JP5727484B2 - I型インターフェロン診断法 - Google Patents
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Description
本願は、その内容全体が参照により組み込まれる、2009年9月3日に出願された米国特許仮出願第61/239,630号に対する優先権を主張する。
本願は、EFS−Webを介してASCII形式で提出され、かつその内容全体が参照により本明細書に組み込まれる、配列表を含む。2010年9月1日に作成されたASCIIコピーはMED217T4.txtという名称で、28,665バイトの大きさである。
A.診断遺伝子
患者のI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロファイルに含まれる遺伝子のグループは、(a)IFI27、IFI44、IFI44L、IFI6およびRSAD2;または(b)IFI44、IFI44L、IFI6およびRSAD2;または(c)IFI27、IFI44L、IFI6およびRSAD2;または(d)IFI27、IFI44、IFI6およびRSAD2;または(e)IFI27、IFI44、IFI44LおよびRSAD2;または(f)IFI27、IFI44、IFI44LおよびIFI6である。
発現プロファイルにおけるIFNα誘導性PDマーカーは、アディポネクチン、アルファ−フェトプロテイン、アポリポタンパク質CIII、ベータ−2ミクログロブリン、癌抗原125、癌抗原19−9、エオタキシン、FABP、第VII因子、フェリチン、IL−10、IL−12p70、IL−16、IL−18、IL−1ra、IL−3、MCP−1、MMP−3、ミオグロビン、SGOT、組織因子、TIMP−1、TNF RII、TNF−アルファ、VCAM−1、vWF、BDNK、補体3、CD40リガンド、EGF、ENA−78、EN−RAGE、IGF−1、MDC、ミエロペルオキシダーゼ、RANTESまたはトロンボポエチンの血清タンパク質レベルのいずれか1つ以上における変化を含み得る。
I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロファイルを含む患者は、任意の数のIFNαまたはI型IFNサブタイプの発現の上方制御をさらに含み得る。IFNαまたはI型IFNサブタイプは、任意の2個以上、2個超、3個超、4個超、5個超、6個超、7個超、8個超、9個超または10個超のIFNαまたはI型IFNサブタイプを含み得る。これらのサブタイプは、IFNα1、IFNα2、IFNα4、IFNα5、IFNα6、IFNα7、IFNα8、IFNα10、IFNα14、IFNα17、IFNα21、IFNβまたはIFNωを含み得る。患者は、IFNサブタイプFNα1、FNα2、IFNα8およびIFNα14の発現の上方制御を含み得る。
I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロファイルを含む患者は、IFNAR1もしくはIFNAR2のいずれかまたはその両方のIFNα受容体、またはTNFαまたはIFNγまたはIFNγ受容体(IFNGR1、IFNGR2、またはIFNGR1とIFNGR2の両方)の発現の上方制御をさらに含み得る。患者は、単にIFNAR1もしくはIFNAR2のいずれかまたはその両方のIFNα受容体、またはTNFαまたはIFNγまたはIFNγ受容体(IFNGR1、IFNGR2、またはIFNGR1とIFNGR2の両方)の発現の上方制御を含む患者として同定され得る。
患者の発現プロファイルにおけるI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカーの上方制御または下方制御は、対照由来の試料(患者の疾患組織でない試料(例えば、乾癬患者の非病変皮膚)由来または疾患もしくは障害に罹患していない健常者由来であり得る)のものに比べて任意の程度であり得るか、またはその発現が疾患により変化しない患者由来遺伝子(いわゆる「ハウスキーピング」遺伝子)のものと比べたものであり得る。
IFNα誘導性PDマーカーの遺伝子発現または活性の上方または下方制御は、当該技術分野で公知の任意の手段により決定し得る。例えば、遺伝子発現の上方または下方制御は、mRNAレベルを決定することにより検出し得る。mRNA発現は、ノーザンブロット法、スロットブロット法、定量的逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応または遺伝子チップハイブリダイゼーション技術により決定し得る。例えば、遺伝子チップハイブリダイゼーション技術のための核酸アレイ作製の例として、米国特許第5,744,305号および同第5,143,854号を参照されたい。遺伝子発現測定のためのTAQMAN(登録商標)法の使用法の例として、Establishing and functional characterization of an HEK−293 cell line expressing autofluorescently tagged β−actin(pEYFP−ACTIN)and the neurokinin type 1 receptor(NK1−R)Hrovat,A;Zavec,AB;Pogacnik,A;Frangez,R;Vrecl,M 2010 Cellular & Molecular Biology Letters 1,55−69,Expression profiles of proliferative and antiapoptotic genes in sporadic and colitis−related mouse colon cancer models Svec,J;Ergang,P;Mandys,V;Kment,M;Pacha,J 2010 International Journal of Experimental Pathology 1,44−53、およびProtein kinase inhibitors emodin and dichloro−ribofuranosylbenzimidazole modulate the cellular accumulation and cytotoxicity of cisplatin in a schedule−dependent manner Kurokawa,T;He,GA;Siddik,ZH 2010 Cancer Chemotherapy and Pharmacology 3,427−436を参照されたい。
I型IFNまたはIFNα誘導性疾患、障害または状態は、I型IFNまたはIFNαのPDマーカー発現プロファイルまたは遺伝子サインを示す任意のものである。PDマーカー発現プロファイルおよび遺伝子サインは同等のものであることが理解されるであろう。上記疾患、障害または状態としては、自己免疫的要素を有するもの、例えば全身性エリテマトーデス(SLE)、インスリン依存性糖尿病、炎症性腸疾患(クローン病、潰瘍性大腸炎およびセリアック病を含む)、多発性硬化症、乾癬、自己免疫性甲状腺炎、強皮症、関節リウマチ、糸球体腎炎、特発性炎症性筋炎、シェーグレン症候群、血管炎、封入体筋炎(IBM)、皮膚筋炎、多発性筋炎、ループス腎炎およびサルコイドーシスなどが挙げられる。その他の疾患、障害または状態としては、移植片対宿主病および移植拒絶反応が挙げられる。
患者は、例えば国際出願PCT/US2007/024941号で論じられている数多くの症状のうちの任意のものも示し得るか、または同明細書で論じられている臨床的SLEDAIスコアまたはBILAGスコアを有し得る。これらの症状は、疲労、器官損傷、頬部紅斑および脱毛症を含み得る。患者は、既知の臨床スコアリングシステム、例えば、過去10日以内に測定および評価される、SLE疾患活動性の指標であるSLEDAI(Bombardier C,Gladman D D,Urowitz M B,Caron D,Chang C Hおよびthe Committee on Prognosis Studies in SLE:Derivation of the SLEDAI for Lupus Patients.Arthritis Rheum 35:630−640,1992)を用いてスコア化し得る。SLEDAIスコアリングシステムでの疾患活動性は0〜105の範囲であり得る。以下のSLEDAI活動性のカテゴリーが定められている:無活動性(SLEDAI=0);軽度の活動性(SLEDAI=1〜5);中等度の活動性(SLEDAI=6〜10);高度の活動性(SLEDAI=11〜19);非常に高度の活性(SLEDAI=20以上)(Griffithsら,Assessment of Patients with Systemic Lupus Erythematosus and the use of Lupus Disease Activity Indices)。もう1つの疾患スコアリング指標は、8種類の器官系:全身、粘膜皮膚系、神経系、筋骨格系、心血管系、呼吸器系、腎臓系および血液系の結果における特定の臨床症状に基づくSLEの活動性指標であるBILAG指標である。スコアリングは文字形式に基づくが、各文字に加重した数値スコアを割り当てることも可能であり、これにより0〜72の範囲でBILAGスコアを算出することが可能となる(Griffithsら,Assessment of Patients with Systemic Lupus Erythematosus and the use of Lupus Disease Activity Indices)。その他のスコアリング指標としては、PGAスコア、複合応答指標(CRI)およびANAM4(商標)試験が挙げられる。本明細書に記載されている、例えば自己免疫障害治療の方法は、当該技術分野で公知の任意の分類法により測定される疾患活動性の任意の活動性レベル、例えば、軽度、中等度、高度または非常に高度の活動性レベルを有すると同定される任意の被検体に対して使用し得る。本明細書に記載されている、例えば自己免疫障害治療の方法は、患者の症状の減少をもたらし得るか、または患者のI型IFNまたはIFNα誘導性疾患、障害または状態に対する疾患スコアの改善をもたらし得る。
治療剤を患者に投与し得るか、または患者を薬剤もしくは治療剤投与のための候補として同定し得る。治療剤はI型インターフェロンまたはIFNα活性を調節し得る。適切な治療剤は、I型IFNまたはIFNαと結合してその活性を調節する分子を含む。適切な治療剤は、I型インターフェロンまたはIFNαの受容体と結合してその活性を調節する分子を含む。治療剤は低分子または生物学的薬剤であり得る。治療剤が低分子である場合、それを合成するか、または天然源から同定および単離し得る。
抗体は、合成抗体、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、組換え作製抗体、細胞内抗体、多重特異性抗体(二重特異性抗体を含む)、ヒト抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体、一本鎖Fv(scFv)(二重特異性scFvを含む)、BiTE分子、一本鎖抗体、Fabフラグメント、F(ab’)フラグメント、ジスルフィド結合Fv(sdFv)または上記のいずれかのエピトープ結合フラグメントであり得る。抗体は、いずれかの免疫グロブリン分子または免疫グロブリン分子の活性部分であり得る。さらに、抗体は任意のアイソタイプであり得る。例えば、それはアイソタイプIgG1、IgG2、IgG3またはIgG4のいずれかであり得る。抗体は、可変および定常領域を含む完全長抗体、あるいはその抗原結合フラグメント、例えば一本鎖抗体またはFabもしくはFab’2フラグメントであり得る。また抗体は、細胞毒素または放射性同位元素のような治療剤とコンジュゲートまたは連結されていてもよい。
IFNα仲介性障害を治療するための候補治療剤は、本開示に包含される方法により同定され得る。候補治療剤は、低分子または生物学的薬剤を含めた任意のタイプの分子であり得る。本開示に包含される方法により同定される候補治療剤は、疾患、障害または状態のための治療剤として有用であることが直ちに同定され得る。あるいは、本開示に包含される方法により同定される候補治療剤は、患者治療用の選択の前に、さらに試験および/または修飾する必要があり得る。あるいは、本開示に包含される方法により同定される候補治療剤は、さらなる試験の後、患者治療用の分子としての選択から外され得る。
薬剤による治療は、I型IFNまたはIFNα誘導性プロファイルの中和をもたらし得る。薬剤による治療は、I型IFNまたはIFNα仲介性の疾患または障害の1つ以上の症状の減少をもたらし得る。薬剤による治療は、I型IFNまたはIFNα仲介性の疾患または障害に関連した再燃の減少をもたらし得る。薬剤による治療は、I型IFNまたはIFNα仲介性の疾患または障害を有する患者の予後の改善をもたらし得る。薬剤による治療は、患者のより高い生活の質をもたらし得る。薬剤による治療は、患者への第二の薬剤の共投与の必要性を軽減するか、または第二の薬剤の投与量を減少させ得る。薬剤による治療は、I型IFNまたはIFNα仲介性の疾患または障害に関連した患者の入院回数を減少させ得る。
試料は、本開示の方法で患者からも入手し得る。試料としては、任意の生物学的液体または組織、例えば全血、唾液、尿、滑液、骨髄、脳脊髄液、鼻分泌液、痰、羊水、気管支肺胞洗浄液、末梢血単核球、全白血球細胞、リンパ節細胞、脾細胞、扁桃腺細胞または皮膚が挙げられる。試料は、当該技術分野で公知の任意の手段により入手し得る。
患者の疾患進行のモニター法では、患者由来の試料を薬剤、例えば、I型IFNまたはIFNαと結合してその活性を調節する薬剤、またはI型IFNまたはIFNαと結合するがその活性を調節しない薬剤、またはI型IFNまたはIFNαと結合してその活性を調節する薬剤を含み得るまたは含み得ない薬剤の組合せの投与の前後に入手し得る。I型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロファイルは、(薬剤投与の前後の)試料中で入手し得る。試料中のI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロファイルを比較する。比較は、試料中に存在するI型IFNまたはIFNα誘導性マーカーの数であり得るか、または試料中に存在するI型IFNまたはIFNα誘導性マーカーの量であり得るか、またはそれらの任意の組合せであり得る。上方制御されたI型IFNまたはIFNα誘導性マーカーの数またはレベル(またはそれらの組合せ)が、治療剤投与の後に得られた試料において、治療剤投与の前に得られた試料に比べて減少する場合、治療剤の有効性を示す差異が示され得る。上方制御されたI型IFNまたはIFNα誘導性マーカーの数は、少なくとも1倍、少なくとも2倍、少なくとも3倍、少なくとも4倍、少なくとも5倍、少なくとも6倍、少なくとも7倍、少なくとも8倍、少なくとも9倍または少なくとも10倍だけ減少し得る。所与の上方制御されたI型IFNまたはIFNα誘導性マーカーのレベルは、少なくとも10%、少なくとも20%、少なくとも25%、少なくとも30%、少なくとも35%、少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%または少なくとも95%だけ減少し得る。レベルが減少した上方制御されたI型IFNまたはIFNα誘導性マーカーの数は、少なくとも1つ、少なくとも2つ、少なくとも3つまたは少なくとも4つであり得る。上方制御されたI型IFNまたはIFNα誘導性マーカーの数の減少とレベルの減少の任意の組合せが有効性を示し得る。下方制御されたI型IFNまたはIFNα誘導性マーカーの数またはレベル(またはそれらの任意の組合せ)が、治療剤投与の後に得られた試料において、治療剤投与の前に得られた試料に比べて減少する場合、治療剤の有効性を示す差異が示され得る。
本開示はキットおよびプローブも包含する。プローブは、IFNα誘導性PDマーカー発現プロファイルに含まれ得る任意の遺伝子の任意の発現または活性を検出する任意の分子であり得る。
本開示はIFN活性の検出法も包含する。これらの方法は、インターフェロン刺激応答エレメントの制御下にあるレポーター遺伝子を含むポリヌクレオチド配列を含む細胞を使用し得る。ポリヌクレオチド配列を含む細胞は、ポリヌクレオチド配列によるトランスフェクションまたは形質転換が可能であり、かつ培養で維持することができる任意の細胞であり得る。このような細胞としては、動物細胞、細菌細胞、酵母細胞、昆虫細胞または植物細胞が挙げられる。これらの細胞は、付着性であり得るか、または浮遊状態で培養し得る。細胞が動物細胞である場合、細胞は既知の細胞系、例えばHeLa、COS、NIH3T3、AGS、293、CHO、Huh−7、HUVEC、MCF−7、C6、BHK−21、BNL CL2、C2C12、HepG2およびATDC5などに由来し得る。その他の数多くの細胞系が知られており、かつ当業者により入手可能である。あるいは細胞は、不死化されているかまたはされていない初代細胞であり得る。
実施形態1.I型IFNまたはIFNα仲介性の疾患または障害を有する患者を治療する方法であって:
I型IFNまたはIFNαと結合してその活性を調節する薬剤を投与し;
患者がI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロファイルを含み;かつ
薬剤が患者のI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロファイルを中和することを含む方法。
I型IFNまたはIFNαと結合してその活性を調節する薬剤を投与し;
薬剤が患者のI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロファイルを中和することを含む方法。
I型IFNまたはIFNαと結合してその活性を調節する薬剤を患者に投与し;
薬剤が患者のI型IFNまたはIFNα誘導性PDマーカー発現プロファイルを中和することを含む方法。
(a)IFI27、IFI44、IFI44L、IFI6およびRSAD2;
(b)IFI44、IFI44L、IFI6およびRSAD2;
(c)IFI27、IFI44L、IFI6およびRSAD2;
(d)IFI27、IFI44、IFI6およびRSAD2;
(e)IFI27、IFI44、IFI44LおよびRSAD2ならびに
(f)IFI27、IFI44、IFI44LおよびIFI6
から選択される遺伝子セットの上方制御された発現または活性を含む、実施形態1〜6のいずれか1つの方法。
(a)IFI27、IFI44、IFI44L、IFI6およびRSAD2;
(b)IFI44、IFI44L、IFI6およびRSAD2;
(c)IFI27、IFI44L、IFI6およびRSAD2;
(d)IFI27、IFI44、IFI6およびRSAD2;
(e)IFI27、IFI44、IFI44LおよびRSAD2;ならびに
(f)IFI27、IFI44、IFI44LおよびIFI6
から選択される遺伝子セットの上方制御された発現または活性からなる、実施形態1〜6のいずれか1つの方法。
患者由来の第二の試料における第二のIFNα誘導性PDマーカー発現プロファイルを入手し;
第一の発現プロファイルと比較した第二の発現プロファイルにおけるI型IFNもしくはIFNα誘導性マーカーの数もしくはレベルの増加が、疾患進行を予後診断する;または
第一の発現プロファイルと比較した第二の発現プロファイルにおけるI型IFNもしくはIFNα誘導性マーカーの数もしくはレベルの減少が、疾患退行を予後診断する
ことを含む方法。
(a)IFI27、IFI44、IFI44L、IFI6およびRSAD2;
(b)IFI44、IFI44L、IFI6およびRSAD2;
(c)IFI27、IFI44L、IFI6およびRSAD2;
(d)IFI27、IFI44、IFI6およびRSAD2;
(e)IFI27、IFI44、IFI44LおよびRSAD2;ならびに
(f)IFI27、IFI44、IFI44LおよびIFI6
から選択される遺伝子セットの発現または活性を含む、実施形態24〜28のいずれか1つの方法。
(a)IFI27、IFI44、IFI44L、IFI6およびRSAD2;
(b)IFI44、IFI44L、IFI6およびRSAD2;
(c)IFI27、IFI44L、IFI6およびRSAD2;
(d)IFI27、IFI44、IFI6およびRSAD2;
(e)IFI27、IFI44、IFI44LおよびRSAD2;ならびに
(f)IFI27、IFI44、IFI44LおよびIFI6
から選択される遺伝子セットの発現または活性からなる、実施形態24〜28のいずれか1つの方法。
患者由来の第一の試料における第一のIFNα誘導性PDマーカー発現プロファイルを入手すること;
IFNαと結合してその活性を調節する治療剤を投与すること;
患者由来の第二の試料における第二のIFNα誘導性PDマーカー発現プロファイルを入手すること;および
第一と第二のIFNα誘導性PDマーカー発現プロファイルを比較することを含み、
第一と第二のIFNα誘導性PDマーカー発現プロファイルにおける差異が、IFNαと結合してその活性を調節する治療剤の有効性のレベルを示す方法。
(a)IFI27、IFI44、IFI44L、IFI6およびRSAD2;
(b)IFI44、IFI44L、IFI6およびRSAD2;
(c)IFI27、IFI44L、IFI6およびRSAD2;
(d)IFI27、IFI44、IFI6およびRSAD2;
(e)IFI27、IFI44、IFI44LおよびRSAD2;ならびに
(f)IFI27、IFI44、IFI44LおよびIFI6
から選択される遺伝子セットの上方制御された発現または活性を含む、実施形態33の方法。
(a)IFI27、IFI44、IFI44L、IFI6およびRSAD2;
(b)IFI44、IFI44L、IFI6およびRSAD2;
(c)IFI27、IFI44L、IFI6およびRSAD2;
(d)IFI27、IFI44、IFI6およびRSAD2;
(e)IFI27、IFI44、IFI44LおよびRSAD2;ならびに
(f)IFI27、IFI44、IFI44LおよびIFI6
から選択される遺伝子セットの上方制御された発現または活性からなる、実施形態33の方法。
患者由来の試料中のIFNα誘導性PDマーカー発現プロファイルの有無を検出し、
IFNα誘導性PDマーカー発現プロファイルの存在の検出が、IFNαと結合してその活性を調節する治療剤のための候補として患者を同定する
ことを含む方法。
(a)IFI27、IFI44、IFI44L、IFI6およびRSAD2;
(b)IFI44、IFI44L、IFI6およびRSAD2;
(c)IFI27、IFI44L、IFI6およびRSAD2;
(d)IFI27、IFI44、IFI6およびRSAD2;
(e)IFI27、IFI44、IFI44LおよびRSAD2;ならびに
(f)IFI27、IFI44、IFI44LおよびIFI6
から選択される遺伝子セットの上方制御された発現または活性を含む、実施形態55の方法。
(a)IFI27、IFI44、IFI44L、IFI6およびRSAD2;
(b)IFI44、IFI44L、IFI6およびRSAD2;
(c)IFI27、IFI44L、IFI6およびRSAD2;
(d)IFI27、IFI44、IFI6およびRSAD2;
(e)IFI27、IFI44、IFI44LおよびRSAD2;ならびに
(f)IFI27、IFI44、IFI44LおよびIFI6
から選択される遺伝子セットの上方制御された発現または活性からなる、実施形態55の方法。
患者由来の試料中のIFNα誘導性PDマーカー発現プロファイルの有無を検出し、
IFNα誘導性PDマーカー発現プロファイルの存在の検出が、患者をIFNαレベルの増加と関連した障害を有すると同定する
ことを含む方法。
(a)IFI27、IFI44、IFI44L、IFI6およびRSAD2;
(b)IFI44、IFI44L、IFI6およびRSAD2;
(c)IFI27、IFI44L、IFI6およびRSAD2;
(d)IFI27、IFI44、IFI6およびRSAD2;
(e)IFI27、IFI44、IFI44LおよびRSAD2;ならびに
(f)IFI27、IFI44、IFI44LおよびIFI6
から選択される遺伝子セットの上方制御された発現または活性を含む、実施形態71の方法。
(a)IFI27、IFI44、IFI44L、IFI6およびRSAD2;
(b)IFI44、IFI44L、IFI6およびRSAD2;
(c)IFI27、IFI44L、IFI6およびRSAD2;
(d)IFI27、IFI44、IFI6およびRSAD2;
(e)IFI27、IFI44、IFI44LおよびRSAD2;ならびに
(f)IFI27、IFI44、IFI44LおよびIFI6
から選択される遺伝子セットの上方制御された発現または活性からなる、実施形態71の方法。
IFNα誘導性PDマーカー発現プロファイルを含む細胞を薬剤と接触させること;および
細胞のIFNα誘導性PDマーカー発現プロファイルにおける変化の有無を検出することを含み、
IFNα誘導性PDマーカー発現プロファイルの遺伝子の上方制御における減少を含む変化の存在が、その薬剤が候補治療剤であることを示す方法。
(a)IFI27、IFI44、IFI44L、IFI6およびRSAD2;
(b)IFI44、IFI44L、IFI6およびRSAD2;
(c)IFI27、IFI44L、IFI6およびRSAD2;
(d)IFI27、IFI44、IFI6およびRSAD2;
(e)IFI27、IFI44、IFI44LおよびRSAD2;ならびに
(f)IFI27、IFI44、IFI44LおよびIFI6
から選択される遺伝子セットの上方制御された発現または活性を含む、実施形態82の方法。
(a)IFI27、IFI44、IFI44L、IFI6およびRSAD2;
(b)IFI44、IFI44L、IFI6およびRSAD2;
(c)IFI27、IFI44L、IFI6およびRSAD2;
(d)IFI27、IFI44、IFI6およびRSAD2;
(e)IFI27、IFI44、IFI44LおよびRSAD2;ならびに
(f)IFI27、IFI44、IFI44LおよびIFI6
から選択される遺伝子セットの上方制御された発現または活性からなる、実施形態82の方法。
(a)IFI27、IFI44、IFI44L、IFI6およびRSAD2;または
(b)IFI44、IFI44L、IFI6およびRSAD2;または
(c)IFI27、IFI44L、IFI6およびRSAD2;または
(d)IFI27、IFI44、IFI6およびRSAD2;または
(e)IFI27、IFI44、IFI44LおよびRSAD2;または
(f)IFI27、IFI44、IFI44LおよびIFI6
のいずれか1つの発現を特異的に増幅し検出するポリヌクレオチドを含む、プライマーセット。
(a)IFI27、IFI44、IFI44L、IFI6およびRSAD2;または
(b)IFI44、IFI44L、IFI6およびRSAD2;または
(c)IFI27、IFI44L、IFI6およびRSAD2;または
(d)IFI27、IFI44、IFI6およびRSAD2;または
(e)IFI27、IFI44、IFI44LおよびRSAD2;または
(f)IFI27、IFI44、IFI44LおよびIFI6
のいずれか1つの発現を特異的に検出するポリヌクレオチドからなるプライマーセット。
1)被検体から得た試料からRNAを単離すること;
2)そのRNAからcDNAを合成すること;
3)そのcDNAを、配列番号25〜32の核酸配列とハイブリダイズするオリゴヌクレオチドとハイブリダイズさせること;および
4)そのcDNAを増幅し、増幅産物を検出すること
を含む、99〜106のいずれかの実施形態の方法。
1)被検体から得た試料からRNAを単離すること;
2)そのRNAからcDNAを合成すること;
3)そのcDNAを、配列番号25〜35の核酸配列とハイブリダイズするオリゴヌクレオチドとハイブリダイズさせること;および
4)そのcDNAを増幅し、増幅産物を検出すること
を含む、99〜112のいずれかの実施形態の方法。
a)被検体の試料中のIFI27、IFI44、IFI44L、IFI6およびRSAD2のうちの少なくとも4つのmRNAの増加を検出することにより治療に適した被検体を同定し、少なくとも約4倍のmRNA増加が治療に適した被検体を示すこと;および
b)治療剤を投与すること
を含む方法。
1)被検体から得た試料からRNAを単離すること;
2)そのRNAからcDNAを合成すること;
3)そのcDNAを、配列番号25〜35の核酸配列とハイブリダイズするオリゴヌクレオチドとハイブリダイズさせること;および
4)そのcDNAを増幅し、増幅産物を検出すること
を含む、99〜122のいずれかの実施形態の方法。
a)被検体の試料中のIFI27、IFI44、IFI44L、IFI6およびRSAD2のうちの少なくとも4つのmRNAの増加を検出し、mRNA増加が以下の演算法:
b)治療剤を投与すること
を含む方法。
1)被検体から入手した試料からRNAを単離すること;
2)そのRNAからcDNAを合成すること;
3)そのcDNAを、配列番号25〜35の核酸配列とハイブリダイズするオリゴヌクレオチドとハイブリダイズさせること;および
4)そのcDNAを増幅し、増幅産物を検出すること
を含む、99〜128のいずれかの実施形態の方法。
A.背景
遺伝子発現プロファイリングを用いて、その転写産物が3つの選択基準を満たす薬力学(PD)遺伝子を同定した。具体的には、この基準は1)I型IFNサブタイプにより誘導可能であること、2)SLE患者血清中においてMEDI−545により抑制されること、および3)SLE患者において正常な健常ドナーに比べて過剰発現されることである。このような遺伝子としては、それぞれその内容全体が参照により組み込まれる、2007年12月6日に出願された国際出願PCT/US2007/024947号、2008年5月5日に出願された同PCT/US2008/062646号、2009年2月6日に出願された同PCT/US2009/033407号および2009年6月19日に出願された同PCT/US2009/048028号の遺伝子が挙げられる。
診断検査は定量的逆転写‐ポリメラーゼ連鎖反応(qRT−PCR)に基づくものであ。この検査は、4つの標的遺伝子:IFI44、IFI44L、IFI27およびRSAD2から生じる転写産物を増幅し検出する。またこの診断検査は、対照(「ハウスキーピング遺伝子」)としての内在性RNA分子のセット:ACTB、GAPDHおよび18S rRNAも増幅し検出する。転写産物標的は、許可されているPAXgene(商標)Blood RNA System(Qiagen,キットカタログ番号762164;Becton Dickinson,採血管カタログ番号762165;K042613)を用いて患者から採取した全血試料から得られた全RNA試料から増幅する。PAXgene(商標)Blood RNAキットに明記されている手順を用いてRNAを単離する。2つの配列特異的な順方向および逆方向プライマー(未標識)を用いて標的転写産物を増幅する。蛍光レポーター部分であるFAMおよび蛍光クエンチャー部分であるBHQ1で標識した配列特異的プローブを用いて、増幅された各標的を検出する。各標的を96ウェルプレートの各ウェルにおいて増幅し検出する。試料中の各転写産物量の定量をClinical Multiplex Test Systemである、SDSソフトウェアバージョン1.4を備えたApplied Biosystems 7500 Fast DxリアルタイムPCR機器(Applied Biosystems,Foster City,CA,カタログ番号4406985;K082562)での蛍光検出に基づいて行う。
1.RNA調製
許可されているPAXgene(商標)Blood RNA System(Qiagen,キットカタログ番号762164;Becton Dickinson,採血管カタログ番号762165;K042613)を用いて、全RNAを全血から調製し、cDNA合成の鋳型を得る。RNAの収率および品質を、260nmおよび280nmの波長での吸光度を測定することにより分光測光法で試験する。RNA収率は式C(mg/ml)=A280/0.025を用いて算出する。さらに、260nmおよび280nmにおける吸光度の比を用いてRNAの純度を評価する。A260/A280比の許容範囲は1.6以上である。
液体RT酵素MixならびにRTプライマーおよびヌクレオチドを含有するRT緩衝液を用いて、cDNAを精製全RNAから合成する。cDNAの合成は、RNA分子とハイブリダイズし、かつRT酵素の基質として働くランダムヘキサデカマーの混合物であるRTプライマーを使用した、ランダムプライミング法を用いる。得られたcDNAは、RNA試料中に存在する配列を表すDNAの比例混合物を含有する。
試料中の各転写産物量の定量を、SDSソフトウェアバージョン1.4を備えたApplied Biosystems 7500 Fast DxリアルタイムPCR機器(Applied Biosystems,Foster City,CA,カタログ番号4406985;K082562)での蛍光検出に基づいて行い、これにより、RNA試料中の転写産物の相対存在量に対応する、各標的のサイクル閾値(Ct)の値が決定される。この機器は、各増幅サイクルの伸長段階におけるポリメラーゼの5’−3’エキソヌクレアーゼ活性による隣接レポーター−クエンチャーの切り離しにより生じた蛍光シグナルの幾何学的増加を測定することによりCtを決定する。各遺伝子および対照の定量的Ct値を用いて、I型インターフェロン誘導性遺伝子の過剰発現のスコアを算出する。
逆転写、cDNA合成、PCR、ハイブリダイゼーションおよび/または検出段階における潜在的なユーザーエラー、汚染、交差反応および/または検査不具合を検出するために、実行ごとに任意に含まれるインビトロ転写産物(IVT)RNA対照(それぞれの4つの標的遺伝子およびハウスキーピング遺伝子対照)を設計する。対照結果は、所与の実行を有効または無効とするための有効性の対照として使用する。これらは、許可されているPAXgene(商標)Blood RNA Systemにより行われ、かつRNA品質検査により管理されたRNA単離の有効性を立証するためには使用しない。カットオフに近い陰性および低い陽性対照も含め得る。
ソフトウェアを使用して、上記方程式を用いてデルタCtを算出する。次いでデルタCtを用いて定量試験結果を決定するが、ここでは、カットオフ以上のスコアが陽性の試験結果であり、カットオフ未満のスコアが陰性の試験結果である。陰性の試験結果は、患者がシファリムマブ治療に応答する可能性がない(非応答者である)ことを示し、陽性の試験結果は、患者がシファリムマブ治療に応答する可能性がある(応答者である)ことを示す。
2つの主要な方法を用いて、診断陽性患者対陰性患者を命名するために使用する閾値を決定した。第一に、202人のSLE被検者の4遺伝子診断の変化倍数スコアの分布を、単一の最頻値以外の最頻値の存在に関して評価した。このような多峰性分布は、2つ以上のスコア母集団の存在を示唆し得る。この分布から2つの異なる最頻値を特定し、これら2つの最頻値を区別する領域の重心を約4の値で見出した。この分布は、約2〜約8の範囲を用いて2つの最頻値が区別され、適切な平均変化倍数のカットオフが約2と約8の間であり得ることを示している。
本発明者らは、MI−CP152にわたってすべてのシファリムマブ用量群をプールし、ベースラインからのSELENA−SLEDAIの4ポイント以上の減少(SELENA−SLEDAI応答者)という臨床エンドポイントを用いて、182日目に46.6%の陽性的中率(PPV;診断陽性被検者[Dx+]のうち応答者である被験者のパーセンテージ)を算出した。同様に、182日目に82.1%の陰性的中率(NPV;診断陰性被検者[Dx−]のうち非応答者である被験者のパーセンテージ)を算出した。この同じ臨床エンドポイントでは、感度および特異度の値は87.0%および32.9%であった。
図3Aおよび3Bは、中等度から重度の活動性SLEを有する患者におけるMEDI−545の複数回静脈内投与を評価するための第1b相、多施設、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、用量漸増研究のデータを示す。すべてのSLE被験者は、予備スクリーニングにおいて6以上のSLEDAIスコアを有する。図3Aおよび3Bは、プラセボまたは0.3/1/3/10mg/kgのMEDI−545のコホートの4遺伝子(IFI27、IFI44、IFI44LおよびRSAD2)サイン陽性または陰性のSLE患者の対時間曲線下面積マイナスベースラインSLEDAIスコアを示す。図3Aはサイン陽性、図3Bはサイン陰性である。
データは試験CP152のものである。中等度から重度の活動性SLEを有する被験者をI型IFNサインのスクリーニングにより層別化した後、0〜182日目までプラセボまたはシファリムマブを投与した。4ポイント以上のSLEDAI減少(疾患活動性における改善)であるSLEDAI応答を示す。黒四角/実線はシファリムマブ投与被験者を表し、白四角/点線はプラセボ患者を表す。182〜210日目のみの短い線は、182〜210日目の平均値であり、記号のない実線はシファリムマブ被験者の平均値を表し、記号のない点線はプラセボ被験者の平均値を表す。少なくとも1用量のプラセボまたはシファリムマブを投与され、かつ6以上ベースラインSLEDAIスコアを有する患者が含まれており、1、3または10mg/kgのシファリムマブまたはプラセボを投与された被験者のデータが示されている。196日目以前に疾患活動性の増加に対してプロトコールで許容されるものより高いレベルのレスキュー副腎皮質ステロイド剤を必要とした被験者は、この解析では非応答者と見なされる。
図5Aおよび5B。データは試験CP152のものである。中等度から重度の活動性SLEを有する被験者をI型IFNサインのスクリーニングにより層別化した後、0〜182日目までプラセボまたはシファリムマブを投与した。4ポイントを超えるSLEDAI減少(疾患活動性における改善)であるSLEDAI応答を示す。黒四角/実線はシファリムマブ投与被験者を表し、白四角/点線はプラセボ患者を表す。182〜210日目のみの短い線は、182〜210日目の平均値であり、記号のない実線はシファリムマブ被験者の平均値を表し、記号のない点線はプラセボ被験者の平均値を表す。少なくとも1用量のプラセボまたはシファリムマブを投与され、かつ6を超えるベースラインSLEDAIスコアを有する被験者が含まれており、1、3または10mg/kgのシファリムマブまたはプラセボを投与された被験者のデータが示されている。196日目以前に疾患活動性の増加に対してプロトコールで許容されるものより高いレベルのレスキュー副腎皮質ステロイド剤を必要とした被験者は、この解析では非応答者と見なされる。
図6Aおよび6Bに示されるように、被験者の複合応答は、陽性の4遺伝子サインスコアと相関する。データは試験CP152のものである。中等度から重度の活動性SLEを有する被験者をI型IFNサインのスクリーニングにより層別化した後、0〜182日目まで、プラセボまたは0.3、1、3もしくは10mg/kgのIV用量のシファリムマブを2週間ごとに投与した。4ポイント以上のSLEDAI減少(改善)および1以下の新たなBILAG Bスコア(少なくとも中等度の再燃の尺度)および3インチ(約7.6cm)視覚的アナログ尺度で0.3インチ(約0.76cm)を超える医師包括評価(physician global assessment)の悪化なしである複合応答を示す。黒四角/実線はシファリムマブ投与被験者を表し、白四角/点線はプラセボ患者を表す。182〜210日目のみの短い線は、182〜210日目の平均値であり、記号のない実線はシファリムマブ被験者の平均値を表し、記号のない点線はプラセボ被験者の平均値を表す。少なくとも1用量のプラセボまたはシファリムマブを投与され、かつ6以上のベースラインSLEDAIスコアを有する被験者が含まれる。196日目以前に疾患活動性の増加に対してプロトコールで許容されるものより高いレベルのレスキュー副腎皮質ステロイド剤を必要とした被験者は、この解析では非応答者と見なされる。図6Aは、スクリーニングで診断試験が陽性の被験者を含み、182〜210日目の平均複合応答(%)はシファリムマブ被験者(n=88)で46.4%、およびプラセボ被験者(n=29)で36.1%である。図6Bは、スクリーニングで診断試験が陰性の被験者を含み、182〜210日目の平均複合応答はシファリムマブ被験者(n=28)で19.1%、およびプラセボ被験者(n=9)で14.8%である。
図7Aおよび7Bに示されるように、SLEDAI曲線下面積マイナスベースラインの減少は、陽性の4遺伝子サインスコアと相関する。データは試験CP152のものである。中等度から重度の活動性SLEを有する被験者をI型IFNサインのスクリーニングにより層別化した後、0〜182日目まで、プラセボまたは0.3、1、3もしくは10mg/kgのIV用量のシファリムマブを2週間ごとに投与した。SLEDAIスコア(疾患活動性の尺度)に対する曲線下面積マイナスベースラインを示し、負の大きな値ほど疾患活動性における大きな減少を示す。黒四角/実線はシファリムマブ投与被験者を表し、白四角/点線はプラセボ患者を表す。182〜210日目のみの短い線は、182〜210日目の平均値であり、記号のない実線はシファリムマブ被験者の平均値を表し、記号のない点線はプラセボ被験者の平均値を表す。少なくとも1用量のプラセボまたはシファリムマブを投与された被験者が含まれる。図7Aは、スクリーニングで診断試験が陽性の被験者を含み、182〜210日目の平均曲線下面積マイナスベースラインはシファリムマブ被験者(n=92)で−2.34、およびプラセボ被験者(n=30)で−1.14である。図7Bは、スクリーニングで診断試験が陰性の被験者を含み、182〜210日目の平均曲線下面積マイナスベースラインはシファリムマブ被験者(n=29)で−0.46、およびプラセボ被験者(n=10)で−0.88である。
図8Aおよび8Bに示されるように、ベースラインからのSLEDAIの減少は、陽性の4遺伝子サインスコアと相関する。データは試験CP152のものである。中等度から重度の活動性SLEを有する被験者をI型IFNサインのスクリーニングにより層別化した後、0〜182日目まで、プラセボまたは0.3、1、3もしくは10mg/kgのIV用量のシファリムマブを2週間ごとに投与した。6以上のベースラインSLEDAIを有する患者において4ポイント以上のSLEDAI減少(疾患活動性における改善であるSLEDAI応答を示す。黒四角/実線はシファリムマブ投与被験者を表し、白四角/点線はプラセボ患者を表す。182〜210日目のみの短い線は、182〜210日目の平均値であり、記号のない実線はシファリムマブ被験者の平均値を表し、記号のない点線はプラセボ被験者の平均値を表す。少なくとも1用量のプラセボまたはシファリムマブを投与された被験者。196日目以前に疾患活動性の増加に対してプロトコールで許容されるものより高いレベルのレスキュー副腎皮質ステロイド剤を必要とした被験者は、この解析では非応答者と見なされる。ベースラインでの診断試験が陽性であり、かつ投与後28〜210日目に50%以上のI型IFNサインの中央値減少を有する被験者を示す。図8Aは、1mg/kgのIVでシファリムマブを投与された被験者を含み、168〜210日目の平均SLEDAI応答はシファリムマブ被験者(n=10)で53%、および同じコホートのプラセボ被験者(n=7)で21%である。図8Bは、3mg/kgのIVでシファリムマブを投与された被験者を含み、168〜210日目の平均SLEDAI応答はシファリムマブ被験者(n=6)で63%、および同じコホートのプラセボ被験者(n=6)で33%である。
図9A〜9C。データは試験CP152のものである。中等度から重度の活動性SLEを有する被験者をI型IFNサインのスクリーニングにより層別化した後、0〜182日目まで、プラセボまたは0.3、1、3もしくは10mg/kgのIV用量のシファリムマブを2週間ごとに投与した。6以上のベースラインSLEDAIを有する患者において、4ポイント以上のSLEDAI減少(疾患活動性における改善)であるSLEDAI応答を示す。黒四角/実線はシファリムマブ投与被験者を表し、白四角/点線はプラセボ患者を表す。182〜210日目のみの短い線は、182〜210日目の平均値であり、記号のない実線はシファリムマブ被験者の平均値を表し、記号のない点線はプラセボ被験者の平均値を表す。少なくとも1用量のプラセボまたはシファリムマブを投与された被験者。196日目以前に疾患活動性の増加に対してプロトコールで許容されるものより高いレベルのレスキュー副腎皮質ステロイド剤を必要とした被験者は、この解析では非応答者と見なされる。ベースラインでの診断試験が陽性であり、かつ投与後28〜210日目に50%以上のI型IFNサインの中央値減少を有する被験者を示す。図9Aは、1mg/kgのIVでシファリムマブを投与された被験者を含み、168〜210日目の平均SLEDAI応答はシファリムマブ被験者(n=10)で53%、および同じコホートのプラセボ被験者(n=7)で21%である。図9Bは、3mg/kgのIVでシファリムマブを投与された被験者を含み、168〜210日目の平均SLEDAI応答はシファリムマブ被験者(n=6)で63%、および同じコホートのプラセボ被験者(n=6)で33%である。図9Cは、10mg/kgのIVでシファリムマブを投与された被験者を含み、168〜210日目の平均SLEDAI応答はシファリムマブ被験者(n=9)で75%、および同じコホートのプラセボ被験者(n=9)で45%である。
初期の研究では、本発明者らは、各SLE患者に対する参照として24人の正常な健常ドナーのプールを用いて変化倍数を算出した。しかし、本発明者らは、この参照は困惑するような問題点、具体的には:1)それは検査内に変動をもたらされす可能性がある、および2)常に同じ動的範囲を有する人為的な参照を作製することは負担となるという問題点を有し得ることがわかった。
A.背景
DMまたはPMを有する42人の患者の末梢血を、初期実験におけるAffymetrix human genome U133 plus 2.0 GeneChips(登録商標)を用いた遺伝子発現プロファイリングに供し、I型IFN誘導性遺伝子の末梢過剰発現を示す患者の罹患率を特定した。DMおよびPMに対する潜在的な治療剤標的としてのI型IFNに関する科学的洞察をさらに得るために、次いでDMまたはPMを有する24人の患者を前向き研究に加え、標準的な臨床ケアを受けている間、最大で6年間(平均1.9年間)追跡した。
疾患活動性の筋炎治療意図活動性指数(Myositis Intention to Treat Activity Index)(MITAX)を含めた臨床経過を150人にわたる患者診察で評価した。この指数は、各器官または系に対して医師が大用量のステロイドおよび/または免疫抑制剤により治療を行い得る、医師が用いる6つの器官または系に基づくものである。80人の患者診察で採取した末梢血試料を、I型IFN、TNF−α、IL−1β、GM−CSF、IL−10およびIL−13シグナル伝達経路のためのサイトカイン誘導性遺伝子発現のマイクロアレイ解析に使用した。
42人のうち35人(87%)のDMおよびPM患者が、末梢血におけるI型IFN誘導性遺伝子の中程度/強度の過剰発現を有していた。治療過程の間の長期的研究では、24人のうち21人の患者が末梢血におけるI型IFN誘導性遺伝子サインの過剰発現を示した。具体的には、IFI27、IFI44、IFI44LおよびRSAD2、ならびにI型IFN誘導性13遺伝子複合サイン(IFI27、RSAD2、IFI44L、ISG15、OAS3、HERC5、MX1、ESPTI1、IFIT3、IFI44、OAS1、IFIT1およびIFI6)が、治療期間中の疾患活動性と非常に相関していた。3人の患者では、治療期間中のI型IFN誘導性遺伝子の過剰発現が、疾患再発の約1ヶ月以内で先行した。またTNF−α、IL−1β、GM−CSF、IL−10およびIL−13誘導性遺伝子サインもDMおよびPM患者において過剰発現されたが、疾患活動性とは相関がなかった。
A.背景
本発明者らは、全身性エリテマトーデス(SLE)、皮膚筋炎(DM)、多発性筋炎(PM)、関節リウマチ(RA)および全身性強皮症(SSc)を有する患者におけるI型インターフェロン(IFN)経路の活性化に共通点があるか否かを判定する研究を行った。
個々のSLE、DM、PM、SScおよびRA被験者ならびに健常被験者のWBにおける5つのI型IFN誘導性遺伝子を用いて算出したI型IFN誘導性遺伝子サインのスコアを、図11Aに示す。複数の遺伝子の相対的発現の総スコアは、経路活性の確固とした測定をもたらし得る。総スコアが4を超える患者をI型IFN誘導性遺伝子サイン陽性と見なした。5遺伝子パネルを用いたI型IFN遺伝子サイン陽性/陰性状態の閾値は、健常な正常ドナーのサイン値の分布を用いて決定した。これら24人の正常な健常ドナーの試料数が少ないため、本発明者らは、サイン状態の閾値の内輪の見積もりを組み込んだ。正常な健常ドナーのI型IFN遺伝子サイン値の最大値は3である。4というカットオフにより、一般母集団とより一致する可能性がある分散がさらにもたらされる。これらの被験者のWBにおけるI型IFN誘導性遺伝子サインの過剰発現のスコアは、健常被験者のものと比べて有意であった(健常な正常被験者、SLE、DM、PM、RAおよびSSc被験者の中央値スコアは、それぞれ1.1、34.5、12.4、5.3、2.3および4.3であり;SLE、DM、PM、RAおよびSSc被験者のp値は、それぞれ7.8×10−47、7.5×10−7、6.6×10−4、4.7×10−5および5.2×10−4である)。
以下、本発明の実施形態を示す。
(1)I型インターフェロン活性を調節する治療剤による治療に適した被検体を同定する方法であって、被検体の試料中のIFI27、IFI44、IFI44L、IFI6およびRSAD2のうちの少なくとも4つのmRNAの増加を検出することを含み、少なくとも約4倍のmRNA増加が前記薬剤による治療に適した被検体を示す、上記方法。
(2)前記mRNAが、健常患者由来のプール試料におけるIFI27、IFI44、IFI44L、IFI6およびRSAD2のうちの少なくとも4つのmRNAに比べて増加している、(1)に記載の方法。
(3)前記mRNAの増加が、前記試料中に存在する1つ以上の対照遺伝子のmRNAと比較したものである、(1)に記載の方法。
(4)前記1つ以上の対照遺伝子が、ACTB、GAPDHおよび18S rRNAから選択される、(3)に記載の方法。
(5)IFI27、IFI44、IFI44LおよびRSAD2のmRNAの増加を検出する、(1)に記載の方法。
(7)前記薬剤が、抗インターフェロンアルファ抗体および抗インターフェロンアルファ受容体抗体から選択される、(5)に記載の方法。
(8)前記抗インターフェロン抗体がシファリムマブである、(7)に記載の方法。
(9)前記抗インターフェロン抗体がシファリムマブでない、(7)に記載の方法。
(10)少なくともIFI27、IFI44、IFI44L、IFI6およびRSAD2のmRNAの検出が、
1)前記被検体から得た試料からRNAを単離することと、
2)前記RNAからcDNAを合成することと、
3)前記cDNAを、配列番号25〜32の核酸配列とハイブリダイズするオリゴヌクレオチドとハイブリダイズさせることと、
4)前記cDNAを増幅し、増幅産物を検出することと
を含む、(1)に記載の方法。
(11)前記オリゴヌクレオチドが、配列番号13〜24の配列を有するオリゴヌクレオチドから選択される、(10)に記載の方法。
(12)I型インターフェロン活性を調節する治療剤による治療に適した被検体を同定する方法であって、前記被検体の試料中のIFI27、IFI44、IFI44L、IFI6およびRSAD2のうちの少なくとも4つのmRNAの増加を検出することを含み、前記mRNAの増加が以下の演算法:
であり;
に従って算出され、かつ約7.6のΔCt IFN が前記薬剤による治療に適した被検体を示す、上記方法。
(13)前記薬剤が、抗インターフェロンアルファ抗体および抗インターフェロンアルファ受容体抗体から選択される、(12)に記載の方法。
(14)前記抗インターフェロン抗体がシファリムマブである、(13)に記載の方法。
(15)前記抗インターフェロン抗体がシファリムマブでない、(13)に記載の方法。
(16)少なくともIFI27、IFI44、IFI44L、IFI6およびRSAD2のmRNAの検出が、
1)前記被検体から得た試料からRNAを単離することと、
2)前記RNAからcDNAを合成することと、
3)前記cDNAを、配列番号25〜35の核酸配列とハイブリダイズするオリゴヌクレオチドとハイブリダイズさせることと、
4)前記cDNAを増幅し、増幅産物を検出することと
を含む、(12)に記載の方法。
(17)前記オリゴヌクレオチドが、配列番号1〜24の配列を有するオリゴヌクレオチドから選択される、(16)に記載の方法。
(18)I型インターフェロン活性を調節する治療剤により被検体を治療するための方法であって、
a)前記被検体の試料中のIFI27、IFI44、IFI44L、IFI6およびRSAD2のうちの少なくとも4つのmRNAの増加を検出することにより、治療に適した被検体を同定し、少なくとも約4倍のmRNAの増加が治療に適した被検体を示すことと、
b)前記治療剤を投与することと
を含む、上記方法。
(19)前記mRNAの増加が、健常患者由来のプール試料におけるIFI27、IFI44、IFI44L、IFI6およびRSAD2のうちの少なくとも4つのmRNAと比較したものである、(18)に記載の方法。
(20)前記mRNAの増加が、前記試料中に存在する1つ以上の対照遺伝子のmRNAと比較したものである、(18)に記載の方法。
(21)前記1つ以上の対照遺伝子が、ACTB、GAPDHおよび18S rRNAから選択される、(20)に記載の方法。
(22)IFI27、IFI44、IFI44LおよびRSAD2のmRNAの増加を検出する、(18)に記載の方法。
(23)前記薬剤が、抗インターフェロンアルファ抗体および抗インターフェロンアルファ受容体抗体から選択される、(18)に記載の方法。
(24)前記抗インターフェロン抗体がシファリムマブである、(23)に記載の方法。
(25)前記抗インターフェロン抗体がシファリムマブでない、(23)に記載の方法。
(26)少なくともIFI27、IFI44、IFI44L、IFI6およびRSAD2のmRNAの検出が、
1)前記被検体から得た試料からRNAを単離することと、
2)前記RNAからcDNAを合成することと、
3)前記cDNAを、配列番号25〜32の核酸配列とハイブリダイズするオリゴヌクレオチドとハイブリダイズさせることと、
4)前記cDNAを増幅し、増幅産物を検出することと
を含む、(18)に記載の方法。
(27)前記オリゴヌクレオチドが、配列番号13〜24の配列を有するオリゴヌクレオチドから選択される、(20)に記載の方法。
(28)I型インターフェロン活性を調節する治療剤による治療に適した被検体を同定する方法であって、
a)前記被検体の試料中のIFI27、IFI44、IFI44L、IFI6およびRSAD2のうちの少なくとも4つのmRNAの増加を検出し、前記mRNAの増加が以下の演算法:
であり;
に従って算出され、かつ約7.6のΔCt IFN が、IFNα活性を調節する薬剤による治療に適した被検体を示すことと、
b)前記治療剤を投与することと
を含む、上記方法。
(29)前記薬剤が、抗インターフェロンアルファ抗体および抗インターフェロンアルファ受容体抗体から選択される、(28)に記載の方法。
(30)前記抗インターフェロン抗体がシファリムマブである、(29)に記載の方法。
(31)前記抗インターフェロン抗体がシファリムマブでない、(29)に記載の方法。
(32)少なくともIFI27、IFI44、IFI44L、IFI6およびRSAD2のmRNAの検出が、
1)前記被検体から得た試料からRNAを単離することと、
2)前記RNAからcDNAを合成することと、
3)前記cDNAを、配列番号25〜35の核酸配列とハイブリダイズするオリゴヌクレオチドとハイブリダイズさせることと、
4)前記cDNAを増幅し、増幅産物を検出することと
を含む、(28)に記載の方法。
(33)前記オリゴヌクレオチドが、配列番号1〜24の配列を有するオリゴヌクレオチドから選択される、(16)に記載の方法。
Claims (13)
- I型インターフェロン活性を調節する治療剤による狼瘡の治療に適した被検体を同定する方法であって、被検体の試料中のIFI27、IFI44、IFI44L及びRSAD2から成る遺伝子のmRNAの増加を検出することを含み、少なくとも4倍のmRNA増加が前記薬剤による狼瘡の治療に適した被検体を示す、上記方法。
- 前記薬剤が、抗インターフェロンアルファ抗体及び抗インターフェロンアルファ受容体抗体から選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記抗インターフェロン抗体がシファリムマブである、請求項2に記載の方法。
- 前記抗インターフェロン抗体がシファリムマブでない、請求項2に記載の方法。
- IFI27、IFI44、IFI44L及びRSAD2のmRNAの検出が、
1)前記被検体から得た試料からRNAを単離することと、
2)前記RNAからcDNAを合成することと、
3)前記cDNAを、配列番号25〜28及び32の核酸配列とハイブリダイズするオリゴヌクレオチドとハイブリダイズさせることと、
4)前記cDNAを増幅し、増幅産物を検出することと
を含む、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。 - 前記オリゴヌクレオチドが、配列番号13〜24の配列を有するオリゴヌクレオチドから選択される、請求項5に記載の方法。
- 前記遺伝子のmRNAの増加が、該遺伝子のmRNAの平均増加である、請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法。
- 前記平均が平均値又は中央値である、請求項7に記載の方法。
- 前記mRNAの増加が、健常患者由来のプール試料と比較したものである、請求項1〜8のいずれか1項に記載の方法。
- 前記mRNAの増加が、1つ以上の対照遺伝子と比較したものである、請求項1〜8のいずれか1項に記載の方法。
- 前記対照遺伝子が、ACTB、GAPDH及び18S rRNAから選択される、請求項10に記載の方法。
- 前記試料が全血又は血清である、請求項1〜11のいずれか1項に記載の方法。
- 前記被検体が全身性エリテマトーデスの治療を必要とする被検体である、請求項1〜12のいずれか1項に記載の方法。
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