JP5721106B2 - 膵臓内分泌細胞用指示薬、及びその利用 - Google Patents
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Description
本発明において、「膵臓内分泌細胞用指示薬(膵臓内分泌細胞用標識薬)」とは、1)ソマトスタチン及びソマトスタチンのアナログからなる群より選択される1種類のポリペプチドにおける、ソマトスタチン受容体との結合活性部位以外に位置するアミノ酸に対してのみ金属キレーターが結合してなる修飾ポリペプチドと、2)当該金属キレーターに保持された放射性の金属核種と、を少なくとも含んでなる。
本発明の膵臓内分泌細胞用指示薬は、公知のペプチドの固相合成法、及びペプチドに対する金属キレーターの公知の導入法を適宜組合わせて合成可能である。すなわち、金属キレーターを導入したいアミノ酸残基以外を反応保護基によって保護したペプチドを固相合成し、当該ペプチドに対して金属キレーターを導入すればよい。例えば、金属キレーターであるDOTAを〔Tyr3〕−オクトレオチド(TOC)に導入した実験例等が示された「参考文献:Tetrahedron Letters 44 (2003) 2393-2396」の記載に準じて合成することができる。
本発明にかかる膵臓内分泌細胞用指示薬は、品質の安定性に優れるという観点から、放射標識化合物として、上記金属核種を保持した上記修飾ポリペプチド1種類のみを含むことが好ましい。
(1)68Ga−DOTA−ソマトスタチンの合成
コハク酸イミド2mgと1−エチル3−(ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド4mgをDMSO 2mLに溶解し、そこにDOTA(金属キレーター)を8mg加えて室温において3時間にわたって攪拌し活性化反応を行った。
Fmoc固相合成法を行なう際に、出発原料としてThr(tBu)-ol-(2Cl)Trt樹脂300mg(0.20mmol/g)を用い、D-Phe-Cys(Trt)-Phe-D-Trp(Boc)-Lys(Boc)-Thr(tBu)-Cys(Trt)-Thr(tBu)-ol-(2Cl)Trt樹脂を得た点以外は、上記の「68Ga−DOTA−ソマトスタチン」の合成に準じて、68Ga−DOTA−オクトレオチドを合成した。この方法によって得られた68Ga−DOTA−オクトレオチドの比放射能は約30GBq/μmolであった。
上記の「68Ga−DOTA−オクトレオチド」の合成に従い、オクトレオチドのアミノ末端に位置するアミノ酸のアミノ基にDOTAが導入されたDOTA−オクトレオチドを合成した。
合成例1にて得られた68Ga−DOTA−オクトレオチド(膵臓内分泌細胞用指示薬(以下、「PETプローブ」))1nmol(約30MBq)を500μlの生理食塩水に溶解し、正常血糖値を示す7週齢のオスのSprague Dawley種ラットにイソフルラン麻酔下で静脈内に投与した。次いで、陽電子断層撮像装置(商品名microPET Focus220 (SIEMENS社製))で当該ラットの腹部を撮像した。撮像時間は投与後から90分間である。
ブロッキング実験;
本実施例でのブロッキング実験とは、PETプローブの約1000倍量にあたる大量の非標識体を前投与してソマトスタチン受容体を飽和させ、PETプローブの結合が阻害されるかどうかを検証したものである。当該実験の結果、PETプローブの結合が阻害される場合、PETプローブはソマトスタチン受容体に特異的に結合していると評価される。
合成例1にて得られた68Ga−DOTA−ソマトスタチン(膵臓内分泌細胞用指示薬(以下、「PETプローブ」))を、実施例1と同様に、正常血糖値を示す7週齢のオスのSprague Dawley種ラットに投与した。次いで、実施例1の方法に従い、当該モデルラットの腹部のPET撮像、及び画像の再構成を行なった。再構成した画像を図3に示す。同図に示すように、主に膵臓、腎臓、及び肝臓においてPETプローブの集積が見られた。なお、図3中で、膵臓は、各画像の外縁部に示す対向する白線同士を結んだ十字の交点に位置している。
(1)合成例1にて得られた64Cu−DOTA−オクトレオチド(膵臓内分泌細胞用指示薬(以下、「PETプローブ」))を、実施例1と同様に、正常血糖値を示す7週齢のオスのSprague Dawley種ラットに投与した。次いで、実施例1の方法に従い、当該モデルラットの腹部のPET撮像、及び画像の再構成を行なった。ただし、PET撮像は、PETプローブの投与後240分間行い、当該プローブの投与後10分から240分までに得られたデータを画像再構成に用いた。再構成した画像を図5に示す。同図に示すように、主に膵臓、腎臓、及び肝臓においてPETプローブの集積が見られた。なお、図5中で、膵臓は、各画像の外縁部に示す対向する白線同士を結んだ十字の交点に位置している。
64Cu−DOTA−オクトレオチド(PETプローブ)を溶解する500μLの生理的食塩水中に、マレイン酸ナトリウム(マレイン酸塩/調節剤)200mg/mLの濃度の溶液をラット体重あたり400mg/kg投与した以外は、本実施例4の(1)の方法に従って、正常血糖値を示す7週齢のオスのSprague Dawley種ラットにPETプローブを投与した。次いで、本実施例4の(1)の方法に従い、当該ラットの腹部のPET撮像、及び画像の再構成を行なった。
薬剤誘発糖尿病モデルラットを用いたPET撮像;
膵β細胞を特異的に破壊するストレプトゾチン(Streptozotocin (STZ))を、体重あたり70mg/kgの用量でラットの腹腔内に投与して、膵β細胞が破壊された糖尿病モデルラットを作成した。次いで、実施例1の方法に従い、当該モデルラットに、68Ga−DOTA−オクトレオチド(PETプローブ)を静脈内投与した。次いで、実施例1の方法に従い、当該モデルラットの腹部のPET撮像、及び画像の再構成を行なった。再構成した画像を図7に示す。同図に示すように、腎臓及び肝臓ではPETプローブの集積が見られた一方で、膵臓ではPETプローブの集積が顕著に減少していた。
Claims (4)
- ソマトスタチン及びソマトスタチンのアナログからなる群より選択されるポリペプチドのアミノ末端に位置するアミノ酸に対してのみDOTA(1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−N,N’,N’’,N’’’−四酢酸)が直接結合している修飾ポリペプチドと、当該DOTAに保持された放射性の金属核種と、を含んでおり、
上記金属核種を保持している上記修飾ポリペプチドの腎臓への排出量を調節する調節剤をさらに含んでおり、当該調節剤は、リジン、アルギニン、マレイン酸またはマレイン酸塩であり、
上記ポリペプチドがオクトレオチドであり、
上記金属核種が、 64 Cuであることを特徴とする、膵臓内分泌細胞用指示薬。 - 上記金属核種を保持している上記修飾ポリペプチド1種類のみを、放射標識化合物として含んでいる、請求項1に記載の膵臓内分泌細胞用指示薬。
- 請求項1又は2に記載の膵臓内分泌細胞用指示薬を含んでいる糖尿病の診断薬。
- 動物の体内に存在している、請求項1又は2に記載の膵臓内分泌細胞用指示薬から放射されているガンマ線量を測定する工程を含んでいることを特徴とする膵臓内分泌細胞量の測定方法。
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