JP5805190B2 - 療法用モノクローナル抗体に結合する抗体の測定のためのアッセイ - Google Patents
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Description
現在入手可能な、多様な種類のTmABは、キメラ抗体、例えばインフリキシマブ(抗<TNFα>AB)、ヒト化抗体、例えばセルトリズマブ(抗<TNFα>AB)およびヒト抗体、例えばアダリムマブ(やはり抗<TNFα>AB)またはパニツムマブ(抗<上皮増殖因子受容体>AB)を含む。
抗<TmAB>ABを検出するため、多くの異なる方法が、先行技術で使用されてきており、そして非常に異なるかまたはさらに矛盾する結果および暗示を導いてきた。
定義
本明細書において、以下の用語は各々、本セクションにおいて、これに関連づけられる意味を有する。
表現「関心対象の」は、分析または測定すべき、適切でありうる分析物または物質を示す。
「抗体断片」は、好ましくは抗原結合領域または可変領域を含む、損なわれていない(intact)抗体の部分を含む。抗体断片の例には、Fab、Fab’、F(ab’)2およびFv断片;ディアボディ;直鎖抗体;一本鎖抗体分子;および抗体断片から形成される多重特異性抗体が含まれる。抗体のパパイン消化は、各々、単一の抗原結合部位を持つ、「Fab」断片と呼ばれる2つの同一の抗原結合断片、および容易に結晶化する能力を反映する名称を持つ、残った「Fc」断片を産生する。ペプシン処理は、2つの抗原組み合わせ部位を有し、そしてなお抗原を架橋させることが可能である、F(ab’)2断片を生じる。
「Fab’」断片は、抗体ヒンジ領域由来の1またはそれより多いシステインを含む重鎖CH1ドメインのカルボキシ末端にいくつかのアミノ酸残基の付加を有する点でFab断片と異なる。Fab’抗体断片は、元来、その間にヒンジシステイン架橋を有するFab’断片の対(F(ab’)2)として産生されている。Fab’単量体は、システイン架橋の還元によって、F(ab’)2から得られる。
「治療効率」は、介入が、適用の平均的な条件において所望の有益な臨床効果を生じる能力の測定値であり、通常は、ランダム化されていない転帰研究において測定される。治療効率は、LOEおよび/または患者コンプライアンスによって影響を受けうる。
療法用モノクローナル抗体(TmAB)は、非常に多様な疾患と闘うために、ますます用いられている。それぞれ、腫瘍壊死因子(<TNFα>)またはCD20(<CD20>)に対するTmABの適用は、関節リウマチ(RA)などの慢性炎症性疾患の診断を有する多くの患者には、非常に重要である。これらのTmABはまた、しばしば、クローン病(CD)、強直性脊椎炎(AS)、多関節型若年性特発性関節炎(JIA)、乾癬性関節炎(PsA)、ベヒテレフ病(Morbus bechterew)または慢性尋常性乾癬(Ps)、ならびに他の疾患の治療に用いられる。慢性炎症性疾患の療法において用いられるいくつかのTmABは、抗<TNFα>抗体群に属する。
1つの態様において、本発明記載の方法は、アブシキシマブ、アダリムマブ、アレムツズマブ、バシリキシマブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、セルトリズマブ・ペゴール、ダクリズマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、ゲムツズマブ、イブリツモマブ・チウキセタン、インフリキシマブ、ムロモナブ−CD3、ナタリズマブ、オマリズマブ、パリビズマブ、パニツムマブ、ラニビズマブ、リツキシマブ、トシツモマブおよびトラスツズマブからなる群より選択される、療法用モノクローナル抗体(TmAB)のビオチン化F(ab)(F(ab)−Bi)断片で実施される。好ましい態様において、本発明記載の方法は、インフリキシマブ、アダリムマブ、セルトリズマブおよびリツキシマブからなる群より選択される、療法用モノクローナル抗体(TmAB)のF(ab)−Bi断片で実施される。別の好ましい態様において、本発明記載の方法は、インフリキシマブおよびアダリムマブからなる群より選択される、療法用モノクローナル抗体(TmAB)のF(ab)−Bi断片で実施される。別の好ましい態様において、本発明記載の方法は、療法用モノクローナル抗体(TmAB)インフリキシマブのF(ab)−Bi断片で実施される。
TmAB療法の有効性の欠如(LOE)は、TmABでの治療下にある患者において、例えば抗<TNFα>抗体での治療下にある患者に関して、稀ではあるが、知られる現象である。TmABでの治療下にある患者において、抗<TmAB>ABの測定は、TmAB療法のLOEを予測する試みにおいて用いられてきている。先行技術において、抗<TmAB>ABは、前記TmABでの治療下にある患者の循環において、利用可能なTmABの有効量を減少させうることが示されてきている。現在、前記TmABで治療された患者における抗<TmAB>ABの反応の度合いを何が決定するかは不明である(Aarden, L.ら, Current Opinion in Immunology 20(2008)431−435)。いくつかの療法的アプローチにおいて、患者の循環における利用可能なTmABの量を補償するため、LOE診断後に、前記TmABの投薬量が上昇されていることから、科学的および臨床的に関連する新たな疑問が生じる。TmABの血清レベルの測定は、現在、TmAB療法の治療有効性を監視する究極の判断基準である。Aardenらによって、患者はしばしば、血清TmABレベルに関して監視されるべきであり、そして抗体レベルは、用量を増加させるかまたは別のTmAB/薬剤にスイッチするかどうかを決定する際に、指針となりうると提唱されている。
本発明記載の方法は、一般的に、臨床試験において、ならびに臨床的ルーチンにおいての両方で、抗<TmAB>ABの検出に使用可能である。1つの態様において、本発明は、抗<TmAB>ABの検出のための本発明のイムノアッセイ法の使用に関する。
特異的療法用モノクローナル抗体のビオチンコンジュゲート化FabおよびF(ab’)2断片の調製
Fab断片:100mMリン酸、2mM EDTA緩衝液、pH7.0中の免疫グロブリンクラスG(IgG)の全長療法用モノクローナル抗体を、10〜20mMシステインの存在下で、パパインとインキュベーションした(1mg IgGあたり5〜20mUパパイン)。分析用ゲル浸透クロマトグラフィーによって断片化を分析し、そしてヨードアセトアミド溶液(10mM添加(ad))の添加によって60〜120分後に停止した。
精製F(ab)’2断片を5mMシステアミンと1時間インキュベーションし、分析用ゲル浸透クロマトグラフィーによって、Fab断片の還元を監視した。未精製産物をゲルろ過カラム(Superdex200)に適用し、そしてプールしたFab分画を直ちにMEA活性化ビオチン標識とコンジュゲート化した(化学量論1:10、1時間)。それぞれコンジュゲート化部位および収量を確かめるため、ESI−MSによって、最終分析性質測定を行った。
リウマチ因子様特異性を持つモノクローナルマウスIgM抗体の産生
免疫原:H−IgGポリマー:
10mgヒトIgG1(Sigma社)を0.6mlの25mM重炭酸緩衝剤pH9.5に溶解する。3.5μlの12.5%グルタルジアルデヒド溶液を添加した後、室温で2時間インキュベーションする。続いて、氷槽中で冷却し、50mMトリエタノールアミン溶液pH8.0でpH8.3に調整し、そして0.15mlの新鮮に調製された水素化ホウ素ナトリウム溶液(8mg水素化ホウ素/ml水)を添加する。0℃に2.5時間置いた後、調製物を、10mMリン酸カリウム緩衝液/0.2M NaCl、pH7.5に対して4℃で16時間透析する。IgGポリマーを含有する透析物をアリコットにして−80℃で保存するか、または免疫のため、そしてハイブリドーマ細胞の培養上清中での特異性試験のために用いる。
マウスの免疫:
12週齢の雌Balb/cマウスを、まず、アジュバントCFA(完全フロイントアジュバント)と一緒に100μg H−IgG1またはIgG3ポリマーで腹腔内免疫する。8日後、CFA中、100μgのそれぞれのIgGポリマーで、さらなる免疫を行う。最初の免疫の13日後、200μgのそれぞれのポリマーをアジュバントなしに腹腔内投与し、最初の免疫の14および15日後、各場合に、100μgを腹腔内および静脈内投与する。16日後、融合を行う。
融合およびクローニング:
免疫マウスの脾臓細胞を、Galfre, G., Methods in Enzymology 73(1981)3−46の方法にしたがって、骨髄腫細胞と融合させる。免疫マウスのおよそ1x108の脾臓細胞を2x107の骨髄腫細胞(P3X63−Ag8−653、ATCC CRL 1580)と混合し、そして遠心分離する(300gおよび4℃で10分)。次いで、ウシ胎児血清(FCS)を含まないRPMI−1640培地で細胞を一度洗浄し、そして50mlコニカルチューブ中、再び、400gで遠心分離する。1ml PEG(ポリエチレングリコール)(分子量4000、Merck、ダルムシュタット)を添加し、そしてピペッティングによって混合する。水槽中、37℃に1分間置いた後、FCSを含まない5mlのRPMI1640を一滴ずつ添加し、混合し、培地(RPMI1640+10%FCS)を50mlまで満たし、そして続いて遠心分離する。沈降した細胞を、10%FCSを含有するRPMI1640培地中に取り、そしてヒポキサンチン−アザセリン選択培地(RPMI1640+10%FCS中、100mmol/lヒポキサンチン、1μg/mlアザセリン)中に植え付ける。インターロイキン6(100U/ml)を増殖因子として培地に添加する。約10日後、初代培養を特異的抗体合成に関して試験した。凝集したヒトIgG1との陽性反応を示すが、単量体IgGとは交差反応しない初代培養を、96ウェル細胞培養プレートにおいて、蛍光活性化細胞ソーターによって、クローニングする。増殖添加剤として、インターロイキン6(100U/ml)を培地に添加する。
表1:
ストレプトアビジンでコーティングしたMTPを、ビオチン化ヒトIgG1またはIgG3でコーティングする。その後、これらを細胞培養上清中、モノクローナル抗体とインキュベーションする。続いて、抗<マウス−IgM>−PODを用いて、POD基質との反応によって、結合した抗体を通常の方式で検出する。
ハイブリドーマ細胞の培養上清において、抗体の特異性を測定するため、組換えストレプトアビジンでコーティングしたMTP(MicroCoat社、注文番号12−K 96 N)を、インキュベーション緩衝液中、サブクラス1または2または3または4の1μg/mlビオチン化h−IgG(=hIgG−Bi)でコーティングする。ビオチンを通じて固相に結合したIgGは、凝集したポリマー性IgGと同様に振る舞うため、この実験アプローチを用いて、サブクラス特異性を測定することも可能である。このため、ウェルあたり100μl h−IgG−Bi溶液を室温で60分間、振盪しながらインキュベーションし、そして続いて、0.9%NaCl/0.05%Tween(登録商標)20で3回洗浄する。
40mMリン酸ナトリウム、pH7.4、200mM酒石酸ナトリウム、0.1%Tween(登録商標)20、0.2%ウシ血清アルブミン。
反応性/単量体性非凝集H−IgG1との交差反応を測定するため、調べようとするモノクローナル抗体を、上記試験において、増加する濃度のまたは過剰な単量体性非凝集IgG1とプレインキュベーションする。測定されたシグナルが高レベルで不変であれば、交差反応はない。測定されたシグナルが減少すれば、交差反応が生じている。
得られたハイブリドーマ細胞を、10%FCSを含有するRPMI1640培地中、1mlあたり1x105細胞の密度で植え付け、そして発酵槽(Thermodux社、ヴェルトハイム、マイン、モデルMCS−104XL、注文番号144−050)中で7日間増殖させる。培養上清中、1mlあたり100μgのモノクローナル抗体の平均濃度に到達する。
5mg MAb<h−Agg.−IgG>M−3.022.5−IgM(DSM ACC2873)を、0.1Mリン酸ナトリウム緩衝液、pH8.6で、総体積2mlに調整する。ジメチルスルホキシド中、ジゴキシゲニン−3−O−メチル−カルボニル−e−アミノカプロン酸−N−ヒドロキシスクシンイミドエステルの1.11mM溶液50μlをこの溶液に添加し、そして続いて、25℃で60分間攪拌する。IgM対活性化ジゴキシゲニンの比は1:10である。形成されるIgM−ジゴキシゲニンを、20mMリン酸カリウム緩衝液/0.1M NaCl/3%スクロース、pH7.5に対して透析する。透析したIgM−Digをアリコットにして−80℃で保存する。
多数パラメータ・バイオチップ・プラットホーム上の完全自動化ELISAアッセイ
多数パラメータ・バイオチップ・プラットホームは、Hornauer, H.ら., BIOspectrum, Special Proteomics 10(2004)564−565およびHornauer, H.ら, Laborwelt 4(2004)38−39に記載される。
試料希釈緩衝液:
50mM Tris、pH7.6;150mM NaCl;0.1%界面活性剤(ポリドカノール(polydocanol));0.6%BSA;0.2%保存剤(オキシピリオン(oxypyrion)およびメチルイソチアゾロン塩酸塩(MIT))
洗浄緩衝液:
10mM Tris、0.01%ポリドカノール、0.001%オキシピリオン、0.001%MIT。
ヒト血清、それぞれの療法用抗体で治療された研究集団をスクリーニングすることによって、陽性試料を得た;陰性試料は、それぞれの療法用抗体で治療されていない健康な血液ドナーである。
測定のため、試料を試験希釈緩衝液で1:50に希釈した。希釈した試料を37℃で12分間インキュベーションした。試料を吸引し、そして試験野を洗浄緩衝液で洗浄した後、これらを、ジゴキシゲニンで標識した抗体(Dig標識モノクローナル抗体<h−Agg.−IgG>)、MAb<h−Agg.−IgG>M−3.022.5−IgM(DSM ACC2873)と、37℃で6分間インキュベーションし、続いて洗浄工程を行った。蛍光標識<Dig>抗体と37℃で3分間インキュベーションし、そして続いて洗浄し、そして試験野を吸引乾燥した後、CCDカメラによってシグナルを検出した。
間接的アッセイ形式でのF(ab’)2およびFab断片の比較
断片F(ab’)2−BiまたはFab−Biとしてのビオチン化インフリキシマブを、各々、チップ表面(固相)上の別個の領域上にスポットする。ジゴキシゲニン化抗<ヒトIgG>を検出試薬として用いる。インフリキシマブはヒト化IgG1であるため、検出抗体は、スポット化抗体に直接結合するであろう。したがって、アッセイ形式では、インフリキシマブ断片(より一般的には、抗<TNFα抗体断片>)F(ab’)2−BiまたはFab−Biの使用のみが可能である。
抗<TNFα抗体>抗体(anti−<TNFα antibody>antibody)(抗<TNFαAB>AB)の検出のためのスクリーニングアッセイ
研究データは、コペンハーゲン・コホート由来の試料に基づく。血液試料を、インフリキシマブで治療された総数218の関節リウマチ(RA)患者から採取した。この血液試料を、インフリキシマブに対する抗<TmAB>AB(anti−<TmAB>AB)(抗<TNFαAB>AB)の存在に関して分析した。ベースライン試料(参照試料)をTmABの最初の投与前、第0週に採取する。試料をTmABの最初の投与の2週間後に採取するよう本明細書に言及している場合、第9日〜第21日に試料を採取してもよい。試料をTmABの最初の投与の6週間後に採取するよう本明細書に言及している場合、第28日〜第64日に試料を採取してもよい。試料をTmABの最初の投与の14週間後に採取するよう本明細書に言及している場合、第13週〜第16週に試料を採取してもよい。
間接的アッセイ形式:
Fab−Biのようなビオチン化インフリキシマブをチップ表面上にスポットする。ジゴキシゲニン化抗<ヒトIgG>を検出試薬として用いる。インフリキシマブは、ヒト化IgG1であるため、検出抗体は、スポット化された抗体に直接結合するであろう。したがって、このアッセイ形式では、インフリキシマブ断片(より一般的には抗<TNFα抗体断片>)F(ab’)2−BiまたはFab−Biの使用のみが可能である。
第2週または第6週の抗<TmAB>ABの早期発症は、それぞれ、75%および48%の可能性で、後のADRおよび研究からの患者の脱落を予測させる(データを表4に示す)。
Claims (20)
- 療法用モノクローナル抗体(TmAB)で治療された患者由来の試料において、in vitroで抗<療法用モノクローナル抗体>抗体(anti−<therapeutic monoclonal antibody> antibody)(抗<TmAB>AB)を測定するためのイムノアッセイ法であって:
a)固相に結合した前記TmABのF(ab)断片を提供し、
b)試料と、(a)で提供された固相をインキュベーションし、それによって、F(ab)断片を通じて固相に抗<TmAB>ABが結合し、
c)(b)で得られた固相と、モノクローナル抗体<h−Agg.−IgG>をインキュベーションし、それによって前記モノクローナル抗体が、抗<TmAB>ABに結合し、IgMモノクローナル抗体<h−Agg.−IgG>が10 −6 mol/l〜10−8mol/lの解離定数(=KD)値を有するIgM抗体であり、そして
d)(c)で結合したモノクローナル抗体<h−Agg.−IgG>を検出し、そしてそれによって、試料中の抗<TmAB>ABを測定する
工程を含む、前記方法。 - 試料が全血、血清または血漿である、請求項1の方法。
- TmABが、キメラ抗体(CA)およびヒト化抗体(HA)からなる群より選択される、請求項1〜2のいずれか記載の方法。
- TmABが、インフリキシマブ、アダリムマブ、セルトリズマブおよびリツキシマブからなる群より選択される、請求項1〜3のいずれか記載の方法。
- ビオチン/ストレプトアビジン、ビオチン/アビジン、およびビオチン抗<ビオチン>抗体からなる群より選択される結合系によって、F(ab)断片を固相に結合させる、請求項1〜4のいずれか記載の方法。
- モノクローナル抗体<h−Agg.−IgG>が10 −7 mol/l〜10−8mol/lの解離定数(=KD)値を有する抗体である、請求項1〜5のいずれか記載の方法。
- モノクローナル抗体<h−Agg.−IgG>が標識されている、請求項1〜6のいずれか記載の方法。
- モノクローナル抗体<h−Agg.−IgG>がDigで標識されている、請求項1〜7のいずれか記載の方法。
- Dig標識モノクローナル抗体<h−Agg.−IgG>が、検出可能標識にコンジュゲート化された抗<Dig>抗体とインキュベーションすることによって検出される、請求項8記載の方法。
- 検出可能標識が、発光標識、化学発光標識、電気化学発光標識、蛍光標識、および放射性標識からなる群より選択される、請求項9記載の方法。
- 抗<TmAB>抗体の検出のための請求項1〜10のいずれか記載のイムノアッセイ法の使用。
- TmABでの治療中に薬物有害反応(ADR)を生じるリスクがある患者の同定のための請求項1〜10のいずれか記載の方法の使用であって、該方法において、抗<TmAB>ABに関して検査結果が陽性であった患者は、ADRを生じるリスクがある、前記使用。
- 前記のTmABの最初の投与から14週間後までに、患者から採取された試料において、抗<TmAB>ABを検出する、請求項12記載の使用。
- 第一のTmABでの治療下にある患者のため、代替療法用抗体を選択するべきかについての情報を提供するための方法であって、少なくとも第一のTmABおよび1またはそれより多い代替TmABが利用可能であり:
a)請求項1〜9のいずれか1項に記載の方法により、前記の第一のTmABで治療された患者由来の試料において、第一のTmABに対する抗<TmAB>ABをin vitroで測定し、そして
b)前記の第一のTmABに対する抗<TmAB>ABの存在又は不存在に基づいて、将来の療法のための代替TmABを選択するべきかについての情報を提供する
工程を含む、前記方法。 - 抗<TmAB>ABが、前記の第一のTmABの最初の投与から14週間後までに、患者から提供される試料内で、in vitroで測定可能である、請求項14記載の方法。
- 代替TmABが、抗<TNFα>モノクローナル抗体およびリツキシマブからなる群より選択される、請求項14〜15のいずれか記載の方法。
- 代替TmABが、インフリキシマブ、アダリムマブ、セルトリズマブおよびリツキシマブからなる群より選択される、請求項14〜16のいずれか記載の方法。
- 代替TmABが、抗<TNFα>モノクローナル抗体である、請求項14〜17のいずれか記載の方法。
- 代替TmABが、インフリキシマブ、アダリムマブ、およびセルトリズマブからなる群より選択される、請求項14〜18のいずれか記載の方法。
- 第一のTmABが抗<TNFα>モノクローナル抗体であり、そして代替TmABがリツキシマブである、請求項14〜19のいずれか記載の方法。
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