JP5730983B2 - Tfpi阻害剤および使用方法 - Google Patents
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Description
本出願は、参照することにより全体が本明細書において援用される、2010年3月19日出願の米国仮特許出願第61/315,758号の優先権を主張する。以下の出願もまた、参照することによりその全体が本明細書において援用される:2008年12月19日出願の米国仮特許出願第61/139,272号、および2009年12月21日出願の米国特許出願第12/643,818号。
X7は、L、P、K、S、W、V、N、およびQからなる群から選択され、
X8は、L、R、N、F、およびIからなる群から選択され、
X9は、Y、V、P、およびCからなる群から選択され、
X10は、F、L、およびGからなる群から選択され、
X11は、L、W、V、A、M、T、およびSからなる群から選択され、
X12は、T、F、V、R、A、D、L、E、S、およびYからなる群から選択され、
X13は、I、M、G、Q、D、およびRからなる群から選択され、
X14は、G、W、Y、L、M、およびHからなる群から選択され、
X15は、N、P、F、H、K、およびYからなる群から選択され、
X16は、M、D、E、V、G、およびKからなる群から選択され
X17は、G、I、R、S、T、およびLからなる群から選択され、
X18は、M、K、L、およびIからなる群から選択され、
X19は、Y、G、R、およびSからなる群から選択され、
X20は、A、E、S、C、およびYからなる群から選択され、
X21は、A、V、K、およびEからなる群から選択される、ペプチドを提供する。
X6、
X5X6、
X4X5X6、
X3X4X5X6(配列番号3110)、
X2X3X4X5X6(配列番号3111)、および
X1X2X3X4X5X6(配列番号3112)からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、式中、
X1は、TおよびGからなる群から選択され、X2は、FおよびVからなる群から選択され、X3は、V、W、Y、およびFからなる群から選択され、X4は、D、Q、およびSからなる群から選択され、X5は、E、T、N、およびSからなる群から選択され、X6は、R、H、K、およびAからなる群から選択される。
X22、
X22X23、
X22X23X24、
X22X23X24X25(配列番号3113)、
X22X23X24X25X26(配列番号3114)、および
X22X23X24X25X26X27(配列番号3115)からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、式中、
X22は、Q、I、E、W、R、L、およびNからなる群から選択され、X23は、L、V、M、およびRからなる群から選択され、X24は、K、L、A、およびYからなる群から選択され、X25は、Fであり、X26は、Gであり、X27は、Tである。
X1001は、Bhf、C、D、F、G、H、I、K、L、M、N、Nmf、Q、R、T、V、W、およびYからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X1002は、G、K、およびQからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X1003は、A、Aib、Bhs、C、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W、およびYからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X1004は、a、A、Aib、Bhk、C、D、E、F、G、H、I、K、k、L、M、N、Nmk、P、Q、R、S、T、V、W、およびYからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X1005は、A、Aib、Bal、C、D、d、E、F、G、H、K、k、L、M、N、Nmg、p、Q、R、S、T、V、W、およびYからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X1006は、A、Aib、Btq、C、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、Q、R、S T、V、W、およびYからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X1007は、A、F、G、I、K、L、Nmv、P、Q、S、V、W、およびYからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X1008は、F、H、K、W、およびYからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X1009は、A、Aib、f、I、K、S、T、およびVからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X1010は、A、Aib、C、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、Nmf、P、Q、R、S、T、V、W、およびYからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X1011は、Aib、C、K、G、およびNmgからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X1012は、Yであり、
X1013は、A、Aib、C、E、F、G、H、K、L、M、Q、R、W、およびYからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X1014は、A、Aib、Bhe、C、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W、およびYからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X1015は、(オメガ−メチル)−R、D、E、K、およびRからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X1016は、Lであり、
X1017は、(オメガ−メチル)−R、A、Aib、Bhr、C、Cha、Cit、D、Dab、Dap、E、Eag、Eew、F、G、H、Har、Hci、Hle、I、K、L、M、N、Nle、Nva、Opa、Orn、Q、R、S、T、V、W、およびYからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X1018は、A、Bal、C、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、Q、R、S、T、V、W、およびYからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X1019は、Bhk、K、R、およびVからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X1020は、存在する、または存在せず、X1020が存在する場合、X1020は、Aib、Bhl、C、F、G、H、I、K、L、Nml、Q、R、S、T、V、WおよびYからなる群から選択されるアミノ酸である。
X2003は、A、F、I、K、L、R、S、T、V、W、およびYからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X2004は、A、D、E、F、G、I、K、L、R、S、T、V、およびWからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X2005は、Wであり、
X2006は、F、H、I、K、L、R、V、およびWからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X2007は、C、Hcy、Dap、およびKからなる群から選択される、好ましくはCおよびHcyからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X2008は、A、G、R、S、およびTからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X2009は、a、A、I、K、L、M、m、Nle、p、R、およびVからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X2010は、A、G、I、K、L、P、R、S、T、およびVからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X2011は、D、E、G、S、およびTからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X2012は、A、a、D、d、E、e、F、f、G、I、K、k、L、l、M、m、Nle、nle、P、p、R、r、S、s、T、t、V、v、W、およびwからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X2013は、A、D、d、E、e、F、G、I、K、L、R、S、s、T、V、およびWからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X2014は、A、D、E、F、G、I、K、L、M、R、S、T、V、およびWからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X2015は、A、D、E、F、G、I、K、L、M、Nle、R、S、T、V、およびWからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X2016は、A、D、E、F、I、K、L、M、Nle、R、S、T、V、W、およびYからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X2017は、A、D、E、F、G、I、K、L、R、S、T、V、W、およびYからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X2018は、CおよびDからなる群から選択されるアミノ酸であり(好ましくは、X2018はCである)、
X2019は、A、F、I、L、S、T、V、およびWからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X2020は、FおよびWからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X2021は、I、L、およびVからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X2022は、A、D、E、F、G、I、K、L、P、R、S、T、V、およびWからなる群から選択されるアミノ酸である。
ペプチド中にX2023が存在する場合、X2023は、A、D、E、F、G、I、K、L、R、S、T、V、W、およびYからなる群から選択されるアミノ酸である。一態様において、本ペプチドは、式(V)中括弧で示されるX2007とX2018との間の結合により生成される環状構造を有する。
X3003は、A、C、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、W、およびYからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X3004は、A、C、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、Q、R、S、T、V、W、Y、およびPからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X3005は、C、D、F、G、H、I、K、L、M、N、P、R、S、T、V、W、およびYからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X3006は、A、W、C、K、P、R、およびHからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X3007は、Q、A、C、F、G、H、I、K、L、N、R、S、T、W、およびYからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X3008は、A、C、F、G、H、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W、Y、およびIからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X3009は、A、C、F、G、H、I、L、M、R、S、T、V、W、Y、およびKからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X3010は、A、C、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W、およびYからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X3011は、A、G、I、K、L、M、N、Q、R、S、T、V、W、Y、C、F、およびHからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X3012は、A、C、H、I、K、L、およびRからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X3013は、A、C、F、G、H、K、L、M、R、S、V、W、Y、およびIからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X3014は、A、C、F、G、H、I、L、M、N、Q、R、S、T、V、W、Y、およびKからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X3015は、A、K、およびRからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X3016は、A、F、K、およびRからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X3017は、A、C、F、G、I、K、L、N、Q、R、S、T、V、W、Y、H、A、およびMからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X3018は、A、C、F、I、K、L、M、Q、R、V、W、およびYからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X3019は、A、C、D、E、F、G、H、K、L、N、P、Q、R、V、W、Y、およびIからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X3020は、A、C、F、G、H、K、L、M、N、Q、R、V、W、Y、I、およびPからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X3021は、A、C、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、T、V、W、Y、F、およびGからなる群から選択されるアミノ酸である。
X4001は、F、L、M、Y、1Ni、Thi、Bta、およびDopaからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X4003は、C、D、E、M、Q、R、S、T、Ede(O)、およびCmcからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X4004は、Aib、E、G、I、K、L、M、P、R、W、およびYからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X4005は、a、A、Aib、C、D、d、E、G、H、K、k、M、N、Nmg、p、Q、R、NpropylG、aze、pip、tic、oic、hyp、nma、Ncg、Abg、Apg、thz、およびdtcからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X4006は、A、C、C(NEM)、D、E、G、H、K、M、N、Q、R、S、V、Cit、C(Acm)、Nle、I、Ede(O)、Cmc、Ecl、Eea、Eec、Eef、Nif、およびEewからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X4007は、I、V、T、Chg、Phg、およびTleからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X4008は、F、H、1Ni、2Ni、Pmy、およびYからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X4009は、Aib、V、Chg、Phg、Abu、Cpg、Tle、およびL−2−アミノ−4,4,4−トリフルオロ酪酸からなる群から選択されるアミノ酸であり、
X4010は、A、C、D、d、E、F、H、K、M、N、P、Q、R、S、T、V、W、Y、Nmd、およびC(NEM)からなる群から選択されるアミノ酸であり、
X4011は、A、a、G、p、Sar、c、およびhcyからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X4012は、Y、Tym、Pty、Dopa、およびPmyからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X4013は、C、F、1Ni、Thi、およびBtaからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X4014は、A、Aib、C、C(NEM)、D、E、K、L、M、N、Q、R、T、V、およびHcyからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X4016は、L、Hcy、Hle、およびAmlからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X4017は、A、a、Aib、C、c、Cha、Dab、Eag、Eew、H、Har、Hci、Hle、I、K、L、M、Nle、Nva、Opa、Orn、R、S、Deg、Ebc、Eca、Egz、Aic、Apc、およびEgtからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X4018は、A、Aib、Hcy、hcy、C、c、L、Nle、M、N、およびRからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X4019は、K、R、およびHarからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X4020は、K、L、Hcy、およびAmlからなる群から選択されるアミノ酸である。
X5001は、F、L、M、およびYからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X5003は、C、D、E、M、Q、R、S、およびTからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X5004は、E、G、I、K、L、M、P、R、W、およびYからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X5005は、a、A、Aib、C、D、d、E、G、H、K、k、M、N、Nmg、Q、R、およびpからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X5006は、A、C、D、E、G、H、K、M、N、Q、R、S、およびVからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X5008は、F、H、およびYからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X5010は、A、C、D、E、F、H、D、M、N、P、Q、R、S、T、V、W、およびYからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X5013は、Aib、C、およびFからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X5014は、A、Aib、C、D、E、K、L、M、N、Q、R、T、およびVからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X5017は、A、Aib、C、Cha、Dab、Eag、Eew、H、Har、Hci、Hle、I、K、L、M、Nle、Nve、Opa、Orn、R、およびSからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X5018は、A、C、L、M、N、およびRからなる群から選択されるアミノ酸である。
本発明の好ましい実施形態では、例えば以下が提供される:
(項目1)
TFPIに結合するペプチドであって、式(XI):
X4001−Q−X4003−X4004−X4005−X4006−X4007−X4008−X4009−X4010−X4011−X4012−X4013−X4014−R−X4016−X4017−X4018−X4019−X4020(XI)
の構造を有し、式中、
X4001は、F、L、M、Y、1Ni、Thi、Bta、およびDopaからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X4003は、C、D、E、M、Q、R、S、T、Ede(O)、およびCmcからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X4004は、Aib、E、G、I、K、L、M、P、R、W、およびYからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X4005は、a、A、Aib、C、D、d、E、G、H、K、k、M、N、Nmg、p、Q、R、NpropylG、aze、pip、tic、oic、hyp、nma、Ncg、Abg、Apg、thz、およびdtcからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X4006は、A、C、C(NEM)、D、E、G、H、K、M、N、Q、R、S、V、Cit、C(Acm)、Nle、I、Ede(O)、Cmc、Ecl、Eea、Eec、Eef、Nif、およびEewからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X4007は、I、V、T、Chg、Phg、およびTleからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X4008は、F、H、1Ni、2Ni、Pmy、およびYからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X4009は、Aib、V、Chg、Phg、Abu、Cpg、Tle、およびL−2−アミノ−4,4,4−トリフルオロ酪酸からなる群から選択されるアミノ酸であり、
X4010は、A、C、D、d、E、F、H、K、M、N、P、Q、R、S、T、V、W、Y、Nmd、およびC(NEM)からなる群から選択されるアミノ酸であり、
X4011は、A、a、G、p、Sar、c、およびhcyからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X4012は、Y、Tym、Pty、Dopa、およびPmyからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X4013は、C、F、1Ni、Thi、およびBtaからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X4014は、A、Aib、C、C(NEM)、D、E、K、L、M、N、Q、R、T、V、およびHcyからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X4016は、L、Hcy、Hle、およびAmlからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X4017は、A、a、Aib、C、c、Cha、Dab、Eag、Eew、H、Har、Hci、Hle、I、K、L、M、Nle、Nva、Opa、Orn、R、S、Deg、Ebc、Eca、Egz、Aic、Apc、およびEgtからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X4018は、A、Aib、Hcy、hcy、C、c、L、Nle、M、N、およびRからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X4019は、K、R、およびHarからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X4020は、K、L、Hcy、およびAmlからなる群から選択されるアミノ酸であり、
以下の式(XII):X5001−Q−X5003−X5004−X5005−X5006−I/V−X5008−Aib/V−X5010−G−Y−X5013−X5014−
R−L−X5017−X5018−K−K/L(XII)
の構造を有さず、式中、
X5001は、F、L、M、およびYからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X5003は、C、D、E、M、Q、R、S、およびTからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X5004は、E、G、I、K、L、M、P、R、W、およびYからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X5005は、a、A、Aib、C、D、d、E、G、H、K、k、M、N、Nmg、Q、R、およびpからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X5006は、A、C、D、E、G、H、K、M、N、Q、R、S、およびVからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X5008は、F、H、およびYからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X5010は、A、C、D、E、F、H、D、M、N、P、Q、R、S、T、V、W、およびYからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X5013は、Aib、C、およびFからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X5014は、A、Aib、C、D、E、K、L、M、N、Q、R、T、およびVからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X5017は、A、Aib、C、Cha、Dab、Eag、Eew、H、Har、Hci、Hle、I、K、L、M、Nle、Nve、Opa、Orn、R、およびSからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X5018は、A、C、L、M、N、およびRからなる群から選択されるアミノ酸である、ペプチド。
(項目2)
X4001は、F、Y、1Ni、Bta、およびDopaからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X4003は、D、E、およびSからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X4004は、Kであり、
X4005は、p、Nmg、NpropylG、aze、pip、tic、oic、およびhypからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X4006は、C、E、K、R、S、V、C(Acm)、Nle、C(NEM)、I、およびCitからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X4007は、VまたはTleであり、
X4008は、H、1Ni、2Ni、およびPmyからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X4009は、V、Abu、およびTleからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X4010は、D、P、C、およびTからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X4011は、G、a、c、hcy、およびSarからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X4012は、Yであり、
X4013は、F、1Ni、およびBtaからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X4014は、Aib、C、E、およびHcyからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X4016は、L、Aml、Hle、およびHcyからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X4017は、A、Aib、C、c、Aic、Eca、およびDegからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X4018は、A、Aib、C、c、L、およびHcyからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X4019は、Kであり、
X4020は、L、Aml、およびHcyからなる群から選択されるアミノ酸である、項目1に記載のペプチド。
(項目3)
X4001に結合し、FAM−Ttds、PE、Palm、2−フェニルアセチル、3−フェニルプロピオニル、2−(ナフタ−2−イル)アセチル、ヘキサノイル、2−メチルプロピオニル、3−メチルブタノイル、2−ナフチルスルホニル、および1−ナフチルスルホニルからなる群から選択されるN末端アミノ酸(複数を含む)および/または部分をさらに含む、項目1に記載のペプチド。
(項目4)
X4020に結合したX4021をさらに含み、X4021は、C、c、C(NEM)、K(Ttds−マレイミドプロピオニル(EtSH))、FA19205、FA19204、FA19203、FA03202、K(Tdts−マレイミド)、K(AOA)、およびCeaからなる群から選択されるC末端アミノ酸(複数を含む)および/または部分を含む、項目1に記載のペプチド。
(項目5)
X4020に結合したX4021をさらに含み、X4021は、C、c、C(NEM)、K(Ttds−マレイミドプロピオニル(EtSH))、FA19205、FA19204、FA19203、FA03202、K(Tdts−マレイミド)、K(AOA)、およびCeaからなる群から選択されるC末端アミノ酸(複数を含む)および/または部分を含む、項目3に記載のペプチド。
(項目6)
環状構造を有する、項目1から5のいずれか一項に記載のペプチド。
(項目7)
前記環状構造が、X4018とX4021との間に形成される、項目6に記載のペプチド。
(項目8)
(a)X4018は、Cまたはcであり、(b)X4021は、Ceaである、項目7に記載のペプチド。
(項目9)
前記環状構造が、X4011とX4014との間に形成される、項目6に記載のペプチド。
(項目10)
(a)X4011は、cまたはhcyであり、(b)X4014は、CまたはHcyである、項目9に記載のペプチド。
(項目11)
分子内ジスルフィド結合を含む、項目1から5のいずれか一項に記載のペプチド。
(項目12)
前記ペプチドのIC 50 は、1000nM未満である、項目1から5のいずれか一項に記載のペプチド。
(項目13)
前記ペプチドのIC 50 は、250nM未満である、項目1から5のいずれか一項に記載のペプチド。
(項目14)
前記ペプチドのIC 50 は、50nM未満である、項目1から5のいずれか一項に記載のペプチド。
(項目15)
前記ペプチドのIC 50 は、10nM未満である、項目1から5のいずれか一項に記載のペプチド。
(項目16)
配列番号4022、4024、4032、4036〜4047、4049〜4078、4086〜4097、4100〜4127、4129〜4170、4173〜4195、4200〜4214、4217〜4225、4228、4230、4231、4238、および4239からなる群から選択されるアミノ酸配列からなる、ペプチド。
(項目17)
配列番号1294〜1336、4002、4013、4021、4023、4025〜4031、4033〜4035、4048、4079〜4085、4098、4099、4128、4171、4172、4196〜4199、4215、4216、4226、4277、4229、4232、および4233からなる群から選択されるアミノ酸配列からなる、ペプチド。
(項目18)
項目1〜5、16、または17のいずれか一項に記載の2つ以上のペプチドのホモ二量体またはホモ多量体を含む、TFPI結合性ペプチド。
(項目19)
項目1〜5、16、または17のいずれか一項に記載の2つ以上のペプチドのヘテロ二量体またはヘテロ多量体を含む、TFPI結合性ペプチド。
(項目20)
TFPI活性を阻害し、10μM未満の解離定数でTFPI1−アルファに結合する、項目1〜5、16、または17のいずれか一項に記載のペプチド。
(項目21)
ポリエチレングリコール(PEG)部分に結合した、項目1〜5、16、または17のいずれか一項に記載のペプチド。
(項目22)
ヒト血清アルブミン(HSA)、抗体もしくはその断片、ヒドロキシエチルデンプン、プロリン−アラニン−セリン多量体(PAS化)、C12〜C18脂肪酸、またはポリシアル酸に結合した、項目1〜5、16、または17のいずれか一項に記載のペプチド。
(項目23)
感光剤、染料、蛍光染料、放射性核種、放射性核種含有複合体、酵素、毒素、抗体またはその断片、および細胞毒性薬からなる群から選択される部分に結合した、項目1〜5、16、または17のいずれか一項に記載のペプチド。
(項目24)
対象の治療のための方法における使用のための、項目1〜5、16、または17のいずれか一項に記載のペプチド。
(項目25)
前記方法は、血液凝固障害の治療のための方法である、項目24に記載のペプチド。
(項目26)
医薬の製造のための、項目1〜5、16、または17のいずれか一項に記載のペプチドの使用。
(項目27)
血液凝固障害の治療のための医薬の製造のための、項目1〜5、16、または17のいずれか一項に記載のペプチドの使用。
(項目28)
項目1〜5、16、または17のいずれか一項に記載のペプチドと、薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物。
(項目29)
薬学的に効果的な薬剤をさらに含む、項目28に記載の薬学的組成物。
(項目30)
血液凝固障害を治療する方法における使用のための、項目28に記載の薬学的組成物。
(項目31)
TFPIを示す細胞を標的とするための方法であって、前記細胞を、項目1〜5、16、または17のいずれか一項に記載のペプチドに接触させることを含む、方法。
(項目32)
前記細胞は、哺乳動物内にあり、前記細胞を接触させることは、前記ペプチドを前記哺乳動物に投与することを含む、項目31に記載の方法。
(項目33)
前記細胞上に示されるTFPIに結合するペプチドを検出することをさらに含む、項目31に記載の方法。
(項目34)
前記ペプチドに結合し、染料、蛍光染料、放射性核種、放射性核種含有複合体、酵素、毒素、抗体、および細胞毒性薬からなる群から選択される部分を検出することにより、ペプチド−TFPI結合が検出される、項目33に記載の方法。
(項目35)
前記ペプチドまたは前記ペプチドに結合した部分と複合化した相互作用パートナーを検出することにより、ペプチド−TFPI結合が検出される、項目33に記載の方法。
(項目36)
前記相互作用パートナーは、抗体またはその断片、アンチカリン、アプタマー、ストレプトアビジン、アビジン、ニュートラアビジン、およびスピーゲルマーからなる群から選択される、項目35に記載の方法。
(項目37)
前記相互作用パートナーは、検出部分を含む、項目35に記載の方法。
(項目38)
前記検出部分は、染料、蛍光染料、放射性核種、放射性核種含有複合体、および酵素からなる群から選択される、項目37に記載の方法。
(項目39)
疾患に罹患している、または疾患に罹患する危険性のある対象を治療するための方法であって、項目1〜5、16、または17のいずれか一項に記載のペプチドを前記対象に投与することを含み、前記ペプチドは治療薬剤に結合している、方法。
(項目40)
前記疾患は、血液凝固障害である、項目39に記載の方法。
(項目41)
疾患に罹患している、または疾患に罹患する危険性のある対象を治療するための方法であって、項目1〜5、16、または17のいずれか一項に記載のペプチドを前記対象に投与することと、(a)ペプチドに結合し、かつ(b)治療薬剤であるかまたは治療薬剤に結合している相互作用パートナーを前記対象に投与することと、を含む、方法。
(項目42)
前記治療薬剤は、感光剤、放射性核種、放射性核種含有複合体、酵素、毒素、抗体またはその断片、および細胞毒性薬からなる群から選択される、項目41に記載の方法。
(項目43)
前記疾患は、血液凝固障害である、項目42に記載の方法。
(項目44)
前記相互作用パートナーは、抗体またはその断片、アンチカリン、アプタマー、ストレプトアビジン、アビジン、ニュートラアビジン、およびスピーゲルマーからなる群から選択される、項目41に記載の方法。
(項目45)
前記治療薬剤は、感光剤、放射性核種、放射性核種含有複合体、酵素、毒素、抗体またはその断片、および細胞毒性薬からなる群から選択される、項目44に記載の方法。
(項目46)
前記疾患は、血液凝固障害である、項目41に記載の方法。
(項目47)
疾患に罹患している、または疾患に罹患する危険性のある対象を診断するための方法であって、
(a)検出可能部分に結合した項目1〜5、16、または17のいずれか一項に記載のペプチドを前記対象に投与することと、
(b)前記検出可能部分を検出することと、を含む、方法。
(項目48)
前記検出可能部分は、染料、蛍光染料、放射性核種、放射性核種含有複合体、酵素、および抗体またはその断片からなる群から選択される、項目47に記載の方法。
(項目49)
前記疾患は、血液凝固障害である、項目47に記載の方法。
(項目50)
疾患に罹患している、または疾患に罹患する危険性のある対象を診断するための方法であって、
(a)項目1〜5、16、または17のいずれか一項に記載のペプチドを前記対象に投与することと、
(b)検出可能部分に結合した相互作用パートナーを前記対象に投与することと、
(c)前記検出可能部分を検出することと、を含む、方法。
(項目51)
前記相互作用パートナーは、抗体またはその断片、アンチカリン、アプタマー、ストレプトアビジン、アビジン、ニュートラアビジン、およびスピーゲルマーからなる群から選択される、項目50に記載の方法。
(項目52)
前記検出可能部分は、染料、蛍光染料、放射性核種、放射性核種含有複合体、酵素、および抗体またはその断片からなる群から選択される、項目50に記載の方法。
(項目53)
前記疾患は、血液凝固障害である、項目50に記載の方法。
(項目54)
TFPIを精製するための方法であって、
a)TFPIと項目1〜5、16、または17のいずれか一項に記載のペプチドとの間で複合体を形成させるのに適切な条件下で、TFPIを含有する試料を前記ペプチドに接触させることと、
b)前記試料から前記複合体を除去することと、随意に、
c)前記複合体を解離してTFPIを放出することと、を含む方法。
(項目55)
前記ペプチドは、支持体に固定される、項目54に記載の方法。
(項目56)
前記ペプチドは、クロマトグラフィー固定相に固定され、ステップ(c)は、固定されたペプチドに結合したTFPIを溶出することを含む、項目55に記載の方法。
(項目57)
TFPIは、親和性クロマトグラフィーにより精製される、項目56に記載の方法。
(項目58)
TFPI結合性化合物を識別するための方法であって、
(a)KD1−TFPI結合性ペプチド複合体の形成を可能にする条件下で、TFPI Kunitzドメイン1(KD1)を含むペプチドを、項目1〜5、16、または17のいずれか一項に記載のTFPI結合性ペプチドおよび試験化合物と接触させることと、
(b)ステップ(a)において形成されたKD1−TFPI結合性ペプチド複合体を測定することと、
(c)前記試験化合物の存在下で形成されたKD1−TFPI結合性ペプチド複合体の数を、前記試験化合物の非存在下で形成されたKD1−TFPI結合性ペプチド複合
体の数と比較することと、を含み、
前記試験化合物の非存在下で形成されたKD1−TFPI結合性ペプチド複合体の数と比較した、前記試験化合物の存在下で形成されたKD1−TFPI結合性ペプチド複合体の数の低減は、前記試験化合物がTFPI結合性化合物であることを示す、方法。
(項目59)
前記TFPI結合性ペプチドは、シグナルを生成する標識を含み、ステップ(b)は、KD1−TFPI結合性ペプチド複合体により生成されたシグナルを測定することを含み、ステップ(c)は、ステップ(b)において測定されたシグナルを、前記試験化合物の非存在下で形成されたKD1−TFPI結合性ペプチド複合体により生成されたシグナルと比較することを含み、
前記試験化合物の非存在下で形成されたKD1−TFPI結合性ペプチド複合体により生成されたシグナルと比較した、前記試験化合物の存在下で形成されたKD1−TFPI結合性ペプチド複合体により生成されたシグナルの低減は、前記試験化合物がTFPI結合性化合物であることを示す、項目58に記載の方法。
(項目60)
ステップ(a)は、
(a1)KD1−ペプチド複合体の形成を可能にする条件下で、KD1を含む前記ペプチドを前記TFPI結合性ペプチドと接触させることと、
(a2)ステップ(a1)において形成されたKD1−TFPI結合性ペプチド複合体を、前記試験化合物と接触させることと、を含む、項目58または項目59に記載の方法。
(項目61)
TFPI結合性化合物を識別するための方法であって、(a)TFPI Kunitzドメイン1(KD1)を含むペプチドを、試験化合物と接触させることと、(b)ヒトTFPI残基Phe28、Lys29、Ala30、Asp32、Ile46、Phe47、およびIle55に対応するKD1アミノ酸残基により画定されるTFPI結合部位に対する、前記試験化合物の結合を検出することと、を含む方法。
(項目62)
前記結合部位は、ヒトTFPI残基Ala27、Phe28、Lys29、Ala30、Asp31、Asp32、Lys36、Ile38、Ile46、Phe47、およびIle55に対応するアミノ酸残基により画定される、項目61に記載の方法。
(項目63)
前記結合部位は、ヒトTFPI残基Ala27、Phe28、Lys29、Ala30、Asp31、Asp32、Lys36、Ala37、Ile38、Phe44、Ile46、Phe47、およびIle55に対応するアミノ酸残基により画定される、項目62に記載の方法。
(項目64)
ステップ(b)は、前記TFPI結合部位内の核磁気共鳴(NMR)化学シフトの存在または非存在を決定することを含む、項目61〜63のいずれか一項に記載の方法。
(項目65)
ステップ(a)は、FVIIaに対するKD1の結合を可能にする条件下、試験化合物の存在下で、TFPI KD1を含む前記ペプチドを、FVIIaと接触させることを含み、ステップ(b)は、ステップ(a)におけるKD1−FVIIa結合を、前記試験化合物の非存在下でのKD1−FVIIa結合と比較することを含み、
前記試験化合物の非存在下でのKD1−FVIIa結合と比較した、前記試験化合物の存在下でのKD1−FVIIa結合の低減は、前記試験化合物がTFPI結合性化合物であることを示す、項目61〜63のいずれか一項に記載の方法。
(項目66)
前記TFPI結合部位に対する前記試験化合物の結合は、酵素的分析を使用して検出される、項目65に記載の方法。
(項目67)
ステップ(a)は、FXaに対するKD1の結合を可能にする条件下、試験化合物の存在下で、TFPI KD1を含む前記ペプチドを、FXaと接触させることを含み、ステップ(b)は、ステップ(a)におけるKD1−FXa結合を、前記試験化合物の非存在下でのKD1−FXa結合と比較することを含み、
前記試験化合物の非存在下でのKD1−FXa結合と比較した、前記試験化合物の存在下でのKD1−FXa結合の低減は、前記試験化合物がTFPI結合性化合物であることを示す、項目61〜63のいずれか一項に記載の方法。
(項目68)
前記TFPI結合部位に対する前記試験化合物の結合は、酵素的分析を使用して検出される、項目67に記載の方法。
(項目69)
TFPI KD1を含む前記ペプチドは、Kunitzドメイン2(KD2)をさらに含み、ステップ(a)は、FXaに対するKD2の結合を可能にする条件下、試験化合物の存在下で、TFPI KD1およびTFPI KD2を含む前記ペプチドを、FXaと接触させることを含み、ステップ(b)は、ステップ(a)におけるKD2−FXa結合を、前記試験化合物の非存在下でのKD2−FXa結合と比較することを含み、
前記試験化合物の非存在下でのKD2−FXa結合と比較した、前記試験化合物の存在下でのKD2−FXa結合の低減は、前記試験化合物がTFPI結合性化合物であることを示す、項目61〜63のいずれか一項に記載の方法。
(項目70)
前記TFPI結合部位に対する前記試験化合物の結合は、酵素的分析を使用して検出される、項目69に記載の方法。
(項目71)
TFPI KD1を含む前記ペプチドは、ヒトTFPIのアミノ酸1〜160を含む、項目61に記載の方法。
(項目72)
TFPI KD1を含む前記ペプチドは、全長ヒトTFPIである、項目61に記載の方法。
(項目73)
TFPI阻害剤を識別する方法であって、(a)FXaに対するKD1の結合を可能とする条件下、試験化合物の存在下で、本質的にTFPI Kunitzドメイン1(KD1)からなるペプチドを、FXaと接触させることと、(b)ステップ(a)におけるKD1−FXa結合を、前記試験化合物の非存在下でのKD1−FXa結合と比較することと、を含み、
前記試験化合物の非存在下でのKD1−FXa結合と比較した、前記試験化合物の存在下でのKD1−FXa結合の低減は、前記試験化合物がTFPI阻害剤であることを示す、方法。
(項目74)
項目58に記載の方法により識別されるTFPI阻害剤を含む組成物。
(項目75)
医薬の製造のための、項目58に記載の方法により識別されるTFPI阻害剤の使用。
(項目76)
血液凝固障害を治療するための医薬の製造のための、項目58に記載の方法により識別されるTFPI阻害剤の使用。
(項目77)
項目61に記載の方法により識別されるTFPI阻害剤を含む組成物。
(項目78)
医薬の製造のための、項目61に記載の方法により識別されるTFPI阻害剤の使用
。
(項目79)
血液凝固障害を治療するための医薬の製造のための、項目61に記載の方法により識別されるTFPI阻害剤の使用。
(項目80)
疾患に罹患している、または疾患に罹患する危険性のある対象を治療するための方法であって、項目58に記載の方法により識別されるTFPI阻害剤を前記対象に投与することを含む、方法。
(項目81)
疾患に罹患している、または疾患に罹患する危険性のある対象を治療するための方法であって、項目61に記載の方法により識別されるTFPI阻害剤を前記対象に投与することを含む、方法。
(項目82)
ヒトTFPIを阻害するための方法であって、ヒトTFPIを、アミノ酸残基Phe28、Lys29、Ala30、Asp32、Ile46、Phe47、およびIle55により画定される結合部位でヒトTFPIと結合する阻害剤と接触させることを含む、方法。
(項目83)
疾患に罹患している、または疾患に罹患する危険性のある対象を治療するための方法であって、アミノ酸残基Phe28、Lys29、Ala30、Asp32、Ile46、Phe47、およびIle55により画定される結合部位でヒトTFPIに結合する阻害剤を、前記対象に投与することを含む方法。
(項目84)
前記ヒトTFPI結合部位は、アミノ酸残基Ala27、Phe28、Lys29、Ala30、Asp31、Asp32、Lys36、Ile38、Ile46、Phe47、およびIle55により画定される、項目82または項目83に記載の方法。
(項目85)
前記ヒトTFPI結合部位は、アミノ酸残基Ala27、Phe28、Lys29、Ala30、Asp31、Asp32、Lys36、Ala37、Ile38、Phe44、Ile46、Phe47、およびIle55により画定される、項目84に記載の方法。
(項目86)
FXa活性を阻害する化合物を精製するための方法であって、
(a)化合物−KD1複合体の形成を可能にする条件下、TFPI Kunitzドメイン1(KD1)を含むペプチドを、化合物と接触させることと、
(b)未結合化合物を除去することと、
(c)前記化合物−KD1複合体を解離して前記化合物を放出することと、を含む、方法。
(項目87)
ステップ(a)は、KD1を含む前記ペプチドを、化合物の集団と接触させることを含む、項目86に記載の方法。
(項目88)
コンピュータのプロセッサ上で実行されると、TFPI Kunitzドメイン1(KD1)タンパク質および試験化合物における選択された三次元(3D)ポイント間の相互作用をモデル化する方法を実行する、コンピュータにより実行可能な命令を有するコンピュータ記憶媒体であって、前記方法は、
前記TFPI KD1タンパク質のタンパク質構造3Dモデルを得ることと、
前記タンパク質構造における、Phe28、Lys29、Ala30、Asp32、Ile46、Phe47、およびIle55を含む選択されたサブセットのアミノ酸間の3D関係を決定することと、
前記選択されたサブセットのアミノ酸により境界される表面をモデル化することと、
試験化合物の試験化合物3Dモデルを得ることと、
前記試験化合物3Dモデルを、前記選択されたサブセットのアミノ酸により境界される前記表面に照合することと、
前記表面の前記選択されたサブセットのアミノ酸と、前記試験化合物3Dモデルとの間の接触ポイントを識別することと、を含む、コンピュータ記憶媒体。
(項目89)
前記選択されたサブセットのアミノ酸は、Ala27、Phe28、Lys29、Ala30、Asp31、Asp32、Lys36、Ile38、Ile46、Phe47、およびIle55を含む、項目88に記載のコンピュータ記憶媒体。
(項目90)
前記選択されたサブセットのアミノ酸は、Ala27、Phe28、Lys29、Ala30、Asp31、Asp32、Lys36、Ala37、Ile38、Phe44、Ile46、Phe47、およびIle55を含む、項目88に記載のコンピュータ記憶媒体。
(項目91)
前記表面と前記試験化合物3Dモデルとの間の前記接触ポイントの数を決定することと、
前記接触ポイントの数に対応する前記試験化合物3Dモデルの親和性評価を記録することと、をさらに含む、項目88に記載のコンピュータ記憶媒体。
(項目92)
前記試験化合物は、ペプチドである、項目88に記載のコンピュータ記憶媒体。
(項目93)
前記表面と前記試験化合物3Dモデルとの間の各接触ポイントの結合タイプを決定することと、
前記表面と前記試験化合物3Dモデルとの間の各接触ポイントの結合タイプの総計に基づき、前記親和性評価を更新することと、をさらに含む、項目92に記載のコンピュータ記憶媒体。
(項目94)
第2の試験化合物に基づく更新された試験化合物3Dモデルを得ることと、
前記更新された試験化合物3Dモデルを、前記選択されたサブセットのアミノ酸により境界される前記表面に照合することと、
前記表面の前記選択されたサブセットのアミノ酸と、前記更新された試験化合物3Dモデルとの間の識別された接触ポイントを、前記コンピュータのディスプレイ上で識別することと、をさらに含む、項目93に記載のコンピュータ記憶媒体。
(項目95)
前記表面と前記更新された試験化合物3Dモデルとの間の前記接触ポイントの数を決定することと、
前記表面と前記更新された試験化合物3Dモデルとの間の各接触ポイントの結合タイプを決定することと、
前記表面と前記更新された試験化合物3Dモデルとの間の前記接触ポイントの数および各接触ポイントの結合タイプの総計に基づき、新たな親和性評価を記録することと、をさらに含む、項目94に記載のコンピュータ記憶媒体。
(項目96)
前記更新された親和性評価を、前記新たな親和性評価と比較して、前記試験化合物または前記第2の試験化合物が、より高い親和性評価を有するか否かを決定することをさらに含む、項目95に記載のコンピュータ記憶媒体。
(項目97)
前記第2の試験化合物は、前記試験化合物の変異体である、項目96に記載のコンピ
ュータ記憶媒体。
(項目98)
前記コンピュータのディスプレイ上に、前記接触ポイントを表示することをさらに含む、項目92に記載のコンピュータ記憶媒体。
(項目99)
前記選択されたサブセットのアミノ酸との前記接触ポイントの数を増加させる、または前記ペプチドのアミノ酸と前記選択されたサブセットのアミノ酸との間の結合強度を増加させるように、前記ペプチドを修飾することをさらに含む、項目92に記載のコンピュータ記憶媒体。
(項目100)
試験化合物を、TFPI Kunitzドメイン1(KD1)タンパク質における選択された三次元ポイントと比較する方法であって、
コンピュータのメモリ内に、KD1タンパク質のタンパク質構造を形成することと、
コンピュータのプロセッサにおいて、前記KD1タンパク質における、Phe28、Lys29、Ala30、Asp32、Ile46、Phe47、およびIle55を含む選択されたサブセットのアミノ酸の三次元モデルを決定することと、
前記コンピュータの前記プロセッサにおいて、試験化合物の三次元モデルを決定することと、
前記コンピュータの前記プロセッサにおいて、前記試験化合物の前記3Dモデルを、前記選択されたサブセットのアミノ酸の前記3Dモデルにフィッティングすることと、
前記コンピュータの前記プロセッサにおいて、前記選択されたサブセットのアミノ酸に対する、前記試験化合物と接触する前記サブセット内のアミノ酸の数、および各接触ポイントでの結合強度に基づく、前記試験化合物の親和性を生成することと、を含む、方法。
(項目101)
前記選択されたサブセットのアミノ酸は、Ala27、Phe28、Lys29、Ala30、Asp31、Asp32、Lys36、Ile38、Ile46、Phe47、およびIle55を含む、項目100に記載の方法。
(項目102)
前記選択されたサブセットのアミノ酸は、Ala27、Phe28、Lys29、Ala30、Asp31、Asp32、Lys36、Ala37、Ile38、Phe44、Ile46、Phe47、およびIle55を含む、項目100に記載の方法。
(項目103)
前記試験化合物と前記選択されたサブセットのアミノ酸の3Dモデルとの間のフィッティングの3D表示を表示することをさらに含む、項目100に記載の方法。
(項目104)
複数の試験化合物に対して、項目100に記載のステップを反復することと、
前記複数の試験化合物のそれぞれに対する各親和性を保存することと、をさらに含む、項目103に記載の方法。
(項目105)
コンピュータのプロセッサ上で実行されると、ペプチドを、TFPI Kunitzドメイン1タンパク質(KD1)における選択された三次元ポイント(3D)と比較する方法を実行する、コンピュータにより実行可能な命令を有するコンピュータ記憶媒体であって、前記方法は、
前記KD1タンパク質のタンパク質構造を形成することと、
前記KD1タンパク質における、Phe28、Lys29、Ala30、Asp32、Ile46、Phe47およびIle55を含む選択されたサブセットのアミノ酸の三次元モデルを決定することと、
ペプチドの三次元モデルを決定することと、
前記ペプチドの前記3Dモデルを、前記選択されたサブセットのアミノ酸の前記3Dモデルにフィッティングすることと、
前記選択されたサブセットのアミノ酸に対する、前記ペプチドと接触する前記サブセット内のアミノ酸の数、および各接触ポイントでの結合強度に基づく、前記ペプチドの親和性を生成することと、を含む、コンピュータ記憶媒体。
(項目106)
前記選択されたサブセットのアミノ酸は、Ala27、Phe28、Lys29、Ala30、Asp31、Asp32、Lys36、Ile38、Ile46、Phe47、およびIle55を含む、項目105に記載のコンピュータ記憶媒体。
(項目107)
前記選択されたサブセットのアミノ酸は、Ala27、Phe28、Lys29、Ala30、Asp31、Asp32、Lys36、Ala37、Ile38、Phe44、Ile46、Phe47、およびIle55を含む、項目105に記載のコンピュータ記憶媒体。
X7は、L、P、K、S、W、V、N、およびQからなる群から選択され、
X8は、L、R、N、F、およびIからなる群から選択され、
X9は、Y、V、P、およびCからなる群から選択され、
X10は、F、L、およびGからなる群から選択され、
X11は、L、W、V、A、M、T、およびSからなる群から選択され、
X12は、T、F、V、R、A、D、L、E、S、およびYからなる群から選択され、
X13は、I、M、G、Q、D、およびRからなる群から選択され、
X14は、G、W、Y、L、M、およびHからなる群から選択され、
X15は、N、P、F、H、K、およびYからなる群から選択され、
X16は、M、D、E、V、G、およびKからなる群から選択され
X17は、G、I、R、S、T、およびLからなる群から選択され、
X18は、M、K、L、およびIからなる群から選択され、
X19は、Y、G、R、およびSからなる群から選択され、
X20は、A、E、S、C、およびYからなる群から選択され、
X21は、A、V、K、およびEからなる群から選択される、ペプチドを提供する。
X6、
X5X6、
X4X5X6、
X3X4X5X6(配列番号3110)、
X2X3X4X5X6(配列番号3111)、および
X1X2X3X4X5X6(配列番号3112)からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、
式中、X6は、コア構造アミノ酸配列のX7に直接結合し、
X1は、TおよびGからなる群から選択され、
X2は、FおよびVからなる群から選択され、
X3は、V、W、Y、およびFからなる群から選択され、
X4は、D、Q、およびSからなる群から選択され、
X5は、E、T、N、およびSからなる群から選択され、
X6は、R、H、K、およびAからなる群から選択される、1つ以上のN末端アミノ酸(複数を含む)をさらに含むペプチドを含む。
本発明のペプチドは、一態様において、アミノ酸配列QSKKNVFVFGYFERLRAK(配列番号1)を含む、またはその配列からなる。
X22、
X22X23、
X22X23X24、
X22X23X24X25(配列番号3113)、
X22X23X24X25X26(配列番号3114)、および
X22X23X24X25X26X27(配列番号3115)
からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、
式中、X22は、コア構造アミノ酸配列のX21に直接結合し、
X22は、Q、I、E、W、R、L、およびNからなる群から選択され、
X23は、L、V、M、およびRからなる群から選択され、
X24は、K、L、A、およびYからなる群から選択され、
X25は、Fであり、
X26は、Gであり、
X27は、Tである、1つ以上のC末端アミノ酸(複数を含む)を含む。
X1001は、Bhf、C、D、F、G、H、I、K、L、M、N、Nmf、Q、R、T、V、W、およびYからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X1002は、G、K、およびQからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X1003は、A、Aib、Bhs、C、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W、およびYからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X1004は、A、Aib、Bhk、C、D、E、F、G、H、I、K、k、L、M、N、Nmk、P、Q、R、S、T、V、W、およびYからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X1005は、a、A、Aib、Bal、C、D、d、E、F、G、H、K、k、L、M、N、Nmg、p、Q、R、S、T、V、W、およびYからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X1006は、A、Aib、Btq、C、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、Q、R、S T、V、W、およびYからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X1007は、A、F、G、I、K、L、Nmv、P、Q、S、V、W、およびYからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X1008は、F、H、K、W、およびYからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X1009は、A、Aib、f、I、K、S、T、およびVからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X1010は、A、Aib、C、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、Nmf、P、Q、R、S、T、V、W、およびYからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X1011は、Aib、C、K、G、およびNmgからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X1012は、Yであり、
X1013は、A、Aib、C、E、F、G、H、K、L、M、Q、R、W、およびYからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X1014は、A、Aib、Bhe、C、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W、およびYからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X1015は、(オメガ−メチル)−R、D、E、K、およびRからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X1016は、Lであり、
X1017は、(オメガ−メチル)−R、A、Aib、Bhr、C、Cha、Cit、D、Dab、Dap、E、Eag、Eew、F、G、H、Har、Hci、Hle、I、K、L、M、N、Nle、Nva、Opa、Orn、Q、R、S、T、V、W、およびYからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X1018は、A、Bal、C、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、Q、R、S、T、V、W、およびYからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X1019は、Bhk、K、R、およびVからなる群から選択されるアミノ酸である。
X1020は、式(I)内に存在する、または存在しない(すなわち、いくつかの場合において、本発明のペプチドは、構造X1001−X1002−X1003−X1004−X1005−X1006−X1007−X1008−X1010−X1011−X1012−X1013−X1014−X1015−X1016−X1017−X1018−X1019(配列番号3116)を含む)。X1020が存在する場合、X1020は、Aib、Bhl、C、F、G、H、I、K、L、Nml、Q、R、S、T、V、WおよびYからなる群から選択されるアミノ酸である。
X1001は、随意に、Bhf、C、D、F、G、H、I、K、L、M、N、Nmf、Q、R、T、V、W、およびYからなる群から選択されるアミノ酸、例えば、C、F、I、K、L、Nmf、V、M、W、およびYからなる群から選択されるアミノ酸(例えば、F、L、YおよびMからなる群から選択されるアミノ酸)であり、
X1003は、随意に、A、Aib、Bhs、C、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W、およびYからなる群から選択されるアミノ酸、例えばA、C、D、E、H、K、M、I、N、Q、R、S、T、およびVからなる群から選択されるアミノ酸であり(例えば、アミノ酸は、M、Q、R、S、TもしくはCであり)、
X1004は、随意に、A、Aib、Bhk、C、D、E、F、G、H、I、K、k、L、M、N、Nmk、P、Q、R、S、T、V、W、およびYからなる群から選択されるアミノ酸、例えば、A、Aib、C、D、E、G、H、F、I、K、k、L、M、N、Nmk、P、Q、R、S、V、W、およびYからなる群から選択されるアミノ酸(例えば、Aib、K、L、P、R、E、G、I、Y、M、およびWからなる群から選択されるアミノ酸)であり、
X1005は、随意に、a、A、Aib、Bal、C、D、d、E、F、G、H、K、k、L、M、N、Nmg、p、Q、R、S、T、V、W、およびYからなる群から選択されるアミノ酸、例えば、a、A、Aib、Bal、C、d、E、D、F、G、H、K、k、L、M、N、Nmg、p、Q、R、S、T、およびYからなる群から選択されるアミノ酸であり(例えば、アミノ酸は、a、Aib、D、d、G、H、K、k、N、Nmg、p、Q、R、A、E、C、もしくはMであり)、
X1006は、随意に、A、Aib、Btq、C、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、Q、R、S、T、V、W、およびYからなる群から選択されるアミノ酸、例えば、A、Btq、C、D、G、I、K、H、L、M、N、Q、R、S、V、およびYからなる群から選択されるアミノ酸(例えば、A、C、D、G、H、K、N、Q、R、S、およびMからなる群から選択されるアミノ酸)であり、
X1008は、随意に、F、H、K、W、およびYからなる群から選択されるアミノ酸、例えば、F、H、およびYからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X1010は、随意に、A、Aib、C、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、Nmf、P、Q、R、S、T、V、W、およびYからなる群から選択されるアミノ酸、例えば、A、D、E、F、G、H、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W、およびYからなる群から選択されるアミノ酸(例えば、A、D、E、K、M、N、Q、R、F、H、P、S、V、W、およびYからなる群から選択されるアミノ酸)であり、
X1014は、随意に、A、Aib、Bhe、C、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W、およびYからなる群から選択されるアミノ酸、例えば、A、Aib、Bhe、C、D、E、H、I、K、L、M、N、Q、R、S、T、V、W、およびYからなる群から選択されるアミノ酸(例えば、A、C、D、E、K、L、M、N、Q、R、T、V、もしくはAib)であり、
X1017は、随意に、(オメガ−メチル)−R、A、Aib、Bhr、C、Cha、Cit、D、Dab、Dap、E、Eag、Eew、F、G、H、Har、Hci、Hle、I、K、L、M、N、Nle、Nva、Opa、Orn、Q、R、S、T、V、W、およびYからなる群から選択されるアミノ酸、例えば、(オメガ−メチル)−R、A、Aib、Bhr、C、Cha、Cit、Dab、Dap、Eag、Eew、F、H、Har、Hci、Hle、I、K、L、M、N、Nle、Nva、Opa、Orn、R、S、T、V、およびYからなる群から選択されるアミノ酸(例えば、A、Aib、C、Cha、Dab、Dap、Eag、Eew、H、Har、Hci、Hle、K、Nle、Nva、Opa、Orn、R、I、L、S、およびMからなる群から選択されるアミノ酸)であり、ならびに/または、
X1018は、随意に、A、Bal、C、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、Q、R、S、T、V、W、およびYからなる群から選択されるアミノ酸、例えば、A、C、D、E、F、I、K、L、M、N、Q、R、V、およびWからなる群から選択されるアミノ酸(例えば、A、L、N、M、およびRからなる群から選択されるアミノ酸)である。
X991−X992−X993−X994−X995−X996−X997−X998−X999−X1000(配列番号3129)、および
X990−X991−X992−X993−X994−X995−X996−X997−X998−X999−X1000(配列番号3130)からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む。
ペプチドが1つ以上のN末端アミノ酸を含む場合、X1000は、AまたはKであり、X999は、VまたはKであり、X998は、QまたはKであり、X997は、LまたはKであり、X996は、RまたはKであり、X995は、GまたはKであり、X994は、VまたはKであり、X993は、GまたはKであり、X992は、SまたはKであり、X991は、Kであり、X990は、Kである。
X2003は、A、F、I、K、L、R、S、T、V、W、およびYからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X2004は、A、D、E、F、G、I、K、L、R、S、T、V、およびWからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X2005は、Wであり、
X2006は、F、H、I、K、L、R、V、およびWからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X2007は、C、Hcy、Dap、およびKからなる群から選択されるアミノ酸(例えば、CまたはHcy)であり、
X2008は、A、G、R、S、およびTからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X2009は、A、I、K、L、M、m、Nle、p、R、Sem、およびVからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X2010は、A、G、I、K、L、P、R、S、T、およびVからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X2011は、D、E、G、S、およびTからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X2012は、A、a、D、d、E、e、F、f、G、I、K、k、L、l、M、m、Nle、nle、P、p、R、r、S、s、Sem、T、t、V、v、W、およびwからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X2013は、A、D、d、E、e、F、G、I、K、L、R、S、s、T、V、およびWからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X2014は、A、D、E、F、G、I、K、L、M、R、S、T、V、およびWからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X2015は、A、D、E、F、G、I、K、L、M、Nle、R、S、T、V、およびWからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X2016は、A、D、E、F、I、K、L、M、Nle、R、S、Sem、T、V、W、およびYからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X2017は、A、D、E、F、G、I、K、L、R、S、T、V、W、およびYからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X2018は、CおよびDからなる群から選択されるアミノ酸であり(例えば、X2018はCである)、
X2019は、A、F、I、L、S、T、V、およびWからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X2020は、FおよびWからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X2021は、I、L、およびVからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X2022は、A、D、E、F、G、I、K、L、P、R、S、T、V、およびWからなる群から選択されるアミノ酸である。
X2001は、随意に、A、D、F、G、H、K、L、P、およびSからなる群から選択されるアミノ酸、例えば、A、D、F、G、H、K、L、およびSからなる群から選択されるアミノ酸であり(X2001が存在する場合)、
X2002は、随意に、A、D、F、G、H、K、L、P、R、およびSからなる群から選択されるアミノ酸、例えば、A、F、H、K、L、M、R、およびSからなる群から選択されるアミノ酸(例えば、H、F、MまたはR)であり(X2002が存在する場合)、
X2003は、随意に、A、F、K、L、S、およびYからなる群から選択されるアミノ酸、例えば、F、S、およびYからなる群から選択されるアミノ酸(例えば、FまたはY)であり、
X2004は、随意に、A、D、F、G、K、L、およびSからなる群から選択されるアミノ酸(例えば、K)であり、
X2005は、随意に、Wであり、
X2006は、随意に、F、H、K、およびLからなる群から選択されるアミノ酸(例えば、FまたはH)であり、
X2007は、随意に、CおよびHcYからなる群から選択されるアミノ酸であり(例えば、X2007は、Cであり)、
X2008は、随意に、A、G、およびSからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X2009は、随意に、a、A、K、L、V、M、m、Nle、Sem、およびpからなる群から選択されるアミノ酸、例えば、M、Nle、p、およびVからなる群から選択されるアミノ酸(例えば、M、Sem、またはV)であり、
X2010は、随意に、A、G、K、L、P、R、およびSからなる群から選択されるアミノ酸、例えば、A、K、L、P、RおよびSからなる群から選択されるアミノ酸(例えば、K、P、またはR)であり、
X2011は、随意に、D、G、およびSからなる群から選択されるアミノ酸(例えば、DまたはS)であり、
X2012は、随意に、A、a、D、d、F、f、G、K、k、L、l、M、m、Nle、P、S、およびsからなる群から選択されるアミノ酸、例えば、D、d、F、f、G、K、k、L、l、M、Nle、P、S、およびSemからなる群から選択されるアミノ酸(例えば、F、L、l、Sem、およびMからなる群から選択されるアミノ酸)であり、
X2013は、随意に、A、D、d、F、G、K、L、S、およびsからなる群から選択されるアミノ酸、例えば、A、D、F、G、K、LおよびSからなる群から選択されるアミノ酸(例えば、D、G、K、またはS)であり、
X2014は、随意に、D、F、G、K、L、およびSからなる群から選択されるアミノ酸(例えば、DまたはG)であり、
X2015は、随意に、A、D、F、G、I、K、L、M、Nle、S、およびTからなる群から選択されるアミノ酸(例えば、IまたはT)であり、
X2016は、随意に、D、F、K、L、M、Nle、S、およびYからなる群から選択されるアミノ酸、例えば、D、F、K、L、M、Nle、S、Sem、およびYからなる群から選択されるアミノ酸(例えば、D、F、M、Sem、またはY)であり、
X2017は、随意に、A、D、F、G、K、L、S、T、およびYからなる群から選択されるアミノ酸(例えば、SまたはT)であり、
X2018は、随意に、Cであり、
X2019は、随意に、A、F、L、S、およびVからなる群から選択されるアミノ酸(例えば、AまたはV)であり、
X2020は、随意に、FおよびWからなる群から選択されるアミノ酸(例えば、W)であり、
X2021は、随意に、LおよびVからなる群から選択されるアミノ酸(例えば、V)であり、
X2022は、随意に、A、D、F、G、K、L、P、R、S、およびWからなる群から選択されるアミノ酸、例えば、A、F、G、K、L、P、R、S、およびWからなる群から選択されるアミノ酸(例えば、F、L、K、R、P、およびWからなる群から選択されるアミノ酸)であり、
X2023は、随意に、A、D、F、G、K、L、M、S、およびYからなる群から選択されるアミノ酸、例えば、A、D、F、G、L、M、S、およびYからなる群から選択されるアミノ酸(例えば、A、D、F、M、SおよびYからなる群から選択されるアミノ酸)である(X2023が存在する場合)。
X2001は、随意に、A、D、E、F、G、H、I、K、L、P、R、S、T、V、およびWからなる群から選択されるアミノ酸、例えば、A、D、F、G、H、K、L、P、およびSからなる群から選択されるアミノ酸(例えば、A、D、F、G、H、K、L、およびSからなる群から選択されるアミノ酸)であり(X2001が存在する場合)、
X2002は、随意に、A、D、E、F、G、H、I、K、L、M、P、R、S、T、V、およびWからなる群から選択されるアミノ酸、例えば、A、D、F、G、H、K、L、M、P、R、およびSからなる群から選択されるアミノ酸(例えば、A、F、H、K、L、M、R、およびSからなる群から選択されるアミノ酸、例えば、H、F、M、またはR)であり(X2002が存在する場合)、
X2008は、随意に、A、G、R、S、およびTからなる群から選択されるアミノ酸、例えば、A、G、およびSからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X2010は、随意に、A、G、I、K、L、P、R、S、T、およびVからなる群から選択されるアミノ酸、例えば、A、G、K、L、P、R、およびSからなる群から選択されるアミノ酸(例えば、A、K、L、P、R、およびSからなる群から選択されるアミノ酸、例えばK、PまたはR)であり、
X2012は、随意に、A、a、D、d、E、e、F、f、G、I、I、K、k、L、l、M、m、Nle、nle、P、p、R、r、S、s、Sem、T、t、V、v、W、およびwからなる群から選択されるアミノ酸、例えば、A、a、D、d、F、f、G、K、k、L、l、M、m、Nle、P、S、s、およびSemからなる群から選択されるアミノ酸(例えば、D、d、F、f、G、K、k、L、l、M、Nle、P、S、およびSemからなる群から選択されるアミノ酸、例えば、F、L、l、Sem、またはM)であり、
X2013は、随意に、A、D、d、E、e、F、G、I、K、L、R、S、s、T、V、およびWからなる群から選択されるアミノ酸、例えば、A、D、d、F、G、K、L、S、およびsからなる群から選択されるアミノ酸(例えば、A、D、F、G、K、L、およびSからなる群から選択されるアミノ酸、例えば、D、G、K、またはS)であり、
X2016は、随意に、A、D、E、F、I、K、L、M、Nle、R、S、Sem、T、V、W、およびYからなる群から選択されるアミノ酸、例えば、D、F、K、L、M、Nle、S、Sem、およびYからなる群から選択されるアミノ酸(例えば、D、F、K、L、M、Nle、S、およびSemからなる群から選択されるアミノ酸、例えば、F、Sem、またはM)であり、
X2022は、随意に、A、D、E、F、G、I、K、L、P、R、S、T、V、およびWからなる群から選択されるアミノ酸、例えば、A、D、F、G、K、L、P、R、S、およびWからなる群から選択されるアミノ酸(例えば、A、F、G、K、L、P、R、S、およびWからなる群から選択されるアミノ酸、例えば、F、L、K、R、P、またはW)であり、ならびに/あるいは
X2023は、随意に、A、D、E、F、G、I、K、L、R、M、S、T、V、W、およびYからなる群から選択されるアミノ酸、例えば、A、D、F、G、K、L、M、S、およびYからなる群から選択されるアミノ酸(例えば、A、D、F、G、L、M、S、およびYからなる群から選択されるアミノ酸、例えば、A、D、F、M、S、またはY)である(X2023が存在する場合)。
X3003は、A、C、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、W、およびYからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X3004は、A、C、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、Q、R、S、T、V、W、Y、およびPからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X3005は、C、D、F、G、H、I、K、L、M、N、P、R、S、T、V、W、およびYからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X3006は、A、W、C、K、P、R、およびHからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X3007は、Q、A、C、F、G、H、I、K、L、N、R、S、T、W、およびYからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X3008は、A、C、F、G、H、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W、Y、およびIからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X3009は、A、C、F、G、H、I、L、M、R、S、T、V、W、Y、およびKからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X3010は、A、C、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W、およびYからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X3011は、A、G、I、K、L、M、N、Q、R、S、T、V、W、Y、C、F、およびHからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X3012は、A、C、H、I、K、L、およびRからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X3013は、A、C、F、G、H、K、L、M、R、S、V、W、Y、およびIからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X3014は、A、C、F、G、H、I、L、M、N、Q、R、S、T、V、W、Y、およびKからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X3015は、A、K、およびRからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X3016は、A、F、K、およびRからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X3017は、A、C、F、G、I、K、L、N、Q、R、S、T、V、W、Y、H、A、およびMからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X3018は、A、C、F、I、K、L、M、Q、R、V、W、およびYからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X3019は、A、C、D、E、F、G、H、K、L、N、P、Q、R、V、W、Y、およびIからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X3020は、A、C、F、G、H、K、L、M、N、Q、R、V、W、Y、I、およびPからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X3021は、A、C、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、T、V、W、Y、F、およびGからなる群から選択されるアミノ酸である。
X3001は、随意に、A、C、D、G、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、W、E、H、およびYからなる群から選択されるアミノ酸、例えば、A、C、D、G、K、L、M、N、P、R、S、T、E、H、およびYからなる群から選択されるアミノ酸であり(X3001が存在する場合)、
X3002は、随意に、C、F、H、K、R、S、W、Y、G、I、およびLからなる群から選択されるアミノ酸、例えば、C、K、R、W、Y、G、I、およびLからなる群から選択されるアミノ酸であり(X3002が存在する場合)、
X3003は、随意に、A、C、D、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、およびWからなる群から選択されるアミノ酸、例えば、A、C、G、H、I、K、L、M、R、S、T、およびWからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X3004は、随意に、A、C、D、G、H、I、K、L、M、N、R、S、T、V、およびPからなる群から選択されるアミノ酸、例えば、A、C、G、H、I、K、L、M、N、R、S、T、およびPからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X3005は、随意に、C、F、H、I、K、M、R、T、W、およびYからなる群から選択されるアミノ酸、例えば、C、F、H、K、R、およびWからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X3006は、随意に、P、H、およびAからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X3007は、随意に、C、G、R、W、A、およびLからなる群から選択されるアミノ酸、例えば、L、C、R、およびWからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X3008は、随意に、A、C、F、G、H、K、L、M、N、Q、R、T、V、W、Y、およびIからなる群から選択されるアミノ酸、例えば、A、C、F、H、K、R、V、W、Y、およびIからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X3009は、C、I、R、V、およびKからなる群から選択されるアミノ酸、例えば、C、R、V、およびKからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X3010は、随意に、A、C、G、H、I、K、L、M、Q、R、S、およびTからなる群から選択されるアミノ酸、例えば、A、C、K、L、Q、R、およびSからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X3011は、随意に、A、I、K、L、M、R、S、V、W、C、F、およびHからなる群から選択されるアミノ酸、例えば、I、K、L、M、R、V、W、C、F、およびHからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X3012は、随意に、HおよびRからなる群から選択されるアミノ酸(例えば、H)であり、
X3013は、随意に、C、F、K、L、M、R、V、およびIからなる群から選択されるアミノ酸、例えば、C、K、R、V、およびIからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X3014は、随意に、A、M、C、F、H、I、L、N、R、S、V、W、およびKからなる群から選択されるアミノ酸、例えば、A、S、C、F、H、I、R、およびKからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X3015は、随意に、KまたはRであり、
X3016は、随意に、KまたはRであり、
X3017は、随意に、A、C、F、G、I、K、L、N、Q、R、S、T、V、W、H、A、およびMからなる群から選択されるアミノ酸、例えば、C、G、I、K、L、N、Q、R、S、T、V、H、A、およびMからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X3018は、随意に、A、K、C、I、L、R、およびWからなる群から選択されるアミノ酸(例えば、K、C、I、R、またはW)であり、
X3019は、随意に、A、C、E、H、K、N、Q、R、およびIからなる群から選択されるアミノ酸、例えば、C、E、H、K、R、およびIからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X3020は、随意に、C、H、L、M、R、V、I、およびPからなる群から選択されるアミノ酸(例えば、C、M、I、またはP)であり、
X3021は、随意に、A、C、H、I、K、L、M、N、Q、R、V、W、Y、F、およびGからなる群から選択されるアミノ酸、例えば、A、C、H、I、K、L、M、N、Q、R、V、W、F、およびGからなる群から選択されるアミノ酸である。
X3003は、随意に、A、C、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、W、およびYからなる群から選択されるアミノ酸、例えば、A、C、D、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、およびWからなる群から選択されるアミノ酸(例えば、A、C、G、H、I、K、L、M、R、S、T、およびW)からなる群から選択されるアミノ酸であり、
X3004は、随意に、A、C、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、Q、R、S、T、V、W、Y、およびPからなる群から選択されるアミノ酸、例えば、A、C、D、G、H、I、K、L、M、N、R、S、T、V、およびPからなる群から選択されるアミノ酸(例えば、A、C、G、H、I、K、L、M、N、R、S、T、およびPからなる群から選択されるアミノ酸)であり、
X3005は、随意に、C、D、F、G、H、I、K、L、M、N、P、R、S、T、V、W、およびY,からなる群から選択されるアミノ酸、例えば、C、F、H、I、K、M、R、T、W、およびYからなる群から選択されるアミノ酸(例えば、C、F、H、K、R、およびWからなる群から選択されるアミノ酸)であり、
X3006は、随意に、A、W、C、K、P、RおよびHからなる群から選択されるアミノ酸、例えば、P、H、およびAからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X3007は、随意に、Q、A、C、F、G、H、I、K、L、N、R、S、T、W、およびYからなる群から選択されるアミノ酸、例えば、C、G、R、W、A、およびLからなる群から選択されるアミノ酸(例えば、L、C、R、またはW)であり、
X3008は、随意に、A、C、F、G、H、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W、Y、およびIからなる群から選択されるアミノ酸、例えば、A、C、F、G、H、K、L、M、N、Q、R、T、V、W、Y、およびIからなる群から選択されるアミノ酸(例えば、A、C、F、H、K、R、V、W、Y、およびIからなる群から選択されるアミノ酸)であり、
X3009は、随意に、A、C、F、G、H、I、L、M、R、S、T、V、W、Y、およびKからなる群から選択されるアミノ酸、例えば、C、I、R、V、およびKからなる群から選択されるアミノ酸(例えば、C、R、V、またはK)であり、
X3010は、随意に、A、C、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W、およびYからなる群から選択されるアミノ酸、例えば、A、C、G、H、I、K、L、M、Q、R、S、およびTからなる群から選択されるアミノ酸(例えば、A、C、K、L、Q、R、およびSからなる群から選択されるアミノ酸)であり、
X3011は、随意に、A、G、I、K、L、M、N、Q、R、S、T、V、W、Y、C、F、およびHからなる群から選択されるアミノ酸、例えば、A、I、K、L、M、R、S、V、W、C、F、およびHからなる群から選択されるアミノ酸(例えば、I、K、L、M、R、V、W、C、F、およびHからなる群から選択されるアミノ酸)であり、
X3013は、随意に、A、C、F、G、H、K、L、M、R、S、V、W、Y、およびIからなる群から選択されるアミノ酸、例えば、C、F、K、L、M、R、V、およびIからなる群から選択されるアミノ酸(例えば、C、K、R、V、またはI)であり、
X3014は、随意に、A、C、F、G、H、I、L、M、N、Q、R、S、T、V、W、Y、およびKからなる群から選択されるアミノ酸、例えば、A、M、C、F、H、I、L、N、R、S、V、W、およびKからなる群から選択されるアミノ酸(例えば、A、S、C、F、H、I、R、およびKからなる群から選択されるアミノ酸)であり、
X3017は、随意に、A、C、F、G、I、K、L、N、Q、R、S、T、V、W、Y、H、A、およびMからなる群から選択されるアミノ酸、例えば、A、C、F、G、I、K、L、N、Q、R、S、T、V、W、H、A、およびMからなる群から選択されるアミノ酸(例えば、C、G、I、K、L、N、Q、R、S、T、V、H、A、およびMからなる群から選択されるアミノ酸)であり、
X3018は、随意に、A、C、F、I、K、L、M、Q、R、V、W、およびYからなる群から選択されるアミノ酸、例えば、A、K、C、I、L、R、およびWからなる群から選択されるアミノ酸(例えば、K、C、I、R、またはW)であり、
X3019は、随意に、A、C、D、E、F、G、H、K、L、N、P、Q、R、V、W、Y、およびIからなる群から選択されるアミノ酸、例えば、A、C、E、H、K、N、Q、R、およびIからなる群から選択されるアミノ酸(例えば、C、E、H、K、R、またはI)であり、
X3020は、随意に、A、C、F、G、H、K、L、M、N、Q、R、V、W、Y、I、およびPからなる群から選択されるアミノ酸、例えば、C、H、L、M、R、V、I、およびPからなる群から選択されるアミノ酸(例えば、C、M、I、またはP)であり、ならびに/あるいは
X3021は、随意に、A、C、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、T、V、W、Y、F、およびGからなる群から選択されるアミノ酸、例えば、A、C、H、I、K、L、M、N、Q、R、V、W、Y、F、およびGからなる群から選択されるアミノ酸(例えば、A、C、H、I、K、L、M、N、Q、R、V、W、F、およびGからなる群から選択されるアミノ酸)である。
X4001は、F、L、M、Y、1Ni、Thi、Bta、およびDopaからなる群から選択されるアミノ酸(例えば、F、Y、1Ni、Bta、またはDopa)であり、
X4003は、C、D、E、M、Q、R、S、T、Ede(O)、およびCmcからなる群から選択されるアミノ酸(例えば、D、E、またはS)であり、
X4004は、Aib、E、G、I、K、L、M、P、R、W、およびYからなる群から選択されるアミノ酸(例えば、K)であり、
X4005は、A、Aib、C、D、d、E、G、H、K、k、M、N、Nmg、p、Q、R、NpropylG、aze、pip、tic、oic、hyp、nma、Ncg、Abg、Apg、thz、およびdtcからなる群から選択されるアミノ酸(例えば、p、Nmg、NpropylG、aze、pip、tic、oic、またはhyp)であり、
X4006は、A、C、C(NEM)、D、E、G、H、K、M、N、Q、R、S、V、Cit、C(Acm)、Nle、I、Ede(O)、Cmc、Ecl、Eea、Eec、Eef、Nif、およびEewからなる群から選択されるアミノ酸(例えば、C、E、K、R、S、V、C(Acm)、Nle、C(NEM)、I、またはCit)であり、
X4007は、I、V、T、Chg、Phg、およびTleからなる群から選択されるアミノ酸(例えば、VまたhTle)であり、
X4008は、F、H、1Ni、2Ni、Pmy、およびYからなる群から選択されるアミノ酸(例えば、H、1Ni、2Ni、またはPmy)であり、
X4009は、Aib、V、Chg、Phg、Abu、Cpg、Tle、およびL−2−アミノ−4,4,4−トリフルオロ酪酸からなる群から選択されるアミノ酸(例えば、V、Abu、またはTle)であり、
X4010は、A、C、D、d、E、F、H、K、M、N、P、Q、R、S、T、V、W、Y、Nmd、およびC(NEM)からなる群から選択されるアミノ酸(例えば、D、P、CまたはT)であり、
X4011は、A、a、G、p、Sar、c、およびhcyからなる群から選択されるアミノ酸(例えば、G、a、c、hcy、またはSar)であり、
X4012は、Y、Tym、Pty、Dopa、およびPmyからなる群から選択されるアミノ酸(例えば、Y)であり、
X4013は、C、F、1Ni、Thi、およびBtaからなる群から選択されるアミノ酸(例えば、F、1Ni、またはBta)であり、
X4014は、A、Aib、C、C(NEM)、D、E、K、L、M、N、Q、R、T、V、およびHcyからなる群から選択されるアミノ酸(例えば、Aib、C、E、またはHcy)であり、
X4016は、L、Hcy、Hle、およびAmlからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X4017は、A、a、Aib、C、c、Cha、Dab、Eag、Eew、H、Har、Hci、Hle、I、K、L、M、Nle、Nva、Opa、Orn、R、S、Deg、Ebc、Eca、Egz、Aic、Apc、およびEgtからなる群から選択されるアミノ酸(例えば、A、Aib、C、c、Aic、Eca、またはDeg)であり、
X4018は、A、Aib、Hcy、hcy、C、c、L、Nle、M、N、およびRからなる群から選択されるアミノ酸(例えば、A、Aib、C、c、L、またはHcy)であり、
X4019は、K、R、およびHarからなる群から選択されるアミノ酸(例えば、K)であり、
X4020は、K、L、Hcy、およびAmlからなる群から選択されるアミノ酸(例えば、L、Aml、およびHcy)である。
X5001は、F、L、M、およびYからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X5003は、C、D、E、M、Q、R、S、およびTからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X5004は、E、G、I、K、L、M、P、R、W、およびYからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X5005は、a、A、Aib、C、D、d、E、G、H、K、k、M、N、Nmg、Q、R、およびpからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X5006は、A、C、D、E、G、H、K、M、N、Q、R、S、およびVからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X5008は、F、H、およびYからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X5010は、A、C、D、E、F、H、D、M、N、P、Q、R、S、T、V、W、およびYからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X5013は、Aib、C、およびFからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X5014は、A、Aib、C、D、E、K、L、M、N、Q、R、T、およびVからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X5017は、A、Aib、C、Cha、Dab、Eag、Eew、H、Har、Hci、Hle、I、K、L、M、Nle、Nve、Opa、Orn、R、およびSからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X5018は、A、C、L、M、N、およびRからなる群から選択されるアミノ酸である。
(KD1をコードするアミノ酸26〜75は太字で示される)として提供される。他のTFPIポリペプチドの対応するアミノ酸(例えば、異なる生物からのTFPIポリペプチド、またはTFPIポリペプチド断片)は、例えば、ポリペプチドのアミノ酸配列を配列番号4234と整列させることにより同定される。一実施形態において、TFPI KD1を含むペプチドは、TFPI活性に関連するTFPIタンパク質の他の領域を含まないが、他の実施形態は、ヒトTFPI(KD1およびKD2を含む)のアミノ酸1〜160を含む、または全長ヒトTFPI(KD1〜KD3を含有する)を含むペプチドの使用を伴う。
実施例1
実施例2
実施例3
実施例4
実施例5
細胞ベース外因性テナーゼ分析
実施例6
実施例7
TFPI160に対するJBT0303の結合部位の特定
TFPI160に対するJBT0122の結合部位の特定
ITFPI160と相互作用したJBT0122の残基の同定
ITFPI160と相互作用したJBT0303の残基の同定
KD1に結合したJBT0740およびJBT1857のモデル
KD1に結合したJBT1857のX線結晶構造
を、大腸菌発現ベクター(pET19b)内にクローン化した。TFPI 1−150−トロンビン配列は、組み換え発現のアーチファクトであって野生型TFPIアミノ酸配列の一部ではない2つのアミノ酸をN末端に有する。Kunitzドメイン1および2をコードする配列は太字で示されている。大腸菌(BL21(DE3)pLysS)をMagicMedia(商標)内で培養し、TFPI 1−150−トロンビンを、不溶性封入体として発現させた。BugBuster Master Mixによるインキュベーションでの大腸菌の溶解により封入体を採取し、50mM Tris/HCl pH8、0.1%Tween 20による洗浄後に精製した。封入体を8M尿素、50mM Tris/HCl pH 8.0に溶解し、TFPI 1−150−トロンビンを20mM DTTの添加後に還元した。50mM Tris/HCl pH 10および1.1mM酸化グルタチオンを含有する緩衝液中に急速に1/10希釈し、続いて20mM Tris/HCl pH 7に対する過度の透析を行うことにより、酸化的巻き戻しを行った。巻き戻したTFPI1−150−トロンビンを、Q Sepharose FF陰イオン交換およびペプチド親和性(JBT131)培地を使用した連続精製プロトコルにより精製した。精製されたTFPI1−150−TFPIを、トロンビン(1Uトロンビン/mg TFPI1−150−トロンビン、開裂部位、LVPR/GS)によるインキュベーションでタンパク質分解的に消化させると、
が生成された。トロンビン除去用のベンズアミジンセファロースを使用し、続いてJBT131ペプチド親和性カラムを使用して、Nterm KD1−トロンビンを消化混合物から精製した。精製されたNterm KD1−トロンビンを、JBT1857との複合体形成およびさらなる結晶化に使用した。
実施例8
PEG化ペプチドの安定性、結合親和性、およびTFPI阻害活性
回転トロンボエラストグラフィー
爪切り試験
実施例9
実施例10
実施例11
実施例12
実施例13
実施例14
Claims (21)
- TFPIに結合するペプチドであって、式(XI):
X4001−Q−X4003−X4004−X4005−X4006−X4007−X4008−X4009−X4010−X4011−X4012−X4013−X4014−R−X4016−X4017−X4018−X4019−X4020(XI)の構造を含み、式中、
X4001は、Fであり、
X4003は、Sであり、
X4004は、Kであり、
X4005は、pであり、
X4006は、N又はSであり、
X4007は、Vであり、
X4008は、Hであり、
X4009は、Tleであり、
X4010は、Dであり、
X4011は、a又はGであり、
X4012は、Yであり、
X4013は、Fであり、
X4014は、Eであり、
X4016は、L、又はHcyであり、
X4017は、Aib、Hle、Deg、Eca、及びAicからなる群から選択されるアミノ酸であり、
X4018は、Aであり、
X4019は、Kであり、
X4020は、Lである、ペプチド(ただし、アミノ酸の一文字コードは、小文字はDアミノ酸を表し、大文字はLアミノ酸を表す)。 - 前記式(XI)の構造が、配列番号4133、4137、4153〜4155、及び4158からなる群から選択されるアミノ酸配列からなる、請求項1に記載のペプチド。
- X4001に結合し、FAM−Ttds、PE、Palm、2−フェニルアセチル、3−フェニルプロピオニル、2−(ナフタ−2−イル)アセチル、ヘキサノイル、2−メチルプロピオニル、3−メチルブタノイル、2−ナフチルスルホニル、および1−ナフチルスルホニルからなる群から選択される1つをさらに含む、請求項1又は2に記載のペプチド。
- X4020に結合し、C、c、C(NEM)、K(Ttds−マレイミドプロピオニル(EtSH))、FA19205、FA19204、FA19203、FA03202、K(Tdts−マレイミド)、K(AOA)、およびCeaからなる群から選択される1つをさらに含む、請求項1から3のいずれか1項に記載のペプチド。
- (a)請求項1又は2に記載のペプチドと、(b)配列番号1334で表されるアミノ酸配列と少なくとも90%の配列同一性を有するペプチドと、を含むTFPIに結合するペプチド複合体。
- 前記ペプチド(a)とペプチド(b)が、多量体化ドメイン又は化学結合で結合している、請求項5に記載のペプチド複合体。
- 前記ペプチド(b)が、配列番号1334で表されるアミノ酸配列を有する、請求項5又は6に記載のペプチド複合体。
- 競合ELISAで測定したIC50が、250nM未満である、請求項1から4のいずれか1項に記載のペプチド。
- IC50が、50nM未満である、請求項8に記載のペプチド。
- IC50が、10nM未満である、請求項9に記載のペプチド。
- さらに、ペプチドの半減期を延長する少なくとも1つの部分を含む、請求項1から4のいずれか1項に記載のペプチド。
- ポリエチレングリコール(PEG)部分に結合した、請求項1から4のいずれか1項に記載のペプチド。
- ヒト血清アルブミン(HSA)、抗体もしくはその断片、ヒドロキシエチルデンプン、プロリン−アラニン−セリン多量体(PAS化)、C12〜C18脂肪酸、またはポリシアル酸に結合した、請求項1から4のいずれか1項に記載のペプチド。
- 血液凝固障害に罹患しているかまたは血液凝固障害に罹患する危険性のある対象の治療のための組成物であって、請求項1から4及び8から13のいずれか1項に記載のペプチドを含む、組成物。
- 競合ELISAで測定したIC50が、250nM未満である、請求項5から7のいずれか1項に記載のペプチド複合体。
- IC50が、50nM未満である、請求項15に記載のペプチド複合体。
- IC50が、10nM未満である、請求項16に記載のペプチド複合体。
- さらに、ペプチドの半減期を延長する少なくとも1つの部分を含む、請求項5から7のいずれか1項に記載のペプチド複合体。
- ポリエチレングリコール(PEG)部分に結合した、請求項5から7のいずれか1項に記載のペプチド複合体。
- ヒト血清アルブミン(HSA)、抗体もしくはその断片、ヒドロキシエチルデンプン、プロリン−アラニン−セリン多量体(PAS化)、C12〜C18脂肪酸、またはポリシアル酸に結合した、請求項5から7のいずれか1項に記載のペプチド複合体。
- 血液凝固障害に罹患しているかまたは血液凝固障害に罹患する危険性のある対象の治療のための組成物であって、請求項5から7及び15から20のいずれか1項に記載のペプチド複合体を含む、組成物。
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