形式是胶囊时，除了上述类型的物质之外，它还可以含有液体载体。各种其他材料可以作为包衣存在，或者以其他方式改变剂量单位的物理形式。例如，片剂、丸剂或胶囊可以涂上虫胶、糖或两者。糖浆剂或酏剂可以含有试剂、作为甜味剂的蔗糖、作为防腐剂的对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、染料和调味剂如樱桃或橙调味剂。
实施例
在以下实施例中，已经努力确保数字(例如，数量、温度等)的准确性，但是应该考虑一些误差和偏差。提出以下实施例以向本领域普通技术人员提供关于如何进行和评估本文要求保护的方法的完整公开和描述，并且旨在纯粹作为本发明的示例，而不旨在限制发明人认为是其发明的范围。
实施例1.L-麦角硫因的测试
使用来自健康血液供体的细胞在体外PMN模型中测试了满足本文定义的纯度规格的L-麦角硫因。将微量血样暴露于L-麦角硫因(0.01–5g/L)中24小时。然后将细胞装载二氢罗丹明染料，该染料在暴露于ROS时会发出荧光。通过添加细菌肽f-Met-Leu-Phe(fMLP)来触发ROS的形成。用裂解缓冲液处理样品以消除样品中的大部分红血球，之后将样品固定在***中。通过流式细胞仪评估PMN细胞的荧光强度。未处理的对照细胞的低荧光强度作为基线，用fMLP单独处理的PMN细胞作为阳性对照。如果与单独的fMLP相比，暴露于测试产品的PMN细胞的荧光强度增加，这表明测试产品通过增强抗微生物免疫防御机制的这一方面而具有促炎作用。
结果如图1所示。在图1中，灰色实线(未处理)表示未处理细胞的平均值，浅灰色阴影表示未处理细胞的标准偏差。红色实线(fMLP)表示细菌肽fMLP活化的细胞的平均值，浅红色阴影表示活化细胞的标准偏差。抑制百分比表示为每个剂量的L-麦角硫因的六次重复数据点的平均值±标准偏差。
概要：
·L-麦角硫因响应于细菌肽fMLP增强了ROS形成，表明L-麦角硫因增强了这方面的抗微生物免疫防御机制。
·在测试的剂量下，ROS的形成有所增加。
·对于最高的3个剂量，这种增加达到了高水平的显著性(p<0.01)。
·与对照培养物相比，在人体组织中报告的0.6g/L剂量范围内，这种增加仍具有统计显著性。
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在整个申请中，参考了各种出版物。这些出版物的公开内容在此全部引入本申请作为参考，以便更全面地描述本发明所属领域的现状。对于本领域技术人员来说，很明显，在不脱离本发明的范围或精神的情况下，可以对本发明进行各种修改和变化。考虑到本文公开的本发明的说明书和实践，本发明的其他实施方案对于本领域技术人员来说将是显而易见的。说明书和实施例仅被认为是示例性的，本发明的真实范围和精神由所附权利要求书指出。
Claims (23)
1.一种改善哺乳动物对微生物感染的免疫反应的方法，包括向所述哺乳动物口服施用治疗有效量的L-麦角硫因或其药学上可接受的盐，其特征在于，
a)所述治疗有效量足以诱导多形核白细胞中活性氧的产生；和
b)所述L-麦角硫因包含0％的D-麦角硫因、0％的核酸、0％的氨基酸和少于2％的总杂质。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述微生物感染选自细菌感染、病毒感染、真菌感染和原生动物感染。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述治疗有效量包含15至50mg/天的L-麦角硫因或其药学上可接受的盐。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述L-麦角硫因以包含15至50mg L-麦角硫因的口服剂型施用。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述L-麦角硫因以包含约20mg或25mg L-麦角硫因的口服剂型施用。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述哺乳动物是人类。
7.一种改善哺乳动物对微生物感染的免疫反应的方法，包括向所述哺乳动物口服施用治疗有效量的L-麦角硫因或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述治疗有效量足以诱导多形核白细胞中活性氧的产生。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述L-麦角硫因包含0％的D-麦角硫因、0％的核酸、0％的氨基酸和少于2％的总杂质。
9.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述微生物感染选自细菌感染、病毒感染、真菌感染和原生动物感染。
10.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述治疗有效量包含15至100mg/天的L-麦角硫因或其药学上可接受的盐。
11.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述L-麦角硫因以包含15至50mg L-麦角硫因的口服剂型施用。
12.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述L-麦角硫因以包含约20mg或约25mgL-麦角硫因的口服剂型施用。
13.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述哺乳动物是人类。
14.一种补充哺乳动物中的L-麦角硫因储备的方法，包括向所述哺乳动物口服施用补充有效量的L-麦角硫因或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述L-麦角硫因包含0％的D-麦角硫因、0％的核酸、0％的氨基酸和少于2％的总杂质。
15.根据权利要求14所述的方法，其特征在于，所述补充有效量足以诱导多形核白细胞中活性氧的产生。
16.根据权利要求14所述的方法，其特征在于，所述治疗有效量包含15至50mg/天的L-麦角硫因或其药学上可接受的盐。
17.根据权利要求14所述的方法，其特征在于，所述L-麦角硫因以包含15至50mg L-麦角硫因或其药学上可接受的盐的口服剂型施用。
18.根据权利要求14所述的方法，其特征在于，所述L-麦角硫因以包含约20或约25mgL-麦角硫因或其药学上可接受的盐的口服剂型施用。
19.根据权利要求14所述的方法，其特征在于，所述哺乳动物是人类。
20.L-麦角硫因或其药学上可接受的盐，其特征在于，包含0％的D-麦角硫因、0％的核酸、0％的氨基酸和少于2％的总杂质。
21.一种口服施用的单位剂型，其特征在于，包含15至50mg L-麦角硫因或其药学上可接受的盐，其包含0％的D-麦角硫因、0％的核酸、0％的氨基酸和少于2％的总杂质。
22.根据权利要求21所述的单位剂型，其特征在于，呈片剂、胶囊、粉末囊剂或液体的形式。
23.根据权利要求21所述的单位剂型，其特征在于，包含约20或约25mg的L-麦角硫因或其药学上可接受的盐。
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