JP5687209B2 - 第2の抗増殖剤と組み合わせて(−)−trans−3−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−4−(1H−インドール−3−イル)ピロリジン−2,5−ジオンを含有する組成物 - Google Patents
第2の抗増殖剤と組み合わせて(−)−trans−3−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−4−(1H−インドール−3−イル)ピロリジン−2,5−ジオンを含有する組成物 Download PDFInfo
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Description
本願は、2009年2月12日に出願された米国仮特許出願第61/152,138号および2009年4月17日に出願された米国仮特許出願第61/170,471号の利益を主張する。これらの米国仮特許出願のそれぞれの内容全体が参考として本明細書中で援用される。
細胞増殖性障害を治療する方法であって、それを必要とする被験体に、(−)−trans−3−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−4−(1H−インドール−3−イル)ピロリジン−2,5−ジオン、または薬学的に許容されるその塩、またはそのプロドラッグもしくは代謝産物を含む組成物の治療有効量を、第2の抗増殖剤の治療有効量と組み合わせて投与するステップを含み、該細胞増殖性障害が治療される方法。
[本発明1002]
前記第2の抗増殖剤が、キナーゼ阻害剤、アルキル化剤、抗生物質、抗代謝産物、解毒剤、インターフェロン、ポリクローナル抗体またはモノクローナル抗体、HER2阻害剤、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤、ホルモン剤、有糸***阻害剤、MTOR阻害剤、タキサンもしくはタキサン誘導体、アロマターゼ阻害剤、アントラサイクリン、微小管標的薬物、トポイソメラーゼ毒薬、またはシチジンアナログ薬である、本発明1001の方法。
[本発明1003]
前記キナーゼ阻害剤が、セリン/トレオニンキナーゼ阻害剤である、本発明1002の方法。
[本発明1004]
前記キナーゼ阻害剤が、チロシンキナーゼ阻害剤である、本発明1002の方法。
[本発明1005]
前記キナーゼ阻害剤が、ソラフェニブ、スニチニブ、エルロチニブ、イマチニブまたはゲフィチニブである、本発明1002の方法。
[本発明1006]
前記アルキル化剤が、シスプラチンまたはカルボプラチンである、本発明1002の方法。
[本発明1007]
前記抗代謝産物が、ゲムシタビン、フルオロウラシル、TS−1またはカペシタビンである、本発明1002の方法。
[本発明1008]
前記有糸***阻害剤が、カンプトテシンまたはイリノテカンである、本発明1002の方法。
[本発明1009]
前記タキサンまたはタキサン誘導体がパクリタキセルまたはドセタキセルである、本発明1002の方法。
[本発明1010]
前記細胞増殖性障害が、前癌性状態である、本発明1001の方法。
[本発明1011]
前記細胞増殖性障害が、癌である、本発明1001の方法。
[本発明1012]
前記細胞増殖性障害が、血液腫瘍または悪性腫瘍である、本発明1001の方法。
[本発明1013]
前記細胞増殖性障害が、固形腫瘍(複数可)である、本発明1001の方法。
[本発明1014]
前記癌が、肺癌、小細胞肺細胞癌、非小細胞肺癌、結腸癌、乳癌、膵臓癌、前立腺癌、腎臓癌、子宮頸癌、脳腫瘍、胃癌(gastric cancer、stomach cancer)、子宮癌、腸癌、肝臓癌、慢性骨髄性白血病、メラノーマ、卵巣癌、転座を伴う腎細胞癌(RCC)、胞状軟部肉腫(ASPS)、明細胞肉腫(CCS)、または肝細胞癌である、本発明1011の方法。
[本発明1015]
前記癌の治療が、腫瘍サイズの縮小を含む、本発明1011の方法。
[本発明1016]
前記癌が転移性癌である、本発明1011の方法。
[本発明1017]
前記癌の治療が、転移性癌細胞の浸潤の阻害を含む、本発明1011の方法。
[本発明1018]
放射線療法を行うステップをさらに含む、本発明1001の方法。
[本発明1019]
増殖性障害を有する前記細胞が、c−MetをコードするDNAを含有する、本発明1001の方法。
[本発明1020]
前記細胞が、構成的に強化されたc−Met活性を有する、本発明1019の方法。
[本発明1021]
前記(−)−trans−3−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−4−(1H−インドール−3−イル)ピロリジン−2,5−ジオンが、0.1mg/日〜10g/日の間の範囲の用量で投与される、本発明1001の方法。
[本発明1022]
前記(−)−trans−3−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−4−(1H−インドール−3−イル)ピロリジン−2,5−ジオンが、0.1mg/日〜5g/日の間の範囲の用量で投与される、本発明1021の方法。
[本発明1023]
前記(−)−trans−3−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−4−(1H−インドール−3−イル)ピロリジン−2,5−ジオンが、10mg/日〜1g/日の間の範囲の用量で投与される、本発明1022の方法。
[本発明1024]
前記(−)−trans−3−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−4−(1H−インドール−3−イル)ピロリジン−2,5−ジオンが、720mgの1日最大用量で投与される、本発明1023の方法。
[本発明1025]
前記(−)−trans−3−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−4−(1H−インドール−3−イル)ピロリジン−2,5−ジオンが、1日2回投与するとして、360mgの用量で投与される、本発明1024の方法。
[本発明1026]
(−)−trans−3−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−4−(1H−インドール−3−イル)ピロリジン−2,5−ジオンを含む前記組成物、および前記第2の抗増殖剤が、静脈内投与、経口投与または腹腔内投与される、本発明1001の方法。
[本発明1027]
前記第2の抗増殖剤が、(−)−trans−3−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−4−(1H−インドール−3−イル)ピロリジン−2,5−ジオンを含む前記組成物の投与と同時、投与前または投与後に投与される、本発明1001の方法。
[本発明1028]
前記第2の抗増殖剤が、(−)−trans−3−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−4−(1H−インドール−3−イル)ピロリジン−2,5−ジオンを含む前記組成物が投与された後24時間以内に投与される、本発明1027に記載の方法。
[本発明1029]
前記組成物が、1つまたは複数の薬学的に許容される担体または賦形剤をさらに含む、本発明1001の方法。
[本発明1030]
前記第2の抗増殖剤が、1つまたは複数の薬学的に許容される担体または賦形剤を含む、本発明1001の方法。
[本発明1031]
前記被験体がヒトである、本発明1001の方法。
[本発明1032]
被験体における細胞増殖性障害の治療のためのキットであって、(−)−trans−3−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−4−(1H−インドール−3−イル)ピロリジン−2,5−ジオン、または薬学的に許容されるその塩、またはそのプロドラッグもしくは代謝産物を含む組成物と、第2の抗増殖剤とを含有する別個のバイアルを、該組成物および該第2の抗増殖剤を投与するための取扱説明書と共に含む、キット。
本発明の他の特徴および利点は、以下の詳細な説明および特許請求の範囲から明白となろう。
本発明は、細胞増殖性障害を治療する方法であって、それを必要とする被験体に、式III、IIIa、IVa、IVb、Va、もしくはVbの化合物、または薬学的に許容されるその塩、あるいはそのプロドラッグもしくは代謝産物の治療有効量を、1つもしくは複数の薬学的に許容される担体もしくは賦形剤と一緒にそれらだけを投与するか、あるいは、1つもしくは複数の薬学的に許容される担体もしくは賦形剤と共に、第二の抗増殖剤の治療有効量と併用して投与するステップを含み、細胞増殖性障害が治療される方法を提供する。
式IIIおよびIIIaの化合物、ピロロキノリニル−ピロール−2,5−ジオンは、以下である
R1、R2およびR3は、独立して、水素、F、Cl、Br、I、−NR5R6、−(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)置換アルキル、−(C3〜C9)シクロアルキル、−(C3〜C9)置換シクロアルキル、−O−(C1〜C6)アルキル、−O−(C1〜C6)置換アルキル、−O−(C3〜C9)シクロアルキル、および−O−(C3〜C9)置換シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルからなる群から選択され、
R4は、独立して、水素、−(C1〜C6)アルキル、−CH2R7からなる群から選択され、
R5、R6は、独立して、水素、および−(C1〜C6)アルキルからなる群から選択され、
R7は、独立して、−O−P(=O)(OH)2、−O−P(=O)(─OH)(−O−(C1〜C6)アルキル)、−O−P(=O)(−O−(C1〜C6)アルキル)2、−O−P(=O)(─OH)(−O−(CH2)−フェニル)、−O−P(=O)(−O−(CH2)−フェニル)2、カルボン酸基、アミノカルボン酸基およびペプチドからなる群から選択され、
Qは、アリール、ヘテロアリール、−O−アリール、−S−アリール、−O−ヘテロアリール、および−S−ヘテロアリールからなる群から選択され、
Xは、−(CH2)−、−(NR8)−、S、およびOからなる群から選択され、
R8は、独立して、水素、−(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)置換アルキル、−(C3〜C9)シクロアルキル、−(C3〜C9)置換シクロアルキル、および−O−(C1〜C6)アルキル、−C(=O)−O−(C1〜C6)アルキルおよび−C(=O)−O−(C1〜C6)置換アルキルからなる群から選択され、
Yは、−(CH2)−または結合からなる群から選択され、
前記アリール、ヘテロアリール、−O−アリール、−S−アリール、−O−ヘテロアリール、および−S−ヘテロアリール基は、F、Cl、Br、I、−NR5R6、−(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)置換アルキル、−(C3〜C9)シクロアルキル、−(C3〜C9)置換シクロアルキル、−O−(C1〜C6)アルキル、−O−(C1〜C6)置換アルキル、−O−(C3〜C9)シクロアルキル、−O−(C3〜C9)置換シクロアルキル、−アリール、−アリール−(C1〜C6)アルキル、−アリール−O−(C1〜C6)アルキル、−O−アリール、−O−(C1〜C4)アルキル−アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−O−(C1〜C4)アルキル─複素環、および−(S(=O)2)−(C1〜C6)アルキルからなる群から独立して選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
mは1または2である)。
R1、R2およびR3は、独立して、水素、F、Cl、Br、I、−NR5R6、−(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)置換アルキル、−(C3〜C9)シクロアルキル、−(C3〜C9)置換シクロアルキル、−O−(C1〜C6)アルキル、−O−(C1〜C6)置換アルキル、−O−(C3〜C9)シクロアルキル、および−O−(C3〜C9)置換シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルからなる群から選択され、
R4は、独立して、水素、−(C1〜C6)アルキル、−CH2R7からなる群から選択され、
R5、R6は、独立して、水素、および−(C1〜C6)アルキルからなる群から選択され、
R7は、独立して、−O−P(=O)(OH)2、−O−P(=O)(−OH)(−O−(C1〜C6)アルキル)、−O−P(=O)(−O−(C1〜C6)アルキル)2、−O−P(=O)(─OH)(−O−(CH2)−フェニル)、−O−P(=O)(−O−(CH2)−フェニル)2、カルボン酸基、アミノカルボン酸基およびペプチドからなる群から選択され、
Qは、アリール、ヘテロアリール、−O−アリール、−S−アリール、−O−ヘテロアリール、および−S−ヘテロアリールからなる群から選択され、
Xは、−(CH2)−、−(NR8)−、S、およびOからなる群から選択され、
R8は、独立して、水素、−(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)置換アルキル、−(C3〜C9)シクロアルキル、−(C3〜C9)置換シクロアルキル、および−O−(C1〜C6)アルキル、−C(=O)−O−(C1〜C6)アルキルおよび─C(=O)−O−(C1〜C6)置換アルキルからなる群から選択され、
Yは、−(CH2)−または結合からなる群から選択され、
前記アリール、ヘテロアリール、−O−アリール、−S−アリール、−O−ヘテロアリール、および−S−ヘテロアリール基は、F、Cl、Br、I、−NR5R6、−(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)置換アルキル、−(C3〜C9)シクロアルキル、−(C3〜C9)置換シクロアルキル、−O−(C1〜C6)アルキル、−O−(C1〜C6)置換アルキル、−O−(C3〜C9)シクロアルキル、−O−(C3〜C9)置換シクロアルキル、−アリール、−アリール−(C1〜C6)アルキル、−アリール−O−(C1〜C6)アルキル、−O−アリール、−O−(C1〜C4)アルキル−アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−O−(C1〜C4)アルキル−複素環、および−(S(=O)2)−(C1〜C6)アルキルからなる群から独立して選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
mは、1または2である)。
「アルキル」という用語は、不飽和を含まない、炭素および水素を含有する基を指す。アルキル基は、直鎖または分枝鎖であってよい。代表的なアルキル基として、限定するものではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ヘキシル、t−ブチル、sec−ブチルなどが挙げられる。アルキル基は、範囲で示すことができ、よって、例えば、(C1〜C6)アルキル基は、直鎖または分枝鎖のアルキル骨格に1〜6個の炭素原子を有するアルキル基である。置換および非置換のアルキル基は、独立して、(C1〜C5)アルキル、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C10)アルキル、(C3〜C10)アルキル、または(C5〜C10)アルキルであってよい。明示されていない限り「アルキル」という用語は、「シクロアルキル」を含まない。
好ましい実施形態に含まれるのは、式III、IIIa、IVa、IVb、Va、またはVbの化合物であり、ここで、Qは、アリール、ヘテロアリール、−O−アリール、−S−アリール、−O−ヘテロアリール、および−S−ヘテロアリールからなる群から選択されるが、ただしQは、3−インドリルまたは置換3−インドリルではないものとする。他の好ましい実施形態では、Qは、アリール、ヘテロアリール、−O−アリール、−S−アリール、−O−ヘテロアリール、および−S−ヘテロアリールからなる群から選択されるが、ただしR4が水素、シクロアルキル、またはアルキルの場合、Qは、3−インドリルでも置換3−インドリルでもない。また他の好ましい実施形態では、Qは、アリール、ヘテロアリール、−O−アリール、−S−アリール、−O−ヘテロアリール、および−S−ヘテロアリールからなる群から選択されるが、ただしR4が水素、(C3−C4)シクロアルキル、または(C1〜C4)アルキルの場合、Qは、3−インドリルでも置換3−インドリルでもない。別の好ましい実施形態では、Qは、3−インドリルまたは置換3−インドリルであるが、ただしR4は、水素、シクロアルキル、アルキルのどれでもない。また別の好ましい実施形態では、Qは、3−インドリルまたは置換3−インドリルであるが、ただしR4は、水素、(C3−C4)シクロアルキル、(C1〜C4)アルキルのどれでもない。
有機分子の調製ならびに官能基転換および操作、例えば保護基の使用などのための標準的な合成方法および手順は、関連する科学文献またはこの分野の標準的な参照用の参考書から得ることができる。任意の一つまたはいくつかのソースに限定されないが、広く認められている有機合成の参照用参考書として、Smith, M. B.; March、J. March’s Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanism, and Structure、第5版.;John Wiley & Sons:New York、2001年、およびGreene, T.W.; Wuts、P.G. M. Protective Groups in Organic Synthesis、第3版、John Wiley & Sons:New York、1999年が挙げられる。以下の合成方法の記載は、式III、IIIa、IVa、IVb、Va、またはVbの化合物の調製のための基本手順を例示する目的であり、限定するものではない。
本発明は、式III、IIIa、IVa、IVb、Va、またはVbのピロロキノリニル−ピロール−2,5−ジオン化合物を提供する。式III、IIIa、IVa、IVb、Va、およびVbの化合物の調製は、スキーム1に示すように、式Iの5、6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)オキソ酢酸エステルと、式IIのアミドとの反応から始まる一連の反応を実施することによって、R4が水素である式IIIaの化合物を含む、式IIIの3−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−4−(1H−インドール−3−イル)ピロール−2,5−ジオンを形成することができる。
式IIIaの化合物を含む、R4が水素である、式IIIの化合物を生成するための、式Iのエステルと、式IIの化合物との縮合は、任意の適切な無水の、極性非プロトン性溶媒、例えばこれらに限定されないが、テトラヒドロフラン(THF)、テトラヒドロピラン、ジエチルエーテルなどの中で、塩基の存在下行われる。反応のため、適切な式Iのエステルとして、これらに限定されないが、R9が(C1〜C4)アルキル基であるアルキルエステルが挙げられ、好ましいエステルとして、メチルおよびエチルエステルが挙げられる。この反応のための適切な塩基として、これらに限定されないが、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、n−ブタノール、イソブタノール、およびtert−ブタノールのアルカリ金属塩を含めた低分子量アルキルアルコールのアルカリ金属塩が挙げられる。低分子量のアルキルアルコールの好ましいアルカリ金属塩として、ナトリウム塩およびカリウム塩が挙げられ、カリウムtert−ブトキシド(tBuOK)が好ましい塩基である。一般的には反応は、0℃で2時間実施するが、時間と温度はどちらも、式IおよびIIの化合物上に存在する特定の置換基、ならびに使用する溶媒に応じて変えることができる。反応温度は、−78℃〜37℃、好ましくは−35℃〜25℃、より好ましくは−15℃〜10℃で変えることができる。反応時間は、一般的に、使用する温度に逆比例して変えることになり、約15分間〜24時間、より好ましくは、30分間〜12時間、より好ましくは1〜6時間のうちの適切な時間を使用することができる。
式IVa、IVb、Va、もしくはVbを有する、対応する3−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−4−(1H−インドール−3−イル)ピロリジン−2,5−ジオンを得るための、R4が水素である、式IIIおよびIIIaの化合物の還元は、これらに限定されないが、亜鉛水銀を用いた還元(手順A)、接触水素化(手順B)、およびメタノール中マグネシウムを用いた還元(手順C)を含めた様々な手順を使用して実施することができる。スキーム1に示すように、選択した還元反応および条件に応じて、反応は、主に式IVaおよびIVbの化合物、または主に式VaおよびVbの化合物、あるいは式IVa、IVb、Va、およびVbの化合物の混合物を生成する。
追加の置換および非置換アリールまたはヘテロアリール置換基の、式III、IIIa、IVa、IVb、Va、またはVbの化合物の芳香族環への導入は、置換もしくは非置換のアリールまたはヘテロアリールボロン酸と、式III、IIIa、IVa、IVb、Va、またはVbの化合物の芳香族ハロゲン置換基との反応により達成することができる。反応は通常、アリールブロミドまたはヘテロアリールブロミドまたはアリールアイオダイドまたはヘテロアリールアイオダイド、より好ましくはアリールブロミドもしくはヘテロアリールブロミドを有する式III、IIIa、IVa、IVb、Va、もしくはVbの化合物の混合物を、アリールボロン酸またはヘテロアリールボロン酸を用いて、5部のトルエン、5部のエタノール、1部の飽和NaHCO3、および2部の水からなる溶媒混合物中で、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウムの存在下、窒素下100℃で5時間加熱することによって実施する。室温まで冷却後、混合物を酢酸エチルで抽出し、濃縮する。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製する。好ましい実施形態では、ハロゲン化した式III、IIIa、IVa、IVb、Va、またはVbの化合物は、アリールまたはヘテロアリール基Q官能基にハロゲンを有し、この結果ボロン酸により提供される置換アリールまたはヘテロアリール基が、Q置換基へと導入されることになる。より好ましい実施形態では、Q官能基は、臭素化した芳香族または複素環式芳香族Q官能基である。別のより好ましい実施形態では、ボロン酸と反応したハロゲン化Q官能基は、ハロゲン化した3−インドリルである。実施例31〜34は、Qが臭素化した3−インドリルである臭素化したQ官能基を使用した、置換および非置換芳香族基の、式VaおよびVbの化合物への導入について記載している。
R4が水素である、式III、IIIa、IVa、IVb、Va、またはVbの化合物は、R4が−CH2R7である、式III、IIIa、IVa、IVb、Va、もしくはVbの化合物へと転換することができる。転換は、スキーム2に示されている部分的な構造に示されているように、化合物のヒドロキシメチレン誘導体の調製から始まる。
R4が−(C1〜C6)アルキルである、式III、IIIa、IVa、IVb、Va、またはVbの化合物は、適切な塩基の存在下、室温で、R4がHである、所望の式III、IIIa、IVa、IVb、Va、またはVbの化合物を、ハライドが好ましくはCl、BrまたはIである、(C1〜C6)アルキルハライドとを反応させることによって、調製することができる。適切な塩基として、有機塩基、例えばカリウムtert−ブトキシド、ナトリウムメトキシドなど、ならびに無機塩基、例えばKOH、NaOHおよびK2CO3などが挙げられる。適切な溶媒として、極性非プロトン性溶媒、例えばDMSO、THF、ジオキサンもしくは他のエーテル、またはDMFなどが挙げられる。代替の実施形態では、R4がHである式III、IIIa、IVa、IVb、Va、もしくはVbの化合物を有機塩基または無機塩基と反応させることによって、式III、IIIa、IVa、IVb、Va、もしくはVbの化合物の共役塩基を得て、次いでこの共役塩基をアルキルハライドと反応させる。アルキル基を、式IIIまたはIIIaの化合物へ導入する場合、生成したアルキル化した化合物を還元することによって、セクションI(b)(1)に記載の還元手順を使用して、式IVaとIVb、VaとVbの化合物、または式IVa、IVb、Va、およびVbの化合物の混合物を得ることができる。実施例61は、ヨードメタンをアルキル化剤として用いた、3−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−4−(1−メチルインドール−3−イル)−1−メチルピロール−2,5−ジオンの調製、および(±)−cis−3−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−4−(1−メチルインドール−3−イル)−1−メチルピロリジン−2,5−ジオンを得るための、接触水素化による還元について記載している。
式III、IIIa、IVa、IVb、Va、もしくはVbの構造を有する個々の生成物の単離を所望する場合、生成物は、1つまたは複数のクロマトグラフィー媒体上でのクロマトグラフィーで分離することができる。クロマトグラフィーは、分取規模または分析規模で行うことによって、試料中に存在する生成物の本体および純度を判定することができる。任意の適切なクロマトグラフ媒体、例えば、これらに限定されないが、シリカ、逆相、イオン交換、キラルクロマトグラフ媒体、または任意のこれらの組合せなどを、分離のために有利に使用することができ、式III、IIIa、IVa、IVb、Va、およびVbを有する生成物の分離に対する特定のクロマトグラフ媒体の適合性および条件は、化合物中に存在する置換基に依存することになる。好ましい実施形態では、クロマトグラフ分離は、HPLCを使用して実施される。別の好ましい実施形態では、分離は、超臨界流体クロマトグラフィーを用いて実施される。超臨界流体クロマトグラフィーを使用する場合、CO2、またはCO2と他の溶媒、例えばアセトニトリル(ACN)、メタノール、エタノール、イソプロパノール、またはヘキサンとの混合物は、好ましい移動相であり、CO2とメタノールとの混合物が最も好ましい。様々なクロマトグラフ媒体(固定相)を、超臨界流体クロマトグラフィー、例えばこれらに限定されないが、ChiralCel OA、OB、OD、またはOJ;ChiralPak ADまたはAS;CyclobondI、II、またはIII;およびChirobiotic T、V、およびR媒体などに使用することができる。
式IおよびIIの化合物は、式IIIおよびIIIaのピロロキノリニル−ピロール−2,5−ジオンの合成に使用されるが、この化合物は、購入するか、または以下に記載されたものなどの様々な合成経路を介して得ることができる。
式Iの化合物を、Xが、−(CH2)−、−(NR8)−、SおよびOからなる群から選択され、R8が水素、−(C1〜C6)アルキル、−(C1〜C6)置換アルキル、−(C3〜C9)シクロアルキル、−(C3〜C9)置換シクロアルキル、および−O−(C1〜C6)アルキルからなる群から選択され、mが1または2である、式Aの対応化合物から調製することができる。式Aの代表的な化合物として、1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、1,2,3,4−テトラヒドロ−キノキサリン、3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン、3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]チアジン、2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン、2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン、6,7,8,9−テトラヒドロ−5−オキサ−9−アザ−ベンゾシクロヘプテン、または2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b][1,4]チアゼピンが挙げられる。調製は、式Aの化合物を、式Bの対応する3−置換−2−オキソプロピオン酸エチルエステルに転換することから始まる。式Bのエチルエステルを環化して、式Cの化合物を形成し、これを遊離酸Dに転換し、次いで脱炭酸することによって、所望の三環式生成物Eを得る。次いで、三環式生成物Eを塩化オキサリルと反応させ、およびアルコール性塩基中で後処理して、式Iの対応化合物を得る。スキーム3に、式Aの化合物から出発する一連の反応を図解する。これをさらに、1,2,3,4−テトラヒドロキノリンおよびブロモエチルピルベート(pyrruvate)(3−ブロモ−ピルビン酸エチルエステル)からの式Iの5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)オキソ酢酸メチルエステルの調製のための実施例1、ステップ1〜5に図解する。
置換アセトアミドである式IIの化合物は購入するか、または市販されている出発物質から調製することができる。インドール−3−アセトアミド、2−(5−メチル−1H−インドール−3−イル)アセトアミド、2−(5−メトキシ−1H−インドール−3−イル)アセトアミド、2−(4−ヒドロキシ−1H−インドール−3−イル)アセトアミド、2−フェニルアセトアミド、2−(4−メチルフェニル)アセトアミド、4−ヒドロキシフェニルアセトアミド、4−ヒドロキシフェニルアセトアミド、N−シクロペンチル−2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−キノリニル)アセトアミド、2−フェノキシアセトアミド、2−(2−メチルフェノキシ)アセトアミド、2−(4−フルオロフェノキシ)アセトアミド、2−(4−ピリジニル)アセトアミド、および2−[(4−クロロフェニル)スルファニル]アセトアミドを含めた市販のアセトアミドは、Sigma Aldrich Chemical Co.、St. Louis Moを含む様々な供給業者から入手することができる。式IIの化合物はまた、対応する遊離酸から、遊離酸をその酸クロリドに転換し、続いてアンモニアと反応させることによって調製することもできる。
上に記載のピロロキノリニル−ピロリジン−2,5−ジオンの調製のためのこれらの経路に加え、(±)−trans−3−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−4−(1H−インドール−3−イル)ピロリジン−2,5−ジオンについて例示された、化合物を調製するための追加の経路を実施例62〜64に記載する。
本発明の医薬組成物は、目的とする投与経路に合うように配合する。投与経路の例として、非経口、例えば、静脈、皮内、皮下、経口(例えば、吸入)、経皮(局所)、および経粘膜投与が挙げられる。非経口、皮内、または皮下の投与に使用する溶液または懸濁液は、以下の成分を含むことができる:無菌性希釈剤、例えば注射用水、生理食塩水、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の合成溶媒;抗菌剤、例えばベンジルアルコールまたはメチルパラベンなど;抗酸化剤、例えばアスコルビン酸または重亜硫酸ソーダなど;キレート剤、例えばエチレンジアミンテトラ酢酸など;緩衝剤、例えば酢酸塩、クエン酸塩またはリン酸塩、および等張性の調節のための薬剤、例えば塩化ナトリウムまたはデキストロース。酸または塩基、例えば塩酸または水酸化ナトリウムなどを用いてpHを調節することができる。非経口の調製物は、アンプル、使い捨てシリンジまたはガラスもしくはプラスチックでできた多人数用バイアル中に封入することができる。
3−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−4−(1H−インドール−3−イル)ピロール−2,5−ジオンの調製
ステップ1
(±)−cis−3−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−4−(1H−インドール−3−イル)ピロリジン−2,5−ジオンおよび(±)−trans−3−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−4−(1H−インドール−3−イル)ピロリジン−2,5−ジオンの調製
手順AからCのそれぞれに記載されているような還元条件を用いて、(±)−cis化合物、(±)−trans化合物、またはその混合物の調製を行った。
(±)−cis−3−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−4−(1H−インドール−3−イル)ピロリジン−2,5−ジオンからの(±)−trans−3−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−4−(1H−インドール−3−イル)ピロリジン−2,5−ジオンの調製
3(R),4(S)−3−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−4−(1H−インドール−3−イル)ピロリジン−2,5−ジオンおよび3(S),4(R)−3−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−4−(1H−インドール−3−イル)ピロリジン−2,5−ジオンのクロマトグラフ分離
3(R),4(R)−3−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−4−(1H−インドール−3−イル)ピロリジン−2,5−ジオンおよび3(S),4(S)−3−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−4−(1H−インドール−3−イル)ピロリジン−2,5−ジオンのクロマトグラフ分離
3−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−4−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−ピロール−2,5−ジオンの調製
ステップ6のインドール−3−アセトアミドの代わりに、2’−トリフルオロメチルフェニルアセトアミドを用いて、実施例1、ステップ1〜6に従い、3−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−4−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−ピロール−2,5−ジオンを調製した。1H NMR (CDCl3) 400 MHz δ: 8.16(s, 1H), 7.83 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 7.58 (m, 2H), 7.37 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.33(s, 1H), 6.85 (d, 1H, J = 6.8 Hz), 6.66 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 5.96 (d, 1H, J =8.8 Hz), 4.2 (t, 2H, J = 5.6 Hz), 2.95 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 2.22 (m, 2H)。
3−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−4−チオフェン−2−イル−ピロール−2,5−ジオンの調製
ステップ6のインドール−3−アセトアミドの代わりに、2−チエニルアセトアミドを用いて、実施例1、ステップ1〜6に従い、3−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−4−チオフェン−2−イル−ピロール−2,5−ジオンを調製した。1H NMR (CDCl3) 400 MHz δ: 7.87(s, 1H), 7.49 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 7.37 (s, 1H), 7.3 (d, 1H, J = 4 Hz), 7.02(t, 1H, J = 4 Hz), 6.89-6.98 (m, 2H), 6.53 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 4.92 (t, 2H, J= 6 Hz), 3.04 (t, 2H, J = 6 Hz), 2.31 (m, 2H)。
3−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−4−(3−メトキシ−フェニル)−ピロール−2,5−ジオンの調製
ステップ6のインドール−3−アセトアミドの代わりに、3−メトキシフェニルアセトアミドを用いて、実施例1、ステップ1〜6に従い、3−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−4−(3−メトキシ−フェニル)−ピロール−2,5−ジオンを調製した。1H NMR (CDCl3) 400 MHz δ: 8.01(s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.23 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.09 (m, 2H), 6.87-6.92 (m,2H), 6.73 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 6.14 (d, 1H, J = 8 Hz), 4.25 (t, 2H, J = 5.2Hz), 2.99 (t, 2H, J = 5.6 Hz), 2.67 (m, 2H)。
3−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−4−ピリジン−2−イル−ピロール−2,5−ジオンの調製
ステップ6のインドール−3−アセトアミドの代わりに、ピリジン−2−イルアセトアミドを用いて、実施例1、ステップ1〜6に従い、3−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−4−ピリジン−2−イル−ピロール−2,5−ジオンを調製した。1H NMR (CDCl3) 400 MHz δ: 8.58(d, 1H, J = 4.4 Hz), 8.12 (s, 1H), 7.78 (dt, 1H, J = 1.6および7.6Hz), 7.68 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.31 (s, 1H), 7.25 (m, 1H), 6.87 (d, 1H, J = 6Hz), 6.68 (t, 1H, J = 8 Hz), 5.91 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 4.24 (t, 2H, J = 5.6Hz), 2.97 (t, 2H, J = 6 Hz), 2.25 (m, 2H)。
3−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−4−(4−メトキシ−フェニル)−ピロール−2,5−ジオンの調製
ステップ6のインドール−3−アセトアミドの代わりに、4−メトキシフェニルアセトアミドを用いて、実施例1、ステップ1〜6に従い、3−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−4−(4−メトキシ−フェニル)−ピロール−2,5−ジオンを調製した。1H NMR (CDCl3) 400 MHz δ: 7.95(s, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.25 (s, 1H), 6.85-6.89 (m, 3H), 6.75 (t, 1H, J = 8 Hz),6.24 (d, 1H, J = 8 Hz), 4.26 (t, 2H, J = 5.6 Hz), 3.82 (s, 3H), 2.99 (t, 2H, J= 6.4 Hz), 2.27 (m, 2H)。
3−ベンゾ[1,3]ジオキソl−5−イル−4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−ピロール−2,5−ジオンの調製
ステップ6のインドール−3−アセトアミドの代わりに、3,4−(メチレンジオキシ)フェニルアセトアミドを用いて、実施例1、ステップ1〜6に従い、3−ベンゾ[1,3]ジオキソl−5−イル−4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−ピロール−2,5−ジオンを調製した。1H NMR (CDCl3) 400 MHz δ: 7.98(s, 1H), 7.04-7.07 (m, 2H), 6.90 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 6.76-6.82 (m, 2H), 6.30(d, 1H, J = 8 Hz), 5.98 (s, 2H,), 4.26 (t, 2H, J = 5.6 Hz), 2.99 (t, 2H, J = 6Hz), 2.28 (m, 2H)。
3−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−4−フェニル−ピロール−2,5−ジオンの調製
ステップ6のインドール−3−アセトアミドの代わりに、フェニルアセトアミドを用いて、実施例1、ステップ1〜6に従い、3−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−4−フェニル−ピロール−2,5−ジオンを調製した。1H NMR (CDCl3) 400 MHz δ: 8.01(s, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.35 (m, 3H), 7.27 (s, 1H), 6.87 (d, 1H, J = 7.2 Hz),6.7 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 6.08 (d, 1H, J = 8 Hz), 4.26 (t, 2H, J = 5.6 Hz), 2.99(t, 2H, J = 5.6 Hz), 2.27 (m, 2H)。
3−ベンゾ[b]チオフェン−2−イル−4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−ピロール−2,5−ジオンの調製
ステップ6のインドール−3−アセトアミドの代わりに、2−ベンゾチオフェニルアセトアミドを用いて、実施例1、ステップ1〜6に従い、3−ベンゾ[b]チオフェン−2−イル−4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−ピロール−2,5−ジオンを調製した。1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz δ: 11.11(s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.01 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.84 (s, 1H), 7.45 (d, 1H, J = 8Hz), 7.3 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 7.15 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 6.71 (d, 1H, J = 6.8Hz), 6.43 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 5.99 (d, 1H, J = 8 Hz), 4.26 (t, 2H, J = 5.2Hz), 2.86 (t, 2H, J = 5.6 Hz), 2.1 (m, 2H)。
3−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−4−(3−フェノキシ−フェニル)−ピロール−2,5−ジオンの調製
ステップ6のインドール−3−アセトアミドの代わりに、3−フェノキシフェニルアセトアミドを用いて、実施例1、ステップ1〜6に従い、3−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−4−(3−フェノキシ−フェニル)−ピロール−2,5−ジオンを調製した。1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz δ: 11.03(s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.43 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.28 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.15(t, 2H, J = 7.6 Hz), 7.03 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 6.92 (d, 1H, J = 6.8 Hz), 6.8(s, 1H), 6.76 (t, 1H, J = 8 Hz), 6.60 (d, 2H, J = 7.6 Hz), 6.08 (d, 1H, J = 8Hz), 4.27 (t, 2H, J = 5.6 Hz), 2.97 (t, 2H, J = 6 Hz), 2.16 (m, 2H)。
3−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−4−(3−クロロ−フェニル)−ピロール−2,5−ジオンの調製
ステップ6のインドール−3−アセトアミドの代わりに、3−クロロフェニルアセトアミドを用いて、実施例1、ステップ1〜6に従い、3−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−4−(3−クロロ−フェニル)−ピロール−2,5−ジオンを調製した。1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz δ: 11.11(s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.47-7.43 (m, 2H), 7.36 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.29 (d,1H, J = 7.6 Hz), 6.86 (d, 1H, J = 6.8 Hz), 6.68 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 5.97 (d,1H, J = 8 Hz), 4.31 (t, 2H, J = 5.6 Hz), 2.93 (t, 2H, J = 5.6 Hz), 2.16 (m, 2H)。
3−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−4−(2−クロロ−フェニル)−ピロール−2,5−ジオンの調製
ステップ6のインドール−3−アセトアミドの代わりに、2−クロロフェニルアセトアミドを用いて、実施例1、ステップ1〜6に従い、3−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−4−(2−クロロ−フェニル)−ピロール−2,5−ジオンを調製した。1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz δ: 11.1(s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.55 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.45-7.49 (m, 1H), 7.36 (d, 2H,J = 4.4 Hz), 6.81 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 6.58 (t, 1H, J = 8 Hz), 5.92 (d, 1H, J =8.4 Hz), 4.27 (m, 2H), 2.89 (t, 2H, J = 6 Hz), 2.11 (m, 2H)。
3−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−4−(2,5−ジメトキシ−フェニル)−ピロール−2,5−ジオンの調製
ステップ6のインドール−3−アセトアミドの代わりに、2,5−ジメトキシフェニルアセトアミドを用いて、実施例1、ステップ1〜6に従い3−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−4−(2,5−ジメトキシ−フェニル)−ピロール−2,5−ジオンを調製した。1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz δ: 10.93(s, 1H), 8.06 (s, 1H), 6.97 (s, 2H), 6.81 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 6.77 (s, 1H),6.6 (t, 1H, J = 8 Hz), 5.92 (d, 1H, J = 8 Hz), 4.26 (t, 2H, J = 5.2 Hz), 3.63(s, 3H), 3.3 (s, 3H), 2.9 (t, 2H, J = 5.6 Hz), 2.11 (m, 2H)。
3−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−4−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−ピロール−2,5−ジオンの調製
ステップ6のインドール−3−アセトアミドの代わりに、2−クロロ−4−フルオロフェニルアセトアミドを用いて、実施例1、ステップ1〜6に従い3−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−4−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−ピロール−2,5−ジオンを調製した。1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz δ: 11.11(s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.57 (dd, 1H, J = 2.8および9.2 Hz), 7.44(dd, 1H, J = 6.8および8.4 Hz), 7.28 (dt, 1H, J = 2.4および8.4 Hz), 6.84 (d,1H, J = 7.2 Hz), 6.66 (t, 1H, J = 8 Hz), 5.98 (d, 1H, J = 8 Hz), 4.27 (m, 2H),2.9 (t, 2H, J = 5.6 Hz), 2.11 (m, 2H)。
3−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−4−ナフタレン−1−イル−ピロール−2,5−ジオンの調製
ステップ6のインドール−3−アセトアミドの代わりに、1−ナフチルアセトアミドを用いて、実施例1、ステップ1〜6に従い、3−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−4−ナフタレン−1−イル−ピロール−2,5−ジオンを調製した。1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz δ: 11.1(s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.02 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.97 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.75 (d,1H, J = 8 Hz), 7.43-7.55 (m, 3H), 7.37 (t, 1H, J = 8 Hz), 6.66 (d, 1H, J = 6.8Hz), 6.27 (t, 1H, J = 8 Hz), 5.57 (d, 1H, J = 8 Hz), 4.24 (t, 2H, J = 5.2 Hz,2.83 (t, 2H, J = 5.6 Hz), 2.08 (m, 2H)。
3−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−4−(2,6−ジクロロ−フェニル)−ピロール−2,5−ジオンの調製
ステップ6のインドール−3−アセトアミドの代わりに、2,6−ジクロロフェニルアセトアミドを用いて、実施例1、ステップ1〜6に従い、3−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−4−(2,6−ジクロロ−フェニル)−ピロール−2,5−ジオンを調製した。1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz δ: 11.23(s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.53-7.62 (m, 3H), 6.85 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 6.64 (t,1H, J = 8.4 Hz), 6.01 (d, 1H, J = 8 Hz), 4.27 (t, 2H, J = 5.6 Hz), 2.9 (t, 2H,J = 5.6 Hz), 2.11 (m, 2H)。
3−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−4−(2−ブロモ−フェニル)−ピロール−2,5−ジオンの調製
ステップ6のインドール−3−アセトアミドの代わりに、2−ブロモフェニルアセトアミドを用いて、実施例1、ステップ1〜6に従い、3−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−4−(2−ブロモ−フェニル)−ピロール−2,5−ジオンを調製した。1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz δ: 11.09(s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.33 (m, 1H), 6.81 (d, 1H, J= 7.2 Hz), 6.58 (t, 1H, J = 8 Hz), 5.95 (d, 1H, J = 8 Hz), 4.26 (t, 2H, J = 5.6Hz), 2.9 (t, 2H, J = 5.6 Hz), 2.11 (m, 2H)。
3−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−4−インドール−1−イル−ピロール−2,5−ジオンの調製
ステップ6のインドール−3−アセトアミドの代わりに、N−インドリル−2−アセトアミドを用いて、実施例1、ステップ1〜6に従い、3−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−4−インドール−1−イル−ピロール−2,5−ジオンを調製した。1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz δ: 11.21(s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.58 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.52 (d, 1H, J = 3.2 Hz), 7.01(m, 2H), 6.91 (t, 1H, J = 6.8 Hz), 6.74 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 6.71 (d, 1H, J =7.2 Hz), 6.4 (t, 1H, J = 8 Hz), 5.63 (d, 1H, J = 8 Hz), 4.28 (t, 2H, J = 4.8Hz), 2.85 (t, 2H, J = 5.6 Hz), 2.11 (m, 2H)。
3−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−4−ピリジン−3−イル−ピロール−2,5−ジオンの調製
ステップ6のインドール−3−アセトアミドの代わりに、ピリジン−3−イルアセトアミドを用いて、実施例1、ステップ1〜6に従い、3−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−4−ピリジン−3−イル−ピロール−2,5−ジオンを調製した。1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz δ: 11.14(s, 1H), 8.53 (m, 2H), 8.12 (s, 1H), 7.78 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.41 (dd, 1H, J= 4.8および8 Hz), 6.86 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 6.66 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 5.97 (d,1H, J = 8.4 Hz), 4.3 (t, 2H, J = 5.2 Hz), 2.93 (t, 2H, J = 5.6 Hz), 2.16 (m,2H)。
3−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−4−(5−ブロモ−1H−インドール−3−イル)−ピロール−2,5−ジオンの調製
ステップ6のインドール−3−アセトアミドの代わりに、5−ブロモ−1H−インドール(indoly)−3−イルアセトアミドを用いて、実施例1、ステップ1〜6に従い、3−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−4−(5−ブロモ−1H−インドール−3−イル)−ピロール−2,5−ジオンを調製した。1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz δ: 11.77(s, 1H), 10.92 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.69 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.33 (d, 1H, J= 8.4 Hz), 7.10 (dd, 1H, J = 2および8.4 Hz), 6.99 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 6.76 (d,1H, J = 7.2 Hz), 6.55 (t, 1H, J = 8 Hz), 6.36 (d, 1H, J = 8 Hz), 4.25 (t, 2H, J= 5.6 Hz), 2.92 (t, 2H, J = 5.6 Hz), 2.17 (m, 2H)。
3−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−4−ピリジン−4−イル−ピロール−2,5−ジオンの調製
ステップ6のインドール−3−アセトアミドの代わりに、ピリジン−4−イルアセトアミドを用いて、実施例1、ステップ1〜6に従い、3−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−4−ピリジン−4−イル−ピロール−2,5−ジオンを調製した。1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz δ: 11.17(s, 1H), 8.53 (m, 2H), 8.54 (d, 2H, J = 6 Hz), 8.17 (s, 1H), 7.32 (d, 2H, J =4.8 Hz), 6.88 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 6.69 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 5.93 (d, 1H, J = 8Hz), 4.31 (t, 2H, J = 6 Hz), 2.94 (t, 2H, J = 6 Hz), 2.16 (m, 2H)。
3−ビフェニル−4−イル−4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−ピロール−2,5−ジオンの調製
ステップ6のインドール−3−アセトアミドの代わりに、4−フェニルフェニルアセトアミドを用いて、実施例1、ステップ1〜6に従い、3−ビフェニル−4−イル−4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−ピロール−2,5−ジオンを調製した。1H NMR (アセトン-d6)400 MHz δ: 8.08 (s, 1H), 7.6-7.73 (m, 7H), 7.48 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 7.39 (d,1H, J = 7.2 Hz), 6.84 (d, 1H, J = 8 Hz), 6.65 (t, 1H, J = 8.4 Hz), 6.23 (t, 1H,J = 7.2 Hz), 5.97 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 4.38 (m, 2H), 2.98 (m, 2H), 2.28 (m, 2H)。
3−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−4−(4−メタンスルホニル−フェニル)−ピロール−2,5−ジオンの調製
ステップ6のインドール−3−アセトアミドの代わりに、4−メタンスルホニルフェニルアセトアミドを用いて、実施例1、ステップ1〜6に従い、3−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−4−(4−メタンスルホニル−フェニル)−ピロール−2,5−ジオンを調製した。1H NMR (CDCl3) 400 MHz δ: 8.09(s, 1H), 7.9 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.71 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.64 (s, 1H), 6.91(d, 1H, J = 7.2 Hz), 6.73 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 5.95 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 4.29(t, 2H, J = 5.6 Hz), 3.06 (s, 3H), 3.0 (t, 2H, J = 6 Hz), 2.29 (m, 2H)。
3−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−4−(2−トリフルオロメチル−キノリン−4−イル−スルファニル)−ピロール−2,5−ジオンの調製
ステップ6のインドール−3−アセトアミドの代わりに、2−[[2−(トリフルオロメチル)−4−キノリニル]チオ]アセトアミドを用いて、実施例1、ステップ1〜6に従い、3−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−4−(2−トリフルオロメチル−キノリン−4−イル−スルファニル)−ピロール−2,5−ジオンを調製した。1H NMR (CDCl3) 400 MHz δ: 8.3(d, 1H, J = 7.6 Hz), 8.11 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.05 (s, 1H), 7.68-7.82 (m, 4H),7.23 (s, 1H), 6.83 (m, 2H), 4.21 (t, 2H, J = 6 Hz), 2.92 (t, 2H, J = 6 Hz),2.21 (m, 2H)。
3−(4−ベンゾイルオキシフェニル)−4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−ピロール−2,5−ジオンの調製
ステップ6のインドール−3−アセトアミドの代わりに、4−ベンジルオキシフェニルアセトアミドを用いて、実施例1、ステップ1〜6に従い、3−(4−ベンゾイルオキシフェニル)−4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−ピロール−2,5−ジオンを調製した。1H NMR (CDCl3) 400 MHz δ: 7.95(s, 1H), 7.5 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.33-7.43 (m, 6H), 6.93 (d, 2H, J = 8.8 Hz),6.88 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 6.73 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 6.23 (d, 1H, J = 8.4 Hz),5.08 (s, 2H), 4.25 (t, 2H, J = 5.6 Hz), 2.99 (t, 2H, J = 6 Hz), 2.27 (m, 2H)。
3−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−4−[4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニル]−ピロール−2,5−ジオンの調製
ステップ6のインドール−3−アセトアミドの代わりに、4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニルアセトアミドを用いて、実施例1、ステップ1〜6に従い、3−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−4−[4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニル]−ピロール−2,5−ジオンを調製した。1H NMR (CDCl3) 400 MHz δ: 7.95(s, 1H), 7.48 (m, 3H), 6.86 (m, 3H), 6.74 (t, 1H, J = 8 Hz), 6.23 (d, 1H, J =8. Hz), 4.26 (t, 2H, J = 5.2 Hz), 4.16 (t, 2H, J = 5.6 Hz), 3.77 (t, 4H, J =4.8 Hz), 2.99 (t, 2H, J = 6 Hz), 2.87 (t, 2H, J = 5.2 Hz), 2.65 (m, 4H), 2.28(m, 2H)。
3−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−4−(5−1−ナフチル−1H−インドール−3−イル)ピロール−2,5−ジオンの調製
1−ナフチルボロン酸(41mg、0.24mmol)、3−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−4−(5−ブロモ−1H−インドール−3−イル)ピロール−2,5−ジオン(88mg、0.2mmol)(実施例24のように調製)の混合物を、トルエン(4mL)中テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(5mol%)、エタノール(4mL)、飽和したNaHCO3(1mL)、および水(2mL)の中で、窒素下、100℃で5時間加熱した。室温に冷却後、この混合物を酢酸エチル(3×15mL)で抽出し、濃縮した。残留物を、酢酸エチル/ヘキサン(1:4)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して3−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−4(5−1−ナフチル−1H−インドール−3−イル)ピロール−2,5−ジオンを鮮紅色固体として得た(70mg、71%)。1H NMR (CD3OD) δ:1.80-1.92 (m, 2H), 2.72-2.80 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.94-3.99 (t, J = 6.0 Hz,2H), 6.50-6.58 (m, 3H), 6.66 (s, 1H), 6.72 (m, 1H), 6.98 (dd, J = 8.4 Hz,J'=2.0 Hz, 1H), 7.00-7.50 (m, 2H), 7.28 (dd, J = 6.8 Hz, J'= 8.4 Hz, 1H),7.38-7.43 (m, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz,1H), 7.97 (s, 1H)。
3−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−4−(5−フェニル−1H−インドール−3−イル)ピロール−2,5−ジオンの調製
1−ナフチルボロン酸の代わりに、フェニルボロン酸を用いて、実施例31の方法に従い、3−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−4−(5−フェニル−1H−インドール−3−イル)ピロール−2,5−ジオンを調製した。1H NMR (CD3OD) δ:2.10-2.18 (m, 2H), 2.90 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.18 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 6.63 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 6.75-6.83 (m, 5H), 7.11-7.20 (m, 3H), 7.22 (dd, J = 8.4 Hz,J'= 1.2 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.93 (s, 1H)。
3−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−4−(5−(4−メトキシフェニル)−1H−インドール−3−イル)ピロール−2,5−ジオンの調製
1−ナフチルボロン酸の代わりに、4−メトキシフェニルボロン酸を用いて、実施例31の方法に従い、3−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−4−(5−(4−メトキシフェニル)−1H−インドール−3−イル)ピロール−2,5−ジオンを調製した。1H NMR (CD3OD) δ:2.09-2.18 (m, 2H), 2.90 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.15 (t, J = 6.0 Hz, 2H),6.62-6.68 (m, 2H), 6.73 (s, 4H), 6.77-6.82 (m, 2H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H),7.33 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.91 (s, 1H)。
3−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−4−(5−(3−メチルフェニル)−1H−インドール−3−イル)ピロール−2,5−ジオンの調製
1−ナフチルボロン酸の代わりに、3−メチルフェニルボロン酸を用いて、実施例31の方法に従い、3−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−4−(5−(3−メチルフェニル)−1H−インドール−3−イル)ピロール−2,5−ジオンを調製した。1H NMR (CD3OD) δ:2.00-2.10 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.81-2.88 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.03-4.11 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 6.50 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.64 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.74-6.81(m, 3H), 6.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.03 (t, J = 7.2Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 8.4 Hz, J'= 2.0 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.48(s, 1H), 7.90 (s, 1H)。
(±)−trans−3−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−4−(5−ブロモ−1H−インドール−3−イル)ピロリジン−2,5−ジオンの調製
実施例24のように調製した3−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−4−(5−ブロモ−1H−インドール−3−イル)ピロール−2,5−ジオンを、実施例2、手順Cに記載の通り、メタノール中Mgを用いて還元することによって、(±)−trans−3−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−4−(5−ブロモ−1H−インドール−3−イル)ピロリジン−2,5−ジオンを得た。1H NMR (CD3OD) δ:2.18-2.26 (m, 2H), 2.96 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.12 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.40 (d,J = 6.8 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.86-6.96 (m, 2H), 7.08 (s, 1H),7.13-7.30 (m, 5H)
(実施例36)
(±)−trans−3−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−4−(5−フェニル−1H−インドール−3−イル)ピロリジン−2,5−ジオンの調製
実施例32のように調製した3−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−4−(5−フェニル−1H−インドール−3−イル)ピロール−2,5−ジオンを、実施例2、手順Cに記載の通り、メタノール中Mgを用いて還元することによって、(±)−trans−3−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−4−(5−フェニル−1H−インドール−3−イル)ピロリジン−2,5−ジオンを得た。1H NMR (CD3OD) δ:2.00-2.16 (m, 2H), 2.94 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.92-3.99 (m, 1H), 4.00-4.08 (m,1H), 4.36 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 6.4 Hz 1H), 6.88-6.97 (m, 2H), 7.04(s, 1H), 7.12-7.15 (m, 1H), 7.17-7.47 (m, 9H)。
(±)−trans−3−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−4−(5−(1−ナフチル)−1H−インドール−3−イル)ピロリジン−2,5−ジオンの調製
実施例31のように調製した3−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−4−(5−1−ナフチル−1H−インドール−3−イル)ピロール−2,5−ジオンを、実施例2、手順Cに記載の通り、メタノール中Mgを用いて還元することによって、(±)−trans−3−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−4−(5−(1−ナフチル)−1H−インドール−3−イル)ピロリジン−2,5−ジオンを得た。1H NMR (CD3OD) δ:1.85-1.95 (m, 1H), 1.95-2.05 (m, 1H), 2.74-2.88 (m, 2H), 3.72-3.83 (m, 1H),3.88-3.98 (m, 1H), 4.40 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.80 (d,J = 6.8 Hz, 1H), 6.78 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.07-7.13 (m, 2H),7.18-7.23 (dd, J = 8.4 Hz, J = 1.6 Hz, 2H), 7.27-7.34 (m, 2H), 7.41-7.49 (m,3H), 7.78-7.83 (dd, J = 8.4 Hz, J = 3.2 Hz, 2H), 7.86-7.90 (d, J = 7.6 Hz, 1H)。
(±)−trans−3−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−4−(5−(4−メトキシフェニル)−1H−インドール−3−イル)ピロリジン−2,5−ジオンの調製
実施例33のように調製した3−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−4−(5−(4−メトキシフェニル)−1H−インドール−3−イル)ピロール−2,5−ジオンを、実施例2、手順Cに記載の通り、メタノール中Mgを用いて還元することによって、(±)−trans−3−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−4−(5−(4−メトキシフェニル)−1H−インドール−3−イル)ピロリジン−2,5−ジオンを得た。1H NMR (CD3OD) δ:2.03-2.22 (m, 2H), 2.98 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.97-4.06 (m, 1H),4.06-4.14 (m, 1H), 4.38 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.86 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 6.91-7.00 (m, 2H), 7.08 (s, 2H), 7.17-7.27 (m, 4H), 7.31 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.8 Hz, 1H)。
(±)−trans−3−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−4−(5−(3−メチルフェニル)−1H−インドール−3−イル)ピロリジン−2,5−ジオン
実施例34のように調製した3−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−4−(5−(3−メチルフェニル)−1H−インドール−3−イル)ピロール−2,5−ジオンを、実施例2、手順Cに記載の通り、メタノール中Mgを用いて還元することによって、(±)−trans−3−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−4−(5−(3−メチルフェニル)−1H−インドール−3−イル)ピロリジン−2,5−ジオンを得た。1H NMR (CD3OD) δ:1.98-2.18 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.85-3.00 (m, 2H), 3.90-3.98 (m, 1H),3.98-4.09 (m, 1H), 4.35 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 6.8 Hz, 1H),6.88-6.99 (m, 2H), 7.00-7.10 (m, 3H), 7.13-7.26 (m, 5H), 7.36 (m, 2H)。
(±)−trans−3−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−4−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)ピロリジン−2,5−ジオンの調製
5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)オキソ酢酸メチルエステル(0.243g、1mmol)および2−クロロ−4−フルオロフェニルアセトアミド(1mmol)の無水テトラヒドロフラン(5mL)溶液に、0℃で、カリウムt−ブトキシド(テトラヒドロフラン中1M)(2.5mL、2.5mmol)の溶液を加えた。この混合物を0℃で2時間撹拌した。次いで濃塩酸(0.5mL)を加え、この混合物を室温で1時間撹拌した。次いでこの混合物を酢酸エチル(20mL)で希釈し、水(2×15mL)で洗浄し、塩化ナトリウム飽和水溶液(15mL)で洗浄した。次いで有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮することによって、油を得た。この残留物を無水メタノール(15mL)で希釈し、生成した溶液に、オーブン乾燥した削り屑状マグネシウム(0.5g、20.5mmol)を充填し、通気したバイアル中、70℃で、削り屑状Mgが完全に溶解するまで、または2時間撹拌した。次いでバイアルを室温まで冷却させた。この混合物を酢酸エチル(25mL)で希釈し、10%塩酸(2×25mL)で洗浄し、塩化ナトリウム飽和水溶液(20mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/ヘキサン勾配(10%酢酸エチルから50%酢酸エチル、40分間)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して(25.6mg、6.7%)の(±)−trans−3−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−4−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)ピロリジン−2,5−ジオンを得た。1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz δ: 12.5(s, 1H), 7.52 (t, 1H, J = 6.4 Hz), 7.49 (dd, 1H, J = 6.4 2.4 Hz), 7.34 (s, 1H),7.21 (td, 1H, J = 6.0 2.8 Hz), 7.10 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 6.87 (m, 2H), 4.67 (d,1H, J = 8.0 Hz), 4.51 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 2.90 (t, 2H, J = 5.6 Hz), 2.11 (t,2H, J = 5.2 Hz)。
(±)−trans−3−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−4−(2,6−ジクロロフェニル)ピロリジン−2,5−ジオンの調製
2−クロロ−4−フルオロフェニルアセトアミドの代わりに、2,6−ジクロロフェニルアセトアミドを用いて、実施例40に従い、(±)−trans−3−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−4−(2,6−ジクロロフェニル)ピロリジン−2,5−ジオンを調製した。収量52.2mg、13.0%。1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz δ: 11.82(s, 1H), 7.34 (m, 3H), 7.10 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 6.87 (m, 2H), 5.16 (d, 1H J =7.6 Hz), 5.10 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 2.91 (t, 2H, J = 6.0 Hz) 2.10 (m, 2H)。
(±)−trans−3−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−4−(4−ブロモフェニル)ピロリジン−2,5−ジオンの調製
2−クロロ−4−フルオロフェニルアセトアミドの代わりに、4−ブロモフェニルアセトアミドを用いて、実施例40に従い、(±)−trans−3−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−4−(4−ブロモフェニル)ピロリジン−2,5−ジオンを調製した。収量33.1mg、8.1%。1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz δ: 11.55(s, 1H), 7.53 (dt, 2H, J = 8.8 2.0 Hz), 7.34 (dt, 3H, J = 8.0 2.0 Hz), 7.15 (dd,1H, J = 7.6 1.0 Hz), 6.86 (m, 2H), 4.53 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 4.37 (d, 1H, J =8.0 Hz), 4.10 (t, 2H, J = 1.6 Hz), 2.90 (t, 2H, J = 2.0 Hz), 2.12 (t, 2H, J =1.8 Hz)。
(±)−trans−3−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−4−(4−クロロフェニル)ピロリジン−2,5−ジオンの調製
2−クロロ−4−フルオロフェニルアセトアミドの代わりに、4−クロロフェニルアセトアミドを用いて、実施例40に従い、(±)−trans−3−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−4−(4−クロロフェニル)ピロリジン−2,5−ジオンを調製した。収量32.7mg、9.0%。1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz δ: 11.54(s, 1H), 7.40 (m, 4H), 7.33 (s, 1H), 7.15 (dd, 1H, J = 6.8 0.8 Hz), 6.86 (m,2H), 4.54 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.38 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 4.10 (t, 2H, J = 5.6Hz), 2.90 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 2.11 (m, 2H)。
(±)−trans−3−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−4−(4−トリフルオロメトキシフェニル)ピロリジン−2,5−ジオンの調製
2−クロロ−4−フルオロフェニルアセトアミドの代わりに、4−トリフルオロメトキシフェニルアセトアミドを用いて、実施例40に従い、(±)−trans−3−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−4−(4−トリフルオロメトキシフェニル)ピロリジン−2,5−ジオンを調製した。収量67.8mg、16.4%。1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz δ: 11.56(s, 1H), 7.52 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.35 (s, 1H), 7.33 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.15(d, 1H, J = 7.2 Hz), 6.86 (m, 2H), 4.58 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 4.45 (d, 1H, J =8.0 Hz), 4.10 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 2.90 (t, 2H, J = 6.0), 2.10 (t, 2H, J = 5.6)。
(±)−trans−3−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−4−(チオフェン−3−イル)ピロリジン−2,5−ジオンの調製
2−クロロ−4−フルオロフェニルアセトアミドの代わりに、チオフェン−3−イルアセトアミドを用いて、実施例40に従い、(±)−trans−3−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−4−(チオフェン−3−イル)ピロリジン−2,5−ジオンを調製した。収量50.3mg、15.0%。1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz δ: 11.50(s, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.21 (dd, 1H, J = 4.0 1.2Hz), 7.16 (d, 1H, 7.6 Hz), 6.89 (d, 1H, J = 4.4 Hz), 6.85 (t, 1H, J = 6.8 Hz),4.56 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 4.41 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 4.10 (t, 2H, J = 6.0 Hz),2.90 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 2.10 (m, 2H)。
(±)−trans−3−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−4−(2−フルオロフェニル)ピロリジン−2,5−ジオンの調製
2−クロロ−4−フルオロフェニルアセトアミドの代わりに、2−フルオロフェニルアセトアミドを用いて、実施例40に従い、(±)−trans−3−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−4−(2−フルオロフェニル)ピロリジン−2,5−ジオンを調製した。収量30.6mg、8.8%。1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz δ: 11.64(s, 1H), 7.36 (m, 3H), 7.17 (m, 3H), 6.84 (m, 2H), 4.44 (d, 1H, J = 7.2 Hz),4.40 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 4.10 (s, 2H), 2.88 (s, 2H), 2.09 (s, 2H)。
(±)−trans−3−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−4−(2−チオフェン−2−イル)ピロリジン−2,5−ジオンの調製
2−クロロ−4−フルオロフェニルアセトアミドの代わりに、2−チオフェン−2−イルアセトアミドを用いて、実施例40に従い、(±)−trans−3−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−4−(2−チオフェン−2−イル)ピロリジン−2,5−ジオンを調製した。収量30.6mg、8.8%。1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz δ: 11.58(s, 1H), 7.45 (dd, 1H, J = 5.2 0.8 Hz), 7.40 (s, 1H), 7.22 (d, 1H, J = 8.0 Hz),7.12 (d, 1H, J = 3.2 Hz), 6.99 (dd, 1H, J = 5.2および3.6 Hz), 4.63 (d,1H, J = 8.0 Hz), 4.60 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 2.90 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 2.12 (t,2H, J = 6.0 Hz)。
(±)−trans−3−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−4−(2,4−ジクロロフェニル)ピロリジン−2,5−ジオンの調製
2−クロロ−4−フルオロフェニルアセトアミドの代わりに、2,4−ジクロロフェニルアセトアミドを用いて、実施例40に従い、(±)−trans−3−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−4−(2,4−ジクロロフェニル)ピロリジン−2,5−ジオンを調製した。収量20.9mg、5.2%。1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz δ: 11.65(s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.51 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.43 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.34(s, 1H), 7.12 (m, 1H), 6.87 (m, 2H), 4.65 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 4.55 (d, 1H, J =7.6 Hz), 4.10 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 2.90 (t, 2H, J = 6.0), 2.12 (t, 2H, J = 6.0Hz)。
(±)−trans−3−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−4−フェニル−ピロリジン−2,5−ジオンの調製
2−クロロ−4−フルオロフェニルアセトアミドの代わりに、フェニルアセトアミドを用いて、実施例40に従い、(±)−trans−3−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−4−フェニル−ピロリジン−2,5−ジオンを調製した。1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz δ: 11.511(s, 1H), 7.24-7.36 (m, 6H), 7.13 (d, 1H, J = 7.2), 6.8-6.88 (m, 2H), 4.49 (d,1H, J = 8.0 Hz), 4.3 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 4.08 (m, 2H), 2.88 (m, 2H), 2.088 (m,2H)。
(±)−trans−3−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−4−(2−クロロフェニル)−ピロリジン−2,5−ジオンの調製
2−クロロ−4−フルオロフェニルアセトアミドの代わりに、2−クロロフェニルアセトアミドを用いて、実施例40に従い、(±)−trans−3−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−4−(2−クロロフェニル)−ピロリジン−2,5−ジオンを調製した。1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz δ: 11.655(s, 1H), 7.41-7.48 (m, 2H), 7.27-7.35 (m, 3H, J = 7.2), 7.87 (d, 1H, J = 7.6),6.81-6.88 (m, 2H), 4.632 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 4.494 (d, 1H, J = 7.2), 4.07-4.10(m, 2H), 2.884 (m, 2H), 2.09 (m, 2H)。
(±)−trans−3−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−4−(N−メチルインドール−3−イル)ピロリジン−2,5−ジオンの調製
2−クロロ−4−フルオロフェニルアセトアミドの代わりに、N−メチルインドール−3−イルアセトアミドを用いて、実施例40に従い、(±)−trans−3−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−4−(N−メチルインドール−3−イル)ピロリジン−2,5−ジオンを調製した。1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz δ: 11.55(s, 1H), 7.44-7.34 (m, 4H), 7.2-7.18 (m, 2H), 7.01 (t, 1H), 6.82-6.89 (m, 2H),4.49 (dd, 2H), 4.093 (t, 2H), 4.093 (t, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.89 (t, 2H), 2.07(m, 2H)。
(±)−cis−3−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−4−(4−メトキシフェニル)−ピロリジン−2,5−ジオンの調製
実施例10のように調製した3−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−4(4−メトキシ−フェニル)−ピロール−2,5−ジオンを、実施例2、手順Bの方法を用いて還元することによって、(±)−cis−3−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−4−(4−メトキシフェニル)−ピロリジン−2,5−ジオンを得た。1H NMR (CDCl3) 400 MHz δ: 8.62(s, 1H), 7.15 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 6.8-6.93 (m, 4H), 6.7 (s, 1H), 6.55 (d, 2H,J = 8.4 Hz), 4.8 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 4.48 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 3.96 (m, 2H),3.63 (s, 3H), 2.87 (t, 2H, J = 6 Hz), 2.10 (m, 2H)。
(±)−cis−3−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−4−(2,5−ジメトキシフェニル)−ピロリジン−2,5−ジオンの調製
実施例17のように調製した3−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−4−(2,5−ジメトキシ−フェニル)−ピロール−2,5−ジオンを、実施例2、手順Bの方法を用いて還元することによって、(±)−cis−3−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−4−(2,5−ジメトキシフェニル)−ピロリジン−2,5−ジオンを得た。1H NMR (CDCl3) 400 MHz δ: 8.0(s, 1H), 7.19 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 6.89 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 6.77 (d, 2H, J =7.2 Hz), 6.44-6.51 (m, 3H), 4.84 (d, 2H, J = 9.6 Hz), 3.88-4.00 (m, 2H), 3.6(s, 3H), 3.49 (s, 3H), 2.8 (m, 2H), 2.05 (m, 2H)。
(±)−cis−3−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−4−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−ピロリジン−2,5−ジオンの調製
実施例18のように調製した3−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−4−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−ピロール−2,5−ジオンを、実施例2、手順Bの方法を用いて還元することによって、(±)−cis−3−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−4−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−ピロリジン−2,5−ジオンを得た。1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz δ: 11.82(s, 1H), 7.02-7.18 (m, 4H), 6.7-6.85 (m, 3H), 5.01 (d, 1H, J = 9.2 Hz), 4.79(d, 2H, J = 9.6 Hz), 3.96 (m, 2H), 2.79 (m, 2H), 1.97 (m, 2H)。
(±)−cis−3−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−4−(3−クロロフェニル)−ピロリジン−2,5−ジオンの調製
実施例15のように調製した3−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−4−(3−クロロ−フェニル)−ピロール−2,5−ジオンを、実施例2、手順Bの方法を用いて還元することによって、(±)−cis−3−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−4−(3−クロロフェニル)−ピロリジン−2,5−ジオンを得た。1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz δ: 11.66(s, 1H), 7.13 (d, 1H, J = 8 Hz), 6.95-7.02 (m, 5H), 6.78 (t, 1H, J = 7.6 Hz),6.7 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 4.84 (d, 1H, J = 9.2 Hz), 4.65 (d, 2H, J = 8.8 Hz),3.9-4.03 (m, 2H), 2.79 (t, 2H, J = 5.6 Hz), 1.97 (m, 2H)。
(±)−リン酸モノ−[trans−3−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−4−(1H−インドール−3−イル)−2,5−ジオキソ−ピロリジン−1−イルメチル]エステルの調製
ステップ1
(±)−trans−2−アミノ−プロピオン酸−3−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−4−(1H−インドール−3−イル)−2,5−ジオキソ−ピロリジン−1−イルメチルエステルの調製
ステップ1
(±)−trans−2−アミノ−酢酸−3−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−4−(1H−インドール−3−イル)−2,5−ジオキソ−ピロリジン−1−イルメチルエステルの調製
N−カルボベンジルオキシアラニンの代わりに、N−カルボベンジルオキシグリシンを用いて、実施例57のように、(±)−trans−2−アミノ−酢酸−3−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−4−(1H−インドール−3−イル)−2,5−ジオキソ−ピロリジン−1−イルメチルエステルを調製した。1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz δ: 11.19(s, 1H), 8.46 (s, 2H), 6.82-7.43 (m, 9H), 5.61 (s, 2H), 4.65 (dd, 2H), 4.08(brt, J = 5.6 Hz, 2H), 3.88 (brs, 2H), 2.87 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.48 (s, 2H),2.08 (t, J = 4.8 Hz, 2H)。
(±)−trans−2−ジメチルアミノ−酢酸−3−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−4−(1H−インドール−3−イル)−2,5−ジオキソ−ピロリジン−1−イルメチルエステルの調製
(±)−trans−3−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−1−ヒドロキシメチル−4−(1H−インドール−3−イル)−ピロリジン−2,5−ジオン(0.5mmol)のテトラヒドロフラン(8mL)溶液に、N,N−ジメチルグリシン(1.1当量)を加え、続いてHBTU(1.5当量)およびDIPEA(N,N−ジイソプロピルエチルアミン、2.2当量)を加えた。この混合物を室温で15時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチルおよび水(1:1、15mL)中に溶かした。有機層を分離し、乾燥させて残留物を得た。残留物を、酢酸エチルヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、(±)−trans−2−ジメチルアミノ−酢酸−3−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−4−(1H−インドール−3−イル)−2,5−ジオキソ−ピロリジン−1−イルメチルエステルを得た。1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz δ: 11.10(s, 1H), 6.82-7.41 (m, 9H), 5.70 (m, 2H), 4.62 (dd, 2H), 4.07 (brs, 2H), 3.23(s, 2H), 2.87 (brs, 2H), 2.23 (s, 6H), 2.08 (brs, 2H)。
(±)−trans−イソニコチン酸−3−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−4−(1H−インドール−3−イル)−2,5−ジオキソ−ピロリジン−1−イルメチルエステルの調製
N,N−ジメチルグリシンの代わりに、4−カルボキシピリジンを用いて、実施例59のように、(±)−trans−イソニコチン酸3−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−4−(1H−インドール−3−イル)−2,5−ジオキソ−ピロリジン−1−イルメチルエステルを調製した。1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz δ: 11.19(s, 1H), 8.83 (d, 2H), 7.83 (d, 2H), 6.83-7.42 (m, 9H), 5.88 (s, 2H), 4.65 (dd,2H), 4.05 (brt, 2H), 2.86 (brs, 2H), 2.08 (brs, 2H)。
3−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−4−(1−メチルインドール−3−イル)−1−メチルピロール−2,5−ジオンおよび(±)−cis−3−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−4−(1−メチルインドール−3−イル)−1−メチルピロリジン−2,5−ジオンの調製
ステップ1:3−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−4−(1H−インドール−3−イル)ピロール−2,5−ジオン(100mg、実施例1を参照)の無水ジメチルホルムアミド(5mL)溶液に、炭酸カリウム(0.5g)およびヨウ化メチル(0.1mL)を加えた。この混合物を室温で48時間撹拌し、次いで酢酸エチル(100mL)中へ注ぎ入れ、水(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させることによって、3−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−4−(1−メチルインドール−3−イル)−1−メチルピロール−2,5−ジオンを赤色の固体として得た(93mg)。
(±)−trans−3−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−4−(1H−インドール−3−イル)ピロリジン−2,5−ジオンの調製
メチルマグネシウムブロミドの存在下、1H−インドールと3,4−ジブロモ−1−フェニル−ピロール−2,5−ジオンを反応させて、3−ブロモ−4−(1H−インドール−3−イル)−1−フェニル−ピロール−2,5−ジオンを得ることによって、(±)−trans−3−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−4−(1H−インドール−3−イル)ピロリジン−2,5−ジオンを調製することができる。その後3−ブロモ−4−(1H−インドール−3−イル)−1−フェニル−ピロール−2,5−ジオンを、トルエン中で、5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリンおよびLiHMDS(リチウムヘキサメチルジシラン)と反応させるか、または(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−ボランジオールおよびPd(PPh3)4(テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム)と反応させることによって、3−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−4−(1H−インドール−3−イル)−1−フェニル−ピロール−2,5−ジオンを得る。これを、実施例2手順Cのように、メタノール中Mgで処理することによって、還元して脱保護し、続いてパラジウム炭素上での接触水素化によって、(±)−trans−3−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−4−(1H−インドール−3−イル)ピロリジン−2,5−ジオンを得る。Bnzはベンジルである。
(±)−trans−3−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−4−(1H−インドール−3−イル)ピロリジン−2,5−ジオンの調製
(±)−trans−3−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−4−(1H−インドール−3−イル)ピロリジン−2,5−ジオンは、以下の通り調製することができる:ジクロロメタンなどの極性非プロトン性溶媒中で、1−アリル−7−ブロモ−1H−インドールを、(COCl)2(塩化オキサリル)およびナトリウムメトキシドと反応させることによって、(1−アリル−7−ブロモ−1H−インドール−3−イル)−オキソ−酢酸メチルエステルを得る。その後これをTHF中で2−(1H−インドール−3−イル)−アセトアミドおよびtBuOK(カリウムtert−ブトキシド)と反応させることによって、3−(1−アリル−7−ブロモ−1H−インドール−3−イル)−4−(1H−インドール−3−イル)−ピロール−2,5−ジオンを得る。実施例2手順Cのように、還流メタノール中のMgにより、3−(1−アリル−7−ブロモ−1H−インドール−3−イル)−4−(1H−インドール−3−イル)−ピロール−2,5−ジオンを還元することによって、3−(1−アリル−7−ブロモ−1H−インドール−3−イル)−4−(1H−インドール−3−イル)−ピロリジン−2,5−ジオンを得る。これを、9−BBN(9−ボラビシクロ[3.3.1]ノナン)およびPd(PPh3)4(テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム)で処理することによって、(±)−trans−3−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−4−(1H−インドール−3−イル)ピロリジン−2,5−ジオンを得る。
(±)−cis−3−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−4−(1H−インドール−3−イル)ピロリジン−2,5−ジオンおよび(±)−trans−3−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−4−(1H−インドール−3−イル)ピロリジン−2,5−ジオンの調製
3−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−4−(1H−インドール−3−イル)ピロリジン−2,5−ジオンのシス異性体およびトランス異性体は、THFなどの極性非プロトン性溶媒中で、LDA(リチウムジイソプロピルアミド)など塩基の存在下、(1H−インドール−3−イル)−オキソ−酢酸メチルエステルと(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−酢酸メチルエステルの反応から開始して、2−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−3−(1H−インドール−3−イル)−ブタ−2−エン二酸ジメチルエステルを得ることによって調製することができる。あるいは、2−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−3−(1H−インドール−3−イル)−ブタ−2−エン二酸ジメチルエステルは、THF中で、塩基(例えば、LDA)の存在下、(1H−インドール−3−イル)−酢酸メチルエステルと(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−オキソ−酢酸メチルエステルとの反応により調製することができる。この2−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−3−(1H−インドール−3−イル)−ブタ−2−エン二酸ジメチルエステルを、貴金属触媒(例えば、Pdチャコール)上での接触水素化で還元することによって、2−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−3−(1H−インドール−3−イル)−コハク酸ジメチルエステルを得る。これをベンジルアミン(PhCH2NH2)と反応させることによって、cisおよびtrans3−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−4−(1H−インドール−3−イル)−1−フェニル−ピロリジン−2,5−ジオンの混合物を得る。シス異性体とトランス異性体の混合物は、Pdチャコール(Pd−C)上での接触水素化で脱保護することによって、cisおよびtrans 3−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−4−(1H−インドール−3−イル)−ピロリジン−2,5−ジオンの混合物を得ることができる。このシス異性体とトランス異性体を(例えば、実施例4および5のようにクロマトグラフィーで)分離することによって、すべての4つのシス異性体およびトランス異性体を得ることができる。このシス異性体とトランス異性体の脱保護された混合物を、tert−ブタノール中(実施例3のように)で、またはTHFとtert−ブタノールの混合物中で、50℃で、カリウムtert−ブトキシドで処理することによって、トランス異性体が大部分を占める混合物を得ることができる。あるいは、2−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−3−(1H−インドール−3−イル)−コハク酸ジメチルエステルを、高温で、メタノール中でアンモニアと反応させることによって、大部分がシス異性体である3−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−4−(1H−インドール−3−イル)−ピロリジン−2,5−ジオンを得ることができる。これを、tert−ブタノール(実施例3のように)中、またはTHFとtert−ブタノールの混合物中、50℃で、カリウムtert−ブトキシドで異性化することによって、大部分がトランス異性体である3−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−4−(1H−インドール−3−イル)−ピロリジン−2,5−ジオンを得ることができる。
3−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−4−(3−メトキシフェニル)−1H−ピロール−2,5−ジオンの調製
無水テトラヒドロフラン(5mL)中の5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)オキソ酢酸メチルエステル(0.50g、2.05mmol)と2−(3−メトキシフェニル)アセトアミド(0.37g、2.26mmol)の混合物に、カリウムtert−ブトキシド(テトラヒドロフラン中1.0M、6.17mL、6.17mmol)を0℃で滴下して加えた。この混合物を0℃で3時間撹拌し、次いで濃塩酸(1.5mL)を0℃で加えた。生成した混合物を1時間撹拌し、酢酸エチル(150mL)で希釈し、水(2×50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮することによって、0.91gのオレンジ色の固体を得た。残留物を、ヘキサン中20〜40%酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーで精製して3−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−4−(3−メトキシフェニル)−1H−ピロール−2,5−ジオンを得た。Mp99〜101℃;1H NMR (CDCl3) 400 MHz δ: 8.01(s, 1 H), 7.81 (bs, 1 H), 7.20-7.25 (m, 1 H), 7.06-7.08 (m, 2 H), 6.85-6.91 (m,2 H), 7.25 (t, 1 H), 6.13 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 4.24 (t, 2 H), 3.66 (s, 3 H),2.97 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 2.22-2.26 (m, 2 H)。
3−[4−(ベンジルオキシ)フェニル]−4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−1H−ピロール−2,5−ジオンの調製
2−(3−メトキシフェニル)アセトアミドの代わりに、2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)アセトアミドを用いて、実施例65に従い、3−[4−(ベンジルオキシ)フェニル]−4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−1H−ピロール−2,5−ジオンを調製した。Mp262〜265℃;1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz δ: 10.96(s. 1 H), 8.01 (d, 1 H), 7.33-7.45 (m, 7 H), 6.99 (d, J = 6.8 Hz, 2 H), 6.83(d, J = 7.2 Hz, 1 H), 6.63 (t, 1 H), 6.09 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 5.13 (s, 2 H),4.27 (m, 2 H), 2.92 (m, 2 H), 2.15 (m, 2 H)。
3−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−4−(4−フルオロフェニル)−1H−ピロール−2,5−ジオンの調製
2−(3−メトキシフェニル)アセトアミドの代わりに、2−(4−フルオロフェニル)アセトアミドを用いて、実施例65に従い、3−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−4−(4−フルオロフェニル)−1H−ピロール−2,5−ジオンを調製した。Mp234〜235℃;1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz δ: 11.05(s. 1 H), 8.07 (d, 1 H), 7.42-7.46 (m, 2 H), 7.71-7.22 (m, 2 H), 6.83 (d, J =7.2 Hz, 1 H), 6.65-6.69 (m, 1 H), 6.00 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 4.21 (s, 2 H),2.92 (bs, 2 H), 2.15 (bs, 2 H)。
(±)−trans−3−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−4−(3−メトキシフェニル)ピロリジン−2,5−ジオンの調製
無水メタノール中の3−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−4−(3−メトキシフェニル)−1H−ピロール−2,5−ジオン(0.73g、2.04mmol)とマグネシウム(0.89g、36.7mmol)の混合物を、1.5時間加熱還流した。室温まで冷却後、淡黄色の溶液を酢酸エチル(200mL)で希釈し、1.0M塩酸(2×50mL)、水(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮することによって、淡褐色の固体を得た。残留物を、ヘキサン中40〜50%酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(±)−trans−3−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−4−(3−メトキシフェニル)ピロリジン−2,5−ジオンを淡黄色の固体として得た。Mp87〜91℃;1H NMR (CDCl3) 400 MHz δ: 8.73(s. 1 H), 7.25-7.30 (m, 1 H), 7.14 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 6.93-7.01 (m, 3 H),6.77-6.86 (m, 3 H), 4.36 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 4.24 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 4.18(t J = 5.5 Hz, 2 H), 3.78 (s, 3 H), 2.97 (t, J = 5.6 Hz, 2 H), 2.19-2.24 (m, 2H)。
(±)−trans−3−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−4−(3−ヒドロキシフェニル)ピロリジン−2,5−ジオンの調製
窒素雰囲気下、−78℃で、(±)−trans−3−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−4−(3−メトキシフェニル)ピロリジン−2,5−ジオンのジクロロメタン(10mL)溶液に、三臭化ホウ素(ジクロロメタン中1.0M)(5.2mL)をゆっくりと加えた。生成した混合物を−78℃で30分間撹拌し、室温で3時間撹拌した。この反応混合物を−78℃へと冷却し、次いでメタノール(5mL)の添加によりクエンチした。この混合物を室温まで加温させ、室温で30分間維持した。この反応混合物をジクロロメタン(80mL)で希釈し、飽和した水性炭酸水素ナトリウム(15mL)、水(15mL)および飽和した塩化ナトリウム(15mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、乾固するまで濃縮した。残留物を、酢酸エチル:ヘキサン:ジクロロメタン(5:5:1、v/v)で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して(±)−trans−3−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−4−(3−ヒドロキシフェニル)ピロリジン−2,5−ジオンを褐色の固体として得た(1.15g、63%);Mp108〜110℃。1H NMR (CDCl3) 400 MHz δ: 8.69 (s, 1H), 7.18 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 7.12(d, 1H, J = 8.0 Hz), 6.99 (d, 1H, J = 6.8 Hz), 6.97 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 6.93(d, 1H, J = 6.4 Hz), 6.76 (m, 1H), 6.69 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 5.67 (brs, 1H),4.32 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 4.20 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 4.07 (t, 2H, J = 5.6 Hz),2.96 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 2.19 (m, 2H),LC/MS:347.3[M+H]。
(±)−trans−3−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−4−(4−フルオロフェニル)ピロリジン−2,5−ジオンの調製
実施例67に従い調製した3−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−4−(4−フルオロフェニル)−1H−ピロール−2,5−ジオンを、実施例68の方法を用いて還元することによって、(±)−trans−3−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−4−(4−フルオロフェニル)ピロリジン−2,5−ジオン1−ij]キノリン−1−イル)−4−(4−フルオロフェニル)−1H−ピロール−2,5−ジオンを得た。Mp208〜210℃;1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz δ: 11.52(s. 1 H), 7.40-7.43 (m, 2 H), 7.32 (m, 1 H), 7.13-7.17 (m, 3 H), 6.82-6.89 (m,2 H), 4.53 (m, 1 H), 4.36 (m, 1 H), 4.09 (t, J = 5.2 Hz, 2 H), 2.89 (t, J = 6.0Hz, 2 H), 2.09-2.11 (m, 2 H)。
(±)−trans−3−[4−(ベンジルオキシ)フェニル]−4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)ピロリジン−2,5−ジオンの調製
実施例66に従い調製した3−[4−(ベンジルオキシ)フェニル]−4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−1H−ピロール−2,5−ジオンを、実施例68の方法を用いて還元することによって、(±)−trans 3−[4−(ベンジルオキシ)フェニル]−4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)ピロリジン−2,5−ジオンを得た。Mp91〜93℃;1H NMR (DMSO-d6) 400 MHz δ: 11.47(s. 1 H), 7.25-7.43 (m, 8 H), 7.15 (d, J = 7.6 Hz, 2 H), 6.82-6.96 (m, 4 H),5.07 (s, 2 H), 4.45 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 4.24 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 4.07-4.10(m, 2 H), 2.87-2.90 (m, 2 H), 2.09-2.10 (m, 2 H)。
(±)−trans−3−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−4−(4−ヒドロキシフェニル)ピロリジン−2,5−ジオンの調製
(±)−trans−3−[4−(ベンジルオキシ)フェニル]−4−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)ピロリジン−2,5−ジオン(0.2g)とPd/C(10%w/w、0.076g)との混合物を、水素ガス1気圧下で、一晩撹拌した。触媒を、セライトのパッドを通して濾別し、濃縮した。残留物を、ヘキサン中30〜40%酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(±)−trans−3−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−4−(4−ヒドロキシフェニル)ピロリジン−2,5−ジオン0.07gを淡黄色の固体として得た。Mp105〜107℃;1H NMR (アセトン-d6)400 MHz δ: 10.27 (s. 1 H), 8.34 (s, 1 H), 7.17-7.21 (m, 4 H), 6.80-6.91 (m, 4H), 4.39 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 4.22 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 4.13 (d, J = 5.6 Hz,2 H), 2.92 (d, J = 5.2 Hz, 2 H), 2.15-2.19 (m, 2 H)。
7−[4−(1H−インドール−3−イル)−2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−イル]−3,4−ジヒドロ−1H−[1,4][6,7,1−hi]インドール−2−カルボン酸ベンジルエステルの調製
ステップ1
(±)−trans−7−[4−(1H−インドール−3−イル)−2,5−ジオキソ−ピロリジン−3−イル]−3,4−ジヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−hi]インドール−2−カルボン酸ベンジルエステルの調製
(±)−trans−3−(1H−インドール−3−イル)−4−(1,2,3,4−テトラヒドロ−[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−hi]インドール−7−イル)−ピロリジン−2,5−ジオンの調製
様々な抗増殖性障害および癌の治療のための、c−Met阻害剤と、ソラフェニブおよびスニチニブとの組合せ
材料および方法
特に明記されていない限り、以下の材料および方法は、本明細書に記載の生物学的アッセイに適用される。
小眼球症の転写因子関連の腫瘍の治療のためのc−Met阻害剤とソラフェニブの組合せ
臨床研究において、(−)−trans−3−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−4−(1H−インドール−3−イル)ピロリジン−2,5−ジオンを用いた単剤療法治療は、かなりの耐容性を示し、腫瘍反応(tumor response)をもたらし、広範の腫瘍および用量にわたって、安定した疾患を持続させた。望ましい臨床治療での適応症として、MiT(小眼球症の転写因子)関連腫瘍、非小細胞肺癌および膵臓の腺癌が挙げられる。MiT腫瘍は、明細胞肉腫(CCS)、胞状軟部肉腫(ASPS)および転座関連腎細胞癌(RCC)を含み、共通の染色体異常を介して生物学的に連結しており、この染色体異常が、c−Metの過剰発現の原因であり、その結果これら腫瘍の発生をもたらす。単剤療法治療およびキナーゼ阻害剤、例えばソラフェニブなどを用いた併用療法の両方について、同様の臨床研究が肝細胞癌(HCC)を対象に行われている。
様々な抗増殖性障害および癌の治療のためのc−Met阻害剤とキナーゼ阻害剤の組合せ
単一の薬剤としての臨床反応を示すPhase Iデータを補足するため、(−)−trans−3−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−4−(1H−インドール−3−イル)ピロリジン−2,5−ジオンと、2つの市販のチロシンキナーゼ阻害剤(TKI)、ソラフェニブ(実施例76および77にも示されている)およびスニチニブとの潜在的な相乗効果を評価した。遺伝子型および組織起源のスペクトルを包含する64のヒト癌細胞系のパネルを、広い範囲の化合物濃度に渡る72時間MTS細胞傷害性アッセイで調査した。アイソボログラム解析では、薬物の組合せを、相乗作用、相加性、または拮抗へと分類した。(−)−trans−3−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−4−(1H−インドール−3−イル)ピロリジン−2,5−ジオンとソラフェニブの組合せは、3つのNSCLC細胞系(NCI−H522、NCI−H358、NCI−H460)、MDA−MB−231(***)、A375(メラノーマ)、HCC1395乳癌系、Caki−1腎細胞癌、HeLa頸部癌細胞系、およびA431類表皮癌(実施例89を参照)における相乗作用の細胞傷害性を明らかにした。相加性は、(−)−trans−3−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−4−(1H−インドール−3−イル)ピロリジン−2,5−ジオン/ソラフェニブの組合せを用いての、例えば、これらに限定されないがColo205と、SW480結腸癌系、NCI−H358(NSCLC)細胞系、および3つの肝細胞癌(JHH−4、PLC/PRF/5、SK−Hep−1)を含む、40のヒト癌細胞株において認められた。このデータは、(−)−trans−3−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−4−(1H−インドール−3−イル)ピロリジン−2,5−ジオンについての併用療法レジメンの設計に有益となり得る。
非小細胞肺癌および結腸癌の治療のための、c−Met阻害剤とエルロチニブの組合せ
(−)−trans−3−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−4−(1H−インドール−3−イル)ピロリジン−2,5−ジオンの、エルロチニブとの共同の効果を、NCI−H441非小細胞肺癌細胞(NSCLC)で試験した。エルロチニブは、上皮増殖因子受容体の阻害剤であり、少なくとも1つの事前化学療法レジメンの失敗後、局所的に進行した、または転移性非小細胞肺癌を有する患者の治療に対して適応され、局所的に進行した、切除不能または転移性膵臓癌を有する患者の1次治療(first−line treatment)に適用される。NCI−H441 NSCLC細胞に対して、エルロチニブのIC50は、約1μMであると予測され、その一方で、(−)−trans−3−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−4−(1H−インドール−3−イル)ピロリジン−2,5−ジオンのIC50は300nMであると予測され、したがって、(−)−trans−3−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−4−(1H−インドール−3−イル)ピロリジン−2,5−ジオン:エルロチニブ比1:3を使用した。1:33の(−)−trans−3−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−4−(1H−インドール−3−イル)ピロリジン−2,5−ジオン:エルロチニブを、HT29結腸癌細胞に使用した。独立した実験で測定された通りCIは、NCI−H441細胞系に対して、ED50において、0.45〜1の間の範囲であり、Ht29細胞系に対して、CIは0.72であった(表4)。化合物(−)−trans−3−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−4−(1H−インドール−3−イル)ピロリジン−2,5−ジオンは、この表で「薬剤A」として識別されている。各実験について、50%効果プロット(median effect plot)およびアイソボログラムを実施した。このデータは、非小細胞肺癌細胞(NSCLC)と結腸癌細胞の両方において、(−)−trans−3−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−4−(1H−インドール−3−イル)ピロリジン−2,5−ジオンとエルロチニブの相加性から相乗作用の抗増殖性効果を実証している。
結腸癌および肺癌の治療のためのc−Met阻害剤とGefitnibの組合せ
(−)−trans−3−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−4−(1H−インドール−3−イル)ピロリジン−2,5−ジオンの、ゲフィチニブとの共同の効果を、HT29結腸癌細胞で試験した。ゲフィチニブは、EGF受容体の阻害剤である。HT29結腸癌細胞に対して、ゲフィチニブのIC50は約5μMであると予測され、(−)−trans−3−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−4−(1H−インドール−3−イル)ピロリジン−2,5−ジオンのIC50は150nMであると予測され、したがって、(−)−trans−3−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−4−(1H−インドール−3−イル)ピロリジン−2,5−ジオン:ゲフィチニブ比1:33を使用した。CIは、ED50で1.27であった(表6)。化合物(−)−trans−3−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−4−(1H−インドール−3−イル)ピロリジン−2,5−ジオンは、この表の中で「薬剤A」として識別されている。50%効果プロットおよびアイソボログラムを各実験に対して実施した。このデータは、結腸癌細胞における(−)−trans−3−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−4−(1H−インドール−3−イル)ピロリジン−2,5−ジオンとゲフィチニブの少なくとも相加性抗増殖性効果を実証している。
膵臓癌の治療のためのc−Met阻害剤とカルボプラチンの組合せ
(−)−trans−3−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−4−(1H−インドール−3−イル)ピロリジン−2,5−ジオンの、DNA合成阻害剤であるカルボプラチンとの共同の効果を、MIA PaCa−2膵臓腫瘍細胞で試験した。カルボプラチンは、他の治療薬と組み合わせた場合、膵臓癌と前立腺癌の両方に有益であることが報告された。MIA PaCa−2細胞に対して、カルボプラチンのIC50は約25〜50μMであると予測され、(−)−trans−3−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−4−(1H−インドール−3−イル)ピロリジン−2,5−ジオンのIC50は150nMであると予測された。他に指示がない限り、カルボプラチンがより高い濃度では不溶性であることから、(−)−trans−3−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−4−(1H−インドール−3−イル)ピロリジン−2,5−ジオン:カルボプラチン比1:50を使用した。MIA PaCa−2細胞に対して、50%有効量(ED50)で、CIは1.09〜1.45の間の範囲であった(表8)。この表の中で、化合物(−)−trans−3−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−4−(1H−インドール−3−イル)ピロリジン−2,5−ジオンは「薬剤A」として識別されている。50%効果プロットおよびアイソボログラムを各実験に対して実施した。このデータは、膵臓癌細胞において、少なくとも、(−)−trans−3−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−4−(1H−インドール−3−イル)ピロリジン−2,5−ジオンとカルボプラチンとの相加性抗増殖性効果を実証している。この薬物組合せに認められる軽度の変動性は、より高い用量範囲でのカルボプラチンの溶解性問題によるものである可能性が高い。
膵臓癌の治療のためのc−Met阻害剤とシスプラチンの組合せ
(−)−trans−3−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−4−(1H−インドール−3−イル)ピロリジン−2,5−ジオンの、DNA合成阻害剤であるシスプラチンとの共同の効果を、MIA PaCa−2膵臓腫瘍細胞で試験した。MIA PaCa−2細胞に対して、シスプラチンのIC50は約5〜15μMであると予測され、(−)−trans−3−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−4−(1H−インドール−3−イル)ピロリジン−2,5−ジオンのIC50は150nMであると予測された。他に指示がない限り、(−)−trans−3−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−4−(1H−インドール−3−イル)ピロリジン−2,5−ジオン:シスプラチン比1:50を使用した。MIA PaCa−2細胞に対して、CIは、ED50で、0.74〜0.79の間の範囲であった(表9)。この表の中で、化合物(−)−trans−3−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−4−(1H−インドール−3−イル)ピロリジン−2,5−ジオンは「薬剤A」として識別されている。50%効果プロットおよびアイソボログラムを各実験に対して実施した。このデータは、(−)−trans−3−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−4−(1H−インドール−3−イル)ピロリジン−2,5−ジオンおよびシスプラチンの膵臓癌細胞における相乗作性の抗増殖性効果を実証している。
胃癌の治療のためのc−Met阻害剤と様々な化学療法剤の組合せ
(−)−trans−3−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−4−(1H−インドール−3−イル)ピロリジン−2,5−ジオンの、5−FU、TS−1、カペシタビン、およびシスプラチン(CDDP)との共同の効果を、MKN−45ヒト胃腫瘍異種移植片モデルで試験した(図11〜14)。(−)−trans−3−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−4−(1H−インドール−3−イル)ピロリジン−2,5−ジオンは、毎日300mg/kgを経口で、1週間に5日、2週間(qd×5×2)投与した。5−FUは、毎日10mg/kgを静脈内に、1週間に5日、2週間投与した。TS−1は、毎日10mg/kgを経口、1週間に5日、2週間投与した。カペシタビンは、毎日360mg/kgを経口で、1週間に5日、2週間投与した。CDDPは、毎週5mg/kgを静脈内に、2週間投与した。表10に示されているように、すべての試験において、(−)−trans−3−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−4−(1H−インドール−3−イル)ピロリジン−2,5−ジオンとこれら化合物の組合せは、単剤療法治療よりも向上した抗増殖性効果を示し、データは、少なくとも、胃癌における(−)−trans−3−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−4−(1H−インドール−3−イル)ピロリジン−2,5−ジオンと、5−FU、TS−1、カペシタビン、およびシスプラチンとの相加性抗増殖性効果を実証している。
結腸癌の治療のためのc−Met阻害剤とイマチニブの組合せ
(−)−trans−3−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−4−(1H−インドール−3−イル)ピロリジン−2,5−ジオンの、イマチニブ(Gleevec)との共同の効果を、HT29結腸癌細胞で試験した。イマチニブは、Abelsonプロトオンコジーンであるc−kit、およびPDGF−R(血小板由来増殖因子受容体)の阻害剤であり、慢性骨髄性白血病(CML)、消化管間質腫瘍(GIST)および多くの他の悪性腫瘍の治療に適用される。HT29細胞に対して、イマチニブのIC50は約10μMであると予測され、(−)−trans−3−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−4−(1H−インドール−3−イル)ピロリジン−2,5−ジオンのIC50は150nMであると予測され、したがって、(−)−trans−3−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−4−(1H−インドール−3−イル)ピロリジン−2,5−ジオン:イマチニブ比1:66を使用した。CIは、ED50で1.22であった(表11)。化合物(−)−trans−3−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−4−(1H−インドール−3−イル)ピロリジン−2,5−ジオンは、この表の中で、「薬剤A」として識別されている。50%効果プロットおよびアイソボログラムを各実験に対して実施した。このデータは、結腸癌細胞で、(−)−trans−3−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−4−(1H−インドール−3−イル)ピロリジン−2,5−ジオンおよびイマチニブのほぼ相加性抗増殖性効果(1.22のCIは、CI=1.2の基準をほぼ満たしている)を実証している。
膵臓癌の治療のためのc−Met阻害剤とゲムシタビンの組合せ
c−Metは、活性化した癌遺伝子として、最初1980年代に発見された(Cooper, C. S.ら(1984年)、Nature 311巻、29〜33頁)、Ronを含めたRTKのサブファミリーのプロトタイプメンバーであり、他のRTKファミリーとは構造的に異なる。c−Metは、散乱因子としても公知の肝細胞成長因子(HGF)に対する唯一公知の高親和性受容体である(Birchmeier, C.ら(2003年)、Nat Rev Mol Cell Biol 4巻、915〜925頁)。インビトロおよびインビボ実験により、この受容体−増殖因子ペアが、胚形成、細胞増殖、生存、分化、運動性、および浸潤を含めた複数の生理学的細胞反応に関与していることが示された(Birchmeier, C.ら(2003年)、Nat Rev Mol Cell Biol 4巻、915〜925頁)。その後、HGFおよび/またはc−Metは、肉腫および癌腫を含めた多くの種類のヒト固形腫瘍において、ならびにc−Met発現の程度が患者予後の悪さと相関関係にある場合が多い、ヒト固形腫瘍が関係する転移物においてたびたび過剰発現することが発見された(Birchmeier,C.ら(2003年)、Nat Rev Mol Cell Biol 4巻、915〜925頁)。c−Met変異の活性化は、散発的なおよび遺伝による形態のヒト腎乳頭癌の両方において記載されてきた(Danilkovitch−Miagkova, A., および Zbar、B.(2002年)J Clin Invest109巻、863〜867頁)一方で、metのゲノム増幅が、胃癌と関連することが発見された(Nakajima, M.ら、Cancer 85巻、1894〜1902頁)。異所性HGFおよび/またはc−Metの過剰発現は、ヒト異種移植片腫瘍保持マウスおよびトランスジェニックマウスモデルの両方において腫瘍形成および転移を推進することができる(Takayama, H.ら(1997年)Proc Natl Acad Sci USA 94巻、701〜706頁)。これらのデータを一緒にすることによって、腫瘍形成および転移性進行のc−Metで活性化されたネットワークの機能的関連性についての強力な証拠が得られ、したがって、c−Metは、魅力的な癌治療ターゲットである。
膵臓癌、結腸癌および前立腺癌の治療のためのc−Met阻害剤およびタキソテールの組合せ
(−)−trans−3−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−4−(1H−インドール−3−イル)ピロリジン−2,5−ジオンの、タキソテールとの共同の効果を、MIA PaCa−2膵臓腫瘍細胞、PC−3前立腺腫瘍で試験した。各細胞系に対して、タキソテールのIC50値は、約5nMであると予測され、(−)−trans−3−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−4−(1H−インドール−3−イル)ピロリジン−2,5−ジオンのIC50は、MIA PaCa−2細胞に対して150nM、PC−3細胞に対して1μMであると予測された。これら細胞系に対して、予測されるIC50値に応じて、(−)−trans−3−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−4−(1H−インドール−3−イル)ピロリジン−2,5−ジオン:タキソテール比200〜1000:1を使用した。MIA PaCa−2細胞に対して、CIは、ED50で0.99であり(表15)、よって、組合せの効果は相加性であった。この表の中で、化合物(−)−trans−3−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−4−(1H−インドール−3−イル)ピロリジン−2,5−ジオンは、「薬剤A」として識別されている。50%効果プロットおよびアイソボログラムを各実験に対して実施した。
インビトロの癌の治療のためのc−Met阻害剤と化学療法剤の組合せ
c−Metは、肝細胞成長因子(HGF)に対する高親和性受容体である(Weidner K. M.ら、J Cell Biol.1993年、4月;121巻(1):145〜54頁)。c−MetのHGFとの相互作用の結果、複数のチロシンで自己リン酸化が生じ、これによりいくつかの下流シグナル伝達成分、例えばGab1、c−CblおよびPI3キナーゼに対する結合部位が生じ、該下流シグナル伝達成分を活性化させる(Bardelli A.ら、Oncogene.1997年12月18日;15巻(25):3103〜11頁)。変化したc−Metレベルおよび過剰活性化したc−Metが、様々なヒト腫瘍、例えば腎臓癌、結腸癌および乳癌において記録され、よってc−Metは、魅力的な癌治療ターゲットである(Traxler P. ら、Med Res Rev.2001年11月;21巻(6):499〜512頁)。(−)−trans−3−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−4−(1H−インドール−3−イル)ピロリジン−2,5−ジオンは、生化学的アッセイおよび多数の細胞ベースのアッセイにおいてc−Met活性を阻害することが示されてきた。(−)−trans−3−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−4−(1H−インドール−3−イル)ピロリジン−2,5−ジオンは、臨床試験に進み、優れた耐容性を示し、転移性疾患を有する後期癌患者において、腫瘍反応の兆候を示した。
インビボでの胃癌治療のためのc−Met阻害剤とドセタキセルの組合せ
異種移植片モデルを使用して、(−)−trans−3−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−4−(1H−インドール−3−イル)ピロリジン−2,5−ジオンとドセタキセル(DTX)を含む組合せ療法の効果を胃癌細胞で試験した。特に、胃癌細胞系MKN−45およびHsc−39を試験した。(−)−trans−3−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−4−(1H−インドール−3−イル)ピロリジン−2,5−ジオン(薬剤A)とドセタキセル(DTX)のMKN−45ヒト胃腫瘍異種移植片モデルでの相乗作用性の抗増殖性効果についての証拠が表18および図9に提供されている。同様に、Hsc−39ヒト胃腫瘍異種移植片モデルにおける、(−)−trans−3−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−4−(1H−インドール−3−イル)ピロリジン−2,5−ジオン(薬剤A)とドセタキセル(DTX)の相乗作用性の抗増殖性効果の証拠が表19および図10に提供されている。
Claims (19)
- 癌の治療に使用するために、ソラフェニブ、スニチニブまたはエルロチニブから選択される第2の抗増殖剤の治療有効量と組み合わせることを特徴とする、(−)−trans−3−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−4−(1H−インドール−3−イル)ピロリジン−2,5−ジオン、または薬学的に許容されるその塩を含む、癌の治療用組成物であって、
第2の抗増殖剤がソラフェニブである場合、治療される癌は乳癌、子宮頸癌、肺癌、メラノーマ、結腸癌、膵臓癌、腎臓癌、胃(gastric)/胃(stomach)癌、肝臓癌、肝細胞癌、小細胞肺癌または非小細胞肺癌であり;
第2の抗増殖剤がスニチニブである場合、治療される癌は胃(gastric)/胃(stomach)癌であり;
第2の抗増殖剤がエルロチニブである場合、治療される癌は肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌または結腸癌である、
癌の治療用組成物。 - 前記癌の治療が、腫瘍サイズの縮小を含む、請求項1に記載の治療用組成物。
- 前記癌が転移性癌である、請求項1に記載の治療用組成物。
- 前記癌の治療が、転移性癌細胞の浸潤の阻害を含む、請求項1に記載の治療用組成物。
- 放射線療法をさらに併用することを特徴とする、請求項1〜4のいずれか一項に記載の治療用組成物。
- 前記癌の細胞が、c−MetをコードするDNAを含有する、請求項1〜5のいずれか一項に記載の治療用組成物。
- 前記癌の細胞が、構成的に強化されたc−Met活性を有する、請求項6に記載の治療用組成物。
- 前記(−)−trans−3−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−4−(1H−インドール−3−イル)ピロリジン−2,5−ジオンを、0.1mg/日〜10g/日の間の範囲の用量で投与するための、請求項1〜7のいずれか一項に記載の治療用組成物。
- 前記(−)−trans−3−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−4−(1H−インドール−3−イル)ピロリジン−2,5−ジオンを、0.1mg/日〜5g/日の間の範囲の用量で投与するための、請求項8に記載の治療用組成物。
- 前記(−)−trans−3−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−4−(1H−インドール−3−イル)ピロリジン−2,5−ジオンを、10mg/日〜1g/日の間の範囲の用量で投与するための、請求項9に記載の治療用組成物。
- 前記(−)−trans−3−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−4−(1H−インドール−3−イル)ピロリジン−2,5−ジオンを、720mgの1日最大用量で投与するための、請求項10に記載の治療用組成物。
- 前記(−)−trans−3−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−4−(1H−インドール−3−イル)ピロリジン−2,5−ジオンを、1日2回投与するとして、360mgの用量で投与するための、請求項11に記載の治療用組成物。
- (−)−trans−3−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−4−(1H−インドール−3−イル)ピロリジン−2,5−ジオンを含む前記組成物、および前記第2の抗増殖剤を、静脈内投与、経口投与または腹腔内投与するための、請求項1〜12のいずれか一項に記載の治療用組成物。
- 前記第2の抗増殖剤を、(−)−trans−3−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−4−(1H−インドール−3−イル)ピロリジン−2,5−ジオンを含む前記組成物の投与と同時、投与前または投与後に投与するための、請求項1〜13のいずれか一項に記載の治療用組成物。
- 前記第2の抗増殖剤を、(−)−trans−3−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−4−(1H−インドール−3−イル)ピロリジン−2,5−ジオンを含む前記組成物が投与された後24時間以内に投与するための、請求項14に記載の治療用組成物。
- 前記組成物が、1つまたは複数の薬学的に許容される担体または賦形剤をさらに含む、請求項1〜15のいずれか一項に記載の治療用組成物。
- 前記第2の抗増殖剤が、1つまたは複数の薬学的に許容される担体または賦形剤を含む、請求項1〜16のいずれか一項に記載の治療用組成物。
- それを必要とする被験体に投与するための請求項1〜17のいずれか一項に記載の治療用組成物であって、前記被験体がヒトである、請求項1〜17のいずれか一項に記載の治療用組成物。
- (−)−trans−3−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,2,1−ij]キノリン−1−イル)−4−(1H−インドール−3−イル)ピロリジン−2,5−ジオン、または薬学的に許容されるその塩を含む組成物と、ソラフェニブ、スニチニブまたはエルロチニブから選択される第2の抗増殖剤とを含有する別個のバイアルを、該組成物および該第2の抗増殖剤を投与するための取扱説明書と共に含む、癌の治療用キットであって、
該組成物および該第2の抗増殖剤が、癌の治療に使用するためのものであり、
第2の抗増殖剤がソラフェニブである場合、治療される癌は乳癌、子宮頸癌、肺癌、メラノーマ、結腸癌、膵臓癌、腎臓癌、胃(gastric)/胃(stomach)癌、肝臓癌、肝細胞癌、小細胞肺癌または非小細胞肺癌であり;
第2の抗増殖剤がスニチニブである場合、治療される癌は胃(gastric)/胃(stomach)癌であり;
第2の抗増殖剤がエルロチニブである場合、治療される癌は肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌または結腸癌である、
癌の治療用キット。
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