JP5710250B2 - 哺乳類乳汁微生物、それらを含有する組成物および乳腺炎の治療のためのそれらの使用 - Google Patents
哺乳類乳汁微生物、それらを含有する組成物および乳腺炎の治療のためのそれらの使用 Download PDFInfo
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Description
本発明は、同種の健常宿主から得られた哺乳類乳汁由来微生物の使用によってヒトおよび動物双方の乳腺炎を予防または治療するための新規なアプローチ;感染性乳腺炎を軽減し得る乳汁から得られた新規なプロバイオティック微生物;乳腺炎およびその他の疾病に対する予防または処置のための、これらのプロバイオティック細菌の使用;最後に、これらの化合物を含んでなる組成物に関する。
乳腺炎は、乳汁分泌中の女性およびその他の哺乳類の雌に特に頻繁な乳腺の炎症および感染である。乳腺炎は主として、乳管および乳輪腺におけるブドウ球菌および/または連鎖球菌の選択と異常増殖により引き起こされる。ヒト乳腺炎は泌乳中の女性の最大30%を侵し、実に痛い症状であるため、早期および望まない離乳に至る場合が多い。
(i)乳酸培養培地での選択により、哺乳類種の新鮮乳汁中に存在する乳酸菌またはビフィズス菌株を単離する工程;
(ii)経口摂取後に乳腺に移行することができ、かつ/またはその局所適用(topic application)後に乳腺に定着することができる工程(i)からの株を選択する工程;
(iii)黄色ブドウ球菌の生存率および/または黄色ブドウ球菌の上皮細胞への接着率を軽減することができる工程(ii)からの株を選択する工程;および
(iv)乳腺炎から動物を保護することができる工程(iii)からの株を選択する工程
を含んでなる、プロバイオティクスの選択方法を提供する。
本発明によれば以下の発明が提供される。
(1)
(i)乳酸培養培地での選択により、哺乳類種の新鮮乳汁中に存在する乳酸菌またはビフィズス菌株を単離する工程;
(ii)経口摂取後に乳腺に移行することができ、かつ/またはその局所適用後に乳腺に定着することができる、工程(i)からの株を選択する工程;
(iii)黄色ブドウ球菌の生存率および/または黄色ブドウ球菌の上皮細胞への接着率を軽減することができる工程(ii)からの株を選択する工程;および
(iv)乳腺炎から動物を保護することができる工程(iii)からの株を選択する工程
を含んでなる、プロバイオティクスを選択する方法。
(2)工程(i)で用いられる乳汁が、ヒト、ブタ、ウシ、ネコ、ヒツジおよびイヌ乳汁から選択される、上記(1)に記載の方法。
(3)上記(1)または(2)に記載の方法によって得ることができる、プロバイオティック株。
(4)受託番号7263としてCECTに寄託されているビフィドバクテリウム・ブレーベ(Bifidobacterium breve)、受託番号7264としてCECTに寄託されているビフィドバクテリウム・ブレーベ、受託番号7260としてCECTに寄託されているラクトバチルス・ロイテリ(Lactobacillus reuteri)、受託番号7262としてCECTに寄託されているラクトバチルス・プランタルム(Lactobacillus plantarum)、受託番号7265としてCECTに寄託されているラクトバチルス・ファーメンタム(Lactobacillus fermentum)、受託番号7266としてCECTに寄託されているラクトバチルス・ロイテリ、ラクトバチルス・サリバリウス(Lactobacillus salivarius)CELA200、エンテロコッカス・ヒラエ(Enterococcus hirae)EHG11、エンテロコッカス・フェカリス(Enterococcus faecalis)EFG1、ラクトバチルス・プランタルムLG14、ラクトバチルス・ロイテリPDA3の群から選択される、上記(3)に記載のプロバイオティック株。
(5)上記(3)または(4)に記載の株または株混合物の培養物の、上清。
(6)薬剤として用いるための、上記(3)または(4)に記載のプロバイオティック株、上記(3)または(4)に記載のプロバイオティック株の混合物、または上記(5)に記載の上清。
(7)上記(3)または(4)に記載のプロバイオティック株または上記(5)に記載の上清を少なくとも含んでなる、組成物、医薬品、飼料または栄養製品。
(8)冷凍、凍結乾燥または乾燥形態である、上記(7)に記載の組成物、医薬品、飼料または栄養製品。
(9)プロバイオティック株またはその混合物が部分的または完全に不活性化された形態である、上記(7)または(8)に記載の組成物、医薬品、飼料または栄養製品。
(10)それを必要とする被験体または動物における、慢性もしくは急性の感染もしくは外寄生、または望ましくない微生物定着(この感染、外寄生または定着は、いずれかの体表または粘膜を侵す寄生虫、細菌、酵母、真菌またはウイルスにより引き起こされる)の治療および/または予防を目的とした薬剤の製造のための、上記(3)または(4)に記載のプロバイオティック株またはその混合物、または上記(5)に記載の上清の使用。
(11)感染が乳腺炎であり、プロバイオティック株が工程(i)において処置を意図するものと同じ種からの乳汁を用いて選択されたものである、上記(10)に記載の使用。
(12)感染が新生児の下痢である、上記(10)に記載の使用。
(13)それを必要とする被験体または動物における、食物に対する過敏感反応および代謝不耐症;便秘およびその他の胃腸障害;IBD、潰瘍性大腸炎、関節炎、アテローム性動脈硬化症、多発性硬化症、乾癬またはサルコイドーシスからなる群から選択される炎症性または自己免疫性障害;ならびに腫瘍の増殖、転移および癌の治療および/または予防を目的とした薬剤の製造のための、上記(3)または(4)に記載のプロバイオティック株またはその混合物、または上記(5)に記載の上清の使用。
(14)それを必要とする被験体または動物における、アレルギー性障害および喘息の治療および/または予防を目的とした薬剤の製造のための、上記(3)または(4)に記載のプロバイオティック株またはその混合物、または上記(5)に記載の上清の使用。
(15)生理学的および管理性ストレスを受けた個人または動物における、一時的に抑圧された免疫レベルの治療および/または予防を目的とした薬剤の製造のための、上記(3)または(4)に記載のプロバイオティック株またはその混合物、または上記(5)に記載の上清の使用。
(16)株または組成物が、経口、局所、鼻腔、腸内、眼内、尿生殖器、直腸または膣を介して投与される、上記(10)〜(15)のいずれかに記載の使用。
(17)株、組成物、医薬品、飼料または栄養製品が、胎児および/または母乳で育てられる乳児または子の治療的または予防的処置を目的として授乳中の女性または動物に投与するために設計されたものである、上記(10)〜(15)のいずれかに記載の使用。
(i)乳酸培養培地での選択により、哺乳類種の新鮮乳汁中に存在する乳酸菌またはビフィズス菌株を単離する工程;
(ii)経口摂取後に乳腺に移行することができ、かつ/またはその局所適用(topic application)後に乳腺に定着することができる工程(i)からの株を選択する工程;
(iii)黄色ブドウ球菌の生存率および/または黄色ブドウ球菌の上皮細胞への接着率を軽減することができる工程(ii)からの株を選択する工程;および
(iv)乳腺炎から動物を保護することができる工程(iii)からの株を選択する工程
を含んでなる、プロバイオティクスの選択方法を提供する。
分娩後6〜14日目の健常女性23名、分娩後5日目の雌ブタ8匹、分娩後2〜10日目の雌イヌ9匹、および分娩後2日目の雌ウシ4匹から、新鮮な乳汁サンプル(0.5mlしか採取されなかった雌イヌの場合を除き2ml)を得た。
・ビフィドバクテリウム・ブレーベ(ヒト乳汁から取得)
・ビフィドバクテリウム・ブレーベ(ヒト乳汁から取得)
・ラクトバチルス・ロイテリ(ブタ乳汁から取得)
・ラクトバチルス・プランタルム(ブタ乳汁から取得)
・ラクトバチルス・ロイテリ(イヌ乳汁から取得)
・ラクトバチルス・ファーメンタム(イヌ乳汁から取得)
・ラクトバチルス・サリバリウス(ブタ乳汁から取得)
・エンテロコッカス・ヒラエ(ネコ乳汁から取得)
・エンテロコッカス・フェカリス(ネコ乳汁から取得)
・ラクトバチルス・プランタルム(ネコ乳汁から取得)
・ラクトバチルス・ロイテリ(ネコ乳汁から取得)
これら総ての単離物を生理学的および遺伝学的に特性決定した。各プロバイオティック株の同定に関して、本発明者らは、製造業者の説明書に従い、好気条件下、37℃で24時間および48時間の発酵API 50CH(BioMerieux)分析を行った。24時間の結果を表Iにまとめた。陽性発酵性基質は3より高い値を有するものである。
・ビフィドバクテリウム・ブレーベCECT7263
・ビフィドバクテリウム・ブレーベCECT7264
・ラクトバチルス・ロイテリCECT7260
・ラクトバチルス・プランタルムCECT7262
・ラクトバチルス・ロイテリCECT7265
・ラクトバチルス・ファーメンタムCECT7266
・ラクトバチルス・サリバリウスCELA200(CECT受託番号7409)
・エンテロコッカス・ヒラエEHG11(CECT受託番号7410)
・エンテロコッカス・フェカリスEFG1(CECT受託番号7411)
・ラクトバチルス・プランタルムLG14(CECT受託番号7412)
・ラクトバチルス・ロイテリPDA3(CECT受託番号7413)
実施例3a:経口摂取後の乳腺への移行
最初の選択基準に示されているように哺乳類乳汁から種々の候補株が得られたら、本発明に記載されている選択方法の次の工程は、経口摂取または局所適用(topic application)後に細菌が乳汁へ移行することができなければならないということである。この能力を試験するため、推定される株をこれまでに記載されているように(WO2004/003235)遺伝的に標識し、動物モデルとしての妊娠ラットに経口投与した。乳汁および新生児糞便サンプル中の総乳酸菌、ビフィズス菌および腸球菌を測定した。さらに、細菌の特定の移行を、泌乳中のラットの乳汁および新生児の糞便から得られたコロニーのPCRスクリーニングにより分析した。
本発明のプロバイオティック株を、寒天拡散法を用い、黄色ブドウ球菌の生存を低下させ得る殺菌性代謝物を産生する能力に関して評価した。106cfu/mlの黄色ブドウ球菌を含有するTSA寒天プレートを作製した。滅菌コルクボーラーを用い、寒天に直径5mmの孔を開けた。次に、各プロバイオティック株溶液の2倍濃度上清50μlをこれらの孔に加え、4℃で2時間のプレインキュベーション中に寒天に拡散させ、その後、これらのプレートを37℃で16〜18時間、好気的にインキュベーションした。インキュベーション後、阻止円を観察し、測定して(ミリメートル)、プロバイオティック候補の殺菌効果を評価した(図3A)。
Caco−2腸細胞系統を、抗生物質を含まない2mlの培地を含有する35mmのプラスチックディッシュ中で集密となるまで培養した。集密後10〜14日目に、培地1mlをDMEM中108のプロバイオティック細菌の懸濁液1mlに置き換えた。これらの培養物を37℃で1時間インキュベートした。その後、DMEM中108病原性細菌(黄色ブドウ球菌)の懸濁液1mlをこれらの培養物に加え、37℃でさらに1時間インキュベートした。細胞をPBSで2回洗浄し、氷冷70%メタノールで30分間固定した。プレートを風乾し、グラム染色を行った。接着した細菌をAxiovert 200(Zeiss)光学顕微鏡を用い、油浸にて、1000倍で観察した。無作為な10視野でグラム陰性菌の数を数え、結果を、プロバイオティック株を含まない対照培養物に対する細胞に接着した病原性細菌の%の平均値として表した(図3B)。
プロバイオティック候補の、乳腺炎からの保護の有効性を評価するため、本発明者らはこの病態のマウスモデルを用いた。要するに、1群当たり10匹の妊娠ウィスターラットに経口胃管栄養法により、200μlの乳汁をビヒクルとする各プロバイオティック株108cfu/日を、分娩前2週間、毎日補給した。分娩1週間後、これらの動物において、4番目の乳腺対に106cfuの黄色ブドウ球菌を注射することにより乳腺炎感染を誘発した。感染後0日目、5日目および10日目に発現した乳汁を採取し、細菌負荷を測定し(図4A)、感染後5日目と10日目に乳腺生検を得るために各群5個体を犠牲にし、組織学的検査により炎症プロセスを評価した。
・スコア0:浸潤無し
・スコア1:組織切片の単離領域における軽度のPMN細胞の間質浸潤、管上皮の損傷無し
・スコア2:ほとんどの視野にわたって間質浸潤、組織構造の欠落を伴う組織損傷の領域が散在、若干の膿瘍形成像
・スコア3:ほとんどの視野にわたって重度の浸潤、組織構造の欠落を伴う組織損傷の領域が頻繁、頻繁な膿瘍形成像
選択された株を、プロバイオティック株として作用するそれらの能力を増進し得る種々の特徴に関してさらに分析した。得られた結果を示された実施例に記載する。
接着アッセイに関しては、細胞系統Caco−2(ATCC HTB−37)およびHT−29(ATCC HTB−38)を腸細胞のモデルとして用いた。両細胞系統を分極、腸酵素の発現、特定の構造ポリペプチドおよびムチンの生産などの腸細胞に特徴的な特徴を呈した。
本発明のプロバイオティック株の、これらの細菌が消化性移動の際に受ける条件である酸性内容物および高胆汁酸塩内容物に対する耐性を分析するため、細菌を、pH3.0または2%胆汁酸塩(Sigma)を含むMRSブロス培地で90分間培養した。連続希釈液のMRS寒天プレーティングにより生存率を算出し、対照条件(MRSブロスpH5.8)で得られたコロニー数と比較した。プレートを極度の好気条件下、36℃で24時間培養した。この実験を3回繰り返した(図6)。
現行の抗生物質の使用は常在消化管微生物叢の減少をもたし、それが下痢およびその他の消化管障害に関連することがある。さらに、この消化管細菌の量の減少は、日和見病原性細菌およびウイルスを宿主に感染させる結果となり得る。感染を遮断するための抗生物質の使用は、この障害を解決するわけではなく、複雑にする。プロバイオティクスが有益な役割を発揮し得る腸炎症のような他の状況では、この潜在的効果は抗生物質による同時療法に限定される場合がある。これらの総ての理由のため、汎用抗生物質に耐性となり得た潜在的プロバイオティック株の選択は、明らかに注目されるべきである。
プロバイオティクスにより用いられている主要な機構は有益な腸細菌と有害な腸細菌のバランスを制御することであり、消化管であることが示唆された。有益な細菌の数が減少すると、日和見性細菌が過度に増殖し、宿主の健康を見出し、あるいは感染を引き起こしさえする。ほとんとの細菌性生物は、一緒に棲息している他の微生物の増殖能を抑え、従って、それらの選択的増殖が可能となる特徴または機構を獲得している。乳酸菌による酸の生産によるpHの低下はこのような機構の1つである。さらに、いくつかの乳酸菌はまた、他の細菌、酵母または真菌の増殖を選択的に阻害する生物活性ペプチド成分およびその他の代謝物も産生する。これはロイテリン(アルデヒド)またはバクテリオシン(ナイシンまたはペディオシン(PA−I)などのペプチド)の場合である。
特に胃腸の感染、疾病または手術の後の被験体においては、消化管上皮からのグラム陰性菌の移行が起こり得る。それを処置しないまま放置すると、内毒素血症に至り得る。本実施例では、消化管病原体ネズミチフス菌の移行に対する本発明のプロバイオティック株の効果を検討した。
3〜4週齢での子ブタの離乳は、主として下痢性感染症の罹患率の上昇によるこれらの動物の高い死亡率と相関する。おそらく、この高い死亡率は、ストレスとなるそれらの栄養状態および管理状態の変化による防御のダウンレギュレーションおよびそれらの消化管微生物叢の重大な組成変化に関連する。
感染リスクの軽減の他、プロバイオティック処置に関連する多くの臨床効果は、選択されたプロバイオティック株の免疫調節能によるものである。免疫応答の調節は通常、TNF−αなどの炎症性サイトカイン(Th1)、IL−4またはIL−13などの体液性サイトカイン(Th2)、ならびにIL−10およびTGF−βなどの調節サイトカイン(Th3)の間のバランスの変化によって媒介される。さらに、この免疫応答における偏りは、その後の体液性応答中の免疫グロブリンの分泌も調節する。このため、本発明者らはまた、手掛かりとなるこれらのサイトカインおよびIgGの発現を調節する上での、本発明のいくつかのプロバイオティック株の効果を試験した。
Claims (11)
- (i)乳酸培養培地での選択により、哺乳類種の新鮮乳汁中に存在する乳酸菌またはビフィズス菌株を単離する工程;
(ii)経口摂取後に乳腺に移行することができ、かつ/またはその局所適用後に乳腺に定着することができる、工程(i)からの株を選択する工程;
(iii)黄色ブドウ球菌の生存率および/または黄色ブドウ球菌の上皮細胞への接着率を軽減することができる、工程(ii)からの株を選択する工程;および
(iv)乳腺炎から動物を保護することができる、工程(iii)からの株を選択する工程
を含んでなる方法により得ることができる、プロバイオティック株であって、
哺乳類種の新鮮乳汁が、ヒト、ブタ、ウシ、ネコ、ヒツジおよびイヌ乳汁から選択され、
受託番号7263としてCECTに寄託されているビフィドバクテリウム・ブレーベ(Bifidobacterium breve)、受託番号7264としてCECTに寄託されているビフィドバクテリウム・ブレーベ、受託番号7260としてCECTに寄託されているラクトバチルス・ロイテリ(Lactobacillus reuteri)、受託番号7262としてCECTに寄託されているラクトバチルス・プランタルム(Lactobacillus plantarum)、受託番号7265としてCECTに寄託されているラクトバチルス・ファーメンタム(Lactobacillus fermentum)、受託番号7266としてCECTに寄託されているラクトバチルス・ロイテリ、受託番号7409としてCECTに寄託されているラクトバチルス・サリバリウス(Lactobacillus salivarius)CELA200、受託番号7410としてCECTに寄託されているエンテロコッカス・ヒラエ(Enterococcus hirae)EHG11、受託番号7411としてCECTに寄託されているエンテロコッカス・フェカリス(Enterococcus faecalis)EFG1、受託番号7412としてCECTに寄託されているラクトバチルス・プランタルムLG14、受託番号7413としてCECTに寄託されているラクトバチルス・ロイテリPDA3の群から選択される、プロバイオティック株。 - 請求項1に記載のプロバイオティック株またはその混合物を少なくとも含んでなる、組成物、医薬品、飼料または栄養製品。
- 冷凍、凍結乾燥または乾燥形態である、請求項2に記載の組成物、医薬品、飼料または栄養製品。
- プロバイオティック株またはその混合物が部分的または完全に不活性化された形態である、請求項2または3に記載の組成物、医薬品、飼料または栄養製品。
- 被験体または動物における、慢性もしくは急性の感染または外寄生(この感染または外寄生は、いずれかの体表または粘膜を侵す寄生虫、細菌、酵母、真菌またはウイルスにより引き起こされる)の治療および/または予防のための医薬組成物であって、請求項1に記載のプロバイオティック株またはその混合物を含んでなる医薬組成物。
- 感染が乳腺炎であり、プロバイオティック株が工程(i)において処置を意図するものと同じ種からの乳汁を用いて選択されたものである、請求項5に記載の医薬組成物。
- 感染が新生児の下痢である、請求項5に記載の医薬組成物。
- 被験体または動物における、食物に対する過敏感反応および代謝不耐症;便秘;IBD、潰瘍性大腸炎、関節炎、アテローム性動脈硬化症、および乾癬からなる群から選択される炎症性または自己免疫性障害の治療および/または予防のための医薬組成物であって、請求項1に記載のプロバイオティック株またはその混合物を含んでなる医薬組成物。
- 被験体または動物における、アレルギー性障害および喘息の治療および/または予防のための医薬組成物であって、請求項1に記載のプロバイオティック株またはその混合物を含んでなる医薬組成物。
- 組成物が、経口、局所、鼻腔、腸内、眼内、尿生殖器、直腸または膣を介して投与される、請求項5〜9のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 組成物が、胎児および/または母乳で育てられる乳児または子の治療的または予防的処置を目的として授乳中の女性または動物に投与するために設計されたものである、請求項5〜9のいずれか一項に記載の医薬組成物。
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