KR20120109549A - 피록시캄 함유 경피 흡수 제제 - Google Patents

Abstract

비스테로이드성 소염 진통제로서 피록시캄을 배합한 첩부제에 있어서, 피록시캄에 대한 흡수 촉진제를 배합시켜, 이들 약물 방출성을 억제하는 일 없이, 높은 소염 진통 효과를 발휘하는 피록시캄 함유 경피 흡수 첩부제를 제공하는 것으로서, 약효 성분으로서 피록시캄 및 흡수 촉진제로서 옥시부프로카인 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 함유하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 피록시캄 함유 경피 흡수 첩부제이고, 피록시캄의 함유량이 약물 함유 고체 전체 중량에 대해 0.1 ? 5 중량% 이고, 옥시부프로카인 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 함유량이 약물 함유 고체 전체 중량에 대해 1 ? 30 중량% 인 피록시캄 함유 경피 흡수 첩부제이다.

Description

피록시캄 함유 경피 흡수 제제{PIROXICAM-CONTAINING ENDERMIC PREPARATION}

본 발명은 경피 흡수 제제에 관한 것으로, 상세하게는, 약효 성분으로서 비스테로이드계 소염 진통제인 피록시캄, 및 국소 마취제이며, 또한 피록시캄에 대한 흡수 촉진제로서의 옥시부프로카인 또는 그 약학적으로 허용되는 염류를 함유하여 이루어지는 첩부제에 관한 것이다.

종래부터 비스테로이드계 소염 진통제에 대한 경피 흡수 촉진제로서, 각종 국소 마취제를 배합한 경피 흡수 제제인 첩부제의 개발?검토가 다양하게 이루어지고 있다 (특허문헌 1 ? 9).

이것은, 첩부제 제제에 배합되는 흡수 촉진제의 방출에 수반하여, 비스테로이드계 소염 진통제의 방출이 촉진되고, 그 결과 우수한 경피 흡수성을 나타내어, 효과적인 경피 흡수 첩부제가 되는 사고 방식에 기초하고 있다.

그러나, 국소 마취제로는 염기성의 약물이 많고, 일방의 비스테로이드계 소염 진통제에는 산성의 약물이 많기 때문에, 이들 약물을 첩부제 중에 동시에 배합한 경우에는 양자에서 염을 형성해 버리고, 상호의 약물 방출성을 서로 억제하는 결과가 되어, 바람직한 약효를 얻을 수 없었다.

일본 공개특허공보 2005-239709호 일본 공개특허공보 2005-145932호 일본 공개특허공보 2005-145931호 일본 공개특허공보 2005-145930호 일본 공개특허공보 2004-285044호 일본 공개특허공보 2004-123632호 일본 공개특허공보 2003-335663호 일본 공개특허공보 2002-128699호 국제 공개 WO 01/047559호 따라서, 비스테로이드계 소염 진통제 그리고 경피 흡수 촉진제로서 국소 마취제를 배합한 첩부제에 있어서, 서로의 약물 방출성을 서로 억제하는 일 없이, 높은 소염 진통 효과를 발휘하는 경피 흡수 제제의 개발이 요망되고 있었다. 그런데, 비스테로이드계 소염 진통제 중에서도, 피록시캄을 비롯한 옥시캄계 소염 진통제는, 만성 류마티즘, 변형성 관절염, 요통증, 수술 후의 소염 진통 등에 우수한 효과를 발휘하여, 널리 임상적으로 사용되고 있는 소염 진통제이다. 지금까지 옥시캄계 소염 진통제에 대한 외용제로는, 피록시캄의 연고제가 알려져 있지만, 피록시캄을 함유하는 외용 첩부제는 등장하지 않았다. 이러한 현 상황 하에 있어서, 본 발명자 등은, 옥시캄계 소염 진통제인 피록시캄에 대해, 경피 흡수성이 우수한 외용 첩부제의 개발을 검토해 왔다. 그 검토시에, 본 발명자 등은 특히, 비스테로이드계 소염 진통제 그리고 경피 흡수 촉진제로서 국소 마취제를 배합한 첩부제에 있어서, 서로의 약물 방출성을 크게 억제하는 일 없이, 높은 소염 진통 효과를 발휘하는 경피 흡수 제제의 개발을 예의 검토하였다. 그 결과, 피록시캄을 함유하는 외용 첩부제에 있어서, 피록시캄에 대한 경피 흡수 촉진제로서 국소 마취제인 옥시부프로카인을 특정량 배합한 경우에는, 옥시부프로카인의 흡수 촉진 효과에 의해, 피록시캄의 매우 양호한 경피 흡수성이 얻어지는 것, 나아가서는, 이러한 효과는, 옥시부프로카인과 피록시캄의 조합에 의한 특이적 효과인 것을 신규로 알아내어, 본 발명을 완성시키기에 이르렀다.

따라서, 본 발명은 국소 마취제와 비스테로이드성 소염 진통제를 배합한 첩부제에 있어서, 서로의 약물 방출성을 억제하는 일 없이, 높은 소염 진통 효과를 발휘하는, 국소 마취제 및 비스테로이드계 소염 진통제를 배합하는 첩부제를 제공하는 것을 과제로 한다.

그 중에서도, 특히, 비스테로이드성 소염 진통제로서 피록시캄을 배합한 첩부제에 있어서, 피록시캄에 대한 흡수 촉진제로서 옥시부프로카인을 배합시켜, 서로의 약물 방출성을 크게 억제하는 일 없이, 높은 소염 진통 효과를 발휘하는 피록시캄 함유 경피 흡수 첩부제를 제공하는 것을 과제로 한다.

이러한 과제를 해결하는 본 발명은, 그 기본적 양태로서 약효 성분으로서 피록시캄 및 흡수 촉진제로서 옥시부프로카인 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 함유하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 피록시캄 함유 경피 흡수 첩부제이다.

보다 구체적으로는, 본 발명은, 피록시캄의 함유량이 약물 함유 고체 (膏體) 전체 중량에 대해 0.1 ? 5 중량% 이고, 옥시부프로카인 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 함유량이 약물 함유 고체 전체 중량에 대해 1 ? 30 중량% 인 피록시캄 함유 경피 흡수 첩부제이다.

더욱 구체적으로는, 본 발명은 피록시캄과 옥시부프로카인 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 배합비가, 피록시캄 : 옥시부프로카인 ＜ 1 : 2 인 피록시캄 함유 경피 흡수 첩부제이다.

그 중에서도, 첩부제 기제가 고무계 고분자이고, 당해 고무계 고분자가, 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체인 피록시캄 함유 경피 흡수 첩부제이다.

본 발명에 의해, 약효 성분으로서 피록시캄, 및 흡수 촉진제로서 옥시부프로카인 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 함유하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 피록시캄 함유 경피 흡수 첩부제가 제공된다.

특히, 본 발명은 첩부제 기제 중에, 피록시캄에 대한 흡수 촉진제로서의 옥시부프로카인을 피록시캄과 조합하여 특정량 배합함으로써, 옥시부프로카인의 방출성을 크게 저해하는 일 없이, 또한 피록시캄의 높은 방출성이 유지되고, 그 결과, 우수한 소염 진통 효과를 발휘하는 경피 흡수 제제를 제공할 수 있는 것이다.

후술하는 시험예의 결과로부터도 판명되는 바와 같이, 이 옥시부프로카인의 배합에 의한 흡수 촉진 효과는, 옥시캄계 소염 진통제 중에서도 피록시캄에 대해서만 특이적인 것이다.

따라서, 임상적으로 매우 유용한 피록시캄을 함유하는 경피 흡수 제제인 첩부제를 제공할 수 있는 점에서, 본 발명의 의료상의 효과는 다대한 것이다.

도 1 은 대비 검토 (1)-1 에 기초하는, 피록시캄에 관한 in vitro 래트 피부 투과성 시험의 결과를 나타내는 그래프이다.
도 2 는 대비 검토 (1)-1 에 기초하는, 옥시부프로카인에 관한 in vitro 래트 피부 투과성 시험의 결과를 나타내는 그래프이다.
도 3 은 대비 검토 (1)-2 에 기초하는, 피록시캄에 관한 in vitro 래트 피부 투과성 시험의 결과를 나타내는 그래프이다.
도 4 는 대비 검토 (1)-2 에 기초하는, 옥시부프로카인에 관한 in vitro 래트 피부 투과성 시험의 결과를 나타내는 그래프이다.
도 5 는 대비 검토 (1)-3 에 기초하는, 피록시캄에 관한 in vitro 래트 피부 투과성 시험의 결과를 나타내는 그래프이다.
도 6 은 대비 검토 (1)-3 에 기초하는, 옥시부프로카인에 관한 in vitro 래트 피부 투과성 시험의 결과를 나타내는 그래프이다.
도 7 은 대비 검토 (1)-4 에 기초하는, 피록시캄에 관한 in vitro 래트 피부 투과성 시험의 결과를 나타내는 그래프이다.
도 8 은 대비 검토 (1)-4 에 기초하는, 옥시부프로카인에 관한 in vitro 래트 피부 투과성 시험의 결과를 나타내는 그래프이다.
도 9 는 대비 검토 (1)-5 에 기초하는, 피록시캄에 관한 in vitro 래트 피부 투과성 시험의 결과를 나타내는 그래프이다.
도 10 은 대비 검토 (1)-5 에 기초하는, 옥시부프로카인에 관한 in vitro 래트 피부 투과성 시험의 결과를 나타내는 그래프이다.
도 11 은 대비 검토 (1)-6 에 기초하는, 피록시캄에 관한 in vitro 래트 피부 투과성 시험의 결과를 나타내는 그래프이다.
도 12 는 대비 검토 (1)-6 에 기초하는, 옥시부프로카인에 관한 in vitro 래트 피부 투과성 시험의 결과를 나타내는 그래프이다.
도 13 은 대비 검토 (2) 에 기초하는, 멜록시캄에 관한 in vitro 래트 피부 투과성 시험의 결과를 나타내는 그래프이다.
도 14 는 대비 검토 (2) 에 기초하는, 옥시부프로카인에 관한 in vitro 래트 피부 투과성 시험의 결과를 나타내는 그래프이다.

본 발명은 상기하는 바와 같이, 약효 성분으로서 피록시캄, 및 흡수 촉진제로서 옥시부프로카인 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 함유하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 피록시캄 함유 경피 흡수 첩부제이다.

본 발명의 첩부제에 있어서의 유효 성분인 피록시캄의 배합량은, 약물 함유 고체 전체 중량에 대해 0.1 ? 5 중량% 이고, 바람직하게는 0.1 ? 3 중량%, 특히 바람직하게는 0.1 ? 2 중량% 이다.

피록시캄의 배합량이, 0.1 중량% 미만이면 피록시캄의 약효가 충분히 얻어지지 않는 경우가 있고, 또, 5 중량% 를 초과하여 배합해도, 옥시부프로카인에 의한 흡수 촉진 효과가 저하되기 때문에 바람직하지 않다.

한편, 본 발명에 있어서, 피록시캄과 함께 배합되는 옥시부프로카인은, 그 자체가 국소 마취제로서 진통 작용을 나타내는 것 외에, 본 발명에서는 피록시캄에 대한 흡수 촉진제로서 작용하는 것이다.

그 경우의 옥시부프로카인의 배합량은, 약물 함유 고체 전체 중량에 대해 1 ? 30 중량% 배합하는 것이 바람직하고, 보다 바람직하게는 1 ? 20 중량% 이다.

배합량이 1 중량% 미만이면, 피록시캄의 피부 투과성을 충분히 높일 수 없으며, 반대로 30 중량% 를 초과하여 배합해도, 옥시부프로카인의 배합 효과는 기대할 수 없을 뿐만 아니라, 오히려 피부 자극을 일으키거나 고체의 물성을 저해하거나 하는 경우가 있기 때문에 바람직하지 않다.

본 발명에 있어서는, 피록시캄과 함께 옥시부프로카인을 첩부제 기제에 배합함으로써, 옥시부프로카인의 약물 방출성을 크게 억제하는 일 없이, 그 배합에 수반하여 우수한 피록시캄의 약물 방출성을 얻을 수 있는 등의 효과를 얻을 수 있다.

본 발명자들의 검토의 결과, 피록시캄과 옥시부프로카인의 배합량에 있어서의 배합비를, 피록시캄 : 옥시부프로카인 ＜ 1 : 2 로 하는 것이 바람직한 것으로 판명되었다. 보다 바람직하게는 피록시캄 : 옥시부프로카인 ＜ 1 : 10 이고, 특히 바람직하게는 피록시캄 : 옥시부프로카인 ＜ 1 : 15 로 하는 것이 바람직하다.

피록시캄과 옥시부프로카인의 배합 비율을 1 : 2 보다 높게 해도 (즉, 피록시캄의 배합 비율을 그것보다 높게 해도), 피록시캄의 방출성은 한계점에 도달하는 경향이 되고, 반대로 옥시부프로카인의 방출이 억제된다.

본 발명이 제공하는 첩부제에 사용되는 고체 조성물은, 피록시캄, 및 옥시부프로카인을 첩부제 기제 성분과 혼합함으로써 조제할 수 있다.

이러한 첩부제 기제 성분은, 고체 조성물인 점착제층의 기제가 되는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 고무계 고분자, 아크릴계 고분자, 및 실리콘계 고분자 등의 소수성 고분자가 바람직하게 사용된다.

고무계 고분자로는, 예를 들어 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체 (이하, SIS 라고 칭한다), 폴리이소부틸렌 (이하, PIB 라고 칭한다), 스티렌-부타디엔-스티렌 블록 공중합체 (이하, SBS 라고 칭한다), 스티렌-부타디엔 고무 (이하, SBR 라고 칭한다), 이소프렌 고무 등을 들 수 있고, 그 중에서도 특히 SIS 가 바람직하다.

또, 아크릴계 고분자로는 2-에틸헥실아크릴레이트, 메틸아크릴레이트, 부틸아크릴레이트, 하이드록시에틸아크릴레이트, 2-에틸헥실메타크릴레이트 등으로 대표되는 (메트)아크릴산 유도체를 적어도 1 종 함유시켜 공중합한 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 의약품 첨가물 사전 2007 (닛폰 의약품 첨가제 협회 편집) 에 점착제로서 수록되어 있는 아크릴산?아크릴산옥틸에스테르 공중합체, 아크릴산2-에틸헥실?비닐피롤리돈 공중합체 용액, 아크릴산에스테르-아세트산비닐 코폴리머, 아크릴산2-에틸헥실-메타크릴산2-에틸헥실?메타크릴산도데실 공중합체, 아크릴산메틸-아크릴산2-에틸헥실 공중합 수지 에멀션, 아크릴 수지 알칸올아민액을 함유하는 아크릴계 고분자 등의 점착제, DURO-TAK 아크릴계 점착제 시리즈 (내셔널 스태치 앤드 케미컬사 제조), 유드라짓 시리즈 (히구치 상사) 등을 사용할 수 있다.

또한, 실리콘계 고분자의 구체예로는, 폴리오르가노실록산 등의 실리콘 고무를 들 수 있다.

이와 같은 소수성 고분자는 2 종 이상 혼합하여 사용해도 되고, 이들 고분자의 조성 전체의 질량에 기초하는 배합량은, 점착제층의 형성, 및 충분한 약물 투과성을 고려하여, 5 ? 80 중량%, 바람직하게는 10 ? 70 중량%, 더욱 바람직하게는 10 ? 50 중량% 이다.

본 발명이 제공하는 경피 흡수 제제인 첩부제에 있어서의 점착제 조성물에는 가소제를 함유시켜도 된다. 사용될 수 있는 가소제로는, 석유계 오일 (예를 들어, 유동 파라핀 등의 파라핀계 프로세스 오일, 나프텐계 프로세스 오일, 방향족 계 프로세스 오일 등), 스쿠알란, 스쿠알렌, 식물계 오일 (예를 들어, 올리브유, 동백유, 톨유, 땅콩유, 피마자유 등), 실리콘 오일, 이염기산에스테르 (예를 들어, 디부틸프탈레이트, 디옥틸프탈레이트 등), 액상 고무 (예를 들어, 폴리부텐, 액상 이소프렌 고무 등), 액상 지방산 에스테르류 (예를 들어, 미리스트산이소프로필, 라우르산헥실, 세바크산디에틸, 세바크산디이소프로필 등) 등을 들 수 있다. 특히 유동 파라핀이 바람직하다.

이들의 성분은 2 종 이상 혼합하여 사용해도 되고, 이와 같은 가소제의 점착제층의 조성 전체에 기초하는 배합량은, 첩부제로서의 충분한 응집력의 유지를 고려하여 합계로, 1 ? 70 중량%, 바람직하게는 10 ? 60 중량%, 더욱 바람직하게는 10 ? 50 중량% 이다.

본 발명의 점착제층에는, 제제의 점착력을 조정하기 위하여, 점착 부여 수지를 배합하는 것이 바람직하다. 사용될 수 있는 점착 부여 수지로는, 로진 유도체 (예를 들어, 로진, 로진글리세린에스테르, 수소 첨가 로진, 수소 첨가 로진글리세린에스테르, 로진의 펜타에리트리톨에스테르 등), 지환족 포화 탄화수소 수지 (예를 들어, 알콘 P100, 아라카와 화학 공업), 지방족계 탄화수소 수지 (예를 들어, 퀸튼 B170, 닛폰 제온), 테르펜 수지 (예를 들어, 클리어론 P-125, 야스하라 케미컬), 말레산레진 등을 들 수 있다.

이와 같은 점착 부여 수지의 점착제 조성물의 조성 전체에 기초하는 배합량은, 첩부 제제로서의 충분한 점착력 및 박리시의 피부에 대한 자극성을 고려하여, 5 ? 70 중량%, 바람직하게는 5 ? 60 중량%, 더욱 바람직하게는 10 ? 50 중량% 일 수 있다.

또, 필요에 따라, 항산화제, 충전제, 가교제, 방부제, 자외선 흡수제를 사용할 수 있고, 항산화제로는, 토코페롤 및 이들의 에스테르 유도체, 아스코르브산, 아스코르브산스테아르산에스테르, 노르디하이드로구아이아레트산, 디부틸하이드록시톨루엔 (이하, BHT 라고 칭한다), 부틸하이드록시아니솔 등이 바람직하다.

충전제로는, 탄산칼슘, 탄산마그네슘, 규산염 (예를 들어, 규산알루미늄, 규산마그네슘 등), 규산, 황산바륨, 황산칼슘, 아연산칼슘, 산화아연, 산화티탄 등이 바람직하다.

가교제로는, 아미노 수지, 페놀 수지, 에폭시 수지, 알키드 수지, 불포화 폴리에스테르 등의 열경화성 수지, 이소시아네이트 화합물, 블록 이소시아네이트 화합물, 유기계 가교제, 금속 또는 금속 화합물 등의 무기계 가교제가 바람직하다.

방부제로는, 파라옥시벤조산에틸, 파라옥시벤조산프로필, 파라옥시벤조산부틸 등의 파라벤이 바람직하다.

자외선 흡수제로는, p-아미노벤조산 유도체, 안트라닐산 유도체, 살리실산 유도체, 아미노산계 화합물, 디옥산 유도체, 쿠마린 유도체, 이미다졸린 유도체, 피리미딘 유도체 등이 바람직하다.

이와 같은 항산화제, 충전제, 가교제, 방부제, 자외선 흡수제는, 제제의 점착제층의 조성 전체의 질량에 기초하여, 10 중량% 이하, 바람직하게는 5 중량% 이하, 더욱 바람직하게는 2 중량% 이하로 배합할 수 있다.

상기한 바와 같은 조성을 갖는 본 발명의 경피 흡수 제제인 첩부제는, 어느 방법에 의해서도 제조될 수 있다.

예를 들어, 일반적으로 핫 멜트법으로 불리는, 약물을 함유하는 기제 성분을 열융해시켜, 박리 필름 또는 지지체에 도포 후, 지지체 또는 박리 필름과 첩합(貼合)하여 본 제를 얻는 방법과, 또는 일반적으로 용매법으로 불리는, 약물을 함유하는 기제 성분을 톨루엔, 헥산, 아세트산에틸, 및 N-메틸-2-피롤리돈 등의 유기 용매에 용해시켜, 박리 필름 또는 지지체 상에 퍼지게 하여 도포하고, 용제를 건조 제거 후, 지지체 또는 박리 필름과 첩합하여 본 제를 얻는 방법이다.

본 발명이 제공하는 외용 경피 제제인 첩부제에 있어서의 점착제층의 두께는 특별히 한정되지 않지만, 통상은 500 ㎛ 이하이고, 바람직하게는 20 ? 300 ㎛ 이다.

본 발명의 경피 흡수 제제인 첩부제의 지지체에는, 신축성 또는 비신축성의 지지체를 사용할 수 있다. 예를 들어, 천, 부직포, 폴리우레탄, 폴리에스테르, 폴리아세트산비닐, 폴리염화비닐리덴, 폴리에틸렌, 폴리에틸렌테레프탈레이트 (이하, PET 로 약기한다), 알루미늄 시트 등, 또는 그들의 복합 소재에서 선택된다.

또, 박리 필름은 경피 흡수 제제인 첩부제를 피부에 적용할 때까지, 점착제층을 보호하고, 주약 성분이 변질하지 않는 것이며, 또한, 용이하게 박리할 수 있도록 실리콘 코트되어 있는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 그 구체예로는 폴리에틸렌 필름, PET 필름 또는 폴리프로필렌 필름을 실리콘 코트한 것을 들 수 있다.

실시예

이하, 본 발명의 실시예, 제제예 및 시험예를 나타내고, 본 발명을 더욱 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이들의 실시예, 제제예로 한정되는 것이 아니고, 본 발명의 기술적 사상을 일탈하지 않는 범위에서의 여러 가지의 변경이 가능하다.

또한, 이하의 기재에 있어서, % 는 특별히 나타내지 않는 한 모두 중량% 를 의미한다.

실시예 1 : 0.5 % 피록시캄 /20 % 옥시부프로카인 배합 제제

피록시캄과 옥시부프로카인의 양자를 배합한 외용 첩부제를 조제하였다.

(처방)

SIS 25 %

유동 파라핀 11.5 %

BHT 1 %

수소 첨가 로진글리세린에스테르 42 %

옥시부프로카인 20 %

피록시캄 0.5 %

전체량 100 %

(제법)

미리, 피록시캄을 N-메틸-2-피롤리돈에 용해시키고, 및 옥시부프로카인을 톨루엔에 용해시켜, 그들을 미리 톨루엔에 용해시킨 나머지의 기제 성분과 혼합하였다. 혼합물을 박리 필름 상에 도포 후, 톨루엔, 및 N-메틸-2-피롤리돈을 건조 제거하고, PET 필름 지지체와 첩합하여, 원하는 경피 흡수 제제 (점착층의 두께 100 ㎛) 를 얻었다.

실시예 2 ? 실시예 6

하기 표 1 에 나타내는 배합에 의해, 상기 실시예 1 에 기재된 방법에 준하여 본 발명의 실시예 2 ? 실시예 6 의 경피 흡수 제제를 얻었다. 또한, 표 중에는 실시예 1 의 배합도 아울러 기재하였다.

비교예 1 ? 비교예 12

하기 표 2 에 나타내는 배합에 의해, 상기 실시예 1 에 기재된 방법에 준하여 비교예 1 ? 비교예 12 의 경피 흡수 제제를 얻었다.

이하, 실시예 및 비교예를 사용하여 대비 검토 (1) ? (2) 를 위한 시험을 실시하였다.

[대비 검토]

(1) 본 발명의 피록시캄 및 옥시부프로카인의 양자를 배합한 외용 첩부제인 실시예 1 ? 6 의 제제와, 피록시캄만을 배합한 비교예 1 ? 5 의 제제, 및 옥시부프로카인만을 배합한 비교예 6 ? 10 의 제제에 대하여, 각 실시예와, 그것에 대응하는 각 비교예의 대비에 의한, 피록시캄 및/또는 옥시부프로카인의 방출성의 검토 (각각의 실시예와 그것에 대응하는 비교예의 조합은 표 3 에 나타낸다).

(2) 다른 옥시캄계 소염 진통제인 멜록시캄에 대해, 멜록시캄 및 옥시부프로카인의 양자를 배합한 비교예 11 의 제제와, 멜록시캄만을 배합한 비교예 12, 및 옥시부프로카인만을 배합한 비교예 9 의 제제의 대비에 의한 멜록시캄 및 옥시부프로카인의 방출성의 검토.

시험예 1 : 래트 피부 투과성 시험

표 3 에 있어서의 대비 검토 (1)-1, 대비 검토 (1)-5 및 대비 검토 (1)-6, 그리고 대비 검토 (2) 에 사용하는 각 제제에 대하여, 수컷 래트 (위스타계, 8 주령) 의 적출 피부를 사용한 in vitro 피부 투과성 시험을 실시하여, 본 발명의 피록시캄 및 옥시부프로카인의 양자를 배합한 외용 첩부제에 있어서의 피록시캄 및 옥시부프로카인의 방출성의 특이성을 검토하였다.

[방법]

래트의 복부 피부를 박리하여, 진피측을 리셉터층측으로 하고, 그 내측에는 인산 완충 생리 식염수를 채우고, 워터 재킷에는 37 ℃ 의 온수를 환류시켰다. 공시의 각 제제를, 원형 (1.77 ㎠) 으로 타발(打拔)하여, 적출 피부에 첩부하고, 시간 경과적으로 리셉터액을 샘플링하여, 고속 액체 크로마토그래프법에 의해 각 약물(옥시부프로카인, 피록시캄, 멜록시캄) 의 투과량을 측정하였다.

시험예 2 : 래트 피부 투과성 시험

상기 표 3 에 있어서의 대비 검토 (1)-2, 대비 검토 (1)-3, 및 대비 검토 (1)-4 에 사용하는 각 제제에 대해, 수컷 헤어리스 래트 (HWY 계, 7 주령) 의 적출 피부를 사용한 in vitro 피부 투과성 시험을 실시하여, 본 발명의 피록시캄 및 옥시부프로카인의 양자를 배합한 외용 첩부제에 있어서의 피록시캄 및 옥시부프로카인의 방출성의 특이성을 검토하였다.

[방법]

래트의 복부 피부를 박리하여, 진피측을 리셉터층측으로 하고, 그 내측에는 인산 완충 생리 식염수를 채우고, 워터 재킷에는 37 ℃ 의 온수를 환류시켰다. 공시의 각 제제를, 원형 (1.77 ㎠) 으로 타발하여, 적출 피부를 첩부하고, 시간 경과적으로 리셉터액을 샘플링하여, 고속 액체 크로마토그래프법에 의해, 각 약물 (옥시부프로카인, 피록시캄) 의 투과량을 측정하였다.

[결과]

그 결과를 도 1 ? 도 14 에 나타냈다. 또한 표 4 에 각 도면의 대응 관계를 나타낸다.

[고찰]

대비 검토 (1) 에 대한 고찰

표 4 에 나타낸 대응 관계에 있는 도면의 대비로부터 분명한 바와 같이, 피록시캄과 옥시부프로카인의 양자를 배합한 본 발명의 외용 첩부제는, 피록시캄만을 배합한 각 비교예의 외용 첩부제와 비교하여, 피록시캄의 방출성은 비약적으로 높은 것이었다 (도 1, 도 3, 도 5, 도 7, 도 9 및 도 11).

또, 본 발명의 외용 첩부제는, 옥시부프로카인만을 배합한 각 비교예의 외용 첩부제와 비교하여, 옥시부프로카인의 방출성이 크게 억제되는 경우는 없었다. 특히 피록시캄과 옥시부프로카인의 배합 비율이 피록시캄 : 옥시부프로카인 ＜ 1 : 15 인 실시예 1 ? 실시예 3 의 외용 첩부제는, 각각 대응하는 옥시부프로카인만 배합하는 비교예와 거의 동등한 옥시부프로카인의 방출성을 나타내고 있었다.

이 양자의 결과를 가미하면, 본 발명의 피록시캄과 옥시부프로카인의 양자를 배합한 외용 첩부제는, 흡수 촉진제로서의 옥시부프로카인의 양호한 방출성에 의해, 피록시캄의 방출성도 높아지고 있는 것이 이해된다.

대비 검토 (2) 에 대한 고찰

한편, 동일한 시험을, 다른 옥시캄계 소염 진통제인 멜록시캄에 대해 검토한 경우에는, 옥시부프로카인에 대해서는, 멜록시캄의 배합의 유무에 상관없이, 거의 동등한 약물 방출성을 나타냈지만 (도 13), 멜록시캄의 방출성에 대해서는 옥시부프로카인의 배합에 의해 크게 억제되고 있는 것으로 판명되었다 (도 14).

이들의 비교 검토 (1) 및 (2) 의 결과로부터 보면, 국소 마취제로서 옥시부프로카인을 비스테로이드계 소염 진통제인 피록시캄과 함께 배합한 본 발명의 첩부제에 있어서는, 염기성 약물인 국소 마취제와 산성 약물인 비스테로이드계 소염 진통제의 배합 제제임에도 불구하고, 옥시부프로카인의 방출성을 크게 억제하는 일 없이, 그 방출성에 수반하여, 매우 우수한 피록시캄 방출성을 나타낼 수 있는 경피 흡수 제제인 것으로 판명된다.

게다가, 이 옥시부프로카인을 배합함으로써 얻어지는 유효 성분인 소염 진통제의 방출 효과는, 옥시캄계 소염 진통제 중에서도 피록시캄에 대해서만 특이적인 것으로, 본 발명의 매우 우수한 특이성이 이해되는 것이다.

[제제예]

이하에, 상기의 실시예 1 에 나타낸 본 발명의 외용 첩부제 이외의 구체적 제제예를, 하기 표 5 에 나타냈다. 단, 본 발명은 이들에 한정되는 것은 아니다.

점착층의 두께 : 100 ㎛

산업상 이용가능성

이상 기재된 바와 같이, 본 발명이 제공하는 경피 흡수 제제에 의해, 옥시부프로카인에 의한 우수한 진통 효과와 피록시캄에 의한 우수한 항염증 효과를 나타내는 제제를 제공할 수 있다.

특히, 본 발명은 첩부제 기제 중에, 피록시캄에 대한 흡수 촉진제로서의 옥시부프로카인과 피록시캄을 조합하여 특정량 배합함으로써, 옥시부프로카인의 방출성을 크게 저해하는 일 없이, 또한 피록시캄의 높은 방출성이 유지되고, 그 결과, 우수한 소염 진통 효과를 발휘하는 경피 흡수 제제를 제공할 수 있는 것으로서, 그 의료상의 효과는 다대한 것이다.

Claims (7)

1. 약효 성분으로서 피록시캄, 및 흡수 촉진제로서 옥시부프로카인 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 함유하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 피록시캄 함유 경피 흡수 첩부제.
2. 제 1 항에 있어서,
   피록시캄의 함유량이, 약물 함유 고체 전체 중량에 대해 0.1 ? 5 중량% 인 피록시캄 함유 경피 흡수 첩부제.
3. 제 1 항에 있어서,
   옥시부프로카인 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 함유량이, 약물 함유 고체 전체 중량에 대해 1 ? 30 중량% 인 피록시캄 함유 경피 흡수 첩부제.
4. 제 1 항, 제 2 항 또는 제 3 항에 있어서,
   피록시캄과 옥시부프로카인 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 배합비가, 피록시캄 : 옥시부프로카인 ＜ 1 : 2 인 피록시캄 함유 경피 흡수 첩부제.
5. 제 1 항, 제 2 항 또는 제 3 항에 있어서,
   피록시캄과 옥시부프로카인 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 배합비가, 피록시캄 : 옥시부프로카인 ＜ 1 : 10 인 피록시캄 함유 경피 흡수 첩부제.
6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
   첩부제 기제가 고무계 고분자인 피록시캄 함유 경피 흡수 첩부제.
7. 제 6 항에 잇어서,
   고무계 고분자가 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체인 피록시캄 함유 경피 흡수 첩부제.

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