JPH11124379A

JPH11124379A - ジチオリリデンアセトアミド誘導体

Info

Publication number: JPH11124379A
Application number: JP9285076A
Authority: JP
Inventors: Fumio Ishii; 二三夫石井; Kinichi Mogi; 錦一茂木; Hiromichi Eto; 博通江藤; Susumu Sato; 佐藤　　進; Hideaki Matsuda; 秀明松田
Original assignee: SSP Co Ltd
Current assignee: SSP Co Ltd
Priority date: 1997-10-17
Filing date: 1997-10-17
Publication date: 1999-05-11
Also published as: CN1218808A; CA2250523A1; KR19990036917A; EP0909758A1; TW394768B; US5962509A

Abstract

(57)【要約】【解決手段】次の一般式（１）【化１】〔式中、Ｒ¹及びＲ²は同一又は異なって、水素原子又
はアルキル基を示す〕で表わされるジチオリリデンアセ
トアミド誘導体又はその塩、及びこれを含有する医薬。【効果】糖化最終産物（ＡＧＥ）生成阻害作用を有
し、糖尿病性合併症等の予防及び治療薬として有用であ
る。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、新規なジチオリリ
デンアセトアミド誘導体及びその塩に関し、詳細には、
糖化最終産物（ＡＧＥ）生成阻害作用を有し、種々の成
人病、特に糖尿病性合併症の予防及び治療用の医薬とし
て有用なジチオリリデンアセトアミド誘導体及びその塩
並びにこれを有効成分とする医薬に関する。

【０００２】

【従来の技術】糖尿病患者では、心血管系疾患、腎症、
失明、及び神経障害に伴う疼痛等の糖尿病性合併症を高
頻度に併発するが、その作用機序は不明であった。しか
し、近年、高血糖に基づく代謝異常としてポリオール経
路異常と糖化の亢進の両者が注目されている。また近
年、食品化学の分野で知られているアミノ化合物と還元
糖の反応、いわゆるメイラード反応が生体内でも進行
し、驚くほど多くの生体内蛋白質が糖化されており、糖
尿病などの成人病や老化の成因に強く関連していること
が明らかになりつつある。この生体内メイラード反応
は、複雑な分子内再構成を経て、緩徐に糖化最終産物
（ＡｄｖａｎｃｅｄＧｌｙｃａｔｉｏｎＥｎｄ−ｐ
ｒｏｄｕｃｔｓ；ＡＧＥ）となることが明らかになり、
ＡＧＥの生体内での蓄積は蛋白質固有の機能を減弱さ
せ、それにより惹き起こされる網膜症、腎症、心血管系
疾患、神経症、白内障等の糖尿病性合併症、動脈硬化
症、老化に起因する疾患の原因のひとつであると考えら
れている。

【０００３】糖尿病のような高血糖状態が持続したり、
加齢により、生体内蛋白質の多くは糖化を受けていると
考えられるが、このうち特に代謝回転が遅い生体内蛋白
質、例えば、コラーゲンや代謝回転をしないレンズクリ
スタリンなどには後期段階のメイラード反応が起こって
いることが証明されている。しかしながら、生体内メイ
ラード反応に着目した成人病疾患、特に糖尿病性合併症
の治療薬としては、特開平９−４０６２６号、特開平９
−５９２３３号記載の化合物が報告されているが未だ上
市されておらず、唯一アミノグアニジンが臨床試験段階
にあるのみである。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】従って、本発明の目的
はＡＧＥの生成を強く阻害し、種々の成人病、特に糖尿
病性合併症の予防及び治療薬として有用な化合物を提供
することにある。

【０００５】

【課題を解決するための手段】斯かる実情に鑑み本発明
者は、種々の化合物を合成し、そのＡＧＥ生成阻害作用
を鋭意研究した結果、下記一般式（１）で表わされる新
規ジチオリリデンアセトアミド誘導体が優れたＡＧＥ生
成阻害活性を有し、成人病疾患、特に糖尿病性合併症の
予防及び治療剤として有用であることを見出し、本発明
を完成した。

【０００６】すなわち本発明は、次の一般式（１）

【０００７】

【化２】

【０００８】〔式中、Ｒ¹及びＲ²は同一又は異なっ
て、水素原子又はアルキル基を示す〕で表わされるジチ
オリリデンアセトアミド誘導体又はその塩、及びこれを
有効成分とする医薬を提供するものである。

【０００９】なお、本発明の化合物に類似する化合物と
してジチオリリデンマロネート誘導体があり、このもの
は液晶の原料として広く研究が進められている他、強肝
作用を有するという報告（特開昭６３−９６１８４号、
特開昭６１−９７２８１号、特開昭６１−１０５７９号
等）や抗真菌作用を有するという報告（独特許２，５４
５，５６９号等）がある。また、本発明化合物に類似す
るジチオリリデンアセトアミド誘導体は、特開平６−１
０７６８０号、特開平５−１７８８９１号にエンドセリ
ン拮抗作用を有することが記載されており、更にTetrah
edron 26(6)、1493-1502(1970) やTetrahedyon Lett. 2
8、2371-2374(1969) に単純なアミド体の合成例や反応
例が記載されている。しかしながら、上記いずれの報告
にもＡＧＥ生成阻害作用を有する旨の記載はない。

【００１０】

【発明の実施の形態】本発明のジチオリリデンアセトア
ミド誘導体（１）において、一般式（１）中、Ｒ¹及び
Ｒ²で示されるアルキル基としては、炭素数１〜６の低
級アルキル基が好ましく、例えば、メチル基、エチル
基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、
ｉ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−
ペンチル基、ｉ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｉ−ヘ
キシル基等の直鎖又は分岐鎖のものが挙げられる。Ｒ¹
及び／又はＲ²としては、ｎ−プロピル基が特に好まし
い。

【００１１】本発明のジチオリリデンアセトアミド誘導
体（１）の塩としては薬学的に許容される塩であれば特
に制限されない。そのような塩の好ましい例としては、
フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸
塩のようなハロゲン化水素酸塩；炭酸塩、硝酸塩、過塩
素酸塩、硫酸塩、リン酸塩などの無機塩；メタンスルホ
ン酸塩、エタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスル
ホン酸塩のような低級アルキルスルホン酸塩；ベンゼン
スルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩のようなアリ
ールスルホン酸塩；フマール酸塩、マレイン酸塩、コハ
ク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩等の有機酸
塩；グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ
酸塩及びナトリウム、カリウム、カルシウム等のアルカ
リ金属、アルカリ土類金属との塩を挙げることができ
る。

【００１２】また、本発明には、上記一般式（１）の水
和物、薬学的に許容される各種溶媒和物や結晶多形のも
の等も含まれ、更に、本発明には、上記一般式（１）の
不斉炭素に基づく立体異性体も含まれる。

【００１３】本発明のジチオリリデンアセトアミド誘導
体（１）は、例えば下記の方法に従い、製造することが
できる。

【００１４】

【化３】

【００１５】〔式中、Ｒ¹、Ｒ²は前記と同じものを示
す。〕すなわち、化合物（２）を塩基を用い、部分加水分解す
ることにより化合物（３）とし（工程１）、化合物
（３）にグルタミン酸メチルエステルを縮合させること
により化合物（４）とし（工程２）、化合物（４）にア
ミンを反応させることにより化合物（５）とし（工程
３）、化合物（５）を加水分解して化合物（６）とした
後（工程４）、化合物（６）を脱炭酸することにより本
発明化合物（１）を製造することができる（工程５）。
以下、各工程に関し、詳細に説明する。

【００１６】（工程１）化合物（２）を塩基を用い、溶
媒中で部分加水分解することにより化合物（３）を製造
することができる。反応に使用する塩基としては、ナト
リウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム
ｔ−ブトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等
を挙げることができる。特に化合物（２）１モルに対
し、１当量の水酸化カリウムを用いるのが好ましい。ま
た、ここで使用する溶媒は反応に影響を与えなければ特
に限定されず、例えば、水やメタノール、エタノール等
のアルコール類及びそれらの混合溶媒を挙げることがで
きる。好ましくは水−メタノールの混合溶媒が挙げられ
る。混合比は１：１〜１：９が好ましく、特に１：８が
好ましい。反応温度は室温から溶媒の沸点までとするこ
とが好ましく、特に溶媒の沸点が好ましい。

【００１７】（工程２）化合物（３）をトリエチルアミ
ンの存在下クロル炭酸エチル、クロル炭酸イソプロピル
等を用い混合酸無水物とした後、Ｌ−グルタミン酸−γ
−メチルエステルと縮合させることにより化合物（４）
を製造することができる。溶媒としてはジクロロメタ
ン、クロロホルム等が好ましい。反応温度は−２０℃〜
室温とすることが好ましく、特に０℃〜室温が好まし
い。他の縮合法としては、酸ハライドを経由する方法
や、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）やカル
ボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）等の縮合剤を用いる方
法等がある。

【００１８】（工程３）化合物（４）をトリエチルアミ
ンの存在下クロル炭酸エチル、クロル炭酸イソプロピル
等を用い混合酸無水物とした後、アミンと縮合させるこ
とにより化合物（５）を製造することができる。溶媒と
してはジクロロメタン、クロロホルム等が好ましい。反
応温度は−２０℃〜室温とすることが好ましく、特に０
℃〜室温が好ましい。他の縮合法としては、酸ハライド
を経由する方法や、ジシクロヘキシルカルボジイミド
（ＤＣＣ）やカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）等の
縮合剤を用いる方法等がある。

【００１９】（工程４）化合物（５）を塩基を用い、溶
媒中で部分加水分解することにより化合物（６）を製造
することができる。反応に使用する塩基としては、ナト
リウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム
ｔ−ブトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等
を挙げることができる。特に化合物（５）１モルに対
し、１当量の水酸化カリウムを用いるのが好ましい。ま
た、使用する溶媒は反応に影響を与えなければ特に限定
されず、例えば、水やメタノール、エタノール等のアル
コール類及びそれらの混合溶媒を挙げることができる。
好ましくは水−メタノールの混合溶媒が挙げられる。混
合比は１：１〜１：９が好ましく、特に好ましくは３：
１０である。反応温度は室温から溶媒の沸点までが好ま
しく、溶媒の沸点が好ましい。

【００２０】（工程５）化合物（６）を酸の存在下、溶
媒中で脱炭酸させることにより本発明化合物（１）を製
造することができる。酸としては、塩酸、硫酸、酢酸等
が挙げられ、好ましくは塩酸が挙げられる。溶媒として
はメタノール、エタノール、ジオキサン、テトラヒドロ
フランが挙げられ、好ましくはジオキサンが挙げられ
る。反応温度は室温〜溶媒の沸点が好ましく、特に５０
℃が好ましい。

【００２１】上記反応における目的化合物の単離・精製
は、常法、例えば洗浄、抽出、再結晶、クロマトグラフ
ィー等により行なうことができる。

【００２２】本発明化合物（１）は、優れたＡＧＥ生成
阻害作用を有するため、成人病疾患、特に糖尿病性合併
症の予防及び治療剤として有用である。本発明化合物
（１）をこのような医薬として用いる場合、当該技術分
野で公知の固体又は液体の担体と混合し、非経口投与、
経口投与又は外部投与に適した医薬組成物（医薬製剤）
とすればよい。医薬製剤としては、例えば注射剤、吸入
剤、シロップ剤若しくは乳剤等の液剤；錠剤、カプセル
剤若しくは顆粒剤等の固形剤、又は軟膏、坐剤等の外用
剤等が挙げられる。また、これらの製剤には必要に応じ
て助剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、吸収促進剤又は界面
活性剤等の通常使用される添加剤が含まれてもよい。添
加剤としては注射用蒸留水、リンゲル液、グルコース、
蔗糖シロップ、ゼラチン、食用油、カカオ脂、ステアリ
ン酸マグネシウム又はタルク等が挙げられる。

【００２３】本発明化合物（１）を成人病疾患、特に糖
尿病性合併症の予防、治療剤として使用する場合の投与
量は、投与方法、患者の年齢、体重により異なるが、成
人患者に対し経口投与の場合１日当たり１〜１０００mg
とすることが好ましい。なお、本発明化合物（１）は、
ヒトに限らず、他の哺乳動物について獣医学薬剤として
利用することもできる。

【００２４】

【発明の効果】本発明のジチオリリデンアセトアミド誘
導体は、優れた糖化最終産物（ＡＧＥ）生成阻害作用を
有するため、種々の成人病、特に糖尿病合併症の予防及
び治療用の医薬として有用である。

【００２５】

【実施例】次に、製造例、実施例、試験例を挙げ、本発
明を更に具体的に説明するが、これらは単に例示であり
本発明を何ら制約するものではない。

【００２６】製造例１２−（１，３−ジチオル−２−イリデン）−３−メトキ
シ−３−オキソプロピオン酸（３）の合成２−（１，３−ジチオル−２−イリデン）マロン酸ジメ
チル（２）１１６ｇをメタノール２Ｌに懸濁し、これに
８５％水酸化カリウム３３．５ｇを水２５０mlに溶かし
た溶液を加え、８時間加熱還流した。溶媒を減圧留去し
た後、水２．５Ｌを加え５０℃に加温し不溶物を濾去
し、濾液に濃塩酸５０mlを加え酸性とし、析出物を濾
取、水洗後、４０℃にて風乾し２−（１，３−ジチオル
−２−イリデン）−３−メトキシ−３−オキソプロピオ
ン酸（３）を９２ｇ得た。（収率８４％）

【００２７】¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：12.5(1H,br.s), 7.62
(2H,s), 3.83(3H,s) 融点：１８５−１９０℃（分解）

【００２８】製造例２２−（（２−（１，３−ジチオル−２−イリデン）−３
−メトキシ−３−オキソプロパノイル）アミノ）−５−
メトキシ−５−オキソペンタン酸（４）の合成２−（１，３−ジチオル−２−イリデン）−３−メトキ
シ−３−オキソプロピオン酸（３）１０９ｇをジクロロ
メタン１Ｌに懸濁し氷冷攪拌下、トリエチルアミン６１
ｇを加えた。氷冷攪拌下、これにクロロ炭酸エチル６０
ｇを３０分かけて滴下した。この溶液を、Ｌ−グルタミ
ン酸−γ−メチルエステル８８．５ｇとトリエチルアミ
ン６１ｇのジクロロメタン溶液１Ｌ中に１０℃にて１．
５時間かけて滴下した。室温にて１０時間攪拌した後、
溶媒を減圧下留去し、酢酸エチル２Ｌを加え、析出物を
濾去した。濾液を１Ｎ−塩酸で洗浄し、更に水で洗浄
後、溶媒を減圧留去した。残渣をメタノール８００mlに
て溶かし活性炭１５ｇを加え、４０℃にて１時間攪拌し
た。活性炭を濾去した後、メタノールを減圧下留去し、
トルエン５００mlに溶かした後、トルエンを減圧下留去
し、褐色油状物の２−（（２−（１，３−ジチオル−２
−イリデン）−３−メトキシ−３−オキソプロパノイ
ル）アミノ）−５−メトキシ−５−オキソペンタン酸
（４）を１６４ｇ得た。（収率９１％）

【００２９】¹H-NMR (CDCl₃)δ: 8.94(1H,d,J=7Hz), 8.
10(1H,br.), 7.20(1H,d,J=6Hz),7.15(1H,d,J=6Hz), 4.7
1(1H,q,J=6Hz), 3.95(3H,s), 3.65(3H,s),2.40-2.60(2
H,m), 2.30-2.40(1H,m), 2.10-2.20(1H,m)

【００３０】製造例３５−（ジプロピルアミノ）−４−（（２−（１，３−ジ
チオル−２−イルデン）−３−メトキシ−３−オキソプ
ロパノイル）アミノ）−５−オキソペンタン酸メチルエ
ステル（５）の合成２−（（２−（１，３−ジチオル−２−イリデン）−３
−メトキシ−３−オキソプロパノイル）アミノ）−５−
メトキシ−５−オキソペンタン酸（４）２３９ｇをジク
ロロメタン１．５Ｌに溶かし、トリエチルアミン７０．
７ｇを加え、５〜１０℃にて攪拌下、クロロ炭酸エチル
７１．８ｇを３０分かけて滴下した。更に１５〜２０℃
にて３時間攪拌した後、５〜１０℃にてジ−ｎ−プロピ
ルアミン７０．７ｇを滴下し、室温にて１２時間攪拌し
た。溶媒を減圧下留去し、酢酸エチル２Ｌを加え、析出
物を濾去した。酢酸エチル層を０．５Ｎ塩酸及び水にて
洗浄した後、溶媒を減圧下留去した。残渣にエーテル８
００mlを加え、析出した結晶を濾取することにより、淡
黄色結晶の５−（ジプロピルアミノ）−４−（（２−
（１，３−ジチオル−２−イリデン）−３−メトキシ−
３−オキソプロパノイル）アミノ）−５−オキソペンタ
ン酸メチルエステル（５）を１１３ｇ得た。（収率５７
％）

【００３１】¹H-NMR (CDCl₃)δ: 8.89(1H,d,J=8Hz), 7.
14(1H,d,J=7Hz),7.11(1H,d,J=7Hz), 5.10-5.20(1H,m),
3.97(3H,s), 3.67(3H,s),3.50-3.60(1H,m), 3.40-3.50
(1H,m), 3.20-3.30(1H,m), 3.00-3.10(1H,m),2.30-2.50
(2H,m), 2.10-2.20(1H,m), 1.80-1.90(1H,m), 1.50-1.7
0(4H,m),0.95(3H,t,J=7Hz), 0.89(3H,t,J=7Hz) 融点：１１５−１１７℃

【００３２】製造例４４−（（２−カルボキシ−２−（１，３−ジチオル−２
−イリデン）アセチル）アミノ）−５−（ジプロピルア
ミノ）−５−オキソペンタン酸（６）の合成５−（ジプロピルアミノ）−４−（（２−（１，３−ジ
チオル−２−イリデン）−３−メトキシ−３−オキソプ
ロパノイル）アミノ）−５−オキソペンタン酸メチルエ
ステル（５）１１１ｇをメタノール１Ｌに溶かし、２．
５Ｎ水酸化カリウム３００mlを加え、２時間加熱還流し
た。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣を水で数回洗浄
し、ロウ状物の４−（（２−カルボキシ−２−（１，３
−ジオチル−２−イリデン）アセチル）アミノ）−５−
（ジプロピルアミノ）−５−オキソペンタン酸（６）を
得た。精製することなく次の実施例へ進んだ。

【００３３】実施例１５−（ジプロピルアミノ）−４−（（２−（１，３−ジ
チオル−２−イリデン）アセチル）アミノ）−５−オキ
ソペンタン酸（１）の合成製造例４で得られた４−（（２−カルボキシ−２−
（１，３−ジチオル−２−イリデン）アセチル）アミ
ノ）−５−（ジプロピルアミノ）−５−オキソペンタン
酸（６）に１．５Ｌのジオキサンと活性炭１０ｇを加
え、５０℃にて３０分攪拌した。活性炭を濾去し、濾液
を減圧下留去した。得られた残渣にアセトンを加え、析
出した結晶を濾取し、結晶を水、アセトン、エーテルに
て洗浄し、６０℃にて８時間減圧乾燥することにより、
淡黄色結晶の５−（ジプロピルアミノ）−４−（（２−
（１，３−ジチオル−２−イリデン）アセチル）アミ
ノ）−５−オキソペンタン酸（１）を６７ｇ得た。（収
率７２％、（５）より）

【００３４】¹H-NMR(DMSO-d₆)δ: 12.0(1H,br.), 7.78
(1H,d,J=9Hz),6.84(1H,dd,J=1,6Hz), 6.81(1H,d,J=6H
z), 6.28(1H,d,J=1Hz),4.70-4.80(1H,m), 3.20-3.40(3
H,m), 3.00-3.10(1H,m), 2.23(2H,t,J=7Hz),1.80-1.90
(1H,m), 1.50-1.70(3H,m), 1.40-1.50(2H,m), 0.87(3H,
t,J=7Hz),0.80(3H,t,J=7Hz) 融点：２２０−２２１℃（分解）

【００３５】試験例１卵白リゾチーム１mg／ml、キシロース１００mM及び種々
濃度の被験化合物のジメチルスルホキシド溶液をpH７．
４のリン酸緩衝液生理食塩水に添加し、３７℃で２１日
間インキュベーションした。その後、反応液の一定量を
ラウリル硫酸ナトリウム−ポリアクリルアミド・ゲル電
気泳動法（ＳＤＳ−ＰＡＧＥ）により分離した。泳動
後、ゲルは銀染色法で蛋白質を染色した。被験物質のＡ
ＧＥの生成抑制作用はリゾチーム（１４．４Kda）の二
量体形成（２８．８Kda）の程度を被験化合物非添加を
対照として、ＮＩＨイメージＶｅｒｌ．５５を用いて画
像解析し、５０％抑制率を算出した。結果を表１に示
す。

【００３６】

【表１】

【００３７】上記結果より、本発明化合物はメイラード
反応の進行に伴う蛋白質の架橋形成を抑制する作用を示
すことが判った。この作用は公知のメイラード反応阻害
剤であるアミノグアニジンと同等であり、本発明化合物
は糖尿病性合併症や動脈硬化、老化の予防・治療用の医
薬として極めて有用性の高いものであることが判明し
た。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者松田秀明千葉県我孫子市東我孫子２−29−８

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】次の一般式（１）【化１】〔式中、Ｒ¹及びＲ²は同一又は異なって、水素原子又
はアルキル基を示す〕で表わされるジチオリリデンアセ
トアミド誘導体又はその塩。
【請求項２】請求項１記載のジチオリリデンアセトア
ミド誘導体を有効成分とする医薬。
【請求項３】糖尿病性合併症の予防・治療剤である請
求項２記載の医薬。