JP5773442B2 - 遺伝子発現プロファイルによる胃癌の検出 - Google Patents
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Description
本発明において、遺伝子の発現レベルとは、遺伝子の発現量、発現強度又は発現頻度をいい、通常、遺伝子に対応する転写産物の産生量、又はその翻訳産物の産生量、活性等により解析することができる。また、発現プロファイルとは、各遺伝子の発現レベルに関する情報をいう。遺伝子の発現レベルは、絶対値で表してもよく、また相対値で表してもよい。なお、発現プロファイルを発現パターンという場合もある。
(a) 被験体の遺伝子発現プロファイルに関するデータを入力する手段、ここで入力される遺伝子発現プロファイルに関するデータとは、例えば、各遺伝子におけるシグナル数値等の各遺伝子の発現レベルを示すデータである;
(b) 構築した判別モデルを記憶している記憶手段、
(c) (a)の入力手段を用いて入力したデータを(b)の記憶手段に記憶されている判別モデルに適用して、消化器癌、胃癌、大腸癌、膵臓癌又は胆道癌の病態の決定を行うためのデータ処理手段、及び
(d) 予測された消化器癌、胃癌、大腸癌、膵臓癌又は胆道癌の病態の決定、病態予測、予後予測を出力する出力手段、
を含むシステムである。
本実施例において、用いた材料及び実験の方法は以下の通りであった。
医師が消化器癌、胃癌、大腸癌、膵臓癌又は胆道癌と診断した患者から採取した血液をそれぞれ消化器癌、胃癌、大腸癌、膵臓癌又は胆道癌症例とした。対照群としては自治体主催における住民健診において同意を得た受診者の善意により提供された血液を下記検査項目により検索し正常値を示した受診者のみを健常人とした。
収縮期血圧、拡張期血圧、赤血球数、白血球数、ヘモグロビン値、ヘマトクリット値、肝機能(GOT、GPT、γ-GTP)、腎機能(クレアチニン値)、脂質代謝(LDLコレステロール値、HDLコレステロール値、総コレステロール値)、尿タンパク、尿潜血
パクスジーンRNA採血管(日本ベクトン・ディッキンソン株式会社 医療機器製造販売認証番号:218AFBZX00014000)を用いて、患者より末梢血液を採取した。
パクスジーンRNA採血管よりPAXgene Blood RNA Kit(QIAGEN GmbH,Hilden,Germany)を用いて、プロトコールにしたがってRNAを抽出した。抽出したRNAを元にQuickAmp Labeling Kit,1color(Agilent Technologies, Santa Clara, CA)を用いてRNAを増幅し、同時にCy3色素にてラベル化を行った。ラベル化RNAをGene Expression Hybridization Kit(Agilent Technologies, Santa Clara, CA)を使用して混合した後、Whole Human Genome オリゴDNAマイクロアレイ(Agilent Technologies, Santa Clara, CA)にハイブリダイゼーションを行った。なお、RNAの増幅からハイブリダイゼーションまでの行程はAgilent Technologiesが公表している実験プロトコールに従って作業を行った。
オリゴDNAマイクロアレイ上の各スポットの蛍光強度はDNAマイクロアレイスキャナ(Agilent Technologies, Santa Clara, CA)にて獲得した。獲得したイメージはFeature Extraction ソフトウェア(Agilent Technologies, Santa Clara, CA)にて各スポットの蛍光強度の数値化を行った。この数値化により、そのスポット上に配置されているプローブの蛍光強度が算定された。
階層クラスタリング:
GeneSpring GXの階層クラスタリングツールを用いて、品質チェックをパスした23352プローブによって検討したところ、図9のように5つのクラスターを形成し、第1クラスターでは3例中3例(100%)が消化器癌症例、第2クラスターでは9例中8例(88.9%)が消化器癌症例、第3クラスターでは6例中5例(83.3%)、第4クラスターでは10例中9例(90.0%)が消化器癌症例、第5クラスターでは4例中3例(75.0%)が消化器癌症例が占め、消化器癌症例と健常人が群別された。
同じくGeneSpring GXのStatistic Analysisツールを用いて、消化器癌症例群と健常人群を判別しうるプローブを検討したところ、多重検定としてBenjamini and Hochberg False Discovery Rateを使用しp<0.0005にて868プローブが両群間において発現に差を認めた。
上記の555プローブと313プローブの合計868プローブを用いて、対象の癌症例、健常人につき、階層クラスタリングを行ったところ、図10に示すような3つのクラスターを形成し、第1クラスターでは14例中14例(100%)が消化器癌症例、第2クラスターでは8例中8例(100%)が消化器癌症例、第3クラスターでは10例中8例(80%)が健常人を占め、消化器癌症例と健常人が群別された。
同じくGeneSpring GXのClass Predictionツールを用いて、発現に差を認めた868プローブを元にSupport Vector Machinesを利用して予測モデルを作製し、プローブの抽出と予測モデルの作製に使用した癌症例群と健常人群とは別にDNAマイクロアレイのイメージ解析及びデータ解析を同様の手順で行った癌症例群と健常人群に対して、予測モデルを適応して癌症例を癌症例と判定する確率、健常人を健常人と判定する確率を求めた。その結果、別個に解析を行った癌症例の予測モデルによる判定では40例中39例を癌症例と判定し、その確率は97.5%となった。また、健常人の予測モデルによる判定では13例中9例を健常人と判定し、その確率は69.2%となった。これらを合計すると判定を行った53例中48例に判定が正解となるため、その判定の正答率は48/53であり90.6%となった。
上記の6プローブと15プローブの合計21プローブを用いて、対象の癌症例、健常人につき、階層クラスタリングを行ったところ、図11に示すような3つのクラスターを形成し、第1クラスターでは17例中17例(100%)が消化器癌症例、第2クラスターでは9例中7例(77.8%)が消化器癌症例、第3クラスターでは6例中6例(100%)が健常人を占め、消化器癌症例と健常人が群別された。
同じくGeneSpring GXのClass Predictionツールを用いて、発現に差を認めた21プローブを元にSupport Vector Machinesを利用して予測モデルを作製し、プローブの抽出と予測モデルの作製に使用した癌症例群と健常人群とは別にDNAマイクロアレイのイメージ解析及びデータ解析を同様の手順で行った癌症例群と健常人群に対して、予測モデルを適応して癌症例を癌症例と判定する確率、健常人を健常人と判定する確率を求めた。その結果、別個に解析を行った癌症例の予測モデルによる判定では40例中37例を癌症例と判定し、その確率は92.5%となった。また、健常人の予測モデルによる判定では13例中12例を健常人と判定し、その確率は92.3%となった。これらを合計すると判定を行った53例中49例で判定が正解となるため、その判定の正答率は49/53であり92.5%となった。
上記の消化器癌の検出(1)と同様に、癌症例39例、健常人15例の集団をGeneSpring GXの階層クラスタリングツールを用いて、品質チェックをパスした23278プローブによって検討したところ、図22のように5つのクラスターを形成し、第1クラスターでは5例中5例(100%)が消化器癌症例、第2クラスターでは30例中29例(96.7%)が消化器癌症例、第3クラスターでは1例中1例(100%)、第4クラスターでは10例中6例(60%)が消化器癌症例、第5クラスターでは8例中8例(100%)を健常人が占め、消化器癌症例と健常人が群別された。
上記の14プローブと11プローブの合計25プローブを用いて、対象の癌症例、健常人につき、階層クラスタリングを行ったところ、図23に示すような3つのクラスターを形成し、第1クラスターでは31例中31例(100%)が消化器癌症例、第2クラスターでは6例中6例(100%)が消化器癌症例、第3クラスターでは17例中15例(88.2%)が健常人を占め、消化器癌症例と健常人が群別された。
同じくGeneSpring GXのClass Predictionツールを用いて、発現に差を認めた25プローブを元にサポートベクターマシーンを利用して予測モデルを作製し、プローブの抽出と予測モデルの作製に使用した癌症例群と健常人群とは別にDNAマイクロアレイのイメージ解析及びデータ解析を同様の手順で行った癌症例群と健常人群に対して、予測モデルを適応して癌症例を癌症例と判定する確率、健常人を健常人と判定する確率を求めた。その結果、別個に解析を行った癌症例の予測モデルによる判定では37例中37例を癌症例と判定し、その確率は100%となった。また、健常人の予測モデルによる判定では15例中11例を健常人と判定し、その確率は73.3%となった。これらを合計すると判定を行った52例中48例に判定が正解となるため、その判定の正答率は48/52であり92.3%となった。
階層クラスタリング:
GeneSpring GXの階層クラスタリングツールを用いて、品質チェックをパスした22155プローブによって検討したところ、図12のように4つのクラスターを形成し、第1クラスターでは6例中6例(100%)が胃癌症例、第2クラスターでは4例中3例(75%)が健常人、第3クラスターでは4例中3例(75%)が健常人、第4クラスターでは2例中2例(100%)が健常人を占め、胃癌症例と健常人が群別された。
同じくGeneSpring GXのStatistic Analysisツールを用いて、胃癌症例群と健常人群を判別しうるプローブを検討したところ、多重検定としてBenjamini and Hochberg False Discovery Rateを使用しp<0.05にて3453プローブが両群間において発現に差を認めた。
上記の84プローブと629プローブの合計713プローブを用いて、対象の癌症例、健常人につき、階層クラスタリングを行ったところ、図13に示すような、癌症例100%のクラスター、健常人100%のクラスターの2つのクラスターを形成した。
同じくGeneSpring GXのClass Predictionツールを用いて、発現に差を認めた713プローブを元にSupport Vector Machinesを利用して予測モデルを作製し、プローブの抽出と予測モデルの作製に使用した癌症例群と健常人群とは別にDNAマイクロアレイのイメージ解析及びデータ解析を同様の手順で行った癌症例群と健常人群に対して、予測モデルを適応して癌症例を癌症例と判定する確率、健常人を健常人と判定する確率を求めた。その結果、別個に解析を行った癌症例の予測モデルによる判定では10例中7例を癌症例と判定し、その確率は70%となった。また、健常人の予測モデルによる判定では13例中13例を健常人と判定し、その確率は100%となった。これらを合計すると判定を行った23例中20例に判定が正解となるため、その判定の正答率は20/23であり87.0%となった。
上記の6プローブと101プローブの合計107プローブを用いて、対象の癌症例、健常人につき、階層クラスタリングを行ったところ、図14に示すような、癌症例100%のクラスター、健常人100%のクラスターの2つのクラスターを形成した。
同じくGeneSpring GXのClass Predictionツールを用いて、発現に差を認めた107プローブを元にSupport Vector Machinesを利用して予測モデルを作製し、プローブの抽出と予測モデルの作製に使用した癌症例群と健常人群とは別にDNAマイクロアレイのイメージ解析及びデータ解析を同様の手順で行った癌症例群と健常人群に対して、予測モデルを適応して癌症例を癌症例と判定する確率、健常人を健常人と判定する確率を求めた。その結果、別個に解析を行った癌症例の予測モデルによる判定では10例中8例を癌症例と判定し、その確率は80%となった。また、健常人の予測モデルによる判定では13例中13例を健常人と判定し、その確率は100%となった。これらを合計すると判定を行った23例中21例に判定が正解となるため、その判定の正答率は21/23であり91.3%となった。
階層クラスタリング:
GeneSpring GXの階層クラスタリングツールを用いて、品質チェックをパスした22181プローブによって検討したところ、図15のように3つのクラスターを形成し、第1クラスターでは5例中4例(80%)が大腸癌症例、第2クラスターでは7例中6例(85.7%)が健常人、第3クラスターでは4例中3例(75%)が大腸癌症例を占め、大腸癌症例と健常人が群別された。
同じくGeneSpring GXのStatistic Analysisツールを用いて、大腸癌症例群と健常人群を判別しうるプローブを検討したところ、多重検定としてBenjamini and Hochberg False Discovery Rateを使用しp<0.05にて5267プローブが両群間において発現に差を認めた。
上記の125プローブと646プローブの合計771プローブを用いて、対象の癌症例、健常人につき、階層クラスタリングを行ったところ、図16に示すような3つのクラスターを形成し、第1クラスターでは5例中5例(100%)が大腸癌症例、第2クラスターでは5例中3例(60.0%)が大腸癌症例、第3クラスターでは7例中7例(100%)が健常人のクラスターが形成された。
同じくGeneSpring GXのClass Predictionツールを用いて、発現に差を認めた771プローブを元にSupport Vector Machinesを利用して予測モデルを作製し、プローブの抽出と予測モデルの作製に使用した癌症例群と健常人群とは別にDNAマイクロアレイのイメージ解析及びデータ解析を同様の手順で行った癌症例群と健常人群に対して、予測モデルを適応して癌症例を癌症例と判定する確率、健常人を健常人と判定する確率を求めた。その結果、別個に解析を行った癌症例の予測モデルによる判定では10例中9例を癌症例と判定し、その確率は90%となった。また、健常人の予測モデルによる判定では13例中13例を健常人と判定し、その確率は100%となった。これらを合計すると判定を行った23例中22例に判定が正解となるため、その判定の正答率は22/23であり95.7%となった。
上記の9プローブと107プローブの合計116プローブを用いて、対象の癌症例、健常人につき、階層クラスタリングを行ったところ、図17に示すような3つのクラスターを形成し、第1クラスターでは5例中5例(100%)が大腸癌症例、第2クラスターでは6例中3例(50.0%)が大腸癌症例、第3クラスターでは5例中5例(100%)が健常人のクラスターが形成された。
同じくGeneSpring GXのClass Predictionツールを用いて、発現に差を認めた116プローブを元にSupport Vector Machinesを利用して予測モデルを作製し、プローブの抽出と予測モデルの作製に使用した癌症例群と健常人群とは別にDNAマイクロアレイのイメージ解析及びデータ解析を同様の手順で行った癌症例群と健常人群に対して、予測モデルを適応して癌症例を癌症例と判定する確率、健常人を健常人と判定する確率を求めた。その結果、別個に解析を行った癌症例の予測モデルによる判定では10例中9例を癌症例と判定し、その確率は90%となった。また、健常人の予測モデルによる判定では13例中13例を健常人と判定し、その確率は100%となった。これらを合計すると判定を行った23例中22例で判定が正解となるため、その判定の正答率は22/23であり95.7%となった。
階層クラスタリング:
GeneSpring GXの階層クラスタリングツールを用いて、品質チェックをパスした22149プローブによって検討したところ、図18のように3つのクラスターを形成し、第1クラスターでは7例中7例(100%)が健常人、第2クラスターでは5例中4例(80%)が膵臓癌症例、第3クラスターでは4例中4例(100%)が膵臓癌症例を占め、膵臓癌症例と健常人が群別された。
同じくGeneSpring GXのStatistic Analysisツールを用いて、膵臓癌症例群と健常人群を判別しうるプローブを検討したところ、多重検定としてBenjamini and Hochberg False Discovery Rateを使用しp<0.05にて3301プローブが両群間において発現に差を認めた。
上記の96プローブと581プローブの合計677プローブを用いて、対象の癌症例、健常人につき、階層クラスタリングを行ったところ、図19に示すような、2つのクラスターを形成し、第一クラスターでは9例中8例(88.9%)が健常人、第2クラスターでは7例中7例(100%)が膵臓癌症例の2つのクラスターを形成した。
同じくGeneSpring GXのClass Predictionツールを用いて、発現に差を認めた677プローブを元にSupport Vector Machinesを利用して予測モデルを作製し、プローブの抽出と予測モデルの作製に使用した癌症例群と健常人群とは別にDNAマイクロアレイのイメージ解析及びデータ解析を同様の手順で行った癌症例群と健常人群に対して、予測モデルを適応して癌症例を癌症例と判定する確率、健常人を健常人と判定する確率を求めた。その結果、別個に解析を行った癌症例の予測モデルによる判定では20例中15例を膵臓癌症例と判定し、その確率は75%となった。また、健常人の予測モデルによる判定では13例中13例を健常人と判定し、その確率は100%となった。これらを合計すると判定を行った33例中28例に判定が正解となるため、その判定の正答率は28/33であり84.8%となった。
上記の6プローブと55プローブの合計61プローブを用いて、対象の癌症例、健常人につき、階層クラスタリングを行ったところ、図20に示すような、2つのクラスターを形成し、第一クラスターでは9例中8例(88.9%)が健常人、第2クラスターでは7例中7例(100%)が膵臓癌症例の2つのクラスターを形成した。
同じくGeneSpring GXのClass Predictionツールを用いて、発現に差を認めた61プローブを元にSupport Vector Machinesを利用して予測モデルを作製し、プローブの抽出と予測モデルの作製に使用した癌症例群と健常人群とは別にDNAマイクロアレイのイメージ解析及びデータ解析を同様の手順で行った癌症例群と健常人群に対して、予測モデルを適応して癌症例を癌症例と判定する確率、健常人を健常人と判定する確率を求めた。その結果、別個に解析を行った癌症例の予測モデルによる判定では20例中15例を膵臓癌症例と判定し、その確率は75%となった。また、健常人の予測モデルによる判定では13例中9例を健常人と判定し、その確率は69.2%となった。これらを合計すると判定を行った33例中24例で判定が正解となるため、その判定の正答率は24/33であり72.7%となった。
階層クラスタリング:
GeneSpring GXの階層クラスタリングツールを用いて、品質チェックをパスした22066プローブによって検討したところ、図25のように3つのクラスターを形成し、第1クラスターでは7例中7例(100%)が健常人、第2クラスターでは3例中3例(100%)が胆道癌症例、第3クラスターでは6例中5例(83.3%)が胆道癌症例を占め、胆道癌症例と健常人が群別された。
同じくGeneSpring GXのStatistic Analysisツールを用いて、胆道癌症例群と健常人群を判別しうるプローブを検討したところ、多重検定としてBenjamini and Hochberg False Discovery Rateを使用しp<0.05にて8090プローブが両群間において発現に差を認めた。
上記の98プローブと265プローブの合計363プローブを用いて、対象の癌症例、健常人につき、階層クラスタリングを行ったところ、図26に示すような、2つのクラスターを形成し、第一クラスターでは7例中7例(100%)が健常人、第2クラスターでは9例中8例(88.9%)が胆道癌症例の2つのクラスターを形成した。
同じくGeneSpring GXのClass Predictionツールを用いて、発現に差を認めた363プローブを元にサポートベクターマシーンを利用して予測モデルを作製し、プローブの抽出と予測モデルの作製に使用した癌症例群と健常人群とは別にDNAマイクロアレイのイメージ解析及びデータ解析を同様の手順で行った癌症例群と健常人群に対して、予測モデルを適応して癌症例を癌症例と判定する確率、健常人を健常人と判定する確率を求めた。その結果、別個に解析を行った癌症例の予測モデルによる判定では8例中8例を癌症例と判定し、その確率は100%となった。また、健常人の予測モデルによる判定では13例中13例を健常人と判定し、その確率は100%となった。これらを合計すると判定を行った21例中21例に判定が正解となるため、その判定の正答率は21/21であり100%となった。
Claims (3)
- 配列番号923、927、929、932、946、952、986、998、1000、1006、1007、1013、1019、1020、1022、1027、1039、1046、1073、1090、1107、1108、1117、1121、1132、1134、1154、1162、1179、1183、1191、1205、1207、1211、1216、1217、1224、1239、1244、1251、1254、1255、1283、1285、1301、1304、1316、1317、1327、1328、1331、1332、1345、1359、1365、1366、1372、1373、1375、1379、1380、1382、1383、1393、1394、1396、1397、1404、1405、1406、1407、1421、1423、1426、1430、1440、1441、1442、1448、1450、1454、1455、1456、1459、1466、1467、1491、1497、1500、1502、1504、1508、1513、1514、1519、1531、1534、1544、1546、1549、1551、1560、1563、1566、1570、1571及び1578に表される塩基配列からなるプローブの総てからなる、末梢血中の配列番号923、927、929、932、946、952、986、998、1000、1006、1007、1013、1019、1020、1022、1027、1039、1046、1073、1090、1107、1108、1117、1121、1132、1134、1154、1162、1179、1183、1191、1205、1207、1211、1216、1217、1224、1239、1244、1251、1254、1255、1283、1285、1301、1304、1316、1317、1327、1328、1331、1332、1345、1359、1365、1366、1372、1373、1375、1379、1380、1382、1383、1393、1394、1396、1397、1404、1405、1406、1407、1421、1423、1426、1430、1440、1441、1442、1448、1450、1454、1455、1456、1459、1466、1467、1491、1497、1500、1502、1504、1508、1513、1514、1519、1531、1534、1544、1546、1549、1551、1560、1563、1566、1570、1571及び1578に表される塩基配列からなるプローブに対応する遺伝子の発現を測定し胃癌を検出するための試薬であって、配列番号923、927、929、932、946及び952に表される塩基配列からなるプローブに対応する遺伝子は胃癌患者において健常人に対して発現が減弱する遺伝子であり、配列番号986、998、1000、1006、1007、1013、1019、1020、1022、1027、1039、1046、1073、1090、1107、1108、1117、1121、1132、1134、1154、1162、1179、1183、1191、1205、1207、1211、1216、1217、1224、1239、1244、1251、1254、1255、1283、1285、1301、1304、1316、1317、1327、1328、1331、1332、1345、1359、1365、1366、1372、1373、1375、1379、1380、1382、1383、1393、1394、1396、1397、1404、1405、1406、1407、1421、1423、1426、1430、1440、1441、1442、1448、1450、1454、1455、1456、1459、1466、1467、1491、1497、1500、1502、1504、1508、1513、1514、1519、1531、1534、1544、1546、1549、1551、1560、1563、1566、1570、1571及び1578に表される塩基配列からなるプローブに対応する遺伝子は胃癌患者において健常人に対して発現が亢進する遺伝子であり、被験体から得られた発現プロファイルが胃癌患者で得られた発現プロファイルと類似している場合、被験体は胃癌に罹患していると評価するための、胃癌を検出するための試薬。
- 請求項1に記載のプローブが基板に結合しているDNAマイクロアレイを含む、請求項1に記載の胃癌を検出するための試薬。
- 被験体の末梢血における配列番号923、927、929、932、946、952、986、998、1000、1006、1007、1013、1019、1020、1022、1027、1039、1046、1073、1090、1107、1108、1117、1121、1132、1134、1154、1162、1179、1183、1191、1205、1207、1211、1216、1217、1224、1239、1244、1251、1254、1255、1283、1285、1301、1304、1316、1317、1327、1328、1331、1332、1345、1359、1365、1366、1372、1373、1375、1379、1380、1382、1383、1393、1394、1396、1397、1404、1405、1406、1407、1421、1423、1426、1430、1440、1441、1442、1448、1450、1454、1455、1456、1459、1466、1467、1491、1497、1500、1502、1504、1508、1513、1514、1519、1531、1534、1544、1546、1549、1551、1560、1563、1566、1570、1571及び1578に表される塩基配列からなるプローブに対応する遺伝子の総ての遺伝子の発現プロファイルを得て、該発現プロファイルに基づいて胃癌を検出する方法であって、配列番号923、927、929、932、946及び952に表される塩基配列からなるプローブに対応する遺伝子は胃癌患者において健常人に対して発現が減弱する遺伝子であり、配列番号986、998、1000、1006、1007、1013、1019、1020、1022、1027、1039、1046、1073、1090、1107、1108、1117、1121、1132、1134、1154、1162、1179、1183、1191、1205、1207、1211、1216、1217、1224、1239、1244、1251、1254、1255、1283、1285、1301、1304、1316、1317、1327、1328、1331、1332、1345、1359、1365、1366、1372、1373、1375、1379、1380、1382、1383、1393、1394、1396、1397、1404、1405、1406、1407、1421、1423、1426、1430、1440、1441、1442、1448、1450、1454、1455、1456、1459、1466、1467、1491、1497、1500、1502、1504、1508、1513、1514、1519、1531、1534、1544、1546、1549、1551、1560、1563、1566、1570、1571及び1578に表される塩基配列からなるプローブに対応する遺伝子は胃癌患者において健常人に対して発現が亢進する遺伝子であり、被験体から得られた発現プロファイルが胃癌患者で得られた発現プロファイルと類似している場合、被験体は胃癌に罹患していると評価する、胃癌を検出する方法。
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