JP5808249B2 - プロテインaアフィニティークロマトグラフィーを用いる抗体の単離および精製 - Google Patents
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Description
本出願は、2008年10月20日に出願した米国仮出願第61/196,753号の利益を主張するものであり、参照によりその全体が本明細書に組み込まれるものとする。
本発明は、試料マトリックスから抗体を単離および精製するための方法に関する。ある種の態様では、本発明は、アフィニティークロマトグラフィー、好ましくはプロテインAクロマトグラフィーを採用する抗体精製の方法に関する。具体的な態様では、本明細書における方法は、酸不活性化ステップ、アフィニティークロマトグラフィーステップおよび1つ以上の追加のクロマトグラフィーおよび/または濾過ステップを採用する。クロマトグラフィーステップは、イオン交換クロマトグラフィーおよび/または疎水性相互作用クロマトグラフィーの1つ以上のステップを含むことができる。さらに、本発明は、本明細書に記載の方法によって精製された1つ以上の抗体を含む医薬組成物に関する。
1.定義、
2.抗体の生成、
3.抗体の産生、
4.抗体の精製、
5.試料純度をアッセイする方法、
6.さらなる修飾、
7.医薬組成物および
8.抗体の使用
本発明をより容易に理解するために、ある種の用語を最初に定義する。
用語「抗体」は、このセクションで使用するとき、完全な抗体またはこの抗原結合フラグメントを指す。
本発明の抗体を発現させるために、遺伝子が、転写および翻訳調節配列に操作的に連結されるように、部分的または完全長軽鎖および重鎖をコードするDNAは、1つ以上の発現ベクターに挿入される(例えば、米国特許第6,914,128号明細書を参照されたい;その全体の教示が参照により本明細書に組み込まれるものとする)。この文脈では、用語「操作的に連結される」は、ベクター内の転写および翻訳調節配列が、それらが目的とする抗体遺伝子の転写および翻訳の制御機能を果たすように、抗体遺伝子がベクター中にライゲートされることを意味すると意図する。発現ベクターおよび発現調節配列は、使用される発現宿主細胞と適合するように選択される。抗体の軽鎖遺伝子および抗体の重鎖遺伝子は、別々のベクター中に挿入でき、またはより典型的には、両遺伝子は、同じ発現ベクター中に挿入される。抗体遺伝子は、標準的な方法(例えば、抗体遺伝子フラグメントおよびベクター上の相補的制限部位のライゲーション、または制限部位がなければ平滑末端のライゲーション)によって発現ベクターに挿入される。抗体または抗体関連軽鎖または重鎖配列の挿入の前に、発現ベクターは、抗体の定常領域配列を既に保有することができる。例えば、抗IL−12抗体、抗TNFα抗体もしくは抗IL−18抗体または抗IL−12抗体関連VHおよびVL配列、抗TNFα抗体関連VHおよびVL配列もしくは抗IL−18抗体関連VHおよびVL配列を、完全長抗体遺伝子に転換する1つのアプローチは、VHセグメントが、ベクター内のCHセグメント(複数可)に操作的に連結し、VLセグメントが、ベクター内のCLセグメントに操作的に連結するように、重鎖の定常および軽鎖の定常領域をそれぞれ既にコードする発現ベクター中にそれらを挿入することである。追加的または代替的には、組換え発現ベクターは、宿主細胞からの抗体鎖の分泌を促進させるシグナルペプチドをコードすることができる。シグナルペプチドが、抗体鎖遺伝子のアミノ末端にインフレームで連結されるように、抗体鎖遺伝子をベクター中にクローニングさせることができる。シグナルペプチドは、免疫グロブリンのシグナルペプチドまたは異種のシグナルペプチド(すなわち、非免疫グロブリンタンパク質由来のシグナルペプチド)であってよい。
4.1 一般的な抗体の精製
本発明は、抗体および少なくとも1つのHCPを含む混合物から精製された(または「HCP減少型」)抗体調製物を生成するための方法を提供する。本発明の調製工程は、上記の方法および当技術分野の従来の方法を用いて抗体を生成する場合、分離のステップで始まる。表1に、精製計画の1つの実施形態をまとめる。限定されるものではないが、プロテインAアフィニティークロマトグラフィーステップを含まない、またはイオン交換ステップの順番を逆にするバリエーションが挙げられるこの計画のバリエーションが予想され、これは本発明の範囲内である。
本発明の精製方法の最初のステップは、清澄化の第1相および試料マトリックスからの抗体の一次回収に関連する。さらに、一次回収工程は、試料マトリックス中に存在し得るウイルスを減少させる、または不活性化する時点であってもよい。例えば、米国特許第4,534,972号明細書(その全体の教示が参照により本明細書に組み込まれる)のような、熱不活性化(低温殺菌)、pH不活性化、溶媒/洗剤処理、UVおよびγ線照射ならびにβ−プロピオラクトンまたは例えば銅フェナントリンなどの追加のある種の化学的不活性剤が挙げられる、任意の1つ以上の様々なウイルス減少/不活性化方法を、精製の一次回収相の間に使用することができる。本発明のある種の実施形態では、試料マトリックスは、一次回収相の間にpHウイルス減少/不活性化に供する。
ある種の実施形態では、一次回収試料は、HCPを除去して、対象とする抗体をさらに精製するためにアフィニティークロマトグラフィーで処理される。ある種の実施形態では、クロマトグラフィーの材料は、対象とする抗体に選択的または特異的に結合できる。かかるクロマトグラフィーの材料の非限定的な例には、プロテインA、プロテインG、対象とする抗体が結合する抗原を含むクロマトグラフィーの材料およびFc結合タンパク質を含むクロマトグラフィーの材料が挙げられる。具体的な実施形態では、アフィニティークロマトグラフィーステップは、一次回収試料を、適したプロテインA樹脂を含むカラムで処理するステップを含む。プロテインA樹脂は、様々な抗体のアイソタイプ、特にIgG1、IgG2およびIgG4のアフィニティー精製および単離に有用である。プロテインAは、それらのFc領域を通して哺乳動物IgGに主に結合する細菌の細胞壁タンパク質である。天然の状態では、プロテインAは、5つのIgG結合ドメインの他、未知の機能を担うその他のドメインを有する。
ある種の実施形態では、本発明は、抗体を含む溶出液が得られるように、少なくとも1つのイオン交換分離ステップに混合物を供することによって、抗体および少なくとも1つのHCPを含む混合物からHCP減少型抗体調製物を生成するための方法を提供する。イオン交換分離は、2つの基質を、それらのそれぞれのイオン電荷の差に基づいて分離する任意の方法を含み、陽イオン交換物質または陰イオン交換物質のいずれかを採用することができる。
本発明のある種の実施形態は、抗体試料をさらに精製および濃縮するために、限界濾過および/または透析濾過ステップを採用する。限界濾過は、「Microfiltration and Ultrafiltration:Principles and Applications」、L.ZemanおよびA.Zydney(Marcel Dekker社、New York、N.Y.、1996)および「Ultrafiltration Handbook」、Munir Cheryan(Technomic Publishing、1986;ISBN No.87762−456−9)に詳細に記載されている。好ましい濾過方法は、Milliporeカタログの表題「Pharmaceutical Process Filtration Catalogue」、177−202頁(ベッドフォード、Mass.、1995/96)に記載のような接線流濾過である。限界濾過とは、一般的に0.1μmより小さい孔径を有するフィルターを用いる濾過を意味すると考えられる。かかる小さい孔径を有するフィルターを採用することによって、試料の体積が、フィルターを通る試料バッファーの透過により減少できる一方、抗体はフィルターの裏側に保持される。
本発明は、疎水性相互作用分離ステップをさらに含み、抗体および少なくとも1つのHCPを含む混合物からHCP減少型抗体調製物を生成するための方法も取り上げる。例えば、減少したレベルのHCPを有する第2溶出液が得られるように、イオン交換カラムから得た最初の溶出液を、疎水性相互作用物質に供することができる。本明細書に記載されているものなどの疎水性相互作用クロマトグラフィーステップは、一般的に抗体凝集体などのタンパク質凝集体および工程関連不純物を除去するために行う。
ある種の実施形態では、一次回収は、産生バイオリアクターの収集物から細胞および細胞残骸(HCPを含む)を除去するために、pHの低下、遠心分離および濾過のステップを連続的に採用することによって進行することができる。例えば、限定されるものではないが、抗体、培地および細胞を含む培養物は、およそ1時間、約3.5の酸性pHを用いてpH介在のウイルス減少/不活性化に供することができる。pHの低下は、クエン酸、例えば3Mクエン酸などの既知の酸調製を用いて促進することができる。pH感受性ウイルス混入物を完全に排除しない場合、酸性pHへの曝露により、この混入物を減少させ、いくらかの培地/細胞混入物を沈殿させる。このウイルス減少/不活性化ステップに続いて、水酸化ナトリウム、例えば3M水酸化ナトリウムなどの塩基を用いて、約20から約40分間、pHを約4.9または5.0に調整する。この調整は、およそ20℃で行うことができる。ある種の実施形態では、pH調製した培養物を、次いでおよそ7000×gからおよそ11,000×gで遠心分離する。ある種の実施形態では、得られた試料懸濁液を、多数の深層フィルターを含むフィルタートレインに通す。ある種の実施形態では、フィルタートレインは、およそ12個の16インチのCuno(商標)モデル30/60ZA深層フィルター(3M社)および3つの30インチの0.45/2μmのSartopore(商標)2フィルターカートリッジ(Sartorius)を装着したおよそ3回転のフィルターハウジングを含む。清澄化した懸濁液は、事前に滅菌した収集容器などの容器中に収集し、およそ8℃で維持する。この温度は次いで、捕獲クロマトグラフィーステップまたは以下に概説するステップの前に、およそ20℃に調整する。当業者は、上述の条件を変えることができ、これも本発明の範囲内であることに注目されたい。
5.1 宿主細胞タンパク質のアッセイ
本発明は、単離/精製した抗体組成物中の宿主細胞タンパク質(HCP)の残留レベルを決定するための方法も提供する。上記のように、HCPは、望ましくは最終標的物質産物、例えば抗IL−12抗体、抗TNFα抗体または抗IL−18抗体から排除される。典型的なHCPは、抗体産生の源から生じるタンパク質を含む。標的抗体からHCPを同定し、十分に除去できなければ、低下した有効性および/または被験者の有害な反応を引き起こし得る。
ある種の実施形態では、本発明は、単離/精製した抗体組成物中のアフィニティークロマトグラフィーの物質の残留レベルを決定するための方法も提供する。ある種の状況では、かかる物質は、精製工程の間に抗体組成物中に浸出する。ある種の実施形態では、単離/精製した抗体組成物中のプロテインAの濃度を確認するためのアッセイを採用する。本明細書で使用する場合、用語「プロテインA ELISA」とは、アッセイに使用する二次抗体が、対象とする抗体、例えば、抗IL−12、抗TNFαまたは抗IL−18抗体の精製に採用するプロテインAに特異的である場合のELISAを指す。二次抗体は、当業者に既知の従来の方法によって産生することができる。例えば、二次抗体は、抗体の生成および産生のための従来の方法に関連して、自然に生じるまたは組換えプロテインAを用いて産生することができる。
本発明の抗体は、修飾することができる。いくつかの実施形態では、抗体またはこの抗原結合フラグメントを化学的に修飾し、所望の効果をもたらす。例えば、本発明の抗体または抗体フラグメントのペグ化は、例えば、それぞれが参照によりその全体が本明細書に組み込まれる次の文献:Focus on Growth Factors3:4−10頁(1992);EP0154316およびEP0401384に記載のような、当技術分野で既知の任意のペグ化反応によって行うことができる。1つの態様では、ペグ化は、ポリエチレングリコール分子(または類似の反応性水溶性ポリマー)とのアシル化反応またはアルキル化反応によって行う。本発明の抗体および抗体フラグメントのペグ化のための適した水溶性ポリマーは、ポリエチレングリコール(PEG)である。本明細書で使用する場合、「ポリエチレングリコール」は、モノ(Cl−ClO)アルコキシまたはアリールオキシポリエチレングリコールなどの他のタンパク質を誘導体化するために使用されるPEGの任意の形態を包含することを意味する。
本発明の抗体および抗体部分は、患者への投与に適した医薬組成物中に組み込むことができる。典型的に、医薬組成物は、本発明の抗体または抗体部分および薬学的に許容される担体を含む。本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される担体」は、生理的に適合性のある任意および全ての溶媒、分散媒、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤などを含む。薬学的に許容される担体の例には、1つまたは複数の水、生理食塩水、リン酸緩衝生理食塩水、ブドウ糖、グリセロール、エタノールなどおよびこれらの組合せが挙げられる。多くの場合、組成物中に、等張剤、例えばマンニトール、ソルビトールなどの糖、多価アルコールまたは塩化ナトリウムを含むことが望ましい。薬学的に許容される担体は、抗体または抗体部分の有効期間または効果を増強させる、少量の湿潤剤または乳化剤などの補助物質、保存剤またはバッファーをさらに含むことができる。
8.1 一般的な抗IL−12抗体の使用
IL−12に結合するそれらの能力を所与とし、本発明の抗IL−12抗体またはこの部分は、酵素結合免疫吸着測定法(ELISA)、ラジオイムノアッセイ(RIA)または組織の免疫組織化学などの従来のイムノアッセイを用いて、(例えば、試料マトリックス、1つの態様では血清または血漿などの生物試料中の)IL−12、1つの態様ではhIL−12を検出するために使用することができる。本発明は、本発明の抗体または抗体部分と試料を接触させるステップおよびIL−12に結合した抗体(もしくは抗体部分)または結合していない抗体(もしくは抗体部分)のいずれかを検出し、それによって試料中のIL−12を検出するステップを含む、生物試料中のIL−12を検出するための方法を提供する。抗体は、検出可能な物質で直接または間接的に標識し、結合したまたは結合していない抗体の検出を促進する。適した検出可能な物質には、様々な酵素、補欠分子族、蛍光物質、発光物質および放射性物質が挙げられる。適した酵素の例には、西洋ワサビペルオキシダーゼ、アルカリンホスファターゼ、βガラクトシダーゼまたはアセチルコリンエステラーゼが挙げられ、適した補欠分子族複合体の例には、ストレプトアビジン/ビオチンおよびアビジン/ビオチンが挙げられ、適した蛍光物質の例には、ウンベリフェロン、フルオレセン、フルオレセンイソチオシアネート、ローダミン、ジクロロトリアジニルアミンフルオレセン、ダンシルクロリドまたはフィコエリトリンが挙げられ、発光物質の例には、ルミノールが挙げられ、適した放射性物質の例には、125I、131I、35Sまたは3Hが挙げられる。試料中のIL−12の検出は、診断状況、例えば、増加したIL−12に関連する状態の診断に有用であり得、および/または抗IL−12抗体での治療から恩恵を受け得る患者を同定するのに有用であり得る。
インターロイキン12は、関節リウマチなどの炎症性疾患に役割を果たすことが関連付けられた。誘発性IL−12p40のメッセージは、関節リウマチ患者由来の滑液中に検出され、IL−12は、関節リウマチを有する患者由来の滑液中に存在することが示された(例えば、Moritaら(1998)Arthritis and Rheumatism 41:306−314頁を参照されたい;その全体の教示が参照により本明細書に組み込まれるものとする)。IL−12陽性細胞は、関節リウマチの滑膜の下内層中に存在することが見出された。本発明のヒト抗体および抗体部分は、例えば、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、ライム関節炎、リウマチ性脊椎炎、骨関節炎および痛風性関節炎を治療するために使用することができる。典型的に、抗体または抗体部分は、全身的に投与されるが、ある種の障害については、抗体または抗体部分の局所投与が有益であり得る。本発明の抗体または抗体部分は、自己免疫疾患の治療に有用な1つまたは複数の追加の治療剤とともに投与することもできる。
インターロイキン12は、炎症性腸疾患、すなわちクローン病にも役割を果たす。IFN−γおよびIL−12の増加した発現が、クローン病を有する患者の腸粘膜において起こる(例えば、Faisら(1994)J.Interferon Res.14:235−238頁;Pyrronchiら(1997)Amer.J.Pathol.150:823−832頁;Monteleoneら(1997)Gastroenterology 112:1169−1178頁;Berrebiら(1998)Amer.J.Pathol.152:667−672頁を参照されたい;それらの全体の教示が参照により本明細書に組み込まれるものとする)。抗IL−12抗体は、大腸炎のマウスモデル、例えば、TNBS誘導型大腸炎IL−2ノックアウトマウスおよび最近ではIL−10ノックアウトマウスにおいて、疾患を抑制することが示された。したがって、本発明の抗体および抗体部分は、炎症性腸疾患の治療に使用することができる。
インターロイキン12は、多発性硬化症の主要なメディエーターとして関連付けられた。誘導性IL−12p40のメッセージまたはIL−12自体の発現は、多発性硬化症を有する患者の病変において実際に示すことができる(Windhagenら(1995)J.Exp.Med 182:1985−1996頁、Drulovicら(1997)J.Neurol.Sci.147:145−150頁;それらの全体の教示が参照により本明細書に組み込まれるものとする)。多発性硬化症を有する慢性進行性の患者は、IL−12の上昇した血中濃度を有する。多発性硬化症を有する患者由来のT細胞および抗原提示細胞(APC)を用いる研究により、Th1型免疫応答を引き起こす進行性多発性硬化症の基礎として、免疫相互作用の自己永続的な一連が明らかになった。T細胞からのIFN−γの増加した分泌により、APCによるIL−12の増加した産生が引き起こされ、Th1型免疫活性化および疾患の慢性状態を引き起こす循環が永続化した(Balashovら(1997)Proc.Natl.Acad.Sci.94:599−603頁;その全体の教示が参照により本明細書に組み込まれるものとする)。多発性硬化症におけるIL−12の役割は、マウスおよびラットの多発性硬化症の実験的アレルギー性脳脊髄炎(EAE)モデルを用いて研究した。マウスにおける多発性硬化症の再発寛解型EAEモデルにおいて、抗IL−12mAbを用いて前処理することにより、麻痺が遅延され、臨床スコアが減少した。麻痺のピークで、または続く寛解期間の間に、抗IL−12mAbで処理することにより、臨床スコアが減少した。したがって、本発明の抗体またはこの抗原結合部分は、ヒトにおいて多発性硬化症に関連する症状を緩和させる働きをし得る。
インターロイキン12は、インスリン依存性糖尿病(IDDM)の重要なメディエーターとして関連付けられた。IDDMは、IL−12の投与によってNODマウスにおいて誘発され、抗IL−12抗体は、IDDMの養子伝達モデルにおいて保護的であった。早期発症のIDDM患者は、いくつかの残りの島細胞機能が維持される、いわゆる「ハネムーン期間」をしばしば経験する。これらの残りの島細胞は、インスリンを産生し、インスリン投与より優れた血中グルコース濃度を制御する。抗IL−12抗体でこれらの早期発症患者を治療することにより、島細胞のさらなる破壊を防ぐことができ、それによってインスリンの内在性供給源が維持できる。
インターロイキン12は、乾癬における主要なメディエーターとして関連付けられた。乾癬は、TH1型サイトカイン発現プロファイルに関連する急性および慢性皮膚病変に関わる(Hamidら(1996)J.Allergy Clin.Immunol.1:225−231頁;Turkaら(1995)Mol.Med.1:690−699頁;それらの全体の教示が参照により本明細書に組み込まれるものとする)。IL−12p35およびp40のmRNAは、罹患したヒトの皮膚試料中に検出された。したがって、本発明の抗体またはこの抗原結合部分は、慢性皮膚障害であるかかる乾癬を緩和させる働きをし得る。
IL−18に結合するそれらの能力を考慮すると、本発明の抗IL−18抗体またはこれらの部分は、酵素結合免疫吸着測定法(ELISA)、ラジオイムノアッセイ(RIA)または組織の免疫組織化学などの従来のイムノアッセイを用いて、(例えば、試料マトリックス中、1つの態様では血清または血漿などの生物試料中の)IL−18、1つの態様ではhIL−18を検出するために使用することができる。本発明は、本発明の抗体または抗体部分と試料を接触させるステップおよびIL−18に結合した抗体(もしくは抗体部分)または結合していない抗体(もしくは抗体部分)のいずれかを検出し、それによって試料中のIL−18を検出するステップを含む、生物試料中のIL−18を検出するための方法を提供する。抗体は、検出可能な物質で直接または間接的に標識し、結合したまたは結合していない抗体の検出を促進する。適した検出可能な物質には、様々な酵素、補欠分子族、蛍光物質、発光物質および放射性物質が挙げられる。適した酵素の例には、西洋ワサビペルオキシダーゼ、アルカリンホスファターゼ、βガラクトシダーゼまたはアセチルコリンエステラーゼが挙げられ、適した補欠分子族複合体の例には、ストレプトアビジン/ビオチンおよびアビジン/ビオチンが挙げられ、適した蛍光物質の例には、ウンベリフェロン、フルオレセン、フルオレセンイソチオシアネート、ローダミン、ジクロロトリアジニルアミンフルオレセン、ダンシルクロリドまたはフィコエリトリンが挙げられ、発光物質の例には、ルミノールが挙げられ、適した放射性物質の例には、125I、131I、35Sまたは3Hが挙げられる。試料中のIL−18の検出は、診断状況、例えば、増加したIL−18に伴う状態の診断に有用であり得、および/または抗IL−18抗体での治療から恩恵を受け得る患者を同定するのに有用であり得る。
本発明の1つの態様は、肝損傷の治療および/または予防のための新規の手段を提供する。IL−18阻害剤は、肝傷害の予防および治療に効果的であることが見出された。本発明は、したがって肝損傷の治療および/または予防用薬剤を製造するためのIL−18阻害剤の使用にも関する。より具体的には、本発明は、アルコール性肝炎、ウイルス性肝炎、免疫性肝炎、劇症肝炎、肝硬変および原発性胆汁性肝硬変により引き起こされる肝損傷の治療および/または予防に関する。
IL−18の阻害剤は関節炎の治療に効果的であることも、本発明にしたがって見出された。治療効果には、疾患の重症度の低下および疾患の拡張の予防が挙げられる。本発明は、したがって関節炎の治療および/または予防のためのIL−18の阻害剤の使用に関する。上記に概説した当技術分野の状況から、関節炎に関与する1つの具体的な因子、すなわちインターロイキンIL−18の遮断が、関節炎の緩和または罹患した関節部の治癒さえ引き起こし得ると結論付けられ得なかったため、この発見は予想外である。
腫瘍壊死因子αは、脂質代謝、凝固、インスリン抵抗性および内皮機能への影響を有する単球/マクロファージによって主に分泌される多機能性炎症誘発性サイトカインである。TNFαは、17kDのタンパク質サブユニットの可溶性ホモ三量体である。膜結合性の26kDのTNFα前駆体形態も存在する。これは、滑膜細胞および組織中のマクロファージに見出される。単球またはマクロファージ以外の細胞も、TNFαを産生する。例えば、ヒト非単球腫瘍細胞株は、TNFαならびにCD4+およびCD8+末梢血Tリンパ球を産生し、いくつかの培養したTおよびB細胞株はTNFαを産生する。これが唯一ではないが、それは関節リウマチに関与し、多くの炎症性疾患に起こる。TNFαに対する受容体は、滑膜ならびに末梢血および滑液中のいくつかの単核細胞上にある。TNFαは、関節リウマチにおける重要な炎症性のメディエーターであり、したがって特異的な免疫療法に有用な標的になり得る。
1.1 精製の戦略
IL−12抗体を産生するように設計した産生細胞培養操作が完了すると、ブロスを1時間pH3.5にゆっくり調整して維持し、次いでpH5に再調整し、続いて遠心分離(11,000×g)して細胞および沈殿した不純物を除去した。遠心分離の上清を、2ステップの濾過トレイン(Cuno90ZA深層濾過に続いて0.45/0.2μmの濾過)によってさらに清澄化した。清澄化に続いて、抗体を捕獲し、5ステップの手順においてさらに精製した。
SEC−HPLC。抗体産物の純度を、サイズ排除クロマトグラフィーSEC−HPLCによって評価した。
プロテインAクロマトグラフィー。抗IL−12抗体を捕獲し、1および2本軽鎖フラグメント、CHO宿主細胞タンパク質(HCP)およびDNAなどの産物ならびに工程関連不純物を減少させるために、MabSelect(商標)プロテインAクロマトグラフィーを使用した。ベンチスケールおよび300Lのバイオリアクタースケールの両方から得たデータは、良いタンパク質回収率およびHCPクリアランスを示した(表1および2)。300Lのバイオリアクタースケールから得た代表的なクロマトグラムを図4に示した。
2.1 精製の戦略
細胞培養収集物の清澄化。細胞培養の13日目の発酵収集ブロスおよび清澄化した15日目の発酵収集物質を、この実施例の出発材料として使用した。細胞培養ブロスを、Beckman Coulter Allegra(商標)6R遠心機を用いて、3000rpmで30分間遠心分離した。収集した上清を、20mL/分の流速で脱脂フィルター(CUNO ZeraPlus(登録商標)BC0030A DELI−BioCap(商標)30使い捨てカプセル)に通して濾過した。清澄化した収集物を次いで等分し、−80℃で貯蔵した。凍結した収集物を解凍し、カラム上に負荷する前に0.22μmのCorning(登録商標)酢酸セルロースフィルターで濾過した。収集ブロスを、ディスクスタックの遠心機で遠心分離し、深層フィルターおよび脱脂フィルターに通してさらに濾過した。濾過物を、カラム上に負荷する前に4℃で貯蔵した。清澄化工程は室温で行った。
pH。使用する直前に、2つのpH標準溶液(pH4および7またはpH7および10)を用いて、pHメーターを較正した。測定した値は較正点内であった。Corning Pinnacle545pHメーターを使用した。
MabSelect(商標)動的結合容量。カラムに過負荷し、得られた産物のブレークスルーを解析することによって、所与の条件下の樹脂の動的結合容量を推定することができる。典型的に、最大結合能を設定するには、10%ブレークスルーに相当する負荷を決定することになり、次いでこれを安全域として10から20%に低下させ、その工程の測定の可変性およびカバーされる時間で浸出したプロテインAリガンドを保証する。MabSelect(商標)樹脂についての10%ブレークスルーポイントは、樹脂1Lにつき抗体37.4gである(図9)。これは、推奨される最大樹脂結合能が、試験した条件下で400cm/時の流速で32g/L樹脂であることを示唆した。32g/Lの負荷量をこの実施例に使用した。
この手順では、抗IL−12抗体試料中の残留宿主細胞タンパク質濃度を決定するための試験方法論を記載する。酵素結合免疫吸着測定法(ELISA)を使用して、特異抗体の2つの層の間に宿主細胞タンパク質(抗原)をサンドイッチする。これに続いて、カゼインを用いて非特異的部位をブロックする。宿主細胞タンパク質を、次いで抗原分子が一次抗体に捕獲される間、インキュベートする(抗原のコーティング)。抗原(宿主細胞タンパク質)に固定する二次抗体(ビオチン化した抗宿主細胞タンパク質)を次いで添加する。ビオチン化抗宿主細胞タンパク質に結合するHRPコンジュゲート型ニュートラアビジンを添加する。これに続いてKブルーサブストレートを添加する。青色を生成する発色性基質を、結合した酵素コンジュゲート型抗体によって加水分解する。色を黄色に変える2M H3PO4で反応を止める。色の強度は、ウェル中の結合した抗原の量に直接的に比例する。
スパイク値。注意:(1)非スパイク試料の値のODが、2.5ng/mLの標準物質を下回る場合、%スパイクリカバリー計算においてゼロと値を考える。%スパイクリカバリーは、各試料の各希釈について、100%±50%(50%−150%)でなければならない。結果および合否を記録する。
このELISAでは、プレートをニワトリ抗プロテインAでコートし、インキュベートする。非特異部位を、PBS中でカゼインを用いてブロックする。プレートを1×PBS+0.1%トリトンX−100中で洗浄して、結合しなかった物質を除去する。試料およびCys−プロテインA標準物質を、1×PBS+4.1%トリトンX+10%カゼイン中で希釈する。95℃±2℃で加熱することによって溶液を変性し、ABT−874からプロテインAを分離する。溶液を次いでプレートに添加し、インキュベートする。結合しなかった物質を、1×PBS+0.1%トリトンX−100で洗浄して流す。ビオチン化ニワトリ抗プロテインAをマイクロタイタープレートに添加し、インキュベートする。プレートを洗浄して結合しなかった物質を除去し、ニュートラアビジン−ペルオキシダーゼコンジュゲートを添加する。
Claims (27)
- 抗体もしくはその抗原結合部位および少なくとも1つの宿主細胞タンパク質(HCP)を含んだ試料混合物から、宿主細胞タンパク質(HCP)減少型抗体またはその抗原結合部位を生成する方法であって、
(a)前記試料混合物をpHの調整に供し、これによって一次回収試料を形成するステップであり、前記試料混合物のpHが3から4の範囲に調節されることで前記一次回収試料を形成するステップ、
(b)前記一次回収試料を6.0から8のpHに調整し、続いて前記一次回収試料をアフィニティークロマトグラフィー樹脂に接触させ、アフィニティークロマトグラフィー試料を収集するステップ、
(c)前記アフィニティークロマトグラフィー試料をイオン交換樹脂に接触させ、イオン交換試料を収集するステップ、
(d)前記イオン交換試料を疎水性相互作用クロマトグラフィー(HIC)樹脂に接触させ、HIC試料を収集するステップであり、前記HIC試料が宿主細胞タンパク質(HCP)減少型抗体調製物またはその抗原結合部位を含むステップと
を含む、方法。 - 前記pHの調節が、適した酸と前記試料混合物とを混合することによって達成され、前記適した酸が、クエン酸、酢酸、およびカプリル酸から成る群から選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記アフィニティークロマトグラフィー樹脂が、プロテインA樹脂である、請求項1または2に記載の方法。
- 前記プロテインA樹脂が、架橋結合したアガロースビーズに結合したプロテインAを含む、請求項3に記載の方法。
- 前記イオン交換試料が陽イオン交換樹脂に適用され、かつ、陽イオン交換試料は、前記疎水性相互作用クロマトグラフィー樹脂への適用よりも前に収集される、請求項1から4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記イオン交換樹脂が陽イオン交換樹脂である、請求項1から5のいずれか一項に記載の方法。
- 前記陽イオン交換樹脂が、置換されたマトリックスを含み、その置換基は、SO3−、カルボキシメチル、スルホエチル、スルホプロピル、リン酸、およびスルホン酸から成る群から選択される、請求項6に記載の方法。
- 前記置換基がSO3 −である、請求項7に記載の方法。
- 前記イオン交換樹脂が陰イオン交換樹脂である、請求項1から5のいずれか一項に記載の方法。
- 前記陰イオン交換樹脂が、置換されたマトリックスを含み、その置換基は、ジエチルアミノエチル、4級アミノエチル、および4級アミン基から成る群から選択される、請求項9に記載の方法。
- 前記置換基が4級アミン基である、請求項10に記載の方法。
- 前記イオン交換ステップが、第1のイオン交換ステップおよび第2のイオン交換ステップを含む、請求項1から11のいずれか一項に記載の方法。
- 前記HIC樹脂が、置換されたマトリックスを含み、その置換基が1つまたは複数の疎水基からなる、請求項1から12のいずれか一項に記載の方法。
- 前記置換基が、アルキル基、アリル基およびこれらの組合せから成る群から選択される、請求項13に記載の方法。
- 前記置換基が、3-オクトキシプロパン-1,2-ジオール、エーテル、プロピル、メチル、フェニル、およびブチルから成る群から選択される、請求項14に記載の方法。
- 樹脂が、フェニル置換基を含んだアガロースマトリックスを含む、請求項15に記載の方法。
- 前記HIC試料を濾過に供してウイルス粒子を除去し、バッファー交換を促進させる、濾過ステップをさらに含む、請求項1から16のいずれか一項に記載の方法。
- 調製物が、抗IL−12抗体もしくはこの抗原結合部分または抗TNFα抗体もしくはこの抗原結合部分を含む、請求項1から17のいずれか一項に記載の方法。
- 調製物が、抗IL−12抗体またはこの抗原結合部分である、請求項18に記載の方法。
- 調製物が、抗TNFα抗体またはこの抗原結合部分である、請求項18に記載の方法。
- 前記抗IL−12抗体またはこの抗原結合部分が、ヒト化抗体、キメラ抗体または多価抗体である、請求項19に記載の方法。
- 前記抗TNFα抗体またはこの抗原結合部分が、ヒト化抗体、キメラ抗体または多価抗体である、請求項20に記載の方法。
- 前記抗IL−12抗体またはこの抗原結合部分がヒト化抗体である、請求項21に記載の方法。
- 前記抗TNFα抗体またはこの抗原結合部分がヒト化抗体である、請求項22に記載の方法。
- 前記調製物がHCPを実質的に含まない、請求項1から24のいずれか一項に記載の方法。
- 深層濾過をさらに含む、請求項1から25のいずれか一項に記載の方法。
- 前記アフィニティークロマトグラフィー試料を収集する前に、前記アフィニティークロマトグラフィー樹脂を、下記
(i)pH6で、0.5M NaClおよび20mM クエン酸/クエン酸ナトリウムを含んだバッファー
(ii)pH5で、0.5M NaClおよび25mM 酢酸ナトリウムを含んだバッファー、ならびに
(iii)pH5.5で、0.5M NaClおよび25mM 酢酸ナトリウムを含んだバッファー
からなる群から選択されるバッファーで洗浄することを特徴とする、請求項3または4に記載の方法。
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