JP5737663B2 - 皮膚バリア機能改善剤 - Google Patents
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Description
<3> 前記抽出物が、ミソハギ科サルスベリ属に属する植物、アカネ科カギカズラ属に属する植物より得られる抽出物である、<1>又は<2>に記載のTRPV受容体活性化剤。
<4> 前記ミソハギ科サルスベリ属に属する植物、アカネ科カギカズラ属に属する植物が、ミソハギ科サルスベリ属オオバナサルスベリ、アカネ科カギカズラ属ガンビ−ルである、<3>に記載のTRPV受容体活性化剤。
<5> 前記TRPV受容体が、TRPV4である、<1>〜<4>のいずれかに記載のTRPV受容体活性化剤。
<6> <1>〜<5>のいずれかに記載のTRPV受容体活性化剤を有効量含有する、皮膚外用剤。
<7> 前記有効量が、皮膚外用剤全量に対して前記化合物の量として0.00001〜10質量%である、<6>に記載の皮膚外用剤。
<8> 皮膚バリア機能改善用である、<6>又は<7>に記載の皮膚外用剤。
<9> タイトジャンクション及び/又はアドヘレンスジャンクションの形成促進用である、<6>〜<8>のいずれかに記載の皮膚外用剤。
<10> 化粧料又は医薬部外品である、<6>〜<9>のいずれかに記載の皮膚外用剤。
<11> 下記式で示す化合物から選ばれる1種又は2種以上、又はTRPV受容体活性化剤として有効量の同化合物を含有する植物の抽出物からなる、TRPV受容体活性化剤を、適用が必要な部位に適用する工程を含む、皮膚バリア機能の改善方法。
<12> TRPV受容体活性化のための、下記式で示す化合物から選ばれる1種又は2種以上、又はTRPV受容体活性化剤として有効量の同化合物を含有する植物の抽出物。
TRPチャネルは、低温から高温までそれぞれの温度刺激により開口する9種類の温度感受性受容体(TRPV1、TRPV2、TRPV3、TRPV4、TRPM2、TRPM4、TRPM5、TRPM8、TRPA1)が知られている。これらの内、TRPV1、TRPV3、TRPV4は、表皮細胞に存在することが報告されている。TRPVは、細胞膜貫通型のカルシウムイオンチャネルの分子実体であり、細胞内カルシウムイオン濃度を調整することにより、皮膚バリア機能に深く関与するとされている。特に、TRPV1及びTRPV4は、水分蒸散、皮膚バリア機能に深く関与していることが示唆されている。しかしながら、その作用機序は、詳細には解明されていない。本発明のTRPV受容体活性化剤は、TRPVに直接的又は間接的に作用する受容体活性化剤である。本発明のTRPV受容体活性化剤は、TRPV4に作用する受容体活性化剤である。また、本発明のTRPV受容体活性化剤は、上記受容体を活性化する作用を有する。本発明のTRPV受容体活性化剤は、細胞間脂質及び表皮細胞内におけるカルシウムイオン濃度を調整し、皮膚バリア機能を向上させる。また、本発明のTRPV受容体活性化剤は、TRPV4に対し直接的又は間接的に作用することによりTJ及び/又はAJの形成促進作用を発揮し、皮膚バリア機能を向上させる。すなわち、本発明のTRPV受容体活性化剤は、TRPV4活性化作用を介しTJ及び/又はAJ形成促進作用を発揮する物質であり、相加又は相乗的な皮膚バリア機能向上作用が発現することが期待される。なお、本発明のTRPV受容体活性化剤は、TRPV受容体活性化効果以外の効果を有する可能性もある。本発明においては、TRPV受容体活性化剤として、TRPV受容体活性化効果を妨げない限りTRPV受容体活性化以外の効果を有するものであっても、使用することができる。
上記化合物は、上記のようにして得られる抽出物において、所望によりさらに水抽出法又は有機溶媒抽出法を行い、シリカゲルやイオン交換樹脂を充填したカラムクロマトグラフィ−などで分取精製すること等によって、得ることが出来る。
前記化合物1〜4に表される化合物及びその誘導体は、薬理学的に許容できる酸又は塩基と共に処置して塩の形で、皮膚バリア機能改善剤として使用することもできる。例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、炭酸塩などの鉱酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩などの有機酸塩、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、トリエチルアミン塩、トリエタノールアミン塩、アンモニウム塩、モノエタノールアミン塩、ピペリジン塩等の有機アミン塩、リジン塩、アルギン酸塩等の塩基性アミノ酸塩などが好適に例示出来る。
本発明の皮膚外用剤は、必須成分としてTRPV受容体活性化剤を含有することを特徴とする。本発明におけるTRPV受容体活性化剤は、TRPVに直接的又は間接的に作用する受容体活性化剤である。前記TRPV受容体活性化剤の内、より好ましいものとしては、TRPV4受容体活性化剤が好適に例示出来る。また、本発明のTRPV受容体活性化剤は、TRPV、取り分け、TRPV4を活性化する作用を有する。本発明のTRPV受容体活性化剤は、精製・単離された化学物質、動植由来の抽出物、その分画精製物などの混合精製物のいずれでもよい。本発明の皮膚外用剤には、前記TRPV受容体活性化剤を、唯1種含有させることも出来るし、2種以上を組み合わせて含有させることも出来る。本発明の皮膚外用剤は、TRPV受容体活性化剤を配合することにより、TRPVを活性化させ、TJ及び/又はAJの形成を促進し、皮膚バリア機能改善(向上)効果を発揮する。
ここで、皮膚(細胞間)バリア機能改善効果とは、皮膚の持つ(又は皮膚細胞間における)バリア機能[例えば、経皮水分蒸散抑制機能(皮膚からの水分の蒸散を防ぐ機能)、及び物質透過性抑制機能(皮膚への物質の侵入を防ぐ機能)など]を改善する効果であって、肌荒れ予防又は改善効果等とも換言することができるものである。
凍結正常ヒト表皮角化細胞(NHEK)(倉敷紡績株式会社製)を解凍し、0.15mM−カルシウムイオン含有培養液(Humedia−KG2:倉敷紡績株式会社製)にて、37℃、5%二酸化炭素気流下にて培養した。Millicell Tissue Culture Plate(ミリポア社製)にトランズウェル(コーニング社製、3460-Clear)をセットし、上層0.5mL、下層1.5mLの前記培養液を入れ、前記トランズウェル上層に前記NHEKを2.5×105cells/cm2で播種し、37℃、5%二酸化炭素気流下にて24時間培養した。前記NHEKが100%コンフルエントまで増殖したことを確認し、1.5mM塩化カルシウム添加Humedia−KG2培地に交換し、33℃、5%二酸化炭素気流下にて48〜72時間培養して、表皮角化細胞層膜を構築した。その後、10μM 4α−PDD(シグマ社製)、3mMカンファー(Camphor)(シグマ社製)又はメタノ−ル(ベヒクル、和光純薬株式会社製)をそれぞれ添加した1.5mM 塩化カルシウム添加Humedia−KG2培地に交換し、TRPV4/TRPV3不活性温度領域である24℃、5%二酸化炭素気流下にて培養した。各物質を含有する培地に交換後、0、3、6、9時間後にTER値を測定した。TER値は、サンプルをクリ−ンベンチ内で30分間馴化した後、Millicell ERS(ミリポア社製)を用いて測定を行った。結果を図1に示す。
前記のTER値測定試験において、測定に使用した培地交換後9時間後のサンプルの培地を除去した。前記トランズウェル上層に0.5mLのApical Buffer(1.45mM CaCl2、10mMグルコース、1mg/mL FITC−Dextranを含有するPBS)、下層に1.5mLのBasolateral Bufer(1.45mM CaCl2、10mMグルコースを含有するPBS)を添加し、3時間培養した。Basolateral Bufferを回収した後、96well plateにApical Bufferにより標準曲線群(100mg/mL〜0mg/mL)を作製する。回収したBasolateral Bufferを96wellに200mLずつ添加した後、分光光度計(励起485/535nm)にて測定した。結果を図2に示す。
凍結正常ヒト表皮角化細胞(NHEK)(倉敷紡績株式会社製)を解凍し、サブコンフルエントになるまで培養した後、トリプシンEDTAにより剥離、回収し、6 well plateに7.5×105cells/wellで播種し、37℃、5%二酸化炭素気流下にて2時間培養した。また、以下の手順に従い、si−RNAトランスフェクション(volumeは1 well分で記載)を行った。500μL Opti−MEMに、5μLの10μM si−RNA(On TargetTplus SMARTpool L-004195-00-0005、Human TRPV4、NM 147204、Target Sequence:配列番号4、配列番号5、配列番号6及び配列番号7の配列を有するsi−RNAの混合物)を加え、次に15μLのHiperFectを加えてボルテックスにより混合した後、室温で10分間静置した。ウェルに滴下し緩やかに拡散させ、37℃、5%二酸化炭素気流下で24時間培養した後、1.5mM塩化カルシウム含有−Humedia−KG2培地に交換し、経時的にTER値及びFITC−Dextran物質透過性を測定した。また、si−RNAによるTRPV4ノックダウン効率は、Hs TRPV4 1 SG QuantiTect Primer Assay(キアゲン社製: QT00077217、配列非公開)をプライマ−として、RT−PCRを行い、TRPV4 mRNA発現量を求め、これにより確認した。結果を図3〜図6に示す。尚、これらのsi−RNAのトランスフェクション試験は、市販のデザイン済みsi−RNA ON−TARGET plus SMART pool Human TRPV4(Thermo scientific社製)を使用し、行った。
ヒト正常表皮角化細胞(NHEK)(倉敷紡績株式会社製)における、TRPV4タンパク質及びTRPV4結合分子の存在を確認するために、免疫沈降を行った。抗体は、ポリAb抗β−カテニン(ケミコン社製)、mAb抗E−カドヘリン(タカラバイオ社製)及びポリAb抗TRPV4(TRPV4のN末端ペプチドに対して、調製した)を用いた。
結果を図7に示す。左レーンは、NHEKの膜画分を、抗β−カテニン抗体を用いて免疫沈降(IP)し、得られたコンプレックスのサンプルを分離し、抗N末端TRPV4抗体を用いて免疫ブロット(IB)したものである。黒三角は、β−カテニンと共沈降したTRPV4の位置を示す。右レーンは、抗E−カドヘリン抗体を用いて再ブロットしたものである。黒三角は、E−カドヘリンを示す。すなわちTRPV4は、細胞膜に存在するβ−カテニンおよびE−カドヘリンと共免疫沈降された。β−カテニン及びE−カドヘリンはAJの主要構成タンパク質であることから、TRPV4が、ヒト角化細胞中にAJコンプレックスの一部として存在することが示唆された。
GTPaseのRhoファミリーは、表皮角化細胞の分化において、重要な役割を果たすことが報告されている。Rhoファミリーは、細胞内のカルシウムイオン濃度の増加により活性化され、アクチン形成、細胞間接着形成及び表層アクチン形成を含む角化細胞の分化を仲介する。TRPイオンチャネルは活性化すると、細胞外から細胞内へカルシウムイオンを流入させ、細胞内カルシウムイオン濃度の増加を促す。そこで、TRPV3及びTRPV4が活性化される33℃、並びに活性化温度閾値以下の28℃で培養したNHEK中における、活性型Rhoの発現量を評価した。
カルシウムイオンスイッチによる分化誘導後、NHEKを33℃又は28℃で24時間培養した。その後、28℃で培養したNHEKを、10μMの4α−PDD又は3mMのカンファーで処理し、8時間培養した。これらの各々のNHEKについて活性型Rhoの発現量をウェスタンブロッティング法を用いて評価した。
結果を図8に示す。活性型Rhoの発現量を上部パネルに示す。15μgの全タンパク質を投入量としてロードした(下部パネル)。
28℃で培養したNHEKの活性型Rhoの発現は、33℃で培養したNHEKの活性型Rhoの発現よりも低かった。28℃における活性型Rhoの発現量は、TRPV4活性化物質である4α−PDDの添加により、顕著に増加したが、TRPV3活性化物質であるカンファーによっては、増加しなかった。
これは、TRPV3およびTRPV4の活性化温度閾値以下ではRho活性の増強には不十分であるが、TRPV4の化学的活性化によって特異的に補われることを示しており、TRPV4が仲介する細胞内カルシウムイオン流入がRhoの活性化に関与することが示唆された。
結果を図9に示す。カルシウムイオンスイッチによる分化誘導後、NHEKを33℃又は28℃で24時間培養した。その後、28℃で培養したNHEKを、10μMの4α−PDD又は3mMのカンファーで処理した。これらのNHEKの細胞間接着形成過程をタイムコース(0−48時間)で確認した。細胞膜周辺を取り囲むアクチン(原図では緑)、細胞間接着部に存在するβ−カテニン(原図では紫)及びE−カドヘリン(原図では赤)を、拡大イメージで示す。白矢印は、β−カテニン及びE−カドヘリンからなるAJの“ジッパー構造”を示す。
カルシウムイオンスイッチによる分化誘導から4時間後、33℃および28℃で培養したNHEKは共に、AJ関連タンパク質であるβ−カテニンとE−カドヘリンが細胞膜辺縁部に沿って局在し、特徴的な“ジッパー構造"を示し、初期の細胞間接着は、培養温度に関係なく形成されることが示唆された。33℃における24及び48時間後、細胞は互いに層をなし、周囲の表層アクチンは、明らかにハニカム様ネットワークを示した。対して、28℃における細胞間接着は、24及び48時間後であっても、初期の形成段階のままであった。この未成熟な分化は、4α−PDDの添加により回復したが、カンファーでは回復されなかった。
結果を図10に示す。TJ関連タンパク質の一つであるオクルディン(原図では赤)は、分化誘導から48時間後において、33℃で培養したNHEKでは連続して細胞間接着部に沿って局在したのに対し、28℃においてはオクルディンの細胞間接着部における局在は断続的であった。また、AJ関連タンパク質の場合と同様に、28℃においてオクルディンは、4α−PDDにより細胞接着部に沿って連続的に局在したが、カンファーでは局在しなかった。
RT−PCR法によるAJおよびTJ関連mRNAの発現レベルを確認したところ、4α−PDDの添加によるこれらのmRNAの発現量変化は確認されなかった。
これらの結果から、TRPV4活性化はAJおよびTJ関連分子の発現量に関与するのではなく、ヒト正常表皮角化細胞の分化過程におけるAJの構造形成を促し、結果としてTJ形成を促進することが示唆された。
皮膚におけるバリア機能は、大きく角層バリア機能と表皮細胞間(TJ)バリア機能に大別される。本検討では、NHEKのTJバリア機能が、温度及びTRPV4活性化により影響を受けるかを評価するために、TJバリア機能を評価する際に指標とする経上皮電気抵抗(TER)値を、Millicell-ERS(ミリポア社製)を用いて測定した。
カルシウムイオンスイッチによる分化誘導を行ったNHEKを33℃(◇)もしくは28℃(□)で培養し、培養開始から24時間後に、28℃で培養したNHEKに4α−PDD(△)又はカンファー(○)を添加してTRPV4およびTRPV3活性化の増強を行った。
結果を図11に示す。矢印は、増強のタイミングを示す。データは、5回の独立した実験の平均±S.D.で示す。(**:P<0.01、N.S.:有意ではない。)繰り返し測定のある二元配置分散分析を行った後、ボンフェローニ法により、有意差検定を行った。P<0.05の値を有意と判断した。
28℃で培養したNHEKのTER値は、33℃で培養したものに比べ有意に低く、28℃におけるオクルディンの断片化した免疫蛍光シグナルの結果(図10)を支持した。上記試験例1にも示したとおり、28℃で増強を行ったNHEKのTER値は、TRPV活性化物質無と比べて、4α−PDDにより有意に増強されたが、カンファーでは増強されなかった。
これらのことは、ヒト角化細胞のTJバリア機能は、TRPV4活性化温度閾値以下で低減するが、増強によってTRPV4を特異的に活性化することで克服されることを示唆した。
さらに、上記のようなTJバリア機能の変化が、TRPV4の関与によって特異的に引き起こされる現象であることを確認するために、si−RNAを用いたNHEKのTRPV4ノックダウンを行った。TRPV4をノックダウンしたNHEKのTER値は、コントロールsi−RNAをトランスフェクションしたNHEK(Mock)に比べ、有意に低減した(図5)。
これらのことは、ヒト角化細胞のTJバリア機能は、TRPV4の発現が抑制されることで、低減することを示唆した。
(角層バリア破壊直後のTEWL−各測定点におけるTEWL)/(角層バリア破壊直後のTEWL−角層バリア破壊前のTEWL)×100
また、2% EZ-link sulfo-NHS-LC-ビオチン(ピアス社製)を、細胞間物質透過マーカーとして皮内に注入し、マーカーの細胞間透過性を、免疫蛍光染色により評価した。
結果を図12(A)に示す。(A)は、バリア破壊後1.5、4及び24時間における皮膚組織のバリア回復率を示す。各ラベルは以下を示す。◇:33℃水投与、□:28℃水投与、△:28℃4α−PDD投与、○:28℃カンファー投与。データは、3回の独立した実験の平均±S.D.で示す。
バリア破壊後24時間における、33℃及び28℃で培養した場合の皮膚組織のバリア機能回復率は、28℃で培養した皮膚組織において、33℃で培養した皮膚組織に比べ、明らかに低減していた。4α−PDD又はカンファーで処理した皮膚組織のバリア回復率について、28℃で培養した皮膚組織と比較した結果、4α−PDDで処理した皮膚組織は、28℃で培養した皮膚組織と比べ、高い回復率を示したが、カンファーで処理した皮膚組織は、28℃で培養した皮膚組織と比べ、低い回復率を示した。
これらの結果は、以下に示す、細胞間物質透過の評価によっても支持される。
33℃で培養した皮膚組織において、物質透過マーカーはオクルディンが局在する表皮顆粒層の最表層部において、透過が遮断された。対して、28℃で培養した皮膚組織では、物質透過マーカーは、オクルディンが局在する表皮顆粒層の最表層よりも上部へ漏出した。28℃における物質透過マーカーの漏出は、4α−PDDにより抑制されたが、カンファーでは抑制されず、細胞間接着とりわけTJの強固さは、TRPV4の活性化に依存することを示した。
発明者等の先の報告では、表皮TJが、角化細胞に極性を与え、ラメラボディ分泌を促進することにより、角層バリア形成において重要な役割を持つことを示した。したがって、TRPV4の活性化は、TJバリア機能だけではなく、角層バリア機能をも調節していることが示唆される。
以上の結果から、すなわち、TRPV4の活性化温度閾値以下の低温では、皮膚バリア回復が遅れるが、TRPV4の活性化により特異的に補われることが示された。
<ミソハギ科サルスベリ属オオバナサルスベリからの化合物1〜4の単離精製>
ミソハギ科サルスベリ属オオバナサルスベリより得られる植物抽出物は、医薬部外品原料規格2006に従い製造することも出来るし、丸善製薬株式会社、山川貿易株式会社等より市販されている植物抽出物を購入し、使用することも出来る。本実施例においては、山川貿易株式会社より購入した、ミソハギ科サルスベリ属オオバナサルスベリより得られた植物抽出物を使用した。
ミソハギ科サルスベリ属オオバナサルスベリより得られた植物抽出物(9950g、山川貿易株式会社製)を濃縮した後、酢酸エチル及び水を加え、液液分配を行い、得られた水層画分をダイアイオンHP−20(三菱化学株式会社製)に通し、カラム吸着部を50%メタノ−ル及び100%メタノ−ル(和光純薬工業株式会社製)により順次溶出した。前記の溶出部の内、100%メタノ−ル溶出分(745mg)に関し、分取HPLCにて物質ピ−クを単離した。分取条件は、以下の通りである。
化合物1,3
[カラム] Inertsil ODS-3 (GL Sciences Inc.) 5μm φ30 x 500 mm
[溶媒] グラジエント,A液 CH3CN, B液 0.1% TFA in H2O,0-300 min: 15〜25 % A, 300-360 min: 25% A
[流速] 9.5 mL/min, 検出:UV 240 nm,1 Fr. =3 min.
[カラム] Develosil C30-UG-5 (5μm) φ20 x 250 mm
[溶媒] 25% CH3CN+0.05%TFA
[流速] 6.5 mL/min, 検出:UV 240 nm,1 Fr. =4 min.
[カラム] TSKgel ODS-80Ts(5μm)4.6mmI.D.×25cm(東ソー株式会社)
[溶媒] グラジエント,A液 0.1%TFA in H2O, B液:CH3CN, 0-80min B10〜B90%, 80-110min B90%
[流速] 1.0mL/min, 温度: 40℃, 検出: UV210-400nm(Max)
13C-NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ: 17.9、61.5、70.1、70.3、70.5、71.6、99.9、107.9、110.5、111.5、111.7、112.3、114.3、136.5、139.7、141.3、141.9、148.8、150.2、158.5、158.8.
<化合物1〜4の細胞間バリア機能評価試験>
前記の手順に従い精製された化合物1〜4に関し、カルシウムイメ−ジングによるTRPV4活性化作用評価試験を行った。化合物1及び3の結果を図13〜16に示す。
以上より、本発明の化合物による細胞内カルシウムイオン濃度の増加作用は、TRPV4特異的な細胞外からのカルシウムイオン流入によるものであることが推察できる。
<本発明のTRPV受容体活性化作用を有する植物抽出物の製造方法>
本発明の植物抽出物(ミツハギ科サルスベリ属オオバナサルスベリ、アカネ科カギカズラ属ガンビ−ルより得られる抽出物)は、医薬部外品原料規格2006に従い製造することも出来るし、丸善株式会社等により市販されている植物抽出物を購入し、使用することも出来る。本実施例においては、丸善株式会社より購入した植物抽出物を使用した。
<ヒトTRPV4を発現する細胞の作製>
下記の実験手順に従い、ヒトTRPV4発現細胞を作製した。ヒトTRPV4をコ−ドするcDNA〔配列番号1:(GenBankアクセッション番号:NM 021625)の90bp〜2705bpのポリヌクレオチド〕を、配列番号2及び配列番号3のオリゴヌクレオチドをプライマ−として、PCRを行い、増幅し、哺乳動物細胞用ベクタ−である商品名:pcDNA3(インビトロジェン社製)のMCSのBamHIサイト及びXhoIサイト間に挿入し、ヒトTRPV4発現ベクタ−を得た。得られたヒトTRPV4発現ベクタ−(0.5μg相当量)とDsRed(0.1μg相当量)、プラスリ−ジェント(商品名、カタログ番号:11514−015、インビトロジェン社製)6μL、OPTI−MEM(登録商標)I Reduced−Serum Medium(カタログ番号:11058021、インビトロジェン社製)100μLとを混合し、混合物1を得た。また、リポフェクタミン(登録商標、カタログ番号:18324−012、インビトロジェン社製)4μLとOPTI−MEM 100μLとを混合し、混合物2を得た。一方、HEK293細胞(5×105個/直径35mmシャ−レ)を10質量%FBS含有DMEM培地にて、37℃、5%二酸化炭素気流下にて70%のコンフルエントまで培養した。その後、得られた細胞に、前記混合物1と混合物2との混合物を添加した。これにより、HEK293細胞に前記ヒトTRPV4発現ベクタ−を導入し、TRPV4発現細胞を得た。また、同様の方法で、ヒトTRPV4を挿入していないベクタ−を作製し、これをHEK293細胞に導入してMock細胞を作製した。
<TRPV活性化作用評価1:本発明における植物抽出物のカルシウムイメ−ジング法によるTRPV4活性化作用評価>
本発明の植物抽出物を、溶液A〔組成:140mM NaCl、5mM KCl、2mM MgCl2、2mM CaCl2、10mMグルコ−ス、10mM HEPES(pH7.4)〕に添加し、試験液を作製した。各試験液中における植物抽出物の濃度は、0.1質量%とした。前記の実施例4に従い作製されたTRPV4発現細胞もしくはMock細胞を、1〜20μg/mlのFURA 2−AM(インビトロジェン社製)を含む10%FBS含有DMEM培地中で60〜90分間インキュベ−ション(37℃、5%二酸化炭素気流下)して、TRPV4発現細胞もしくはMock細胞にFURA 2−AMを導入した。FURA 2−AM導入後のTRPV4発現細胞もしくはMock細胞を、カルシウムイメ−ジング装置倒立顕微鏡のチャンバ−(RC-26G; Warner Instruments社製)に入れ、溶液Aにて洗浄した。続いて、前記試験液をチャンバ−に入れて循環させながら、励起波長340nmでの蛍光強度と励起波長380nmでの蛍光強度とを測定した。その後、前記試験液を用いた場合の励起波長340nmでの蛍光強度と励起波長380nmでの蛍光強度との蛍光強度比(340nmでの蛍光強度/380nmでの蛍光強度)を算出した。細胞内カルシウムイオン濃度の変化(カルシウムイオン濃度の増加)に対する被験物質による亢進作用は、IPLabソフトウェア(Scanalytics社製)により解析した。また、陽性対照としてTRPV4リガンドである4α−ホルボ−ルエステル(4α−PDD)を用いて同様の評価を実施した。結果を図20〜図22に示す。
<TJ及びAJの形成促進作用評価1:本発明における植物抽出物のTER値測定>
前記の試験例1に記載の試験方法に従い、本発明の植物抽出物のTER値を測定した。結果を図29に示す。図29において、縦軸は、TER値(Ωm2)、横軸は、測定時間を表す。図29の結果より、本発明の植物抽出物は、顕著なTER値の増加を示す、TJ及び/又はAJの機能促進作用が認められた。
<TJ及びAJの形成促進作用評価2:本発明における植物抽出物のFITC−Dextran物質透過試験>
前記の試験例2に記載の試験方法に従い、本発明の植物抽出物のFITC−Dextran物質透過性を評価した。結果を図30に示す。図30の結果より、本発明の植物抽出物は、顕著なFITC−Dextran物質透過性の抑制が認められ、TJ及び/又はAJの形成促進作用が認められた。
<本発明の組成物>
<本発明の皮膚バリア機能向上作用を有する成分を含有する組成物(皮膚外用剤)の製造>
表1及び2に示す処方に従って、本発明の皮膚バリア機能向上作用を有する成分を含有する組成物(皮膚外用剤)であるロ−ション化粧料を作製した。即ち、処方成分を80℃で攪拌し、可溶化し、しかる後に、攪拌下冷却して、ロ−ション化粧料[化粧料1又は化粧料2(皮膚外用剤1又は2)]を得た。また、同様の操作を行い本発明の組成物(皮膚外用剤)の「皮膚バリア機能向上作用を有する成分」を「水」に置換した比較例1も作製した。
<本発明の皮膚外用剤の肌荒れ改善試験>
パネラ−を使用し、本発明の皮膚外用剤である化粧料1、化粧料2、比較例1に付いて、テ−プストリッピングによって作成した肌荒れモデルでの、肌荒れ改善作用を評価した。即ち、左右の前腕に1cm×1cmの部位を4つずつ規定し、テ−プストリッピングを各部位15回行い、経表皮水分蒸散量(TEWL)をインテグラル社製の「テヴァメ−タ−」で計測した。その後、一日一度検体を50μL塗布し、この作業を6日間続け、7日目に再度TEWLを計測した。最初の日のTEWL値から7日目のTEWL値を減じ、最初の日のTEWL値で除し、100を乗じてTEWL改善率(%)を算出した。n数は15とした。結果を表3に示す。これより、本発明の皮膚外用剤は肌荒れ改善作用に優れることがわかる。
Claims (9)
- 下記式で示す化合物から選ばれる1種又は2種以上からなる、TRPV受容体活性化剤。
(式中、水酸基はメトキシ基又はエトキシ基に置換されていてもよく、メトキシ基は水酸基又はエトキシ基に置換されていてもよい。) - 前記化合物が、3−O−メチルエラグ酸 4’−O−α−L−ラムノピラノシド、3,3'−ジ−O−メチルエラグ酸 4’−O−β−D−グルコピラノシド、3,4,3'−トリ−O−メチルエラグ酸 4’−O−β−D−グルコピラノシド又は3’−O−メチル−3,4−メチレンジオキシエラグ酸 4’−O−β−D−グルコピラノシドである、請求項1に記載のTRPV受容体活性化剤。
- 前記TRPV受容体が、TRPV4である、請求項1または2に記載のTRPV受容体活性化剤。
- 請求項1〜3のいずれか一項に記載のTRPV受容体活性化剤を有効量含有する、皮膚外用剤。
- 前記有効量が、皮膚外用剤全量に対して前記化合物の量として0.00001〜10質量%である、請求項4に記載の皮膚外用剤。
- 皮膚バリア機能改善用である、請求項4又は5に記載の皮膚外用剤。
- タイトジャンクション及び/又はアドヘレンスジャンクションの形成促進用である、請求項4〜6のいずれか一項に記載の皮膚外用剤。
- 化粧料又は医薬部外品である、請求項4〜7のいずれか一項に記載の皮膚外用剤。
- 下記式で示す化合物から選ばれる1種又は2種以上からなる、TRPV受容体活性化剤を、適用が必要な部位に適用する工程を含む、皮膚バリア機能の改善方法(医療行為を除く)。
(式中、水酸基はメトキシ基又はエトキシ基に置換されていてもよく、メトキシ基は水酸基又はエトキシ基に置換されていてもよい。)
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