JP5728726B2 - トマト抽出物を含有する生活習慣病改善剤 - Google Patents
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Description
(ピオグリタゾン、トログリタゾンなど)やフィブレート製剤(フェノフィブレートやベザフィブレートなど)があり、これらはPPAR(Peroxisome Proliferator Activated Receptor;ペルオキシソーム増殖薬活性化受容体)のアゴニストとして作用することが明らかにされている。前者は主に脂肪組織に分布するPPARγを、後者は肝臓、腎臓、心臓、消化管に存在するPPARαをターゲットとして作用する。
[1]ナス科植物の抽出物またはその活性フラクションを有効成分とするPPAR活性化剤。
[2]ナス科植物がトマトまたはナスである前記[1]に記載のPPAR活性化剤。
[3]ナス科植物がトマトである前記[1]に記載のPPAR活性化剤。
[4]抽出物またはその活性フラクションが脂溶性である前記[1]〜[3]のいずれかに記載のPPAR活性化剤。
[5]PPARが、PPARαおよび/またはPPARγである前記[1]〜[4]のいずれかに記載のPPAR活性化剤。
[6]抽出物またはその活性フラクションが以下の化合物(I)〜(IV)の少なくとも1種を含む前記[1]〜[5]のいずれかに記載のPPAR活性化剤。
[9]メタボリックシンドロームの予防または改善用である前記[1]〜[7]のいずれかに記載のPPAR活性化剤。
[10]生活習慣病が、インスリン抵抗性、2型糖尿病、脂質異常症、高血圧、内臓脂肪型肥満または脂肪肝である前記[8]に記載のPPAR活性化剤。
[11]前記[1]〜[10]のいずれかに記載のPPAR活性化剤を含有する医薬。
[12]前記[1]〜[10]のいずれかに記載のPPAR活性化剤を含有する飲食品。
(1)腹囲(へそ周り)が、男性の場合は85cm以上、女性の場合は90cm以上
(2)中性脂肪が150mg/dL以上、HDLコレステロールが40mg/dL未満、のいずれか、または両方
(3)最高(収縮期)血圧が130mmHg以上、最低(拡張期)血圧が85mmHg以上、のいずれか、または両方
(4)空腹時血糖値が110mg/dL以上
本発明のPPAR活性化剤をメタボリックシンドロームの診断基準を満たすヒトに適用すれば、少なくとも高血糖および脂質異常が改善されるので、治療対象を外れることが期待できる。
また、本発明は、PPAR活性化能を有するナス科植物の抽出物またはその活性フラクションを哺乳動物に投与する生活習慣病の予防または改善方法を提供する。また、PPAR活性化能を有するナス科植物の抽出物またはその活性フラクションを哺乳動物に投与するメタボリックシンドロームの予防または改善方法を提供する。
(1−1)トマト抽出物の調製
トマト(加工用品種「ふりこま」)の果実破砕物を凍結乾燥し、トマト凍結乾燥粉末を得た。これにエタノールを添加して24時間振とうし、抽出液を濃縮乾固した。さらに、ヘキサン抽出を行い、抽出液を濃縮乾固した後、シリカゲルオープンカラムに担持させて、ヘキサン−酢酸エチルの混合溶媒で溶出、分画を行った。続いて、ODSカラムによるHPLC分画を2回行い、1分ごとにフラクションを得た。
シリカゲルオープンカラムにおける溶出には、ヘキサン100%、ヘキサン:酢酸エチル=3:1、ヘキサン:酢酸エチル=1:1、ヘキサン:酢酸エチル=1:3、酢酸エチル100%をこの順に各ステップ500mLで溶出し、回収した各溶出液のPPARα活性を測定した。
1回目のHPLCには、逆相5C18−AR−II ODSカラム(カラムA、ナカライテスク)を用いた。移動相にはアセトニトリル/水の30−100%グラジエント(0−60分)を用い、流速は1mL/分とした。1分ごとに1mLずつフラクションを回収し、各フラクションのPPARα活性を測定した。
2回目のHPLCには、逆相TSKgel ODS−100Vカラム(カラムB、東ソー)を用いた。移動相にはアセトニトリル/水の30−100%グラジエント(0−60分)を用い、流速は0.5mL/分とした。1分ごとに0.5mLずつフラクションを回収し、各フラクションのPPARα活性を測定した。
PPARα活性測定には、PPARαレポーターアッセイを用いた。PPARαレポーターアッセイは、Gotoら(T. Goto et al., Biochemical and Biophysical Research Communications 337 (2005) 440-445)に記載の方法に準じて行った。すなわち、細胞には、p4xUASg−tk−luc(レポータープラスミド)、pM−hPPARα(GAL4のDNA結合ドメインとヒトPPARαのリガンド結合ドメインとのキメラタンパク質用発現ベクター)、pCMX−CBP(CBP(cAMP-response element-binding protein(CREB)-binding protein)用発現ベクター)およびpRL−CMV(トランスフェクション効率を標準化するための内部のコントロール)をトランスフェクションしたCV−1細胞(アフリカミドリザル腎細胞由来細胞株)を使用した。培地には、10%牛胎児血清、ペニシリン/ストレプトマイシン(10mg/mL)を含有するDMEM培地を使用した。
シリカゲルオープンカラムを用いた分画により、ヘキサン:酢酸エチル=3:1で溶出したフラクションにPPARα活性が認められ、これ以外の分画にはPPARα活性が認められなかった。
PPARα活性が認められたヘキサン:酢酸エチル=3:1で溶出したフラクションを1回目のHPLCに供し、得られたフラクションのPPARα活性を測定した。40分〜45分のフラクションのPPARα活性測定結果を図1に示した。図1から明らかなように、42〜43分のフラクション(F42、F43)に強いPPARα活性が認められた。
1回目のHPLCにおいて、PPARα活性が認められたフラクションを集めて2回目のHPLCに供した。2回目のHPLCで得られたフラクションの54分〜59分のPPARα活性測定結果を図2に示した。図2から明らかなように、57分のフラクション(RF57)に強いPPARα活性が認められた。
RF57のLC/MS解析を行い、RF57に含まれるPPARα活性化成分は、組成式C18H30O3の化合物であることが明らかとなった。さらに、NMRを用いてこのPPARα活性化成分の構造解析を行った結果、この成分はC18のケト不飽和脂肪酸であり、最大吸収波長(276nmで)からケトン基とジエンは共役していることが推察された。この結果から、PPARα活性化成分の候補物質として、13−oxo−9,11−octadecadienoic acid(13−oxo−ODA)および9−oxo−10,12−octadecadienoic acid(9−oxo−ODA)が考えられた。
LC/MS/MS解析によるフラグメントパターンの結果を図4(a)〜(e)に示した。(a)は13−oxo−9(Z),11(E)−ODAの結果であり、(b)は13−oxo−9(E),11(E)−ODAの結果であり、(c)は9−oxo−10(E),12(Z)−ODAの結果であり、(d)は9−oxo−10(E),12(E)−ODAの結果であり、(e)はRF57の結果である。
LC/MS/MS解析による吸収波長の結果を図5(a)〜(e)に示した。(a)は13−oxo−9(Z),11(E)−ODAの結果であり、(b)は13−oxo−9(E),11(E)−ODAの結果であり、(c)は9−oxo−10(E),12(Z)−ODAの結果であり、(d)は9−oxo−10(E),12(E)−ODAの結果であり、(e)はRF57の結果である。
図3、図4および図5に示した結果から、RF57に含まれるPPARα活性化成分は、9−oxo−10(E),12(E)−ODAであることが明らかとなった。
分画操作を施していないトマト果実や既製のトマトジュースにも、9−oxo−10(E),12(E)−ODAが含まれるか否かを確認した。すなわち、トマト(ふりこま)果実の凍結乾燥物、既製のトマトジュースの凍結乾燥物、およびトマトジュースの原料トマト(NDM736)果実の凍結乾燥物をそれぞれエタノール抽出し、その抽出物をLC/MS/MS解析に供した。
結果を図6(a)〜(c)に示した。(a)はふりこま果実の結果であり、(b)はNDM736果実の結果であり、(c)はトマトジュースの結果である。興味深いことに、トマト果実に存在するPPARα活性化成分は、RF57から同定された9−oxo−10(E),12(E)−ODAではなく、その幾何異性体である9−oxo−10(E),12(Z)−ODAが主体であることが明らかとなった。また、トマトジュース中には、9−oxo−10(E),12(E)−ODA以外に3種類の類縁体化合物(9−oxo−10(E),12(Z)−ODA、13−oxo−9(Z),11(E)−ODA、13−oxo−9(E),11(E)−ODA)が同定された。これらの結果から、分画操作や加工操作により、類縁体化合物が生成するものと推測された。
結果を図7に示した。図7から明らかなように、これらの類縁体化合物も、RF57と同様に強いPPARα活性化能を有していた。
9−oxo−10(E),12(E)−ODAを含むRF57、および9−oxo−10(E),12(E)−ODAの類縁体化合物(9−oxo−10(E),12(Z)−ODA、13−oxo−9(Z),11(E)−ODA、13−oxo−9(E),11(E)−ODA)について、PPARγ活性化能を有するか否かを確認するために、PPARγレポーターアッセイを行った。PPARγレポーターアッセイは、上記実施例1の(1−2)に記載のPPARαレポーターアッセイの方法において、pM−hPPARα(GAL4のDNA結合ドメインとヒトPPARαのリガンド結合ドメインとのキメラタンパク質用発現ベクター)をpM−hPPARγ(GAL4のDNA結合ドメインとヒトPPARγのリガンド結合ドメインとのキメラタンパク質用発現ベクター)に変更し、陽性対照を、既知のPPARγアゴニストであるTroglitazone((+)-5-[4-[(6-ヒドロキシ-2,5,7,8-テトラメチルクロマン-2-イル)メトキシ]ベンジル]-2,4-チアゾリジンジオン)に変更して実施した。
結果を図8に示した。図8から明らかなように、RF57および9−oxo−10(E),12(E)−ODAの類縁体化合物の類縁体化合物は、いずれもPPARγ活性化能を有していることが確認された。
(5−1)肝臓細胞における脂肪酸β酸化関連遺伝子発現に関する評価
遺伝子導入によりPPARαを高発現させたHepG2細胞(ヒト肝臓由来)を12wellプレートに4×105個/wellで播種し、24時間インキュベートした。サンプル(RF57またはGW−7647)を添加した培地に交換し、24時間インキュベートした。細胞を回収し、β酸化関連遺伝子CPT1A(carnitine palmitoyltransferase 1A)のmRNA発現量を定量的RT−PCR法で測定した。
結果を図9に示した。図9から明らかなように、培地にRF57を添加することにより、CPT1AのmRNA発現量がコントロールに対して有意に増加した。なお、統計処理にはunpaired Student’s t−testを用いた。図中、*はp<0.05を表す。
遺伝子導入によりPPARαを高発現させたHepG2細胞を12wellプレートに4×105個/wellで播種し、24時間インキュベートした。オレイン酸を添加した培地に交換し、24時間インキュベートした。RF57を添加した培地に交換し、24時間インキュベートした。細胞を回収し、細胞内のTG蓄積量をTGキット(Wako)を用いて測定した。
結果を図10に示した。図10から明らかなように、培地にRF57を添加することにより、細胞内のTG蓄積量がコントロール(OA+)に対して有意に減少した。図中、*はp<0.05を表す。
C57BL/6Jマウス(6週齢、♂)から肝細胞を門脈潅流法により分離し、初代培養肝細胞を調製した。得られた初代培養肝細胞をプレート(XF24専用プレート)に5×105個/wellで播種し、2時間インキュベートした。RF57を添加した培地(濃度10μMまたは20μM)に交換し、24時間インキュベートした。酸素消費量測定装置XF24(Seahorse Bioscience社製)にて、肝臓細胞の酸素消費量を測定した。
結果を図11に示した。図11から明らかなように、培地にRF57を20μMの濃度で添加することにより、肝細胞における酸素消費量(OCR)が有意に増加した。図中、*はp<0.05を表す。
(6−1)動物および飼育
KKAy/TaJcl(♂、日本クレア)を4週齢で購入し、4日間一般飼料を与えて予備飼育した。予備飼育終了後、下記の(1)〜(4)の4群に群分けして高脂肪飼料に切り替えて、試験を開始した。動物は個別に飼育し、高脂肪飼料を4週間給餌した。被験物質には、混餌飼料を大量調製することが容易であることから、合成13−oxo−ODAを使用した。また、陽性コントロールには、公知の高脂血症薬(PPARアゴニスト)であるベザフィブレート(Beza)を使用した。合成13−oxo−ODAおよびBezaは、下記の濃度になるように飼料に添加し、混餌投与した。
(1) コントロール群(n=7)
(2) 0.05%Beza摂食群(n=6)
(3) 0.02%合成13−oxo−ODA摂食群(n=6)
(4) 0.05%合成13−oxo−ODA摂食群(n=8)
実験開始前(0日目)、7日目、14日目および21日目に採血して、血糖値(血漿中グルコース濃度)を測定した。また、21日目には血中TG濃度を測定した。
血糖値血糖値の測定結果を図12に示した。図12から明らかなように、合成13−oxo−ODA摂食群はいずれの濃度においても、0.05%Beza摂食群と同様に、高脂肪飼料の摂食による血糖値の上昇を有意に抑制した。図中、*はp<0.05を表す。
血中TG濃度の測定結果を図13に示した。図13から明らかなように、0.05%合成13−oxo−ODA摂食群は、0.05%Beza摂食群と同様に、高脂肪飼料の摂食による高脂血症の発症を有意に抑制した。図中、*はp<0.05を表す。
試験開始25日目に経口糖負荷試験を実施した。具体的には、マウスを17時間絶食後、尾静脈から採血を行い(これを0分とする)、1.5mg/g体重となるようにD−(+)−グルコースを経口投与した。以降、15、30、60、90および120分後にそれぞれ尾静脈から採血を行い血糖値を測定した。
糖負荷後の血糖値の推移を図14に示した。図14から明らかなように、0.05%合成13−oxo−ODA摂食群は、0.05%Beza摂食群と同様に、糖負荷後の血糖値の上昇を有意に抑制した。図中、*はp<0.05を、**はp<0.01を表す。
血中インスリン濃度の測定結果を図15に示した。図15から明らかなように、合成13−oxo−ODA摂食群はいずれの濃度においても、0.05%Beza摂食群と同様に、高脂肪飼料の摂食によるインスリン値の上昇(高インスリン血漿と呼ばれ、糖代謝機能が悪化した状態)を有意に抑制した。図中、*はp<0.05を、**はp<0.01を表す。
試験開始28日目にマウスを安楽死させ肝臓を摘出した。得られた肝臓の重量を測定した後、肝臓中のTGはイソプロパノールでホモジナイズすることにより抽出し、アセチルアセトンを用いた発色法により定量した。また、肝臓における脂肪酸β酸化関連遺伝子mRNAは、キアゾール(QUIAGEN)を用いて抽出し、Rneasy Mini Kit(QUIAGEN)により精製した。mRNA発現量は定量的RT−PCR法で測定した。
肝臓中のTG蓄積量を測定した結果を図16に示した。図16から明らかなように、合成13−oxo−ODA摂食群では、肝臓中のTG蓄積量が用量依存的に減少した。図中、*はp<0.05を表す。
肝臓における脂肪酸β酸化関連遺伝子発現量を測定した結果を図17に示した。図17から明らかなように、合成13−oxo−ODA摂食群では、肝臓中の脂肪酸β酸化関連遺伝子CPT1AのmRNA発現量が、用量依存的に増加した。図中、*はp<0.05を表す。
肝臓重量を測定した結果を表1に示した。
Claims (9)
- ナス科植物の抽出物またはその活性フラクションを有効成分とするPPAR活性化剤であって、ナス科植物がトマトまたはナスであり、抽出物またはその活性フラクションが以下の化合物(I)〜(IV)の少なくとも1種を含み、かつ、当該抽出物又はその活性フラクションがエタノール抽出後、さらにヘキサンで抽出したものであるPPAR活性化剤。
- ナス科植物がトマトである請求項1に記載のPPAR活性化剤。
- 抽出物またはその活性フラクションが脂溶性である請求項1又は2に記載のPPAR活性化剤。
- PPARが、PPARαおよび/またはPPARγである請求項1〜3のいずれかに記載のPPAR活性化剤。
- 生活習慣病の予防または改善用である請求項1〜4のいずれかに記載のPPAR活性化剤。
- メタボリックシンドロームの予防または改善用である請求項1〜5のいずれかに記載のPPAR活性化剤。
- 生活習慣病が、インスリン抵抗性、2型糖尿病、脂質異常症、高血圧、内臓脂肪型肥満または脂肪肝である請求項5に記載のPPAR活性化剤。
- 請求項1〜7のいずれかに記載のPPAR活性化剤を含有する医薬。
- 請求項1〜7のいずれかに記載のPPAR活性化剤を含有する飲食品。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
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