JP5690925B2 - 口腔内崩壊性に優れたコーティング組成物 - Google Patents
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Description
薄層糖衣錠については、特許文献4に、素錠重量の5〜60%の、糖質、賦形剤および結合剤を含む糖衣層を有する薄層糖衣錠が開示されており、この薄層糖衣錠によると、不快な臭いのマスキングおよびウイスカーの発生の防止に有用で、シュガーレス化が可能であり、かつ、製造時間も短く、錠剤の小型化が可能で、錠剤の低水分化による高水分で分解する薬物の安定化が可能な薄層糖衣錠となるとされている。実施例2では、素錠300gに、エリスリトール50g、タルク28g、結晶セルロース10g、アラビアゴム末12gを精製水120gに溶解、懸濁した糖衣液を用い、素錠に対して素錠重量の35%量コーティングし、更にその上に、エリスリトール89g、アラビアゴム末10g、マクロゴール6000 1gを精製水160gに溶解させた糖衣液を素錠に対して5%量コーティングし、薄層の糖衣錠を得、さらに、薄層の糖衣錠に、艶だし液を微量コーティングしている。この糖衣皮膜も口腔内崩壊錠を対象としたものではなく、さらに結合剤を併用して、3層からなる皮膜を素錠にコーティングしており、薄層糖衣錠といいながら、これもコーティング皮膜の厚みは数100μm以上あるものと考えられ、口腔内崩壊錠の特徴を維持した皮膜錠剤ができるかは全く不明である。
特許文献5では、マンニトールおよびデンプン使用が必須であり、糖に関してトレハロースやエリスリトールについては一切記載されていない。
さらに、従来の方法で素錠にコーティング皮膜を形成する場合、素錠にコーティング液を繰り返し施し、乾燥する必要があるため、コーティング皮膜の形成に時間がかかるとの問題がある。
本発明は、又、上記最外層コーティング用組成物及び最外層コーティング液を用いて調製したコーティング錠剤を提供することを目的とする。
本発明は、又、コーティング錠剤の工業的に優れた製造方法を提供することを目的とする。
すなわち、本発明の第一の態様は以下のコーティング用組成物である。
(1−1)トレハロース及び/又はエリスリトール、及び平均粒径が0.1〜50μmの水不溶性無機塩類、ケイ酸化合物、水酸化アルミニウム、酸化マグネシウム及び酸化亜鉛からなる群から選ばれる少なくとも1種の水不溶性無機化合物及び/又は水不溶性脂肪酸、その塩またはそのエステルを含有することを特徴とする、錠剤の最外層として100μm以下の厚みの皮膜を形成するための最外層コーティング用組成物。
(1−2)トレハロース及び/又はエリスリトール:水不溶性無機化合物及び/又は水不溶性脂肪酸、その塩またはそのエステルが1:3〜3:1(質量比)の範囲にある上記(1−1)に記載のコーティング用組成物。
(1−3)トレハロース及び/又はエリスリトール:水不溶性無機化合物及び/又は水不溶性脂肪酸、その塩またはそのエステルが1:2〜2:1(質量比)の範囲にある上記(1−1)に記載のコーティング用組成物。
(1−4)水不溶性無機化合物が、ケイ酸化合物である上記(1−1)〜(1−3)のいずれかに記載のコーティング用組成物。
(1−5)ケイ酸化合物が、タルク、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、二酸化ケイ素、カオリン、ケイ酸マグネシウム、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸からなる群から選ばれる1以上である、上記(1−4)に記載のコーティング用組成物。
(1−7)水不溶性脂肪酸、その塩またはそのエステルが、ステアリン酸またはその塩、フマル酸ステアリルナトリウム、ショ糖脂肪酸エステルからなる群から選ばれる1以上である上記(1−1)〜(1−3)のいずれかに記載のコーティング用組成物。
(1−8)水不溶性無機化合物及び/又は水不溶性脂肪酸、その塩またはそのエステルの平均粒径が1〜20μmの範囲にある上記(1−1)〜(1−7)のいずれかに記載のコーティング用組成物。
(1−9)水不溶性無機化合物及び/又は水不溶性脂肪酸、その塩またはそのエステルの平均粒径が5〜10μmの範囲にある上記(1−8)に記載のコーティング用組成物。
(1−10)錠剤の最外層として50μm以下の厚みの皮膜を形成するための上記(1−1)〜(1−9)のいずれかに記載のコーティング用組成物。
(1−11)錠剤の最外層として20μm以下の厚みの皮膜を形成するための上記(1−10)に記載のコーティング用組成物。
(1−12)有機結合剤及び/又は水溶性高分子を含有しない上記(1−1)〜(1−11)のいずれかに記載のコーティング用組成物。
(1−13)さらに、製剤学的に許容しうる着色剤及び/又は光安定化剤を含有する、上記(1−1)〜(1−12)のいずれかに記載のコーティング用組成物。
(1−14)前記着色剤が、酸化チタン、酸化鉄(黒色酸化鉄)、三二酸化鉄(赤色酸化鉄)、黄色三二酸化鉄、酸化亜鉛、水溶性食用タール色素、水不溶性レーキ色素、リボフラビン、クロロフィル及び硫酸バリウムからなる群から選ばれる少なくとも1種の水不溶性無機粒子又は光安定化剤である、(1−13)のコーティング用組成物。
(2−1)上記コーティング用組成物を水及び/又はアルコールに溶解・分散してなることを特徴とする錠剤の最外層として皮膜を形成するための最外層コーティング液。
(2−2)水:アルコールが1:1〜20:1(容量比)の範囲にある上記(2−1)に記載のコーティング液。
(2−3)アルコールがメタノール及び/又はエタノールである上記(2−1)または(2−2)に記載のコーティング液。
(3−1)トレハロース及び/又はエリスリトール、及び平均粒径が0.1〜50μmの水不溶性無機塩類、ケイ酸化合物、水酸化アルミニウム、酸化マグネシウム及び酸化亜鉛からなる群から選ばれる少なくとも1種の水不溶性無機化合物及び/又は水不溶性脂肪酸、その塩またはそのエステルを含有する皮膜が、錠剤の最外層として100μm以下の厚みで形成されていることを特徴とするコーティング錠剤。
(3−2)トレハロース及び/又はエリスリトール:水不溶性無機化合物及び/又は水不溶性脂肪酸、その塩またはそのエステルが1:3〜3:1(質量比)の範囲にある上記(3−1)に記載のコーティング錠剤。
(3−3)トレハロース及び/又はエリスリトール:水不溶性無機化合物及び/又は水不溶性脂肪酸、その塩またはそのエステルが1:2〜2:1(質量比)の範囲にある上記(3−1)に記載のコーティング錠剤。
(3−4)水不溶性無機化合物が、ケイ酸化合物である上記(3−1)〜(3−3)のいずれかに記載のコーティング錠剤。
(3−5)ケイ酸化合物が、タルク、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、二酸化ケイ素、カオリン、ケイ酸マグネシウム、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸からなる群から選ばれる1以上である、上記(3−4)に記載のコーティング錠剤。
(3−6)水不溶性無機化合物が、乾燥水酸化アルミニウムゲル、酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、酸化亜鉛からなる群から選ばれる1以上である上記(3−1)〜(3−3)のいずれかに記載のコーティング錠剤。
(3−7)水不溶性脂肪酸、その塩またはそのエステルが、ステアリン酸またはその塩、フマル酸ステアリルナトリウム、ショ糖脂肪酸エステルからなる群から選ばれる1以上である上記(3−1)〜(3−3)のいずれかに記載のコーティング錠剤。
(3−9)水不溶性無機化合物及び/又は水不溶性脂肪酸、その塩またはそのエステルの平均粒径が5〜10μmの範囲にある上記(3−8)に記載のコーティング錠剤。
(3−10)錠剤の最外層として50μm以下の厚みの皮膜を形成するための上記(3−1)〜(3−9)のいずれかに記載のコーティング錠剤。
(3−11)錠剤の最外層として20μm以下の厚みの皮膜を形成するための上記(3−10)に記載のコーティング錠剤。
(3−12)有機結合剤及び/又は水溶性高分子を含有しない上記(3−1)〜(3−11)のいずれかに記載のコーティング錠剤。
(3−13)さらに、酸化チタン、酸化鉄(黒色酸化鉄)、三二酸化鉄(赤色酸化鉄)、黄色三二酸化鉄及び酸化亜鉛からなる群から選ばれる少なくとも1種の水不溶性無機粒子、及び有機結合剤、水溶性高分子及び崩壊剤からなる群から選ばれる少なくとも1種の有機化合物を含有する上記(3−1)〜(3−11)のいずれかに記載のコーティング錠剤。
(3−14)後述の試験例1の方法で測定した崩壊時間が60秒以下である上記(3−1)〜(3−13)のいずれかに記載のコーティング錠剤。
(3−15)崩壊時間が40秒以下である上記(3−14)に記載のコーティング錠剤。
(3−16)崩壊時間が20秒以下である上記(3−14)に記載のコーティング錠剤。
(3−17)崩壊時間が、後述の試験例1の方法で測定した素錠の崩壊時間の2倍以下である上記(3−14)〜(3−16)のいずれかに記載のコーティング錠剤。
(3−19)コーティング錠剤の崩壊時間が、素錠の崩壊時間に比べて10秒以上遅延していない上記(3−18)に記載のコーティング錠剤。
(3−20)後述の試験例2の方法で測定した硬度が30ニュートン(N)以上である上記(3−1)〜(3−19)のいずれかに記載のコーティング錠剤。
(3−21)硬度が40N以上である上記(3−20)に記載のコーティング錠剤。
(3−22)硬度が50N以上である上記(3−20)に記載のコーティング錠剤。
(3−23)硬度が60N以上である上記(3−20)に記載のコーティング錠剤。
(3−24)コーティング錠剤の硬度と後述の試験例2の方法で測定した素錠の硬度との差の絶対値が10N以内である上記(3−1)〜(3−23)のいずれかに記載のコーティング錠剤。
(3−25)コーティング錠剤の硬度が素錠の硬度以上である上記(3−1)〜(3−23)のいずれかに記載のコーティング錠剤。
(3−26)後述の試験例3の方法で測定した滑り角度が15度以下である上記(3−1)〜(3−25)のいずれかに記載のコーティング錠剤。
(3−27)滑り角度が14度以下である上記(3−26)に記載のコーティング錠剤。
(3−28)コーティング錠剤の滑り角度と後述の試験例3の方法で測定した素錠の滑り角度との差の絶対値が1度以内である上記(3−1)〜(3−27)のいずれかに記載のコーティング錠剤。
(3−29)コーティング錠剤の滑り角度が素錠の滑り角度以下である上記(3−1)〜(3−28)のいずれかに記載のコーティング錠剤。
(3−30)後述の試験例4の落下試験での変化の程度が、変化なしまたはごく微小のつぶれ(目視では確認できないが実体顕微鏡で確認できる)である上記(3−1)〜(3−29)のいずれかに記載のコーティング錠剤。
(3−31)後述の試験例5で確認した外観性の程度が、光沢感があり非常に滑らかまたは滑らかである上記(3−1)〜(3−30)のいずれかに記載のコーティング錠剤。
(4−1)上記コーティング液を、錠剤の最外層として100μm以下の厚みで形成することを特徴とするコーティング錠剤の製造方法。
(4−2)最外層の厚みが50μm以下である(4−1)に記載のコーティング錠剤の製造方法。
(4−3)最外層の厚みが20μm以下である(4−1)に記載のコーティング錠剤の製造方法。
(5−1)酸化チタン、酸化鉄(黒色酸化鉄)、三二酸化鉄(赤色酸化鉄)、黄色三二酸化鉄及び酸化亜鉛からなる群から選ばれる少なくとも1種の水不溶性無機粒子、及び有機結合剤、水溶性高分子及び崩壊剤からなる群から選ばれる少なくとも1種の有機化合物を含有することを特徴とする、前記水不溶性無機粒子の紫外線による変色が低減される、錠剤のコーティング用組成物。
(5−2)酸化チタン、酸化鉄(黒色酸化鉄)、三二酸化鉄(赤色酸化鉄)、黄色三二酸化鉄及び酸化亜鉛からなる群から選ばれる少なくとも1種の水不溶性無機粒子、及び有機結合剤、水溶性高分子及び崩壊剤からなる群から選ばれる少なくとも1種の有機化合物を含有することを特徴とする、口腔内崩壊錠の最外層を形成するための最外層コーティング用組成物。
(5−3)さらに、多糖類、及び平均粒径が0.1〜50μmの水不溶性無機塩類、ケイ酸化合物、水酸化アルミニウム、酸化マグネシウム及び酸化亜鉛からなる群から選ばれる少なくとも1種の水不溶性無機化合物及び/又は水不溶性脂肪酸、その塩またはそのエステルを含有する(5−1)又は(5−2)に記載の組成物。
(6−1)酸化チタン、酸化鉄(黒色酸化鉄)、三二酸化鉄(赤色酸化鉄)、黄色三二酸化鉄及び酸化亜鉛からなる群から選ばれる少なくとも1種の水不溶性無機粒子を含有する組成物に、有機結合剤、水溶性高分子及び崩壊剤からなる群から選ばれる少なくとも1種の有機化合物を添加する、前記水不溶性無機粒子を含有する組成物の紫外線による変色を低減する方法。
本発明のコーティング用組成物に、着色剤及び/又は光安定化剤を入れる場合には、さらに外観性が向上し、また、遮光効果により主薬の保存安定性が向上する。着色剤及び/又は光安定化剤として、酸化チタン等の水不溶性無機粒子を使用する場合でも、有機結合剤、水溶性高分子及び崩壊剤から選ばれる少なくとも1種の有機化合物を含有させることにより、コーティング錠剤の紫外線による色調変化が低減されている。本発明のコーティング組成物は、上記好ましい性質を少なくとも1つ以上を、好ましくはすべてを有する。
ケイ酸化合物以外の無機化合物としては、例えば、乾燥水酸化アルミニウムゲル、酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、酸化亜鉛が挙げられる。また、水不溶性無機塩類としては、例えば、第三リン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウムなどが挙げられる。
本発明のコーティング組成物で用いる水不溶性脂肪酸、その塩またはそのエステルとしては、例えば、ステアリン酸またはその塩、フマル酸ステアリルナトリウム、ショ糖脂肪酸エステルなどが挙げられる。上記の水不溶性無機化合物及び/又は水不溶性脂肪酸、その塩またはそのエステルは市場から容易に入手することができる。例えば、タルクとしては、ハイフィラー#7(松村産業株式会社、レーザー回折法による平均粒径5μm)、ハイフィラー#12(松村産業株式会社、レーザー回折法による平均粒径3μm)、ハイフィラー#17(松村産業株式会社、レーザー回折法による平均粒径7.4μm)、UMタルク(Luzenac Pharma、レーザー回折法による平均粒径3.6μm)、Mタルク(Luzenac Pharma、レーザー回折法による平均粒径4.7μm)等が挙げられる。メタケイ酸アルミン酸マグネシウムとしては、ノイシリンタイプFH1(富士化学工業株式会社、レーザー回折法による平均粒径10.7μm)、ノイシリンタイプFL1(富士化学工業株式会社、レーザー回折法による平均粒径5.4μm)、ノイシリンタイプUFL2(富士化学工業株式会社、レーザー回折法による平均粒径4.3μm)等が挙げられる。フマル酸ステアリルナトリウムとしては、プルーブ(JRS Pharma、レーザー回折法による平均粒径22μm)、プルーブCG(JRS Pharma、レーザー回折法による平均粒径35μm)等が挙げられる。
本発明で用いる水不溶性無機化合物及び/又は水不溶性脂肪酸、その塩またはそのエステルの平均粒径は0.1〜50μmであり、好ましくは1〜20μm、より好ましくは5〜10μmである。また、平均粒径は最外層コーティング皮膜の厚さの80%以下、好ましくは60%以下、より好ましくは40%以下、さらに好ましくは20%以下であることが望ましい。平均粒径は、例えば、レーザー回折・散乱式 粒子径・粒度分布測定装置(例えば、マイクロトラックMT3100 II(日機装株式会社))を用いたレーザー回折の方法により容易に測定することができる。
ここで、最外層の層厚は科学・工業分野において通常使用される方法および機器を使用して測定することができる。以下の方法が例示されるが、これらの方法に限定されるものではない。
コーティング錠剤をカッターで切断した断面をデジタルマイクロスコープや走査型電子顕微鏡で観察してコーティング層の厚みを複数箇所で測定し、それらの測定値の平均値を層厚とする。測定箇所は任意の2ヶ所以上が好ましく、任意の3ヶ所以上がさらに好ましく、通常は任意の3ヶ所の測定値の平均値で十分である。
本発明では、トレハロース及び/又はエリスリトール:水不溶性無機化合物及び/又は水不溶性脂肪酸、その塩またはそのエステルを1:4〜4:1(質量比)の範囲で用いるのが好ましく、1:3〜3:1(質量比)の範囲で用いるのがより好ましく、さらに好ましくは、1:2〜2:1(質量比)の範囲である。
本発明のコーティング組成物におけるトレハロース及び/又はエリスリトールと水不溶性無機化合物及び/又は水不溶性脂肪酸、その塩またはそのエステルとの組合せは特に限定される物ではないが、次の組み合わせを例示することができる。
(2)トレハロースとメタケイ酸アルミン酸マグネシウムとの組合せ;
(3)トレハロースと二酸化ケイ素、カオリン、ケイ酸マグネシウム、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸からなる群から選ばれる1以上との組合せ;
(4)トレハロースと乾燥水酸化アルミニウムゲル、酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、炭酸マグネシウム、酸化亜鉛、炭酸カルシウムからなる群から選ばれる1以上との組合せ;
(5)トレハロースとステアリン酸またはその塩、フマル酸ステアリルナトリウム、ショ糖脂肪酸エステルからなる群から選ばれる1以上との組合せ;
(6)エリスリトールとタルクとの組合せ;
(7)エリスリトールとメタケイ酸アルミン酸マグネシウムとの組合せ;
(8)エリスリトールと二酸化ケイ素、カオリン、ケイ酸マグネシウム、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸からなる群から選ばれる1以上との組合せ;
(9)エリスリトールと乾燥水酸化アルミニウムゲル、酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、炭酸マグネシウム、酸化亜鉛、炭酸カルシウムからなる群から選ばれる1以上との組合せ;
(10)エリスリトールとステアリン酸またはその塩、フマル酸ステアリルナトリウム、ショ糖脂肪酸エステルからなる群から選ばれる1以上との組合せ;
(11)トレハロースおよびエリスリトールとタルクとの組合せ;
(12)トレハロースおよびエリスリトールとメタケイ酸アルミン酸マグネシウムとの組合せ;
(13)トレハロースおよびエリスリトールと二酸化ケイ素、カオリン、ケイ酸マグネシウム、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸からなる群から選ばれる1以上との組合せ;
(14)トレハロースおよびエリスリトールと乾燥水酸化アルミニウムゲル、酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、炭酸マグネシウム、酸化亜鉛、炭酸カルシウムからなる群から選ばれる1以上との組合せ;
(15)トレハロースおよびエリスリトールとステアリン酸またはその塩、フマル酸ステアリルナトリウム、ショ糖脂肪酸エステルからなる群から選ばれる1以上との組合せ。
(1)トレハロースとタルクとの組合せ;
(2)トレハロースとメタケイ酸アルミン酸マグネシウムとの組合せ
(3)エリスリトールとタルクとの組合せ;
(4)エリスリトールとメタケイ酸アルミン酸マグネシウムとの組合せ;
(5)トレハロースおよびエリスリトールとタルクの組合せ;
(6)トレハロースおよびエリスリトールとメタケイ酸アルミン酸マグネシウムとの組合せ。
本発明のコーティング組成物が、酸化チタン、酸化鉄(黒色酸化鉄)、三二酸化鉄(赤色酸化鉄)、黄色三二酸化鉄及び酸化亜鉛からなる群から選ばれる少なくとも1種の水不溶性無機粒子を含有する場合には、これらの無機粒子に起因する光、特に紫外線によるコーティング組成物の色調の劣化を、後述の有機結合剤、水溶性高分子及び崩壊剤からなる群から選ばれる少なくとも1種の有機化合物を含有させることによって、低下させるのが好ましい。この際、上記無機粒子100質量部に対して、上記有機化合物10〜1000質量部の割合で用いるのが好ましく、より好ましくは30〜1000質量部、さらに好ましくは50〜800質量部、とりわけ好ましくは60〜600質量部である。
本発明のコーティング組成物は、上記成分のみから調製し、有機結合剤及び/又は水溶性高分子を含有しないのが好ましいが、製剤分野において通常使用される添加剤を含有させることもできる。本発明のコーティング組成物の添加剤の粒子径は50μm以下程度、さらには20μm以下程度であることが望ましい。使用する添加剤としては、例えば、有機結合剤及び/又は水溶性高分子、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、界面活性剤、甘味剤、矯味剤、着香剤・香料、流動化剤、pH調整剤、着色剤、安定化剤、光安定化剤、防湿剤等が挙げられる。本発明のコーティング組成物は、コーティング錠剤のさらなる外観性向上のため、あるいは、遮光による主薬の保存安定性向上等のために、必要に応じて、製剤分野において使用される、すなわち、製剤学的に許容しうる着色剤及び/又は光安定化剤を含有する態様も好ましい。製剤学的に許容しうる着色剤及び/又は光安定化剤とは、特に限定されないが、例えば、前述の酸化チタン、酸化鉄(黒色酸化鉄)、三二酸化鉄(赤色酸化鉄)、黄色三二酸化鉄、酸化亜鉛などの無機化合物以外の水不溶性無機粒子、あるいは、後述の光安定化剤として列挙した化合物が挙げられる。
有機結合剤及び/又は水溶性高分子の中でも、本発明のコーティング用組成物により好ましく用いられるのは、水溶性の粘性の低い有機結合剤であり、例えば、プルランが挙げられる。また、有機結合剤及び/又は水溶性高分子の中で、懸濁性かつ膨潤性の有機結合剤もより好ましく、例えば、結晶セルロース、粉末セルロース、デキストリンが挙げられる。これらの物質は、ぬめり感や崩壊遅延の問題が少ない。本発明のひとつの態様として、本発明のコーティング用組成物には、デンプン類を除く有機結合剤及び/又は水溶性高分子を使用することも好ましい。
崩壊剤としては、例えば、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ等が挙げられる。
界面活性剤としては、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート80、硬化油、ポリオキシエチレン(105)ポリオキシプロピレン(5)グリコール(PEP101)、ポリオキシエチレン(160)ポリオキシプロピレン(30)グリコールなどが挙げられる。
甘味剤としては、例えばアスパルテーム、アマチャ、果糖、キシリトール、グリチルリチン酸またはその塩、サッカリン、スクラロース、ステビアエキス、白糖、D-ソルビトール、ブドウ糖、マルチトール、D-マンニトールなどが挙げられる。
嬌味剤としては、例えばアスコルビン酸またはその塩、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、クエン酸またはその塩、グリシン、グルコノ-δ-ラクトン、L-グルタミン酸またはその塩、コハク酸またはその塩、β-シクロデキストリン、酒石酸またはその塩、脱脂粉乳、炭酸水素ナトリウム、乳酸またはその塩、フマル酸またはその塩、メントール、DL-リンゴ酸またはその塩などが挙げられる。
pH調整剤としては、例えば、クエン酸塩、リン酸塩、炭酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、酢酸塩、アミノ酸塩などが挙げられる。
安定化剤としては、例えば、エデト酸ナトリウム、トコフェロール、シクロデキストリン等が挙げられる。
光安定化剤としては、例えば、水溶性食用タール色素(食用黄色5号、食用青色2号等)、水不溶性レーキ色素(水溶性タール色素の塩類)、リボフラビン、クロロフィル、タルク、酸化亜鉛、硫酸バリウムなどが挙げられる。本発明のコーティング用組成物は、光安定化剤を含有する態様も好ましい。
防湿剤としては、エチルセルロース、酢酸ビニル樹脂、精製セラック、セラフェート、白色セラックなどが挙げられる。
本発明では、上記コーティング液を、常法、例えばスプレーコーティング法により、口腔内崩壊錠剤(素錠)に、最外層として100μm以下の厚み、好ましくは2〜50μm、より好ましくは5〜20μmの厚みとなるように形成することによりコーティング錠剤を製造するのが好ましい。好ましいコーティング皮膜の厚みは前述のとおりである。市販のパンコーティング装置、流動層コーティング装置、通期式回転ドラムコーティング装置等を使用することができ、特に通期式回転ドラムコーティング装置が適している。
本発明では、上記コーティング液を、口腔内崩壊錠剤(素錠)に単一層として付与するのが好ましいが、口腔内崩壊錠剤(素錠)と上記コーティング液で形成された層(最外層)との間に、1層又は複数の追加の中間層を設けることができる。この場合、口腔内崩壊錠剤(素錠)の設ける被覆層の合計の厚みが100μm以下、さらには50μm以下であるのが好ましい。
中間層コーティングは、中間層コーティング成分を水及び/又はアルコールに溶解・分散してなる中間層コーティング液として用いるのが好ましい。この際、好ましいトレハロース及び/又はエリスリトールの質量%、アルコールの種類、水:アルコールの比、界面張力調製剤添加については、最外層コーティング液に準じて設定することができる。
中間層コーティング液を、常法、例えばスプレーコーティング法により、口腔内崩壊錠剤(素錠)に、50μm以下の厚み、好ましくは1〜30μm、より好ましくは2〜20μmの厚みとなるように形成することが好ましい。
例えば、特開平5−271054号公報に記載の薬効成分と糖類と前記糖類の粒子表面が湿る程度の水分とを含む混合物を打錠して製造される口腔内溶解型錠剤、WO95/20380号公報に記載の成形性の低い糖類及び成形性の高い糖類を含有してなり、口腔内において速やかな崩壊性と溶解性を有する口腔内溶解型圧縮成型物、WO99/47124号公報に記載の薬物、糖類(A)および非晶質になりうる糖類を医薬的に許容される溶媒に溶解し、該溶解液から溶媒を除去し乾燥して得られる非晶質の糖類(B)からなる混合物を、成形後加湿乾燥して製造される口腔内速崩壊錠、WO2002/092057号公報に記載の薬物、稀釈剤、および前記薬物と前記稀釈剤より相対的に融点の低い糖類を含有してなり、該融点の低い糖類が錠剤中に均一に配合され、前記薬物および/または前記稀釈剤粒子を、該融点の低い糖類の溶融固化物により架橋を形成して製造される口腔内速崩壊性錠剤、特開2001−328948号公報に記載のゆるめ嵩密度が0.40g/ml以上で、かつ固め嵩密度が0.60g/ml以上である低置換度ヒドロキシプロピルセルロース及び糖・糖アルコールを含有する固形製剤を用いることができ、これらの口腔内崩壊錠剤(素錠)は、上記特許文献に記載の方法により容易に製造することができる。また、特表平5−500956号公報に記載の発泡性崩壊剤を含有させることもできる。
本発明のコーティング用組成物を施してなるコーティング錠剤の形および大きさは特に限定されないが、服用し易さの観点から直径5〜15mm程度、厚さ2〜5mm程度の円形錠、楕円形錠、花形錠等であるのが好ましい。また、必要に応じて錠剤を2ないし4分割できるような1ないし2本の割線を設けることもできる。
本発明のコーティング錠剤に含有される有効成分は特に限定されないが、口腔内崩壊錠として市販されている有効成分(ドロキシドパ、シロスタゾール、セレギリン塩酸塩、アカルボース、ボグリボース、グリメピリド、ピオグリダゾン、アムロジピン、ミドドリン塩酸塩、エバスチン、オロパタジン塩酸塩、セチリジン塩酸塩、フェキソフェナジン塩酸塩、ベポタスチンベシル酸塩、イミダフェナシン、コハク酸ソリフェナシン、タムスロシン塩酸塩、ナフトピジル、ファモチジン、ランソプラゾール、イルソグラジンマレイン酸塩、沈降炭酸カルシウム、ポラプレジンク、レバミピド、タルチレリン水和物、ラモセトロン塩酸塩、リスペリドン、ブロチゾラム、ガランタミン臭化水素酸塩、ガランタミン臭化水素酸塩、等)、薬理活性が高く、医療従事者や介護者等の患者以外が直接手を触れてさらされることが好ましくない有効成分(ノルエチステロン、メドロキシプロゲステロン酢酸エステル、メチルテストステロン、ジドロゲステロン、エストラジオール、エチニルエストラジオール、レボノルゲストレル、プレグナンジオール、唾液腺ホルモン、ジエナゲスト、等のホルモン様物質、ベタメタゾン、プレドニゾロン等のコルチコイド、プロスタノイド類、メチルエルゴメトリンマレイン酸塩、等)あるいは光り安定性が低く遮光が必要な有効成分(ニフェジピン、ベニジピン、シルニジピン等のジヒドロピリジン降圧薬、ノルフロキサシン、オフロキサシン、等のニューキノロン系抗菌薬、カルマバゼピン、ビタミン類、等)があげられる。
さらに、これらの有効成分に限定されるものではなく、漢方薬、OTC薬、特定保健用食品あるいは健康食品にも本発明のコーティング組成物を適用することができる。
<素錠の製造>
(1)素錠A
以下の成分を秤量し、混合後打錠して直径6.5mm、厚さ3.2mmの素錠A約100mg/錠を約9kg(約9万錠)得た。
D―マンニトール、キシリトール、結晶セルロース、クロスポビドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム混合物(エフメルトタイプM:富士化学工業) 7.200kg
結晶セルロース(セオラスPH―101:旭化成ケミカルズ) 2.100kg
クロスポビドン(Kollidon CL−F:BASF) 0.500kg
タルク(ハイフィラー#17 松村産業) 0.200kg
ステアリン酸マグネシウム(ステアリン酸マグネシウム植物性:大平化学産業) 0.025kg
(2)素錠B
以下の成分を秤量し、混合後打錠して直径6.5mm、厚さ3.2mmの素錠B約100mg/錠を約9kg(約9万錠)得た。
D―マンニトール、キシリトール、結晶セルロース、クロスポビドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム混合物(エフメルトタイプM:富士化学工業) 7.200kg
結晶セルロース(セオラスPH―101:旭化成ケミカルズ) 2.100kg
クロスポビドン(Kollidon CL−F:BASF) 0.500kg
タルク(ハイフィラー#17 松村産業) 0.200kg
フマル酸ステアリルナトリウム(PRUV:木村産業) 0.100kg
素錠Bの成分にジエノゲスト0.100kgを追加し、素錠Bと同様に製造し、直径6.5mm、厚さ3.2mmの素錠C約100mg/錠を約9kg(約9万錠)得た。
(4)素錠D
以下の成分を秤量し、混合後打錠して直径6.5mm、厚さ3.2mmの素錠D約100mg/錠を約9kg(約9万錠)得た。
D―マンニトール(Perteck M200:メルク) 7.120 kg
結晶セルロース(セオラスPH−101:旭化成ケミカルズ) 2.000kg
クロスポビドン(Kollidon CL−F:BASF) 0.500kg
タルク(ハイフィラー#17 松村産業) 0.200kg
ステアリン酸マグネシウム(:) 0.080kg
実施例1
トレハロース(製品名トレハロースG:林原生物化学研究所)4.5gを秤量し、精製水191.0gにプロペラ攪拌機にて攪拌しながら加え、溶解した。次にタルク(ハイフィラー#17、平均粒径7.4μm:松村産業)4.5gを秤量し、上記トレハロース溶液に加え、均一に分散しコーティング液とした[トレハロース2.3質量%、タルク2.3質量%]。このコーティング液を上記素錠Aにコーティング装置(ドリアコーター200:パウレック)を用いて以下の条件で規定量をスプレーコーティングし、コーティング錠剤を得た。1回のコーティングで200gの素錠A(約2000錠)をコーティングした。
給気温度:56℃
風量:40m3/min
スプレー速度:4.91mL/min
噴霧圧:0.12MPa
ドラム回転数:10rpm
トレハロース(製品名トレハロースG:林原生物化学研究所)9.0gを秤量し、精製水186.5gにプロペラ攪拌機にて攪拌しながら加え、溶解した。次にタルク(ハイフィラー#17、平均粒径7.4μm:松村産業)4.5g、酸化チタン(平均粒径0.6μm、製品名NA65:東邦チタニウム)4.5gをそれぞれ秤量し、上記トレハロース溶液に加え、均一に分散しコーティング液とした[トレハロース4.4質量%、タルク2.2質量%及び酸化チタン2.2質量%]。このコーティング液を上記素錠Aにコーティング装置(ドリアコーター200:パウレック)を用いて実施例1と同じ条件で規定量をスプレーコーティングし、コーティング錠剤を得た。1回のコーティングで200gの素錠A(約2000錠)をコーティングした。
エリスリトール(製品名エリスリトール:三菱商事フードテック)6.0gを秤量し、精製水191.0gにプロペラ攪拌機にて攪拌しながら加え、溶解した。次にタルク(ハイフィラー#17、平均粒径7.4μm:松村産業)6.0g、酸化チタン(平均粒径0.6μm、製品名NA65:東邦チタニウム)3.0gをそれぞれ秤量し、上記エリスリトール溶液に加え、均一に分散しコーティング液とした[エリスリトール2.9質量%、タルク2.9質量%及び酸化チタン1.5質量%]。このコーティング液を上記素錠Bにコーティング装置(ドリアコーター200:パウレック)を用いて実施例1と同じ条件で規定量をスプレーコーティングし、コーティング錠剤を得た。1回のコーティングで200gの素錠B(約2000錠)をコーティングした。
トレハロース(製品名トレハロースG:林原生物化学研究所)10.0gを秤量し、精製水125.0g及び99.5%エタノール(試薬特級:和光純薬工業)40.0gを混合した液にプロペラ攪拌機にて攪拌しながら加え、溶解した。次にタルク(ハイフィラー#17、平均粒径7.4μm:松村産業)20.0g、酸化チタン(平均粒径0.6μm、製品名NA65:東邦チタニウム)5.0gをそれぞれ秤量し、上記トレハロース溶液に加え、均一に分散しコーティング液とした[トレハロース5.0質量%、タルク10.0質量%及び酸化チタン2.5質量%]。このコーティング液を上記素錠Bにコーティング装置(ドリアコーター200:パウレック)を用いて実施例1と同じ条件で規定量をスプレーコーティングし、コーティング錠剤を得た。1回のコーティングで200gの素錠B(約2000錠)をコーティングした。
トレハロース(製品名トレハロースG:林原生物化学研究所)4.5gを秤量し、精製水191.0gにプロペラ攪拌機にて攪拌しながら加え、溶解した。次にクロスポビドン(Kollidon CL−SF、平均粒径17μm:BASF)4.5gを秤量し、上記トレハロース溶液に加え、均一に分散しコーティング液とした[トレハロース2.3質量%、クロスポビドン2.3質量%]。このコーティング液を上記素錠Aにコーティング装置(ドリアコーター200:パウレック)を用いて実施例1と同じ条件で規定量をスプレーコーティングし、コーティング錠剤を得た。1回のコーティングで200gの素錠A(約2000錠)をコーティングした。
トレハロース(製品名トレハロースG:林原生物化学研究所)4.5gを秤量し、精製水191.0gにプロペラ攪拌機にて攪拌しながら加え、溶解した。次に酸化チタン(平均粒径0.6μm、製品名NA65:東邦チタニウム)4.5gを秤量し、上記トレハロース溶液に加え、均一に分散しコーティング液とした[トレハロース2.3質量%、酸化チタン2.3質量%]。このコーティング液を上記素錠Aにコーティング装置(ドリアコーター200:パウレック)を用いて実施例1と同じ条件で規定量をスプレーコーティングし、コーティング錠剤を得た。1回のコーティングで200gの素錠A(約2000錠)をコーティングした。
試験例1<崩壊時間>
素錠あるいはコーティング錠剤につき口腔内崩壊錠試験器(ODT−101:富山産業)を用いて下記条件で測定を行った。3錠の測定値の平均値を崩壊時間とした。
試験液:水37℃
錘:φ20mm 10g 45rpm
試験例2<硬度>
素錠あるいはコーティング錠剤につき、錠剤硬度計(8M:Dr.Schleuniger Pharmatron AG)を用いて常法にて測定を行った。10錠の測定値の平均値を硬度(ニュートン:N)とした。
試験例3<滑り角度>
17cm×28.5cmである長方形のステンレス製板の短辺を水平な机の上につけ、向かい合う短辺をジャッキで持ち上げ、傾斜をつけた。ステンレス板上の最も高い所に素錠あるいはコーティング錠剤3錠をのせ、3錠全てが滑りきったときのステンレス板と机面の角度を算出し、これを滑り角度とした。
素錠あるいはコーティング錠剤10錠につき、高さ1mからステンレス板の上に落下させ、割れ欠けの有無について目視およびデジタルマイクロスコープ(VHX−600:キーエンス)を用いて確認した。変化の程度を以下の記号で示す。
◎:変化なし、○:目視では確認できない水準のごく微小のつぶれ、△:目視で確認できるつぶれ、欠けあり、×:割れあり
試験例5<外観性>
目視および指先での触診を用いて外観性を確認した。外観性の程度を以下の記号で示す。
◎:光沢感があり非常に滑らか、○:滑らか、△:多少ざらつく、または多少の凹凸がある、×:ざらつく、または凹凸が多い
試験例6<層厚>
カッターで切断したコーティング錠剤の断面を電子顕微鏡(S−3400N)で観察して、コーティング層の厚みを測定した。3か所の測定値の平均値を層厚とした。
表1、2に評価の結果を示す。
「コーティング率(%)」とは、噴霧液量中の固形成分の質量に対する、コーティングにより増加した固形成分の質量の比率である。
すなわち、コーティング率(%)=(コーティングにより増加した固形成分の質量)/(噴霧液量中の固形成分の質量)×100(%)
また滑り角度についても素錠より小さく、緩やかな角度で滑りきった。一方、比較例においては比較例1の外観に多少のざらつき、凹凸が認められた。また比較例1及び2の滑り角度は素錠と比較して2°以上大きい結果となった。実施例1では、着色剤及び/又は光安定化剤である酸化チタンを含有しておらず、外観性の面でやや劣るものとなったが、コーティング表面の滑らかさ等については問題なかった。
トレハロース(製品名トレハロースG:林原生物化学研究所)180gを秤量し、精製水3780gにプロペラ攪拌機にて攪拌しながら加え、溶解した。次にタルク(ハイフィラー#17、平均粒径7.4μm:松村産業)180g、酸化チタン(平均粒径0.6μm、製品名NA65:東邦チタニウム)60gをそれぞれ秤量し、上記トレハロース溶液に加え、均一に分散しコーティング液とした[トレハロース4.3質量%、タルク4.3質量%及び酸化チタン1.4質量%]。このコーティング液を上記素錠Bにコーティング装置(パウレックコーターPRC−7:パウレック)を用いて下記条件で規定量をスプレーコーティングし、コーティング錠剤を得た。1回のコーティングで3000gの素錠B(約3万錠)をコーティングした。
給気温度:65℃
風量:3.5m3/min
スプレー速度:30g/min
ドラム回転数:12rpm
トレハロース(製品名トレハロースG:林原生物化学研究所)120gを秤量し、精製水2600gにプロペラ攪拌機にて攪拌しながら加え、溶解した。次にタルク(ハイフィラー#17、平均粒径7.4μm:松村産業)120g、酸化チタン(平均粒径0.6μm、製品名NA65:東邦チタニウム)60gをそれぞれ秤量し、上記トレハロース溶液に加え、均一に分散しコーティング液とした[トレハロース4.1質量%、タルク4.1質量%及び酸化チタン2.1質量%]。このコーティング液を上記素錠Bにコーティング装置(パウレックコーターPRC−7:パウレック)を用いて実施例5と同じ条件で規定量をスプレーコーティングし、コーティング錠剤を得た。1回のコーティングで3000gの素錠B(約3万錠)をコーティングした。
トレハロース(製品名トレハロースG:林原生物化学研究所)60gを秤量し、精製水4020gにプロペラ攪拌機にて攪拌しながら加え、溶解した。次にタルク(ハイフィラー#17、平均粒径7.4μm:松村産業)60g、酸化チタン(平均粒径0.6μm、製品名NA65:東邦チタニウム)60gをそれぞれ秤量し、上記トレハロース溶液に加え、均一に分散しコーティング液とした[トレハロース1.4質量%、タルク1.4質量%及び酸化チタン1.4質量%]。このコーティング液を上記素錠Bにコーティング装置(パウレックコーターPRC−7:パウレック)を用いて実施例5と同じ条件で規定量をスプレーコーティングし、コーティング錠剤を得た。1回のコーティングで3000gの素錠B(約3万錠)をコーティングした。
トレハロース(製品名トレハロースG:林原生物化学研究所)90gを秤量し、精製水6030gにプロペラ攪拌機にて攪拌しながら加え、溶解した。次にタルク(ハイフィラー#17、平均粒径7.4μm:松村産業)90g、酸化チタン(平均粒径0.6μm、製品名NA65:東邦チタニウム)90gをそれぞれ秤量し、上記トレハロース溶液に加え、均一に分散しコーティング液とした[トレハロース1.4質量%、タルク1.4質量%及び酸化チタン1.4質量%]。このコーティング液を上記素錠Cにコーティング装置(パウレックコーターPRC−7:パウレック)を用いて実施例5と同じ条件で規定量をスプレーコーティングし、コーティング錠剤を得た。1回のコーティングで3000gの素錠C(約3万錠)をコーティングした。
実施例5〜8のコーティング錠剤の性能評価結果をまとめて表3に示す。
トレハロース(製品名トレハロースG:林原生物化学研究所)3.0gを秤量し、精製水194.0gにプロペラ攪拌機にて攪拌しながら加え、溶解した。次に酸化チタン(平均粒径0.6μm、製品名NA65:東邦チタニウム)3.0gを秤量し、上記水溶液に加え、均一に分散し第一層用コーティング液とした[トレハロース1.5質量%及び酸化チタン1.5質量%]。この第一層用コーティング液を上記素錠Bにコーティング装置(ドリアコーター200:パウレック)を用いて実施例1と同じ条件で規定量をスプレーコーティングし、第一層コーティング錠を得た。次にトレハロース4.5gを秤量し、精製水191.0gにプロペラ攪拌機にて攪拌しながら加え、溶解した。次にタルク(ハイフィラー#17、平均粒径7.4μm:松村産業)4.5gを秤量し、上記水溶液に加え、均一に分散し第二層用コーティング液とした[トレハロース2.3質量% 及びタルク2.3質量%]。この第二層用コーティング液を上記第一層コーティング錠にコーティング装置(ドリアコーター200:パウレック)を用いて実施例1と同じ条件で規定量をスプレーコーティングし、二層コーティング錠剤を得た。第一層、第二層のコーティングで200gの素錠B(約2000錠)をコーティングした。
トレハロース(製品名トレハロースG:林原生物化学研究所)4.5g及びマクロゴール6000(製品名マクロゴール6000:三洋化成)0.9gをそれぞれ秤量し、精製水190.4gにプロペラ攪拌機にて攪拌しながら加え、溶解した。次にタルク(ハイフィラー#17、平均粒径7.4μm:松村産業)1.2g、酸化チタン(平均粒径0.6μm、製品名NA65:東邦チタニウム)3.0gをそれぞれ秤量し、上記水溶液に加え、均一に分散し第一層用コーティング液とした[トレハロース2.3質量%、マクロゴール6000 0.5% タルク0.6質量%及び酸化チタン1.5質量%]。この第一層用コーティング液を上記素錠Aにコーティング装置(ドリアコーター200:パウレック)を用いて実施例1と同じ条件で規定量をスプレーコーティングし、第一層コーティング錠を得た。次にトレハロース4.5g及びマクロゴール6000 0.9gをそれぞれ秤量し、精製水193.4gにプロペラ攪拌機にて攪拌しながら加え、溶解した。次にメタケイ酸アルミン酸マグネシウム(製品名ノイシリンUFL2、平均粒径4.3μm:富士化学工業)1.2gを秤量し、上記水溶液に加え、均一に分散し第二層用コーティング液とした[トレハロース2.3質量%、マクロゴール6000 0.5% 及びメタケイ酸アルミン酸マグネシウム0.6質量%]。この第二層用コーティング液を上記第一層コーティング錠にコーティング装置(ドリアコーター200:パウレック)を用いて実施例1と同じ条件で規定量をスプレーコーティングし、二層コーティング錠剤を得た。第一層、第二層のコーティングで200gの素錠A(約2000錠)をコーティングした。
トレハロース(製品名トレハロースG:林原生物化学研究所)2.7gを秤量し、精製水189.2gにプロペラ攪拌機にて攪拌しながら加え、溶解した。次に結晶セルロース(セオラスPH―F20JP:旭化成ケミカルズ)2.7g、タルク(ハイフィラー#17、平均粒径7.4μm:松村産業)1.2g、酸化チタン(平均粒径0.6μm、製品名NA65:東邦チタニウム)3.0g及びクロスポビドン(Kollidon CLSF、平均粒径17μm:BASF)1.2gをそれぞれ秤量し、上記水溶液に加え、均一に分散し第一層用コーティング液とした[トレハロース1.4質量%、結晶セルロース1.4% タルク0.6質量%、酸化チタン1.5質量%及びクロスポビドン0.6質量%]。この第一層用コーティング液を上記素錠Aにコーティング装置(ドリアコーター200:パウレック)を用いて実施例1と同じ条件で規定量をスプレーコーティングし、第一層コーティング錠を得た。次にトレハロース2.5g及びマクロゴール60002.5gをそれぞれ秤量し、精製水95.0gにプロペラ攪拌機にて攪拌しながら加え、溶解し第二層用コーティング液とした[トレハロース2.5質量%及びマクロゴール6000 2.5質量%]。この第二層用コーティング液を上記第一層コーティング錠にコーティング装置(ドリアコーター200:パウレック)を用いて実施例1と同じ条件で規定量をスプレーコーティングし、二層コーティング錠剤を得た。第一層、第二層のコーティングで200gの素錠A(約2000錠)をコーティングした。
実施例9と10及び比較例3のコーティング錠剤の性能評価結果をまとめて表4に示す。
トレハロース(製品名トレハロースG:林原生物化学研究所)40.0gを秤量し、精製水97.5g及び99.5%エタノール(試薬特級:和光純薬工業)32.5gを混合した液にプロペラ攪拌機にて攪拌しながら加え、溶解した。次にタルク(ハイフィラー#17、平均粒径7.4μm:松村産業)20.0g、酸化チタン(平均粒径0.6μm、製品名NA65:東邦チタニウム)10.0gをそれぞれ秤量し、上記トレハロース溶液に加え、均一に分散しコーティング液とした[トレハロース20.0質量%、タルク10.0質量%及び酸化チタン5.0質量%]。このコーティング液を上記素錠Bにコーティング装置(ドリアコーター200:パウレック)を用いて実施例1と同じ条件で規定量をスプレーコーティングし、コーティング錠剤を得た。1回のコーティングで200gの素錠B(約2000錠)をコーティングした。
実施例11の噴霧液量を約2.4倍とした他は、実施例11の方法に従いコーティングを行った。
実施例11の噴霧液量を約3.8倍とした他は、実施例11の方法に従いコーティングを行った。
実施例11及び比較例4と5のコーティング錠剤の性能評価結果をまとめて表5に示す。
ヒプロメロース(製品名TC−5R:信越化学)7.2g及びマクロゴール6000(製品名マクロゴール6000:三洋化成)4.2gをそれぞれ秤量し、精製水127.5g及び99.5%エタノール42.5gを混合した液にプロペラ攪拌機にて攪拌しながら加え、溶解した。次にタルク(ハイフィラー#17、平均粒径7.4μm:松村産業)13.8g、酸化チタン(平均粒径0.6μm、製品名NA65:東邦チタニウム)4.8gをそれぞれ秤量し、上記溶液に加え、均一に分散しコーティング液とした[ヒプロメロース3.6質量%、マクロゴール6000 2.1質量%、タルク6.9質量%及び酸化チタン2.4質量%]。このコーティング液を上記素錠Bにコーティング装置(パウレックコーターPRC−7:パウレック)を用いて下記条件で規定量をスプレーコーティングし、コーティング錠剤を得た。1回のコーティングで200gの素錠B(約2000錠)をコーティングした。
比較例6のコーティング錠剤の性能評価結果を実施例4の結果とともに表6に示す。
トレハロース(製品名トレハロースG:林原生物化学研究所)81gを秤量し、精製水5922gにプロペラ攪拌機にて攪拌しながら加え、溶解した。次に結晶セルロース(セオラスPH―F20JP:旭化成ケミカルズ)81g、タルク(ハイフィラー#17、平均粒径7.4μm:松村産業)90g、酸化チタン(平均粒径0.6μm、製品名NA65:東邦チタニウム)90g及びクロスポビドン(KollidonCL−M、平均粒径5.4μm:BASF)36gをそれぞれ秤量し、上記水溶液に加え、均一に分散しコーティング液とした[トレハロース1.3質量%、結晶セルロース1.3% タルク1.4質量%、酸化チタン1.4質量%及びクロスポビドン0.6質量%]。このコーティング液を上記素錠Aにコーティング装置(パウレックコーターPRC−7:パウレック)を用いて下記条件で規定量をスプレーコーティングし、コーティング錠剤を得た。1回のコーティングで3kgの素錠A(約3万錠)をコーティングした。
給気温度:65℃
風量:3.5m3/min
スプレー速度:20mL/min
ドラム回転数:12rpm
実施例13及び14
実施例12に準じて、表7に記載した組成を有するコーティング錠剤を製造した。
実施例12〜14のコーティング錠剤の性能評価結果も表7に示す。
有機結合剤である結晶セルロースをコーティング組成物の21.4%添加した実施例12においても外観性は良好であり、崩壊遅延は認められなかったことから、少なくとも有機結合剤を21%程度添加しても、外観性及び崩壊性を損なうことがないと考えられた。
また、コーティング層厚を17.3μmとした実施例1、コーティング層厚を14.4μmとした実施例9などにおいても、錠剤の各特性は良好であったことから、層厚が10μm以上あれば本発明の効果を発揮できるものと考えられた。
トレハロース(製品名トレハロースG:林原生物化学研究所)4.2gを評量し、精製水191.6gにプロペラ攪拌機にて攪拌しながら加え、溶解した。次にタルク(ハイフィラー#17、平均粒径7.4μm:松村産業)4.2gを秤量し、上記トレハロース溶液に加え、均一に分散しコーティング液とした[トレハロース2.1質量%、タルク2.1質量%]。このコーティング液を上記素錠Bにコーティング装置(ドリアコーター200:パウレック)を用いて以下の条件で規定量をスプレーコーティングし、コーティング錠剤を得た。1回のコーティングで200gの素錠B(約2000錠)をコーティングした。実施例1で得たものとほぼ同等のコーティング錠剤を得た。
給気温度:65℃
風量:40m3
スプレー速度:2.95mL/min
ドラム回転数:10rpm
トレハロース(製品名トレハロースG:林原生物化学研究所)4.2gを秤量し、精製水187.4gにプロペラ攪拌機にて攪拌しながら加え、溶解した。次にタルク(ハイフィラー#17、平均粒径7.4μm:松村産業)4.2g、酸化チタン(平均粒径0.6μm、製品名NA65:東邦チタニウム)4.2gをそれぞれ秤量し、上記トレハロース溶液に加え、均一に分散しコーティング液とした[トレハロース2.1質量%、タルク2.1質量%及び酸化チタン2.1質量%]。このコーティング液を上記素錠Bにコーティング装置(ドリアコーター200:パウレック)を用いて実施例14と同じ条件で規定量をスプレーコーティングし、コーティング錠剤を得た。1回のコーティングで200gの素錠B(約2000錠)をコーティングした。
実施例15のトレハロースを、エリスリトール(製品名:エリスリトール微粉:三菱フードケミカル)4.2gに置き換えて、同様に、素錠Bをコーティングした。
試験例7<光安定性試験>
実施例15〜17及び実施例12で得られたコーティング錠剤について、環境試験器No.20 (光安定性試験装置:LT-120D3CJ:株式会社ナガノ科学機械製作所)を用いて、下記条件で測定を行った。コーティング錠剤は、ガラスシャーレ内で重ならないように並べ、環境試験器に保管した。
<照射条件>
使用ランプ:D65ランプ(照度5000Lux)
設置領域:中央
温度:成り行き
保存期間:最長10日間(120万Lux・h)
実施例15〜17及び実施例12の光安定性試験の結果を表8に示す。
ところが、トレハロース、タルク、酸化チタン、結晶セルロース、及び、クロスポビドンを含有するコーティングを施した錠剤(実施例12)では、120万Lux・hの光照射によっても、錠剤の色は、試験開始時の白色のまま変化なかった。
なお、変色したのはコーティング層のみで、素錠部は変色しなかった。
今回、結晶セルロース及び/又はクロスポビドンは、光により酸化チタンが微青白色に変色するのを抑制する効果があることがわかった。
なお、別途、トレハロース、酸化チタン、ヒプロメロース、マクロゴール6000を含有するコーティングを施した錠剤で同検討を行ったところ、120万Lux・hの光照射によっても、錠剤の色は、試験開始時の白色のまま変化なかった。
以上より、有機結合剤及び/又は水溶性高分子(結晶セルロース、ヒプロメロース、マクロゴール6000などを含む)、崩壊剤(クロスポビドンを含む)は、酸化チタンの光による変色を抑制する効果があることがわかった。
トレハロース(製品名トレハロースG:林原生物化学研究所)4.5g及びプルラン(製品名プルラン:林原生物化学研究所)0.9gをそれぞれ秤量し、精製水190.4gにプロペラ撹拌機にて撹拌しながら加え、溶解した。次にタルク(ハイフィラー#17、平均粒径7.4μm:松村産業)1.2g、酸化チタン平均粒径0.6μm、製品名NA65:東邦チタニウム)3.0gをそれぞれ秤量し、上記水溶液に加え、均一に分散し第一層用コーティング液とした[トレハロース2.3質量%、プルラン0.5質量%、タルク0.6質量%及び酸化チタン1.5質量%]。この第一層用コーティング液を上記素錠Aにコーティング装置(ドリアコーター200:パウレック)を用いて実施例1と同じ条件で規定量をスプレーコーティングし、第一層コーティング錠を得た。
次にトレハロース4.5g及びプルラン0.9gをそれぞれ秤量し、精製水192.2gにプロペラ撹拌機にて撹拌しながら加え、溶解した。次にタルク2.4gを秤量し、上記水溶液に加え、均一に分散し第二層用コーティング液とした[トレハロース2.3質量%、プルラン0.5質量%、及びタルク1.2質量%]。この第二層用コーティング液を上記第一層コーティング錠にコーティング装置(ドリアコーター200:パウレック)を用いて実施例1と同じ条件で規定量をスプレーコーティングし、二層コーティング錠剤を得た。第一層、第二層のコーティングで200gの素錠A(約2000錠)をコーティングした。
実施例18の試験結果をまとめて表9に示す。
Claims (12)
- トレハロース及び/又はエリスリトール、並びにケイ酸化合物、ステアリン酸塩及びフマル酸ステアリルナトリウムからなる群から選択される少なくとも1種の平均粒径が0.1〜50μmの水不溶性化合物を含有することを特徴とする、口腔内崩壊錠の最外層として100μm以下の厚みの皮膜を形成するための最外層コーティング用組成物。
- トレハロース及び/又はエリスリトール:水不溶性化合物が1:3〜3:1(質量比)の範囲にある請求項1記載のコーティング用組成物。
- ケイ酸化合物が、タルク、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、二酸化ケイ素、カオリン、ケイ酸マグネシウム、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸からなる群から選ばれる1以上である、請求項1又は2記載のコーティング用組成物。
- ケイ酸化合物が、タルク、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムからなる群から選ばれる1以上である、請求項1又は2記載のコーティング組成物。
- さらに、製剤学的に許容しうる着色剤及び/又は光安定化剤を含有する請求項1〜4のいずれか1項記載のコーティング用組成物。
- 有機結合剤及び/又は水溶性高分子を含有しない請求項1〜5のいずれか1項記載のコーティング用組成物。
- さらに、酸化チタン、酸化鉄(黒色酸化鉄)、三二酸化鉄(赤色酸化鉄)、黄色三二酸化鉄及び酸化亜鉛からなる群から選ばれる少なくとも1種の水不溶性無機粒子、及び有機結合剤、水溶性高分子及び崩壊剤からなる群から選ばれる少なくとも1種の有機化合物を含有する請求項1〜4のいずれか1項記載のコーティング用組成物。
- 請求項1〜7のいずれか1項記載のコーティング用組成物を水及び/又はアルコールに溶解・分散してなることを特徴とする口腔内崩壊錠剤の最外層として皮膜を形成するための最外層コーティング液。
- トレハロース及び/又はエリスリトールを0.5〜20質量%の濃度で含有する請求項8記載の最外層コーティング液。
- トレハロース及び/又はエリスリトール、並びにケイ酸化合物、ステアリン酸塩及びフマル酸ステアリルナトリウムからなる群から選択される少なくとも1種の平均粒径が0.1〜50μmの水不溶性化合物を含有する皮膜が、口腔内崩壊錠剤の最外層として100μm以下の厚みで形成されていることを特徴とするコーティング錠剤。
- 被膜がさらに酸化チタン、酸化鉄(黒色酸化鉄)、三二酸化鉄(赤色酸化鉄)、黄色三二酸化鉄及び酸化亜鉛からなる群から選ばれる少なくとも1種の水不溶性無機粒子、及び有機結合剤、水溶性高分子及び崩壊剤からなる群から選ばれる少なくとも1種の有機化合物を含有する請求項10記載のコーティング錠剤。
- 請求項8又は9記載のコーティング液を、口腔内崩壊錠剤の最外層として100μm以下の厚みで形成することを特徴とするコーティング錠剤の製造方法。
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