JP5727721B2 - リポ酸誘導体および疾患の治療におけるそれら誘導体の使用 - Google Patents
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Description
腫瘍細胞は、グルコースを解糖作用で、即ちTCAサイクルなしで著しく分解するので、大量のピルベートは幾つかの代わりとなる仕方で処分されなければならない。過剰のピルベートの処分に用いられる一つの主要な経路は、2個のピルベート分子を連結して中性化合物であるアセトインを形成することを伴うものである。このアセトインの生成は腫瘍特異性形態のPDCにより触媒される。腫瘍細胞中ではTCAサイクルが依然として機能しているけれども、その腫瘍細胞のTCAサイクルは一つの変形サイクルであって、それは主たるエネルギー源としてのグルタミンに依存する。腫瘍特異性PDCはこの変形TCAサイクルにおいて調節の役割を果たす。かくして、単一酵素、即ちの腫瘍特異性PDCの阻害または不活性化は、腫瘍細胞中でのATPおよび還元電位の大規模発生を妨げることができる。
本発明のもう一つの目的は、リポ酸誘導体および製剤上許容できるキャリアーを含んで成る、腫瘍細胞を特異的に標的とし、殺す能力がある医薬組成物を提供することである。
本発明の他の目的は、本明細書に記載されるリポ酸誘導体を使用してヒト、その他の動物の細菌、真菌、植物および原虫による感染症のような病状を予防しまたは治療する療法を提供することである。
xは0〜16であり;
R1およびR2は、独立に、水素;アシル基(CH2)nCO-;アルキル基CnH2n+1;アルケン基CmH2m;アルキン基CmH2m-2;芳香族基;ジスルフィドアルキル基CH3CHt-S-S-;チオ−カルバミン酸エステル基(CH2)nC=NH-;およびセミチオアセタール基CH3CH(OH)-S-であり;
nは1〜10であり;
mは2〜10であり、そして
tは0〜9である。)
の構造から成るものである。
xは0〜16であり;そして
Rは共有結合、金属キレートまたは他の金属錯体であり、ここでその金属はパラジウムではない。)
の構造から成るものである。
本発明の化合物は、その分子のチオール部分において有機基で誘導体化されているリポ酸を包含する。鎖長が炭素原子20個までの、好ましくは炭素原子4〜10個の、より短いまたはより長い炭素鎖を有するリポ酸/ジヒドロリポ酸種が本発明の実施に使用することができる。本発明のリポ酸の変体として、腫瘍細胞特異性PDC機能を妨害することにより腫瘍細胞を特異的に殺すために、そのカルボン酸基が乱されないが、チオール部分および/またはスルフヒドリル部分の一方または両方が誘導体化によって封鎖されているものが挙げられる。
xは0〜16であり;そしてR1およびR2は、独立に、次のものであることができる:
(1)チオ−エステル結合を介して結合されているアシル基。このアシル基は(CH2)nCO-(式中、nは1〜10である)から成るのが好ましい。アシル基の例としてアセチル基およびブタリル基が挙げられるが、これらに限定されない。アシル誘導体化リポ酸の特定の例は、ビス−アセチルリポエートである(実施例2)。
(10)チオ−アミド結合を介して結合されているチオ−カルバミン酸エステル基[(CH2)nC=NH-:式中、nは1〜10であることができるが、これらに限定されない];および
(11)セミチオアセタール基CH3CH(OH)-S-:式中、Rは電子を強く引き抜く置換基を持つ化合物に限定される]。例として、トリクロロアセトアルデヒド基およびピルビン酸基が挙げられる。
xは0〜16であり;そして
Rは共有結合、金属キレートまたは他の金属錯体であり、ここでその金属はパラジウムではない。)
を含んで成るものである。
チオール基と特異的に反応する、この技術分野で容易に分かる化合物が利用できる。このようなチオール特異性試薬の例として、N−エチルマレイミド(NEM)、5,5−ジチオビス(2−ニトロ安息香酸)(DNTB)、p−クロロメルクリ安息香酸(p-chloromercuribenzoic acid:PCMB)およびエチルクロロホルメート(ECF)が挙げられる。一般に、チオール反応性試薬は反応用チオール(1個または2個以上)とチオエーテルまたはチオエステルを形成し、従ってこのような化合物が全てこの部類に属する構成員である。
治療のために、有効量の前記リポ酸誘導体を製剤上許容できるキャリアーと共に含んで成る医薬組成物が患者に直接投与される。これら組成物は、錠剤、カプセル、粉末、顆粒、トローチ、坐剤、再構成可能粉末、または経口もしくは非経口用の滅菌溶液または懸濁液のような液体製剤の形をしていることができる。しかし、投与の整合性のためには、リポ酸誘導体組成物は単位用量の形をしているのが好ましい。経口投与用には、錠剤およびカプセルは、結合剤、錠剤形成用滑剤のような常用の賦形剤、またはラウリル硫酸ナトリウムのような製剤上許容できる湿潤剤を含んでいることができる。
リポ酸誘導体の使用方法
本発明のリポ酸誘導体は、変化したまたは別個の細胞PDC活性を伴う疾患を予防または抑制する方法において使用することができる。このような疾患は本発明のリポエート組成物に対する感受性によって特徴付けられる。化学療法剤としての本発明のリポ酸誘導体の最も重要な利点の一つはそれらの特異性である。適切に変えられたまたは乱されたエネルギー代謝、即ち変化したPDC活性を持つ細胞が特に標的となり、殺されるが、一方周囲の健康な組織はリポ酸試薬で傷を受けず、そのままである。当業者は変化したPDC活性を持っている疾患を容易に確認することができる。あるいはまた、当業者は関心のあるそれら疾患を本発明の化合物の部類に対する感受性に関して容易に選別することができる。
金属/リポエート誘導体の製造を可能にする合成条件をここに説明すると、次のとおりである:
PtCl2はアルファ・アエザー社(Alfa Aesar)から、DL−アルファーリポ酸はUSB社から、他の全ての化学薬品はフィッシャー社(Fisher)からそれぞれ入手した。与えられる配合物は、最終容積1mLの白金/リポエート誘導体溶液をもたらす。
2.65℃で15分間加熱する。
3.室温、10,000xgにおいて6分間遠心分離し、そして透明になった上澄液を回収する。
5.工程4からのNaOH溶液に82mgのDL−アルファーリポ酸を加え、溶解させる。
6.工程5からの150μLのリポ酸ナトリウム溶液を新しい試験管に移し、そして工程3からの22μLの透明になった塩化白金上澄液を加える。
8.65℃で15分間加熱する。
9.蒸留H2Oを用いて1mLの最終容積にする。
ブロック化及び/または無効化(disabled)リポ酸誘導体からなる大きな、新規種類の抗癌剤の存在を確認するために、多くの新規リポ酸誘導体を合成し、試験した。本実施例及び以下の5つの実施例(2〜7)において、6種類の化合物の合成、構造及び精製について記載する。次いでこれらの化合物を、後の実施例(8〜15)で試験した。
6,8-ビスアセチルメルカプトオクタン酸(以後、ビス-アセチルリポ酸という)を、3段階方法を使用して、市販品のリポ酸から製造した。これらの段階は以下のようであった。リポ酸を最初に6,8-ビスメルカプトオクタン酸に還元し、次いでこれをアセチル化して6,8-ビスアセチルメルカプトオクタン酸無水酢酸(-octanoic acetic anhydride)を製造した。次いでこの6,8-ビスアセチルメルカプトオクタン酸無水酢酸を、選択的に加水分解して6,8-ビスアセチルメルカプトオクタン酸を製造した。
段階1:6,8-ビスメルカプトオクタン酸:a-リポ酸(5.15g,25.0mmol)を水125mLに懸濁させて、重炭酸ナトリウム(2.10g,25.0mmol)を添加した。この混合物を超音波処理して、ナトリウム塩を生成させた。得られた薄黄色溶液を氷浴中で冷却し、撹拌しながら固体ホウ水素化ナトリウム(1.90g,50.0mmol)を20分かけて少しずつ添加した。この溶液を氷浴温度でさらに30分間、次いで室温で30分間撹拌した。曇った溶液を氷浴中で冷却し、2M塩酸をゆっくりと添加してpHを約1にした。過剰のホウ水素化ナトリウムが分解するに連れて激しく水素が発生し、油性液体が分離した。できる限り以下の操作を窒素下で実施した。この混合物をクロロホルム3×50mLで抽出した。混合したクロロホルム抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、次いで室温で減圧下、溶媒を蒸発させた。残った油性物をさらに真空下で乾燥して、痕跡量の溶媒を除去した。6,8-ビスメルカプトオクタン酸を無色油状物として単離した。5.2g(100%収率)。生成物を窒素下、−20℃で貯蔵した。
段階2:6,8-ビスアセチルメルカプトオクタン酸無水酢酸:6,8-ビスメルカプトオクタン酸(5.20g,25mmol)を乾燥窒素下で乾燥塩化メチレン125mL中に溶解し、トリエチルアミン(8.10g,80.0mmol,11.25mL)を添加した。この溶液を氷浴中で冷却し、塩化メチレン25mL中に溶解した塩化アセチル(6.30g,80.0mmol)を撹拌しながら15分で添加した。添加している間に塩化トリエチルアンモニウムが沈澱した。溶液自体は無色のままであった。室温で90分間撹拌を継続した。さらに塩化メチレンを添加して容積を300mLとし(全ての固体が溶解した)、溶液を分液漏斗に移した。直ちに10%クエン酸300mLで抽出した(水性相のpHは抽出後に酸性であるようにチェックした)。クエン酸溶液200mLで2回抽出し、次いで半飽和(half saturated)塩水200mLで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、塩化メチレンを蒸発させた。殆ど無色油状物8.0gが残った。
段階3:6,8-ビスアセチルメルカプトオクタン酸:段階2からの無水物(8.0g)を水30mL及び2-プロパノール30mLと混合し、40 で4.25時間撹拌した。約2時間後、透明溶液になった。溶媒を真空下(2mm)で25 で蒸発させた。油性残存物を水10mLと一緒に蒸発させて残存する全ての2-プロパノールと酢酸を除去した。殆ど無色の油状物6.8gを単離した。
13C-NMR(CDCl3):195.67、195.50、179.59、43.34、34.60、34.30、34.30、33.71、30.68、30.48、26.40、26.01、24.20。
TLC Rf=0.40(酢酸エチル-ヘキサン-酢酸、100:100:1、v/v)。
純度:分析ではこの合成(ビス-アセチルリポ酸)の最終生成物は98%を超える純度であった。これらの研究でさらに5回の独立したバッチを製造し、全てのバッチについての生物学的特性(実施例8にまとめた)は、それぞれの試験の詳細に於いて区別できなかった。この化合物の構造を以下に示す。
6,8-ビスベンゾイルメルカプトオクタン酸(ビスベンゾイルリポ酸)の製造
6,8-ビスベンゾイルメルカプトオクタン酸は、商業的に入手可能なα-リポ酸から3段階方法で製造した。最初にリポ酸を、ややアルカリ性条件下で水中のホウ水素化ナトリウムで6,8-ビスメルカプトオクタン酸に還元した。HCl副生成物を掃去するためにトリエチルアミンの存在下で、生成物を塩化ベンゾイル3当量でベンゾイル化して、6,8-ビスベンゾイルメルカプトオクタン酸無水安息香酸を製造した。この無水物をジオキサン/水で選択的に加水分解して、ベンゾイルチオエステル基の都合の悪い加水分解を全く起こすことなく、6,8-ビスベンゾイルメルカプトオクタン酸を製造した。生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した。精製した酸をメタノールに溶解し、1モル当量の重炭酸ナトリウムを含有する水溶液をゆっくり添加することによりナトリウム塩に転化した。
段階1:6,8-ビスメルカプトオクタン酸は、実施例2に記載の通り正確に製造した。
段階2:6,8-ビスベンゾイルメルカプトオクタン酸無水安息香酸:6,8-ビスメルカプトオクタン酸(2.03g,10mmol)を、窒素下、乾燥塩化メチレン50mL中に溶解し、トリエチルアミン(3.24g,32mmol,4.50mL)を添加した。塩化メチレン20mL中に溶解した塩化ベンゾイル(4.50g,32mmol)を撹拌しながら20分で滴下添加した。塩化ベンゾイルを半分ほど添加すると、塩化トリエチルアンモニウムが沈澱した。溶液自体は無色のままであった。撹拌を25〜27゜で9時間継続した。さらに塩化メチレンを添加して容積を100mLとし(全ての固体が溶解した)、溶液を分液漏斗に移した。直ちに10%クエン酸2×50mLで抽出し(抽出後に水性相のpHをチェックして酸性であることを確認した)、次いで飽和塩水50mLで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、塩化メチレンを蒸発させた。殆ど無色の油状物5.48gが残った。
TLC Rf=0.30(ヘキサン-酢酸エチル-酢酸、100:50:1、v/v)。
ナトリウム塩:この誘導体のナトリウム塩はより溶解性で取り扱いやすい。したがって、以下の実施例に説明されている塩形でこの物質を製造するのが好ましい。酸(1.95g,4.7mmol)をメタノール10mLに溶解し、水10mL中の重炭酸ナトリウム(0.39g,4.7mmol)の溶液を激しく撹拌しながら約10分で少量ずつ添加した。最初の物質がオイルアウトし、添加が完了すると、無色均一溶液であった。溶液を室温にさらに10分間放置し、次いで溶媒を真空(2mm)下、20 で除去すると、ガム状固体が残った。この固体をメタノール10mL中に溶解し、溶媒を真空下で蒸発分離させた。これを2回繰り返した。泡状の白色固体が生成した。これを室温でP2O5上で真空下で一晩乾燥した。塩1.60gを単離した。
純度:分析から、ビス-ベンゾイルリポ酸が98%を超える純度で製造できたことが判明した。さらに、この薬剤の3種のそれぞれの製剤は、見分けのつかない生物学的特性を示した(実施例8参照)。
実施例4
8-アセチルメルカプト-6-メルカプトオクタン酸(モノアセチルリポエート)の製造
8-アセチルメルカプト-6-メルカプトオクタン酸:乾燥塩化メチレン4mL中の塩化アセチル(0.30g,3.8mmol)を、0 で6,8-ビスメルカプトオクタン酸(0.80g,3.8mmol)とトリエチルアミン(1.16g,11.5mmol)の撹拌溶液に窒素雰囲気下で、10分で滴下添加した。この溶液を0 でさらに15分間撹拌し、次いで室温で2時間撹拌した。この溶液を塩化メチレン75mLで希釈し、10%クエン酸水溶液2×50mLで抽出し、次いで飽和塩水30mLで洗浄した。有機相を乾燥(MgSO4)し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残存する油状物を2-プロパノール8mLに溶解し、水8mLを添加した。この混合物を窒素下40 で4.5時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、粗な生成混合物を溶離液として最初に酢酸エチル-ヘキサン-酢酸(100:100:1、v/v)を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより分離し、次いで溶媒としてヘキサン-酢酸エチル-酢酸(150:100:1、v/v)を使用して再びクロマトグラフィーにかけると、無色油状物の純粋な8-アセチルメルカプト-6-メルカプトオクタン酸51mg(5%)が得られた。
IR(ニート):2935、1707、1692、1414、1354、1283、1257、1232、1135、952、628。
実施例5
6,8-ビスカルバモイルメチルメルカプトオクタン酸の製造
6,8-ビスカルバモイルメチルメルカプトオクタン酸:ヨードアセトアミド(1.11g,6.0mmol)を0 で脱気したメタノール-水(9:1,v/v)30mLに溶解した6,8-ビスメルカプトオクタン酸(0.62g,3.0mmol)の溶液に添加した。抑えた照明のもと、この溶液を窒素下で撹拌し、1.0M水酸化ナトリウム水溶液(9.0mL,9.0mmol)を3分で添加した。透明溶液を0 で10分間、次いで室温で4時間撹拌した。メタノールの嵩を減圧下で蒸発させ、脱気した水で容積を25mLにした。2M塩酸でpHを1に調節した。水を真空下、25 で蒸発させ、残存する黄色油状物を酢酸エチル2×20mLで振盪した。酢酸エチル不溶性物質を、溶離液としてクロロホルム-メタノール-酢酸(120:60:1、v/v)を使用してシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけると、茶色がかった黄色固体の6,8-ビスカルバモイルメチル-メルカプトオクタン酸1.0g(100%)が得られた。
TLC Rf=0.35;シリカゲルG:クロロホルム、メタノール酢酸、60:30:1、(v/v)。
6,8-ビス-[S-(N-メチルスクシンイミド)]メルカプトオクタン酸の製造
6,8-ビス-[S-(N-メチルスクシンイミド)]メルカプトオクタン酸:6,8-ビスメルカプトオクタン酸(0.62g,3.0mmol)を脱気した水25mL中に溶解した重炭酸ナトリウム(0.25g,3.0mmol)と混合し、透明溶液が得られるまで窒素下、室温で撹拌した。N-メチルマレイミド(0.67g,6.0mmol)を添加し、混合物を窒素下、室温で3時間撹拌した。溶液を濾過して不溶性物質の痕跡量を除去し、次いでクロロホルム20mLで洗浄した。水性相のpHを2M塩酸で1.5に調節し、混合物をクロロホルム3×15mLで抽出した。クロロホルム抽出物を乾燥(MgSO4)し、濾過し、溶媒を蒸発させると無色シロップ状物1.30gが残った。TLC[シリカゲル、(クロロホルム-メタノール)、10:1、(v/v)]により、ジアステレオマーの混合物と予想されたようにRf=0.27で多くのスポットが重なったことを示した。
13C-NMR(CDCl3):178.73、176.81、176.77、176.65、176.62、176.54、176.50、174.75、174.69、45.22、44.78、44.57、39.11、38.96、38.90、38.77、38.59、38.51、38.00、37.68、36.35、36.30、36.24、35.87、35.85、35.78、34.49、34.34、33.96、33.79、33.67、33.52、29.08、28.70、28.66、28.45、25.92、25.86、25.58、25.45、25.02、24.98、24.21、24.14。
ナトリウム6,8-ジヒドロキシオクタノエートの製造
ナトリウム6,8-ジヒドロキシオクタノエート:メチル6,8-ジヒドロキシオクタノエート(0.15g,0.80mmol;6,7-異性体を約10%含有)をメタノール3mLに溶解し、メタノール中の1.00M水酸化ナトリウム(0.80mL,0.80mmol)を添加した。溶液を還流下で3時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させると、白色粉末状のナトリウム6,8-ジヒドロキシオクタノエート0.15gが得られた。収率は定量的であった。
13C-NMR(D2O):184.47、69.25、59.42、39.01、38.21、36.77、26.47、25.32。
実施例9〜12は、本発明の目的であるリポ酸誘導体化合物の特性及び効能について示す培養細胞系からの結果について記載する。以下の表1は、実施例9〜12で知見された全ての結果を略号及び表計算フォームでまとめたものである。
この実施例は、本発明のリポ酸誘導体が高い特異性で癌細胞を死滅させる証拠を示す。より具体的には、培養細胞系におけるリポ酸誘導体の使用について記載する。この結果は、非癌性の正常(非形質転換)細胞が明らかに影響を受けない条件下で、リポエート誘導体が効率的に癌(形質転換)細胞を死滅させたことを示している。実施例8の表1にまとめられたデータは、以下の方法を使用して作成した。
第二に、細胞を中程度の密度まで成長させた。形質転換細胞を接触させ、非-形質転換細胞はこれらの条件下で接触阻止した。
試験した全てのブロック化リポエート誘導体に関して、どの感受性癌細胞型も効率的に死滅したが、試験した四つの異なる正常の、非癌性細胞型のどれにも影響を与えなかった。
実施例10
この実施例では、本発明のリポ酸誘導体を試験するために、十分に発現させた培地細胞系、NIH-3T3を使用した。NIH-3T3細胞は比較的正常の、非癌性細胞である。しかし、ras腫瘍遺伝子の活性化対立遺伝子をこれらの細胞に導入すると、幾つかのアッセイにより評価されるようにこれらは非常に悪性(癌性)になった(参照文献)。
実施例11
この実施例では、本発明のリポ酸誘導体により共有される特性の幾つかを再考する。
この実施例は、本発明の目的であるリポ酸誘導体がアポトーシス(プログラムされた細胞死)を誘発することによって癌細胞を死滅させる証拠を提供する。重要なことに、試験した全ての化合物がこの特性をもっていた。このことは、これらの化合物が同様に機能したという強い付加的証拠を示した(実施例8、9及び11も参照されたい)。実際、これらの化合物は明らかに癌細胞に「自殺」を誘発した。さらに、ネクローシスよりもアポトーシスを誘発することは、これらの化合物を臨床的に使用するために都合のよい特性である。アポトーシス条件下では、癌細胞の「自殺」は辺縁の正常細胞のネクローシスよりもそれほど破壊的ではない。
実施例13
このセクションでは、本発明のリポ酸誘導体のマウスにおける毒性について検査する。新規抗癌剤の実際の臨床的有用性を評価するのに重要な点は、使用するヒト及び動物におけるその毒性である。非常に有用であるためには、そのような薬剤は、癌細胞を十分に死滅または抑制するような条件下でヒトまたは動物宿主に対して比較的無害でなければならない。ブロック化リポエート誘導体のファミリーは、以下の知見によって示されるように、この望ましい本質的な特性を示す。
第一に、リポ酸自体(D、Lラセミ混合物)のマウスに於けるLD-50は、約100mg/体重kgである。(このセクションで記載する全ての研究は、C57/BLマウスに腹腔内(IP)注射により実施した)
第二に、ビス-アシルリポ酸誘導体における非特異的毒性は、約500mg/kgのLD-50で知見され、最大耐量(maximum well-tolerated dose)は約200mg/kgであった。これは通常のリポエートよりもかなり非特異的毒性が低い。試験したこのリポ酸及び他のリポエート化合物の非特異的毒性は急性であり、IP注射の数分以内に動物は死亡した。かくして、培地で処理した癌細胞で数日内に起きる細胞死とブロック化リポエート誘導体とは関係ないようである(実施例8〜12参照)。
上記の発見は、本発明の目的である新規種の化合物を使用して治療するときにヒトまたは動物に悪影響を与えることなく癌細胞を死滅させることができることを示している(特に、実施例8及び13参照)。この実施例では、マウスに於ける研究結果がこの予測を裏付けている。関連する結果は以下の通りである。
本発明の目的であるブロック化リポエート誘導体の作用の考えられるメカニズムは、これらが癌細胞のPDC特異性を阻害して、ミトコンドリア膜の分極化を減らし、その結果、癌細胞でアポトーシスを誘発したのだと思われる。ブロック化リポエート誘導体は、ミトコンドリアエネルギー代謝を阻害するか及び/または他の方法でアポトーシスを誘導する他の薬剤と相乗的に作用すると考えられる。
この実験結果に基づいて、本発明のこれらのリポエート誘導体は他の代謝阻害剤及び/または他の化学療法薬と相乗的に作用して、より効率的に癌細胞を死滅させるようである。実際、本発明の目的の新規化合物は他の薬剤と協力して効果的に臨床適用できるだろう。
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Claims (17)
- 遊離カルボン酸末端、第1および第2チオール部分を含むジヒドロリポ酸であって、第2チオール部分がアシルで誘導体化されているかまたはチオール部分が白金、ニッケル、銀、ロジウム、カドミウム、金およびコバルトより成る群から選ばれる金属で錯体を形成している、上記ジヒドロリポ酸。
- 前記金属が金属塩である、請求項1に記載のジヒドロリポ酸。
- 式:
xは0〜16であり;
R1およびR2は、独立に、(1)R1およびR2のいずれかが水素であり、双方は水素でない;(2)R1およびR2のいずれか(双方ではない)について、アシル化アルキル基 H(CH2)n(C=O)−、ここで、nは1〜10である;または(3)R1およびR2のいずれか(双方ではない)についてアシル化アリール基である。)
を含む化合物。 - 疾患細胞の増殖を抑制するための医薬の製造における請求項3に記載の化合物の使用であって、ここで、当該化合物が、当該化合物の有効量と接触させた疾患細胞中のPDCを特異的に阻害することにより増殖を抑制する前記使用。
- 前記疾患細胞の増殖抑制が不可逆的である、請求項4に記載の使用。
- 前記疾患細胞が腫瘍細胞であり、その腫瘍細胞の前記化合物との接触が当該腫瘍細胞を殺す、請求項4に記載の使用。
- 前記疾患が腫瘍性の疾患を含む、請求項4〜6のいずれかに記載の使用。
- 前記細胞が、真正細菌、古細菌、真菌、植物、藻類または原虫の寄生体より成る群から選ばれる、請求項4に記載の使用。
- 式:
xは0〜16であり;
R1およびR2は、独立に、(1)R1およびR2のいずれかが水素であり、双方は水素でない;(2)R1またはR2のいずれか(双方ではない)についてアシル化アルキル H(CH2)n(C=O)−(ここで、nは1〜10);ならびに(3)R1またはR2のいずれか(双方ではない)についてアシル化アリールである。)
からなる化合物および薬剤学上許容できるキャリアーを含んで成る医薬組成物。 - 第二の試薬をさらに含んでいる、請求項9に記載の医薬組成物。
- 第二試薬がジクロロアセテートである、請求項10に記載の医薬組成物。
- 疾患細胞の増殖を抑制するための医薬の製造における請求項9に記載の医薬組成物の使用であって、ここで、当該医薬組成物が、当該医薬組成物の有効量と接触させた疾患細胞中のPDCを特異的に阻害することにより前記増殖を抑制する、前記医薬の製造における医薬組成物の使用。
- 疾患細胞の増殖抑制が不可逆的である、請求項12に記載の使用。
- 前記疾患細胞が腫瘍細胞であり、その腫瘍細胞の前記医薬組成物との接触が当該腫瘍細胞を殺す、請求項13に記載の使用。
- 前記細胞が、真正細菌、古細菌、真菌、植物、藻類または原虫の寄生体より成る群から選ばれる、請求項13に記載の使用。
- 患者の疾患を治療するための医薬の製造における請求項9に記載の医薬組成物の使用であって、当該疾患が前記医薬組成物に対する感受性によって特徴付けられ、前記医薬が治療量の医薬組成物を含む上記患者の疾患を治療するための前記医薬の製造における医薬組成物の使用。
- ジヒドロリポ酸のチオール基に結合した白金、ニッケル、銀、ロジウム、カドミウム、金およびコバルトより成る群から選ばれる金属又は臭化白金、塩化白金、ヨウ化白金、ホウ酸ニッケル、ホウ化ニッケル、臭化ニッケル、塩化ニッケル、ヨウ化ニッケル、フッ化ニッケル、臭素酸銀、臭化銀、塩化銀、フッ化銀、ヨウ化銀、塩化ロジウム、臭化カドミウム、塩化カドミウム、フッ化カドミウム、ヨウ化カドミウム、臭化金、塩化金、ヨウ化金、臭化コバルト、塩化コバルト、フッ化コバルト、およびヨウ化コバルトからなる群から選ばれる金属塩を含むジヒドロリポ酸の誘導体であって、前記結合が配位結合またはキレート化錯体である、前記ジヒドロリポ酸の誘導体。
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