JP2005514335A - 腫瘍イメージング及び治療のためのpacap組成物及び方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、PACAP、VIP−R1及びVIP−R2レセプターを発現する乳癌その他の腫瘍のイメージング又は治療のための放射性標識されたPACAP並びに生物学的に活性なPACAPの断片及び類似体の利用に向けられている。PACAP、VIP−R1及びVIP−R2レセプターは、以後、集合的に、「VPACレセプター」と呼ぶこととする。
(A) M(I)−X1−P−X2
(B) X1−P−X2−M(I)。
(各式A及びB中:
Mは、キレート化剤であり
(I)は、Mに結合体化されたイメージング用放射性核種であり;
X1は、0から20個の天然の又は合成のアミノ酸であり;
Pは、PACAP又はその類似体若しくは断片であり;そして
X2は、0から20個の天然の又は合成のアミノ酸である。)
(C) M(T)−X1−P−X2
(D) X1−P−X2−M(T)。
(各式C及びD中:
Mは、キレート化剤であり
(T)は、Mに結合体化された治療用放射性核種であり;
X1は、0〜20個の天然の又は合成のアミノ酸であり;
Pは、PACAP又はその類似体若しくは断片であり;そして
X2は、0〜20個の天然の又は合成のアミノ酸である。)
図1A及び1Bは、それぞれ、MAG3及びGly−(D)Ala−Gly−Glyの構造表示である。MAG3において、R1=R2=R3=R4=Hである。テトラペプチドにおいては、R1=R2=R4=Hであり、そしてR3=CH3である。
図2は、99mTc−TP3475(この発明のイメージング剤)の製法及び標識の概略図である。
図3は、99mTc−TP3475のHPLCの溶出プロフィルである。100%の放射能が、保持時間(Rt)12.5分にて、単一ピークで溶出する。TP3475(U.V.)についてのRtも又、12.5分である。このクロマトグラムにおいて、U.V.ピークは、注入されたTP3475の量が0.01μg未満であったので、検出可能でない。遊離の99mTcは、Rt3.2分で溶出する。X軸は、溶出時間(分)である。斜線は、勾配組成を表している。
図4は、99mTc−TP3475の構造を表した概略図である。
図5は、PACAP27及びPACAP類似体TP3475の増大する濃度の、休止しているフクロネズミの内部肛門括約(IAS)平滑筋張力に対する効果を示すプロットである。このデータは、10-5Mの濃度で、IAS張力の低下%は、PACAP27及びTP3475の両者について等しかったことを示している。
Aba − 4−アミノ酪酸
ADP − アデノシン5’−二リン酸
cAMP − 環状アデノシン一リン酸
CPTA − [4−(1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデク−1−イル)メチル]安息香酸
HT−29 − ヒト結腸直腸癌細胞株
IC50 − 50%阻害濃度
%ID/g − 組織1g当たりの注入された投与量パーセント
Kd − 解離定数
LS174T − ヒト結腸直腸癌細胞株
mCi − ミリキュリー
MAG3 − [N−[N[N−(ベンジルチオ)アセチル]グリシル]グリシル]グリシン
MD MB231 − エストロゲン非依存性ヒト乳癌細胞株
PACAP − 下垂体アデニレートシクラーゼ活性化ペプチド
RIA − ラジオイムノアッセイ
Rt − 保持時間
T47D − エストロゲン依存性ヒト乳癌細胞株
TFA − トリフルオロ酢酸
VIP − 血管活性腸管ペプチド
本発明のペプチド化合物を記載するのに用いる命名法は、アミノ基が各アミノ酸残基の左側に与えられカルボキシ基が各アミノ酸残基の右側に与えられるという慣例に従うものである。本発明の選択した特定の具体例を表す式において、アミノ及びカルボキシ末端基は、特に示さなくても、別途示さないかぎり、生理的pH値にあると仮定した場合の形態にあると理解されよう。アミノ酸構造式において、各残基は、一般に、下記の一覧表に合致するアミノ酸の慣用名に対応する一文字表示又は三文字表示によって表される。
「アミノ酸」なる表現は、ここで用いる場合、天然及び合成のアミノ酸の両者並びにDアミノ酸及びLアミノ酸の両者を包含することを意味する。「標準アミノ酸」は、天然のペプチド中に一般に見出される20種類の標準的なL−アミノ酸の何れかを意味する。「非標準アミノ酸」は、それが合成により生成されたか天然起源から得られたかにかかわらず、標準アミノ酸以外の任意のアミノ酸を意味する。ここで用いる場合、「合成のアミノ酸」は又、化学的に改変されたアミノ酸をも包含し、塩、アミノ酸誘導体(例えば、アミド)及び置換を包含するがこれらに限らない。本発明のペプチドに(特に、カルボキシ末端又はアミノ末端に)含まれるアミノ酸は、メチル化、アミド化、アセチル化、又は他の化学基による置換(ペプチドの循環半減期をそれらの生物学的活性に悪影響を及ぼさずに変えうるもの)によって改変されうる。加えて、ジスルフィド結合は、この発明のペプチド中に存在してもしなくてもよい。
PACAP又は生物学的に活性なPACAPの類似体若しくは断片を含む腫瘍特異的な診断イメージング用及び治療用化合物は、VPACレセプターを発現する腫瘍の像を得るため又は該腫瘍を治療するために有利に利用される。38アミノ酸又は27アミノ酸形態のPACAPの両者が単離されており、これらは、それぞれ、PACAP38及びPACAP27として公知である。PACAP38の一次アミノ酸配列は、SEQ ID NO:1に与えてある。PACAP27の一次アミノ酸配列は、SEQ ID NO:2に与えてある。PACAP38及びPACAP27は、同じ176アミノ酸のPACAP前駆体タンパク質から得られ、該前駆体の配列は、SEQ ID NO:3に与えてある。ここで用いる場合、用語「PACAP」は、PACAP38(SEQ ID NO:1)、PACAP27(SEQ ID NO:2)及び176アミノ酸のPACAP前駆体タンパク質(SEQ ID NO:3)を包含する。
(A) M(I)−Z1−X1−P−X2
(B) X1−P−X2−Z2−M(I)。
(C) M(T)−Z1−X1−P−X2
(D) X1−P−X2−Z2−M(T)。
TP3475と呼ばれるPACAP27の類似体を、米国特許第6,395,255号(前出)に示した技術によって製造した。TP3475は、Gly−(D)Ala−Gly−Glyキレート化剤にPACAP27のC末端で結合されたPACAP27よりなる。Abaスペーサーは、キレート化剤とPACAP27の間に位置している。
TP3475のメタレーションを、米国特許第6,395,255号(前出)の手順に従って99mTcを用いて行なった。このメタレーション反応は、本質的に下記のようにして行なったが、99mTc−TP3475と呼ばれるこの発明のイメージング用化合物を生成した。
99mTc−TP3475及びVIP28のヒトの大腸癌細胞株LS174T及びHT−29への結合、及びヒト乳癌細胞株MDA MB231(エストロゲン非依存性)及びT47D(エストロゲン依存性)への結合を、下記のように評価する。125I−PACAP27を対照として用いる。細胞を組織培養にて成長させて、アッセイを、米国特許第6,395,255号(前出)に記載のように実施する。TP3475 VIP28及び125I−PACAP27のIC50及びKd値を標準的方法によって確認する。
PACAP27は、IASの基礎張力の濃度依存性の低下を引き起こすことが、Rattan S 等、J.Pharmacol.Exper.Thera.263:722-728,1997(この全開示を参考として本明細書中に援用する)に記載されたアッセイにより知られている。このIASアッセイを、最大低下に達するまで増大する濃度のTP3475を用いて、本質的に下記のように行った。PACAP27を対照として用いた。
研究を、エストロゲン依存性(T47D)又はエストロゲン非依存性(MDA MB231)腫瘍を有するヌードマウスにおいて下記のように行なう。
99mTc−TP3475の血液クリアランスを、Sprague-Dawleyラットにおいて、下記のように研究した。3匹のSprague-Dawleyラット(それぞれ体重約250グラム)に片側の尾静脈から1mCiの99mTc−TP3475を注入し、一続きの血液試料を、三連で、反対側の尾静脈から、注射後1、5、10、15及び30分で取り出し、そして注射後1、2、4、6、18及び24時間で取り出した。これらの血液試料の重量を計り、放射能を、注射時に調製した標準99mTcに対して、標準的シンチレーション計数技術を用いて計数した。ID/g %を、時間の関数としてプロットした。
腫瘍の大きさの99mTc−TP3475の取り込みに対する影響 − イメージング用化合物の取り込みに対する腫瘍の大きさの影響を、上記の実施例5に記載した腫瘍を有するマウスにおいて次のように研究する。99mTc−TP3475及び125I−PACAP27(対照)を腫瘍を有するマウスに注射する。腫瘍の直径をバーニヤカリパスによって測定する。これらの研究を、注射後、実施例5の組織分布の研究により測定して、最適のイメージング時間で行なう。データを、ID/g %対絶対腫瘍重量としてプロットする。これらの実験において、投与されるレセプター特異的なペプチド分子の数を一定不変に維持するために、化合物の比活性及び注射する化合物の量を一定に保つ。
治療群の5匹のマウスに、50mgのD−リジンと、1マイクログラム未満のイメーイング用化合物を含む200〜700μCi線量の99mTc−TP3475(1400〜2500Ci/mモル以上の比活性)とを同時注入する。対照群の5匹のマウスは、99mTc−TP3475のみを受けた。治療群の及び対照群の動物を、注射後15分、1時間、2時間、4時間及び24時間で犠牲にして、腎臓組織におけるID/g %を測定する。
ヒトの乳がんにおける99mTc−TP3475のレセプター特異性を測定するために、PACAPによるレセプターブロッキングの研究を行った。T47D異種移植片を有するヌードマウスにおいて、99mTc−TP3475の腫瘍による取り込みは、PACAPを予備注射した場合には、約50%減少した。
99mTc−TP3475及び99mTc−VIP28の扁平上皮細胞癌;腺癌;小細胞癌;メラノーマ;グリオーマ;神経芽細胞腫;及び肺癌、乳癌、卵巣癌、胃癌、膵臓癌、喉頭癌、食道癌、精巣癌、肝臓癌、耳下腺癌、胆道癌、大腸癌、直腸癌、子宮頸癌、子宮癌、子宮内膜癌、腎臓癌、膀胱癌、脳腫瘍、前立腺癌及び甲状腺癌への結合を、次のように評価する。99mTc−VIP28を、米国特許第6,395,255号(前出)に記載されたように調製する。
99mTc−TP3475、99mTc−Sesta−MIBI及び111In−DTPA−D−Phe1−オクトレオチドの乳癌のイメージングについての効果を比較した。125I−PACAPを対照として用いた。99mTc−Sesta−MIBIは、レセプター特異的な薬剤ではないが、FDAにより認可されており、おそらく、***イメージングのために最も一般的に用いられている薬剤である。111In−DTPA−D−Phe1−オクトレオチドは、乳癌細胞上の1つの型のレセプター(SSTRレセプター)に特異的な市販のイメージング剤である。
Claims (33)
- VPACレセプターを発現する腫瘍を、かかる腫瘍を有し又は有していることが疑われる患者において検出する方法であって、下記:
(1)有効量の式A又はBのイメージング用化合物を患者に投与し;そして
(2)その患者の少なくとも部分のシンチグラフィーイメージを生成させる
ことを含み、
ここに、式A及びBが下記の通りである、当該方法
(A) M(I)−X1−P−X2
(B) X1−P−X2−M(I)
(両式A及びB中:
Mは、キレート化剤であり、但し、式Aにおいて、X1がなくてPがPACAP27(SEQ ID NO:2)である場合には、Mは、ポリアミノ−ポリカルボン酸キレート化剤でなく;
(I)は、Mに結合したイメージング用放射性核種であり;
X1は、0から20個の天然の又は合成のアミノ酸であり;
Pは、PACAP、又はPACAPの生物学的活性を示すその類似体若しくは断片であり;そして
X2は、0〜20個の天然の又は合成のアミノ酸である)。 - Mが、NxSyキレート化化合物を含む、請求項1に記載の方法。
- NxSyキレート化化合物が、N2S2又はN3Sコアを含む、請求項2に記載の方法。
- NxSyキレート化化合物が、N4コアを含む、請求項2に記載の方法。
- NxSyキレート化化合物が、MAG3又はGly−(D)Ala−Gly−Glyを含む、請求項2に記載の方法。
- 式Bのキレート化剤Mが、ポリアミノ−ポリカルボン酸を含む、請求項1に記載の方法。
- Iを、99mTc;87Y;67Ga;64Cu;及び111Inよりなる群から選択する、請求項1に記載の方法。
- Iが、99mTcである、請求項7に記載の方法。
- 式Aのイメージング用化合物が、更に、X1とMを結合させるスペーサーZ1を含み、式Bのイメージング用化合物が、更に、X2とMを結合させるスペーサーZ2を含む、請求項1に記載の方法。
- スペーサーZ1とスペーサーZ2が、別々に、4−アミノ酪酸を含む、請求項9に記載の方法。
- Pが、SEQ ID NO:2を含む、請求項1に記載の方法。
- イメージング用化合物が、99mTc−TP3475である、請求項1に記載の方法。
- VPACを発現する腫瘍を、肺癌;乳癌;卵巣癌;胃癌;膵臓癌;喉頭癌;食道癌;精巣癌;肝臓癌;耳下腺癌;胆道癌;大腸癌;直腸癌;子宮頸癌;子宮癌;子宮内膜癌;腎臓癌;膀胱癌;脳腫瘍;前立腺癌;甲状腺癌;偏平上皮細胞癌;腺癌;小細胞癌;メラノーマ;グリオーマ;及び神経芽細胞腫よりなる群から選択する、請求項1に記載の方法。
- 患者が、非ヒト哺乳動物である、請求項1に記載の方法。
- 患者に投与されるイメージング用化合物の有効量が、体重70kg当たり約0.01〜100mCiである、請求項1に記載の方法。
- 患者に投与されるイメージング用化合物の有効量が、体重70kg当たり約0.1〜50mCiである、請求項1に記載の方法。
- イメージング用化合物の前に又は該化合物と同時にリジンを投与し、それで該イメージング用化合物の腎臓での取り込みを最少にするステップを更に含む、請求項1に記載の方法。
- VPACレセプターを発現する腫瘍の成長を、かかる腫瘍を有する患者において阻止し又は逆行させる方法であって、該方法は、有効量の式C又はDの組成物を患者に投与することを含み、式C及びDが下記の通りである当該方法:
(C) M(T)−X1−P−X2
(D) X1−P−X2−M(T)
(式中、
Mは、キレート化剤であり;
(T)は、Mに結合された治療用放射性核種であり;
X1は、0〜20個の天然の又は合成のアミノ酸であり;
Pは、PACAP又はPACAPの生物学的活性を示すその類似体若しくは断片であり;そして
X2は、0〜20個の天然の又は合成のアミノ酸である)。 - Mが、NxSyキレート化化合物を含む、請求項18に記載の方法。
- NxSyキレート化化合物が、N2S2又はN3Sコアを含む、請求項19に記載の方法。
- NxSyキレート化化合物が、N4コアを含む、請求項19に記載の方法。
- NxSyキレート化化合物が、MAG3又はGly−(D)Ala−Gly−Glyを含む、請求項21に記載の方法。
- Tを、47Sc、64Cu、67Cu、67Ga、212Pb、68Ga、90Y、111In、153Sm、212Bi、210At、211At、177Lu、186Re及び188Reよりなる群から選択する、請求項18に記載の方法。
- Tが、90Y;186Re;又は188Reである、請求項23に記載の方法。
- 式Cの治療用化合物が、更に、X1とMを結合させるスペーサーZ1を含み、式Dの治療用化合物が、更に、X2とMを結合させるスペーサーZ2を含む、請求項18に記載の方法。
- スペーサーZ1とスペーサーZ2が、別々に、4−アミノ酪酸を含む、請求項25に記載の方法。
- Pが、SEQ ID NO:2を含む、請求項18に記載の方法。
- VPACを発現する腫瘍を、肺癌;乳癌;卵巣癌;胃癌;膵臓癌;喉頭癌;食道癌;精巣癌;肝臓癌;耳下腺癌;胆道癌;大腸癌;直腸癌;子宮頸癌;子宮癌;子宮内膜癌;腎臓癌;膀胱癌;脳腫瘍;前立腺癌;甲状腺癌;偏平上皮細胞癌;腺癌;小細胞癌;メラノーマ;グリオーマ;及び神経芽細胞腫よりなる群から選択する、請求項18に記載の方法。
- 患者が、非ヒト哺乳動物である、請求項18に記載の方法。
- 患者に投与されるイメージング用化合物の有効量が、体重70kg当たり約1〜1000mCiである、請求項18に記載の方法。
- 患者に投与されるイメージング用化合物の有効量が、体重70kg当たり約10〜500mCiである、請求項18に記載の方法。
- 患者に投与されるイメージング用化合物の有効量が、体重70kg当たり約20〜100mCiである、請求項18に記載の方法。
- 治療用化合物の前に又は該化合物と同時にリジンを投与し、それで該治療用化合物の腎臓での取り込みを最少にするステップを更に含む、請求項18に記載の方法。
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