CN102481299B - 包括与第二抗增殖性试剂结合的(-)-反式-3-(5,6-二氢-4H-吡咯[3,2,1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮的组合物 - Google Patents

包括与第二抗增殖性试剂结合的(-)-反式-3-(5,6-二氢-4H-吡咯[3,2,1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮的组合物 Download PDF

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Abstract

本发明提供了治疗细胞增殖性紊乱，例如癌症的方法，通过向需要的主体给药与一种治疗有效量的第二抗增殖性试剂相结合的治疗有效量的吡咯喹啉基-吡咯-2，5-二酮化合物或者吡咯喹啉基-吡咯烷-2，5-二酮化合物。

Description

包括与第二抗增殖性试剂结合的(-)-反式-3-(5,6-二氢-4H-吡咯[3,2,1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2,5-二酮的组合物
相关申请的交叉引用
本申请要求2009年2月12日提出申请的美国临时申请第61/152,138号及2009年4月17日提出申请的美国临时申请第61/170,471的优先权及权益。这些申请案每一案的内容以引用方式全文并入本文。
背景技术
在美国，癌症为第二大致死原因，仅次于心脏疾病(CancerFacts and Figures 2004，American Cancer Society，Inc.(癌症的事实和数据2004，美国癌症团体公司))。尽管近来在癌症诊断及治疗方面有所进步，并且如果能够及早发现癌症尚且可以通过手术及放射线疗法进行治疗，但目前针对转移性疾病的药物疗法大部分是缓解疾病，极少能够提供长期治愈效果。即使有新型的化学治疗剂进入市场，但仍然对能够有效用于单一治疗或与现有试剂结合治疗的新型药物存在需要，所述新型药物可以作为抵抗肿瘤的药物中的一线药物、二线药物和三线药物。
癌细胞就定义来说属于异源物质。例如，在单一组织或细胞类型中，多重突变“机制”可能导致癌症的发展。因此，从起源于不同个体的相同组织及相同类型的肿瘤所取得的癌细胞之间经常存在异质性。经常可以观察到与某些癌症有关的突变“机制”在一类组织与另一类组织之间可能并不相同(例如经常观察到导致结肠癌的突变“机制”可能不同于经常观察到的导致白血病的“机制”)。因此经常难以预测特定癌症是否会对特定化疗剂有所反应(Cancer Medicine，5th Edition，Bast et al.eds.，B.C.DeckerInc.，Hamilton，Ontario(癌症药物，第五版，Bast等人编辑，B.C.Decker公司出版，安大略省汉密尔顿))。
乳腺癌是在女性中最为常见的非皮肤癌症，是造成女性死亡的第二大癌症，仅次于肺癌(Cancer Facts and Figures 2004，American Cancer Society，Inc.(癌症的事实和Figures 2004，美国癌症学会公司))。目前为了治疗乳腺癌可用的方法包括外科手术法、放射治疗法、和化学疗法/激素疗法，所述化学疗法/激素疗法使用例如枸橼酸他莫昔芬(tamoxifen)、芳香酶抑制剂、赫赛汀(HERCEPTIN)(曲妥珠单抗(Trastuzumab))、红豆杉醇(TAXOL)(紫杉酚)、阿糖胞苷和强的松疗法、氨甲蝶呤、亚德利亚霉素(Adriamycin)和5-氟尿嘧啶(5-FU)。尽管在癌症的诊断和治疗方面有所改善，但是自1980年以来，乳腺癌的发生率持续增加。在2004年，在女性中大约有215,000个新增的乳腺癌病例，并且，在男性中也有大约1450个新增的乳腺癌病例。因此，需要治疗乳腺癌的新化合物和方法。
能够调节正常细胞生长和分化的细胞信号传导途径的组分在增生调节时，会导致细胞增殖性紊乱和癌症的发展。细胞信号蛋白质上发生的突变会导致这种蛋白质以不合适的水平或者在细胞周期内不恰当的时间表达或者活化，因此，导致不受控制的细胞生长或者细胞-细胞吸附性质的改变。例如，通过突变、基因重新排列、基因扩增、和受体和配位体的过表达会导致受体酪氨酸激酶的增生调节作用，这种增生调节作用与人类癌症的发展和进程有关。
c-Met受体酪氨酸激酶是唯一已知的肝细胞生长因子(HGF)高亲合力受体，肝细胞生长因子(HGF)又名分散因子。肝细胞生长因子(HGF)与c-Met的细胞外配位体结合区域相结合会导致c-Met细胞内部分的多重酪氨酸残余物的多聚化和磷酸化作用。c-Met的活化导致衔接子蛋白质的结合和磷酸化作用，以及随后的信号转导蛋白的活化作用，所述衔接子蛋白质例如Gab-1、Grb-2、Shc和c-Cbl，所述信号转导蛋白例如PI3K、PLC-、STATS、ERK1和ERK2和FAK。在人类癌症中，c-Met和肝细胞生长因子(HGF)被增生调节，并可能促进细胞生长的增生调节作用、促进肿瘤细胞传播、和促进在疾病进程期间肿瘤侵入和转移(参见，例如，Journal of Clinical Investigation 109：863-867(2002)(2002年出版的“临床调查杂志”第109期：863-867)和Cancer Cellpp 5-6 July 2004(2004年7月出版的“癌细胞”第5-6页)。在许多癌症中，c-Met和肝细胞生长因子(HGF)相对于周围组织高度表达，并且他们的表达与病人的不良预后有关(参见，例如，Journalof Cellular Biochemistry 86：665-677(2002)；(2002年出版的“细胞生物化学杂志”第86期：665-667；)Int.J.Cancer(Pred.Oncol.)74：301-309(1997)；(1997年“Int.J.Cancer(Pred.Oncol.)”第74期301-309)；Clinical Cancer Research 9：1480-1488(2003)(2003年出版的“临床癌症研究”第9期：1480-1488)；和Cancer Research62：589-596(2002)(2002年出版的“癌症研究”第62期589-596)).不希望被任何理论所限制，c-Met和肝细胞生长因子(HGF)可以保护肿瘤避免通过DNA杀伤试剂诱导的细胞死亡，并因此有助于提高肿瘤的化学耐受性和辐射耐受性。不希望被任何理论所限制，c-Met的抑制剂能够有效的作为治疗剂治疗增殖性紊乱，包括乳腺癌(参见，例如，Cancer and Metastasis Reviews 22：309-325(2003)(2003年发表的“癌症与新陈代谢观察”第22期：309-325))
这里所引用的参考文献并不被承认是要求保护的发明的现有技术。
发明内容
本发明提供一种治疗细胞增殖性紊乱的方法，该方法包括对需要的主体给药治疗有效量的式III所示的化合物、式IIIa所示的化合物、式IVa所示的化合物、式IVb所示的化合物、式Va所示的化合物、或者式Vb所示的化合物或者其药学上可接受的盐、或者其前体药物或者代谢产物，以及一种或一种以上药学上可接受的载体或者赋形剂，给药可以单独进行，或者与一种治疗有效量的第二抗增殖性试剂、以及一种或一种以上药学上可接受的载体或者赋形剂一起使用，其中所述细胞增殖性紊乱被治疗。
式III所示的化合物、式IIIa所示的化合物、式IVa所示的化合物、式IVb所示的化合物、式Va所示的化合物、或者式Vb所示的化合物可以是(+)-顺式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮、(-)-顺式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮、(+)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮，或者(-)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮。优选的，所述化合物是(-)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮.
第二抗增殖性试剂可以是一种激酶抑制剂、一种烷基化剂、一种抗生素、一种抗代谢物、一种解毒试剂、一种干扰素、一种多克隆抗体或者单克隆抗体、一种HER2抑制剂、一种组蛋白去乙酰化酶抑制剂、一种激素、一种有丝***抑制剂、一种MTOR抑制剂、一种紫杉烷或者紫杉烷衍生物、一种芳香酶抑制剂、一种蒽环(anthracycline)、一种微管靶向药物、一种局部异构酶毒性药物、或者一种胞嘧啶核苷类似物药物。优选的，所述激酶抑制剂是丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂或者酪氨酸激酶抑制剂。优选的激酶抑制剂包括，但不局限于，索拉非尼(sorafenib)、舒尼替尼(sunitinib)、埃罗替尼(erlotinib)、伊马替尼、和吉非替尼。优选的烷基化剂包括但是不局限于，顺氯氨铂或者卡铂。优选的抗代谢物包括但不局限于，吉西他滨、氟尿嘧啶(5-FU)、TS-1或者卡培他滨。优选的有丝***抑制剂包括，但是不局限于，喜树碱或者伊立替康。优选的紫杉烷或者紫杉烷衍生物包括，但是不局限于，紫杉酚或者多西他塞。
所述细胞增殖性紊乱可以是一种癌症前期的病症或者癌症。所述细胞增殖性紊乱可以是一种血液学肿瘤或者恶性肿瘤、或者一种实性肿瘤(或者肿瘤)。治疗癌症的方法包括减少肿瘤大小。作为选择或者另外，所述癌症是转移性的癌症并且这些治疗方法包括对转移性癌细胞侵入的抑制作用。这里的方法进一步包括放射疗法。所述癌症可以是肺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、结肠癌、乳腺癌、胰腺癌、***癌、肾癌、颈部癌症、脑癌、胃/胃癌、子宫癌、肠癌、肝癌、慢性粒性白血病、恶性黑素瘤、卵巢癌、易位-结合的肾细胞癌(RCC)、肺泡软组织肉瘤(ASPS)、透明细胞肉瘤(CCS)、或者肝细胞性肝癌(HCC)。
患有增殖性紊乱的细胞可以包括DNA编码的c-Met.做为选择，或者另外，患有增殖性紊乱的细胞具有组成性增强的c-Met活性。优选的，所述细胞增殖性疾病是癌症，并且尤其是高水平表达c-Met或者表达活性c-Met的癌症。因此，本发明提供了治疗细胞增殖性紊乱的方法，其中，所述细胞高水平表达c-Met或者表达活性c-Met。本发明进一步提供了治疗细胞增殖性紊乱的方法，包括有选择地调节c-Met的活性，并不显著的已知蛋白激酶C的活性。
优选的，所述主体是哺乳动物，更优选的，所述主体是人。
优选的，这里描述的方法中使用的式III所示的化合物、式IIIa所示的化合物、式IVa所示的化合物、式IVb所示的化合物、式Va所示的化合物、或者式Vb所示的化合物是(-)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮，并以360毫克的剂量给药，每日给药两次。作为选择，所述组合物每日的给药剂量上线是720毫克。
优选的，所述(-)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮与一种第二抗增殖性试剂静脉内给药、口服给药或者腹膜内给药。第二抗增殖性试剂可以与包括(-)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮的组合物同时给药、在给药包括(-)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮的组合物之前给药、或者在给药包括(-)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮的组合物之后给药。优选的，第二抗增殖性试剂在给药包括(-)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮的组合物之后24小时之内给药。
所述本发明还提供一种用于治疗主体细胞增殖性紊乱的试剂盒，该试剂盒中包括单独的小瓶，小瓶中包括含有(-)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮，或其药学上可接受的盐、前体药物或者代谢物的组合物，和一种第二抗增殖性试剂、和给药所述组合物和第二康增殖性试剂的说明书。
优选的，所述主体是哺乳动物。更优选的，所述主体是人。
除非另有定义，否则本发明所用的所有技术及科学术语皆与本发明所属技术领域普通技术人员的惯常理解具有相同的意义。在本说明书中，除非上下文中另有明确定义，否则单数形式还包括复数意思。尽管与这里描述的相似或者等效的方法和材料也可以被用于实施或者检测本发明，但是下面描述的是合适的方法和材料。这里提到的所有的出版物、专利申请、专利和其他参考文献全部通过引证在此全文并入本文。这里所引用的对比文件并不被认为是这里要求保护的发明的现有技术。如果出现矛盾，以本说明书，包括定义，为准。另外，材料、方法和实施例只起到解释说明的作用，并不作为对权利要求书的限制。
通过以下具体实施方案的说明和权利要求书，本发明的其他特点和优势变得显而易见。
附图说明
图1显示了(±)-顺式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮和(±)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2 5-二酮的化学结构。
图2A-B描述了用于评价药效协同作用的计算工具。图2，组A显示了结合指数(CI)计算方法，图2，组B显示了等效线图解法分析表。
图3是一种图表，显示了NCI-H522 NSCLC异种移植模型中(-)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮和索拉非尼(sorafenib)的抗增殖性作用。
图4是一种插图，显示了在不同的癌细胞系中，(-)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮和索拉非尼(sorafenib)和舒尼替尼(sunitinib)相结合的组合抗增殖性作用。
图5是一种图表，显示了在不同的癌细胞系中，(-)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮和索拉非尼(sorafenib)和舒尼替尼(sunitinib)相结合的组合抗增殖性作用。
图6是一种图表，显示了在NCI-H441人肺肿瘤异种移植模型中，(-)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮和埃罗替尼(erlotinib)相结合的抗增殖性作用。
图7是一种图表，显示了在NCI-H441人肺肿瘤异种移植模型中，(-)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮和吉非替尼相结合的抗增殖性作用。
图8是一种图表，显示了(-)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮和吉西他滨在胰腺细胞系结合治疗中的剂量反应曲线。
图9是一种图表，描述了异种移植模型中MKN-45人胃部肿瘤的体积，显示为其经过不同剂量的媒介物(参照)、(-)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮(试剂A)、多西他塞(DTX)或者其联合治疗后与其初始体积的比例。#_表明使用student′s t-测验与多西他塞(DTX)单独治疗相比，p＜0.05。#_#_表明使用student′s t-测验与多西他塞(DTX)单独治疗相比，p＜0.01。
图10是一种图表，描述了异种移植模型中Hsc-39人胃部肿瘤的体积，显示为其经过不同剂量的媒介物(参照)、(-)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮(试剂A)、多西他塞(DTX)或者其联合治疗后与其初始体积的比例。#_表明使用student′s t-测验与多西他塞(DTX)单独治疗相比，p＜0.05。#_#_表明使用student′s t-测验与多西他塞(DTX)单独治疗相比，p＜0.01。
图11是一种图表，描述了异种移植模型中MKN-45人胃部肿瘤的体积，显示为其经过不同剂量的媒介物(参照)、(-)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮(试剂A)、5-氟尿嘧啶或者其联合治疗后与其初始体积的比例。#_表明使用student′s t-测验与5-氟尿嘧啶单独治疗相比，p＜0.05。#_#_表明使用student′s t-测验与试剂A单独治疗相比，p＜0.05。
图12是一种图表，描述了异种移植模型中MKN-45人胃部肿瘤的体积，显示为其经过不同剂量的媒介物(参照)、(-)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮(试剂A)、TS-1或者其联合治疗后与其初始体积的比例(V/Vo)。#_表明使用student′s t-测验与TS-1单独治疗相比，p＜0.05。#_#_表明使用student′s t-测验与试剂A单独治疗相比，p＜0.05。
图13是一种图表，描述了异种移植模型中MKN-45人胃部肿瘤的体积，显示为其经过不同剂量的媒介物、(-)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮(试剂A)、卡培他滨或者其联合治疗后与其初始体积的比例(V/Vo)。#_表明使用student′s t-测验与卡培他滨单独治疗相比，p＜0.05。#_#_表明使用student′s t-测验与试剂A单独治疗相比，p＜0.05。
图14是一种图表，描述了异种移植模型中MKN-45人胃部肿瘤的体积，显示为其经过不同剂量的媒介物(参照)、(-)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮(试剂A)、CDDP或者其联合治疗后与其初始体积的比例(V/Vo)。
具体实施方式
1.治疗方法
本发明提供一种治疗细胞增殖性紊乱的方法，该方法包括对需要的主体给药治疗有效量的式III所示的化合物、式IIIa所示的化合物、式IVa所示的化合物、式IVb所示的化合物、式Va所示的化合物、或者式Vb所示的化合物或者其药学上可接受的盐、或者其前体药物或者代谢产物，以及一种或一种以上药学上可接受的载体或者赋形剂，给药可以单独进行，或者与一种治疗有效量的第二抗增殖性试剂、以及一种或一种以上药学上可接受的载体或者赋形剂一起使用，其中所述细胞增殖性紊乱被治疗。。
所述本发明提供了一种用于治疗细胞增殖性紊乱的药物组合物，包括下列物质的组合：(a)治疗有效量的式III所示的化合物、式IIIa所示的化合物、式IVa所示的化合物、式IVb所示的化合物、式Va所示的化合物、或者式Vb所示的化合物或者其药学上可接受的盐、或者其前体药物或者代谢产物，单独或者与(b)的结合，(b)治疗有效量的第二抗增殖性试剂。一种或一种以上药学上可接受的载体或者赋形剂选择性地包括在组合物中。
一种第二抗增殖性试剂优选的是一种第二化学治疗剂。
所述细胞增殖性紊乱可以是一种癌症前期的病况或者癌症。细胞增殖性紊乱可以是一种血液学肿瘤或者恶性肿瘤、或者一种实性肿瘤(或者肿瘤)。治疗癌症的方法包括减少肿瘤大小。作为选择或者另外，所述癌症是转移性的癌症并且这些治疗方法包括对转移性癌细胞侵入的抑制作用。
第二化学治疗剂(还被认为是一种抗赘生试剂或者抗增殖性试剂)可以是一种烷基化剂、一种抗生素、一种抗代谢物、一种解毒试剂、一种干扰素、一种多克隆抗体或者单克隆抗体、一种表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂、一种HER2抑制剂、一种组蛋白去乙酰化酶抑制剂、一种激素、一种有丝***抑制剂、一种MTOR抑制剂、一种多激酶抑制剂、一种丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂、一种酪氨酸激酶抑制剂、一种血管内皮生长因子(VEGF)/血管内皮生长因子受体(VEGFR)抑制剂、一种紫杉烷或者紫杉烷衍生物、一种芳香酶抑制剂、一种蒽环(anthracycline)、一种微管靶向药物、一种局部异构酶毒性药物、一种分子靶点或者酶抑制剂(例如，激酶抑制剂)、一种胞嘧啶核苷类似物药物，或者列在www.cancer.org/docroot/cdg/cdg_0.asp.上的任何化学治疗性的、抗赘生性的或者抗增殖性试剂。
示例性的烷基化剂包括，但是不局限于，阿糖胞苷和强的松(环磷酰胺；Neosar)；苯丁酸氮芥(chlorambucil)(瘤可宁(Leukeran))；马法兰(苯丙氨酸氮芥)；亚硝基脲氮芥(BiCNU)；白消安(二甲磺酸丁酯)；环己亚硝脲(CeeNU)；氮烯唑胺(DTIC-Dome)；奥沙利铂(oxaliplatin)(乐沙定)；亚硝脲氮芥(卡莫司汀植入片(Gliadel))；异环磷酰胺(Ifex)；二氯甲二乙胺(盐酸氮芥)；白消安(马利兰)；卡铂(伯尔定)；顺氯氨铂(CDDP；Platinol)；替莫唑胺(Temodar)；硫化三环氮丙基磷(Thioplex)；苯达莫司汀(Treanda)；或者链脲霉素(Zanosar)。
示例性的抗生素包括，但是不局限于，亚德利亚霉素(阿霉素)；亚德利亚霉素脂质体(Doxil)；米托蒽醌(诺安托)；博来霉素(争光霉素)；道诺红菌素(盐酸红比霉素)；道诺红菌素脂质体(DaunoXome)；放线菌素(更生霉素)；表柔比星(Ellence)；伊达比星(Idamycin)；金霉酸(plicamycin)(光辉霉素)；丝裂霉素(突变霉素)；喷司他丁(Nipent)；或者戊柔比星(valstar)。
示例性的抗代谢物包括，但是不局限于，氟脲嘧啶(Adrucil)；卡培他滨(希罗达)；羟基脲(Hydrea)；麦卡累金(巯基嘌呤(Purinethol))；培美曲塞(Alimta的)；氟达拉滨(福达华片(Fludara))；奈拉滨(Arranon)；克拉屈滨(克拉屈滨Novaplus)；氯法拉滨(Clolar)，阿糖胞苷(Cytosar-U)；地西他滨(Dacogen)；阿糖胞苷脂质体(DepoCyt)；羟基脲(Droxia)；10-脱氮氨基喋呤(pralatrexate)(Folotyn)；5-氟脲嘧啶脱氧核苷(氟尿核苷)；吉西他滨(健择)；克拉屈滨(Leustatin)；氟达拉滨(Oforta)；甲氨蝶呤(MTX；Rheumatrex)；甲氨蝶呤(Trexall)；2-氨基嘌呤-6-硫醇(Tabloid)；TS-1或阿糖胞苷(Tarabine PFS)。
示例性的解毒试剂包括，但是不局限于，氨磷汀(Ethyol)或者巯乙磺酸钠(Mesnex)。
示例性的干扰素包括，但是不局限于，干扰素α-2b(Intron A)或者干扰素α-2ba(Roferon-A)。
示例性的多克隆抗体或者单克隆抗体包括，但是不局限于，曲妥珠单抗(Trastuzumab)(赫赛汀)；ofatumumab单抗(Arzerra)；贝伐单抗(Bevacizumab)(安维汀)；利妥昔单抗(Rituximab)(美罗华)；西妥昔单抗(cetuximab)(爱必妥(Erbitux))；帕尼单抗(Panitumumab)(维克替比(Vectibix))；托西莫单抗(tositumomab)/碘，托西莫单抗(tositumomab)(百科沙)；阿仑单抗(Alemtuzumab)(Campath)；替伊莫单抗(In-111泽娃灵(Zevalin))；吉妥珠单抗(麦罗塔)；eculizumab(Soliris)；替伊莫单抗(Y-90泽娃灵(Zevalin))；狄诺塞麦或者替伊莫单抗(泽娃灵(Zevalin))。
示例性的表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂包括，但是不局限于，吉非替尼(易瑞沙)；拉帕替尼(泰克泊)；西妥昔单抗(cetuximab)(爱必妥(Erbitux))；埃罗替尼(erlotinib)(特罗凯)；帕尼单抗(Panitumumab)(维克替比(Vectibix))；PKI-166；卡奈替尼(CI-1033)；马妥珠单抗(Matuzumab)(Emd7200)或者EKB-569。
示例性的HER2抑制剂包括但是不局限于，曲妥珠单抗(Trastuzumab)(赫赛汀)；拉帕替尼(泰克泊)或者AC-480。
组蛋白去乙酰化酶抑制剂包括，但是不局限于，伏立诺他(Zolinza)。
示例性的激素包括，但是不局限于，枸橼酸他莫昔芬(tamoxifen)(Soltamox Nolvadex)，雷洛昔芬(Evista)，甲地孕酮(Megace)；醋酸亮丙瑞林(利普安(lupron)；利普安(lupron)存库型；Eligard；Viadur)；氟维司群(Faslodex)；来曲唑(Femara)；曲普瑞林(Trelstar LA，Trelstar Depot)；依西美坦(阿诺)；戈舍瑞林(Zoladex)；比卡鲁胺(Casodex)；阿那曲唑(瑞宁得)；氟烃甲基***(Androxy；氟羟***)；6α-甲-17-羟孕酮(安宫***；沉积孕酮)；雌氮芥(Emcyt)；氟他胺(Eulexin)；托瑞米芬(法乐通(Fareston))；地加瑞克粉针剂(Firmagon)；尼鲁米特(Nilandron)；阿巴瑞克(abarelix)(普来纳西)；或睾内酯(Teslac)。
示例性的有丝***抑制剂包括，但是不局限于，紫杉醇(红豆杉醇；Onxol；ABRAXANE)；多西紫杉醇(泰索帝)；长春新碱(Oncovin；Vincasar PFS)；长春花碱(Velban)；依托泊苷(Toposar；Etopophos；VePesid)；替尼泊苷(Vumon)；伊沙匹隆(Ixempra)；噻氨酯哒唑；埃博霉素；去甲长春花碱(Navelbine)；喜树碱(CPT)；伊立替康(Camptosar)；拓扑替康(Hycamtin)；安吖啶或片螺素(lamellarin)D(LAM-D)。
示例性的mTOR抑制剂包括，但是不局限于，依维莫司(Everolimus)(Afinitor)或者西罗莫司脂化物(Temsirolimus)(Torisel)；雷帕鸣，42-(二甲基亚膦酰)雷帕霉素；或者AP23573。
示例性的激酶抑制剂包括，但是不局限于，贝伐单抗(Bevacizumab)(靶向血管内皮生长因子(VEGF))、BIBW 2992(靶向表皮生长因子受体(EGFR)和Erb2)、西妥昔单抗(cetuximab)/爱必妥(Erbitux)(靶向Erb1)、伊马替尼/格列卫(靶向Bcr-Abl、PDGFRs和c-Kit)、曲妥珠单抗(Trastuzumab)(靶向Erb2)、吉非替尼/易瑞沙(靶向EGFR)、雷尼株单抗(ranibizumab)(靶向血管内皮生长因子(VEGF))、哌加他尼(靶向血管内皮生长因子(VEGF))，埃罗替尼(erlotinib)/特罗凯(靶向Erb1)、尼罗替尼(Nilotinib)(靶向Bcr-Abl)、拉帕替尼(靶向Erb1和Erb2/Her2)、GW-572016/拉帕替尼二甲苯磺酸(靶向HER2/Erb2)、帕尼单抗(Panitumumab)/维克替比(Vectibix)(靶向表皮生长因子受体(EGFR))、凡德他尼(Vandetinib)(靶向RET/血管内皮生长因子受体(VEGFR))、E7080(多重靶点，包括RET和血管内皮生长因子受体(VEGFR))、赫赛汀(靶向HER2/Erb2)、PKI-166(靶向表皮生长因子受体(EGFR))、卡奈替尼/CI-1033(靶向表皮生长因子受体(EGFR))、舒尼替尼(sunitinib)/SU-11464/索坦(靶向表皮生长因子受体(EGFR)和FLT3)、马妥珠单抗(Matuzumab)/Emd7200(靶向表皮生长因子受体(EGFR))、EKB-569(靶向表皮生长因子受体(EGFR))、Zd6474(靶向表皮生长因子受体(EGFR)和血管内皮生长因子受体(VEGFR))、PKC-412(靶向VEGR和FLT3)、瓦他拉尼/Ptk787/ZK222584(靶向VEGR)、CEP-701(靶向FLT3)、SU5614(靶向FLT3)、MLN518(靶向FLT3)、XL999(靶向FLT3)、VX-322(靶向FLT3)、Azd0530(靶向SRC)、BMS-354825(靶向SRC)、SKI-606(靶向SRC)、CP-690(靶向JAK)、AG-490(靶向JAK)、WHI-P154(靶向JAK)、WHI-P131(靶向JAK)、索拉非尼(sorafenib)/甲苯磺酸索拉非尼(Nexavar)(靶向RAF激酶、血管内皮生长因子受体(VEGFR)-1、血管内皮生长因子受体(VEGFR)-2、血管内皮生长因子受体(VEGFR)-3、PDGFR-β、KIT、FLT-3和RET)、达沙替尼/扑瑞赛(BCR/Abl和Src)、AC-220(靶向Flt3)、AC-480(靶向所有的HER蛋白质、“pan-HER”)、二磷酸莫替沙尼(靶向VEGF1-3、PDGFR、和c-kit)、狄诺塞麦(靶向RANKL、抑制SRC)、AMG888(靶向HER3)和AP24534(多重靶点，包括Flt3)。
示例性的多激酶抑制剂包括，但是不局限于，索拉非尼(sorafenib)(甲苯磺酸索拉非尼(Nexavar))；舒尼替尼(sunitinib)(索坦)；BIBW2992；E7080；Zd6474；PKC-412；莫替沙尼；或者AP24534。
示例性的丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂包括，但是不局限于，eril/easudil盐酸盐；雷帕鸣(靶向mTOR/FRAP1)；42-(二甲基亚膦酰)雷帕霉素(Deforolimus)(靶向mTOR)；Certican/依维莫司(Everolimus)(靶向mTOR/FRAP1)；AP23573(靶向mTOR/FRAP1)；Eril/Fasudil盐酸盐(靶向RHO)；夫拉平度(靶向CDK)；Seliciclib/CYC202/Roscovitrine(靶向CDKs)；SNS-032/BMS-387032(靶向CDKs)；鲁伯斯塔(Ruboxistaurin)(靶向PKC)；Pkc412(靶向PKC)；鲜苔抑制素(靶向PKC)；KAI-9803(靶向PKC)；SF1126(靶向PI3K)；VX-680(靶向极光激酶)；Azd1152(靶向极光激酶)；Arry-142886/AZD-6244(靶向MAP/MEK)；SCIO-469(靶向MAP/MEK)；GW681323(靶向MAP/MEK)；CC-401(靶向JNK)；CEP-1347(靶向JNK)；和PD 332991(靶向CDKs)。
示例性的酪氨酸激酶抑制剂包括，但是不局限于，埃罗替尼(erlotinib)(特罗凯)；吉非替尼(易瑞沙)；伊马替尼(格列卫(Gleevec))；索拉非尼(sorafenib)(甲苯磺酸索拉非尼(Nexavar))；舒尼替尼(sunitinib)(索坦)；曲妥珠单抗(Trastuzumab)(赫赛汀)；贝伐单抗(Bevacizumab)(安维汀)；利妥昔单抗(Rituximab)(美罗华)；拉帕替尼(泰克泊)；西妥昔单抗(cetuximab)(爱必妥(Erbitux))；帕尼单抗(Panitumumab)(维克替比(Vectibix))；依维莫司(Everolimus)(Afinitor)；阿仑单抗(Alemtuzumab)(campath)；吉妥珠单抗(麦罗塔)；西罗莫司脂化物(Temsirolimus)(Torisel)；盐酸帕唑帕尼(Votrient)；达沙替尼(扑瑞赛)；尼罗替尼(Nilotinib)(Tasigna)；瓦他拉尼(ptk787；ZK222584)；CEP-701；SU5614；MLN518；XL999；VX-322；Azd0530；BMS-354825；SKI-606 CP-690；AG-490；WHI-P154；WHI-P131；AC-220；或者AMG888。
示例性的血管内皮生长因子(VEGF)/血管内皮生长因子受体(VEGFR)抑制剂包括，但是不局限于，贝伐单抗(Bevacizumab)(安维汀)；索拉非尼(sorafenib)(甲苯磺酸索拉非尼(Nexavar))；舒尼替尼(sunitinib)(索坦)；雷尼株单抗(ranibizumab)；哌加他尼；或者凡德他尼(Vandetinib)。
示例性的芳香酶抑制剂包括，但是不局限于，氨基苯乙哌啶酮，睾内酯(Teslac)，阿那曲唑(Arimidex)，来曲唑(弗隆(Femara))，依西美坦(阿诺新)，伏氯唑(伏氯吐)，福美坦(兰化隆(Lentaron))，法倔唑(Afema)，4-雄烯-3，6，17-三酮(6-含氧的)，1，4，6-雄甾三烯-3，17-二酮(ATD)，并且4-羟雄甾烯二酮。
示例性的蒽环(anthracycline)包括，但是不局限于，道诺红菌素(道诺霉素)，亚德利亚霉素(阿霉素)，表柔比星，伊达比星，和戊柔比星。
示例性的胞嘧啶核苷类似物包括，但是不局限于，吉西他滨，氮胞苷(例如，5-氮胞苷)，和胞嘧啶***糖苷(胞嘧啶***糖苷(cytarabin)，araC，阿糖胞苷(Cytosar))。
示例性的微管靶向药物包括，但是不局限于，紫杉酚，多西他塞，新长春碱，长春灭瘟碱，诺考达唑，埃博霉素(Epothilones)和诺维本(Navelbine)。
示例性的局部异构酶毒性药物包括，而是不局限于，替尼泊甙，依托泊甙，阿霉素，喜树碱，道诺红菌素，放线菌素，米托蒽醌，安吖啶，表柔比星和伊达比星。
示例性的紫杉烷或者紫杉烷衍生物包括，但是不局限于，紫杉酚和多西他塞。
示例性的常用的化学治疗剂、抗赘生试剂、抗增殖性试剂包括，但是不局限于，六甲蜜胺(Hexalen)；异维A酸(维甲酸；Amnesteem；Claravis；Sotret)；维甲酸(Vesanoid)；阿扎胞苷(VIDAZA)；硼替佐米(万珂)天冬酰胺酶(左旋天冬酰胺酶)；左旋咪唑(Ergamisol)；米托坦(Lysodren)；甲基苄肼(甲苯肼)；培门冬酶(培加帕酶(Oncaspar))；地尼白介素(denileukin diftitox)(Ontak)；泊非美(Photofrin)；阿地白介素(Proleukin)；来那度胺(Revlimid)；蓓萨罗丁(Targretin)；沙利度胺(THALOMID)；西罗莫司脂化物(Temsirolimus)(Torisel)；三氧化二砷(Trisenox)；维替泊芬(Visudyne)；含羞草氨酸(mimosine)(含羞草氨酸(Leucenol))；(1M喃氟啶-0.4M 5-氯-2，4-二羟基吡嘧啶-1M奥替拉西钾)或他汀类药物(例如，洛伐他汀，阿托伐他汀，西立伐他汀，氟伐他汀，美伐他汀，匹伐他汀，普伐他汀，瑞舒伐他汀和辛伐他汀)。
在另一个方面，第二化学治疗剂可以是一种细胞因子，例如，粒性白血细胞集落刺激因子(G-CSF)。在另一个方面，式III化合物、式IIIa化合物、式IVa化合物、式IVb化合物、式Va化合物、或者式Vb化合物或者其药学上可接受的盐、前体药物、代谢物、类似物或者衍生物，可以与放射疗法相结合来施用。放射疗法还可以与式III化合物、式IIIa化合物、式IVa化合物、式IVb化合物、式Va化合物、或者式Vb化合物和这里描述的另一个化学治疗剂结合施用，作为多试剂治疗方法的一部分。在依旧另一个方面，式III化合物、式IIIa化合物、式IVa化合物、式IVb化合物、式Va化合物、或者式Vb化合物或其药学上可接受的盐、前体药物、代谢物、类似物或者衍生物可以与化学治疗标准品结合物结合施用，所述化学治疗标准品结合物例如，但是不局限于CMF(阿糖胞苷和强的松疗法、氨甲蝶呤和5-氟尿嘧啶)、CAF(阿糖胞苷和强的松疗法、阿霉素和5-氟尿嘧啶)、AC(阿霉素和阿糖胞苷和强的松疗法)、FEC(5-氟尿嘧啶、表柔比星和阿糖胞苷和强的松疗法)、ACT或者ATC(阿霉素、阿糖胞苷和强的松疗法和紫杉酚)、利妥昔单抗(Rituximab)、希罗达(Xeloda)(卡培他滨)、顺氯氨铂(CDDP)、卡铂、TS-1(喃氟啶、吉莫斯特和otastat钾，摩尔比率为1∶0.4∶1)、喜树碱-11(CPT-11，伊立替康或者盐酸依利替康(Camptosar)或者CMFP(阿糖胞苷和强的松疗法、氨甲蝶呤、5-氟尿嘧啶和强的松)。
在优选的实施方案中，式III化合物、式IIIa化合物、式IVa化合物、式IVb化合物、式Va化合物、或者式Vb化合物、或者其药学上可接受的盐、前体药物、代谢物、多形体或者溶剂化物，可以与一种酶的抑制剂，例如一种受体或者非受体激酶的抑制剂。本发明的受体和非受体激酶是，例如，酪氨酸激酶或者丝氨酸/苏氨酸激酶。本发明的激酶抑制剂是小分子、聚核苷酸、多肽，或者抗体。
优选的结合治疗法包括，但是不局限于，(-)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮与埃罗替尼(erlotinib)结合施用、(-)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮与索拉非尼(sorafenib)结合施用、(-)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮与舒尼替尼(sunitinib)结合施用；(-)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮与卡培他滨结合施用；(-)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮与卡铂结合施用，和(-)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮与顺氯氨铂结合施用。在某些实施方案中，主体或者患者接受埃罗替尼(erlotinib)和(-)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮相结合治疗，其中，埃罗替尼(erlotinib)150毫克每日给药一次，(-)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮360毫克每日给药两次。在另一个实施方案中，主体或者患者接受索拉非尼(sorafenib)与(-)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮的结合治疗，其中，索拉非尼(sorafenib)以200毫克给药，每日给药两次，(-)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮以360毫克给药，每日给药两次。(-)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮优选的剂量形式包括，但是不局限于，胶囊剂和片剂。
当(-)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮与索拉非尼(sorafenib)、舒尼替尼(sunitinib)、埃罗替尼(erlotinib)、吉非替尼、顺氯氨铂、卡铂或者卡培他滨结合施用时，这些实施例显示了体外或者体内对于不同癌症的至少一种额外的抗增殖性作用。这些癌症包括，但是不局限于，肺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、结肠癌、乳腺癌、胰腺癌、***癌症、肾癌、颈部癌症、脑癌、胃/胃癌、子宫癌、肠癌、肝癌、慢性粒性白血病、恶性黑素瘤、卵巢癌、易位-结合的肾细胞癌(RCC)、肺泡软组织肉瘤(ASPS)、透明细胞肉瘤(CCS)、和肝细胞性肝癌。在细胞增殖性紊乱和癌症中，这些结合治疗的抗增殖性作用得到加强/增强，所述细胞增殖性紊乱和癌症中，作用细胞组成性表达或者过表达c-Met。另外，在乳腺癌、颈部癌症、肺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、恶性黑素瘤、结肠癌、胰腺癌、肾癌和胃/胃癌中，(-)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮与索拉非尼(sorafenib)相结合显示出协同的抗增殖性作用；在胃/胃癌中，(-)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮与舒尼替尼(sunitinib)相结合显示出协同的抗增殖性作用；在肺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌和结肠癌中，(-)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮与埃罗替尼(erlotinib)相结合显示出协同的抗增殖性作用；以及，在胰腺癌中，(-)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮与顺氯氨铂相结合显示出协同的抗增殖性作用。
本发明所述的式III化合物、式IIIa化合物、式IVa化合物、式IVb化合物、式Va化合物、或者式Vb化合物或者其药学上可接受的盐、前体药物、代谢物、类似物或者衍生物可以被整合入适于给药的药物组合物中。这种组合物通常包括化合物(即包括活性化合物)和一种药学上可接受的赋形剂或者载体。如这里所使用的，“药学上可接受的赋形剂”或者“药学上可接受的载体”是指包括与药物施用相兼容的任何和所有溶剂、分散介质、包覆层、抗菌剂和抗真菌剂、等渗和吸收延迟试剂、等等。在最近版本的“Remington制药科学”中描述了适当的载体，其中“Remington制药科学”是本领域标准参考文献。这种载体或者稀释剂的优选的实施例包括，但是不局限于，水、盐水、ringer′s溶液、葡萄糖溶液和5％人血清白蛋白。
药学上可接受的载体包括固体载体，比如，乳糖，石膏粉，蔗糖，滑石粉，明胶，琼脂，果胶，***树胶，硬脂酸镁，硬脂酸等等。示例性的液态载体包括糖浆，花生油，橄榄油状物，水等等。相似地，所述载体或者稀释剂可能包括本领域内已知的时间延迟材料，比如，单硬脂酸甘油酯或者双硬脂酸甘油酯，单独施用或者带有一种蜡，乙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，异丁烯酸甲脂等等。其他的填料，赋形剂，呈味素以及添加剂，比如本领域内已知的那些，也可以被包括在本发明的药物组合物中。可以同时使用脂质体和无水的媒介物，例如，固定油类。这些媒介物和试剂作为药学上活性物质的使用在本领域内是已知的。除去与所述活性化合物不兼容得任何惯用的媒介物或者试剂之外，其在组合物中的使用是可以预计的。补充的活性化合物还可以被包括在所述组合物中。
在一个方面，式III化合物、式IIIa化合物、式IVa化合物、式IVb化合物、式Va化合物、或者式Vb化合物，或者其药学上可接受的盐，前体药物，代谢物，类似物或者衍生物以适当的剂量形式施用，其中，所述适当的剂量形式通过将治疗有效量的(例如，足够通过抑制肿瘤生长、杀死肿瘤细胞治疗或者预防细胞增殖性紊乱等等而达到理想的治疗作用的有效水平)式III化合物、式IIIa化合物、式IVa化合物、式IVb化合物、式Va化合物、或者式Vb化合物或者其药学上可接受的盐、前体药物、代谢物、类似物或者衍生物(作为活性成分)与标准药物载体或者稀释剂一起混合，使用常规方法(即，通过产生本发明的药物组合物)制备。这些方法可以包括混合、造粒和压片或者溶解适当的成分从而完成理想的制备过程。
如这里所使用的，“主体”可以是任何哺乳动物，例如，人、灵长类动物、鼠、大鼠、狗、猫、母牛、马、猪、羊、山羊、骆驼。在优选的方面，所述主体是人。
如这里所使用的，“需要的主体”是指患有细胞增殖性紊乱的主体或者相对于大众具有增加的发展成为细胞增殖性紊乱的风险的主体。在一个方面，需要的主体具有癌症前期状况。在优选的方面，需要的主体患有癌症。
如这里使用的术语“细胞增殖性紊乱”是指细胞未经调节的、异常生长或者二者皆有的情况，这种情况会导致不需要的病况或者疾病的产生，这种病况或者疾病可能或者不可能时癌性的。本发明示例性的细胞增殖性紊乱包含各种各样的细胞***被下调的状况。示例性的细胞增殖性紊乱包括，但是不局限于，赘生物、良性肿瘤、恶性肿瘤、前癌症病况、原位肿瘤、封装肿瘤、转移性肿瘤、液体肿瘤、实性肿瘤、免疫学肿瘤、血液学肿瘤、癌症、恶性肿瘤、白血病、恶性淋巴瘤、肉瘤和快速***的细胞。这里使用的术语“快速***细胞”的定义是，其***速率超过或者大于相同组织内部临近细胞或者并列细胞可预计的或者观察到的细胞***速率的任何细胞。“细胞增殖性紊乱”包括一种癌前期或者癌症前期的病况。“细胞增殖性紊乱”包括癌症。优选的，这里提供的方法用于治疗或者减轻癌症症状。所述术语“癌症”包括实性肿瘤，以及，血液学肿瘤和/或恶性肿瘤。“癌前期细胞”或者“癌变前的细胞”是显示细胞增殖性紊乱的细胞，所述细胞增殖性紊乱是癌前期病况或者癌变前的病况。癌症细胞或者癌性细胞是显示细胞增殖性紊乱的细胞，所述细胞增殖性紊乱是一种癌症。可以使用任何可再生的测定方法来识别癌细胞或者癌变前的细胞。通过组织定型或者组织取样(例如，活组织检查取样)分级可以识别出癌细胞或者癌变前的细胞。使用适当的分子标记物也可以识别出癌细胞或者癌变前细胞。
示例性的非癌症的病况或者紊乱包括，但是不局限于，变形性关节炎；发炎；自身免疫性疾病；淋巴组织增生性病况；肢端肥大症；类风湿性脊椎炎；骨关节炎；痛风，其他的关节炎的病况；脓毒病；脓毒性休克；内毒素性休克；革兰氏阴性脓毒病；中毒性休克综合症；哮喘；成人呼吸窘迫综合征；慢性阻塞性肺病；慢性肺部发炎；炎症性肠病；克罗恩氏病；银屑病；湿疹；溃疡性结肠炎；胰纤维化；肝纤维症；急性肾脏疾病和慢性肾脏疾病；过敏性肠综合症；轻度瘫痪(pyresis)；再狭窄；脑型疟；中风和缺血性的伤害；背部外伤；阿尔茨海默氏病；亨丁顿舞蹈症；震颤性麻痹；急性疼痛和慢性疼痛；过敏性鼻炎；变应性结膜炎；慢性心力衰竭；急性冠状动脉综合症；恶病质；疟疾；麻疯病；利什曼病；lyme病；莱特尔氏综合征；急性滑膜炎；肌肉退化、粘液囊炎；慢性肌腱炎(Tendonitis)；腱鞘炎；疝形成性椎间盘综合症、破裂性椎间盘综合症，或者脱垂性椎间盘综合症；骨硬化病；血栓形成；再狭窄；硅肺病；肺部的肉瘤病；骨吸收疾病，比如骨质疏松症；移植-对-宿主反应；多发性脑脊髓硬化症；狼疮；纤维组织肌瘤；艾滋病及其他病毒性疾病，比如，带状疱疹、单纯性疱疹I或者单纯性疱疹II、流行性感冒病毒和细胞肥大病毒；和糖尿病。
示例性的癌症包括，但是不局限于，肾上腺皮质癌、艾滋病有关的癌症、艾滋病有关的恶性淋巴瘤、***癌症、***直肠癌症、肛管癌症、附件癌症、儿童期小脑的星形细胞瘤、儿童期大脑的星形细胞瘤、基底细胞癌、皮肤癌(非恶性黑素瘤)、胆汁癌症、肝外胆管癌症、肝内胆液管癌、膀胱癌、尿路膀胱癌、骨骼癌症和关节癌症、骨肉瘤和恶性纤维组织细胞瘤、脑癌症、脑肿瘤、脑干神经胶质瘤、小脑的星形细胞瘤、大脑的星形细胞瘤/恶性的神经胶质瘤、室管膜瘤、成神经管细胞瘤、幕上原发性neuroectodeimal肿瘤、视觉传导路神经胶质瘤和下丘脑的神经胶质瘤、乳腺癌、支气管腺瘤/类癌瘤、类癌瘤肿瘤、肠胃癌症、神经***癌症、神经***恶性淋巴瘤、中枢神经***癌症、中枢神经***恶性淋巴瘤、颈部癌症、儿童期癌症、慢性淋巴细胞性白血病、慢性粒性白血病、慢性脊髓增生病、结肠癌、结肠直肠癌症、皮肤T细胞恶性淋巴瘤、淋巴***的赘生物、阿利贝尔氏病、Seziary综合症、子宫内膜癌症、食道癌症、颅外生殖细胞肿瘤、性腺外生殖细胞肿瘤、肝外胆管癌症、眼部癌症、眼内的恶性黑素瘤、成视网膜细胞瘤、胆囊癌症、胃(gastric)(胃(stomach))癌症、胃肠道类癌肿瘤、肠胃基质肿瘤(GIST)、生殖细胞肿瘤、卵巢生殖细胞肿瘤、妊娠期的滋养叶瘤神经胶质瘤、头颈癌症、肝细胞(肝脏)癌症、霍奇金恶性淋巴瘤、舌部癌症、眼内的恶性黑素瘤、眼睛癌症、胰岛细胞瘤(内分泌胰脏)、皮肤多发性出血性肉瘤、肾脏癌症、肾癌症、喉癌、急性淋巴母细胞性白血病、急性骨髓性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、慢性粒性白血病、毛细胞白血病、唇和口腔癌症、肝癌、肺癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、艾滋病有关的恶性淋巴瘤、非霍奇金恶性淋巴瘤、主要中枢神经***恶性淋巴瘤、waldenstram巨球蛋白血症、成神经管细胞瘤、恶性黑素瘤、眼内的(眼睛)恶性黑素瘤、梅克尔细胞恶性肿瘤、恶性间皮瘤、间皮瘤、转移性鳞状颈部癌症、口部癌症、舌键癌症、多发性内分泌瘤综合症、阿利贝尔氏病、脊髓发育不良综合征、骨髓增生异常/骨髓及外骨髓增殖疾病、慢性粒性白血病、急性骨髓性白血病、多发性骨髓瘤、慢性脊髓增生病、鼻咽癌症、成神经细胞瘤、口癌症、口腔癌症、口咽癌症、卵巢癌症、卵巢上皮癌、卵巢低恶性的潜伏期肿瘤、胰腺癌、小岛细胞胰腺癌、鼻窦和鼻腔癌症、甲状旁腺癌症、***癌症、咽部癌症、嗜铬细胞瘤、成松果体细胞瘤和幕上的原发性神经外胚叶瘤肿瘤、垂体瘤、浆细胞赘生物/多发性骨髓瘤、胸膜肺的胚细胞瘤、***癌症、直肠癌、肾盂和输尿管、移行细胞癌症、成视网膜细胞瘤、横纹肌肉瘤、唾液腺癌症、肉瘤肿瘤的尤文族、kaposi肉瘤、子宫癌、子宫肉瘤、皮肤癌(非恶性黑素瘤)、皮肤癌(恶性黑素瘤)、梅克尔细胞皮肤癌、小肠癌症、软组织肉瘤、鳞状细胞癌、胃(stomach)(胃(gastric))癌症、幕上原发性神经外胚叶瘤肿瘤、睾丸癌症、咽喉癌、胸腺瘤、胸腺瘤和胸腺的恶性肿瘤、甲状腺癌、肾盂和输尿管及其他泌尿器的移行细胞癌症、妊娠期的滋养叶瘤、尿道癌症、子宫内膜子宫癌、子宫肉瘤、子宫体癌症、***癌症、外阴癌症，和胚胎性癌肉瘤。
“血液***的细胞增殖性紊乱”是包括血液***细胞的细胞增殖性紊乱。在一个方面，血液***的细胞增殖性紊乱包括恶性淋巴瘤、白血病、脊髓赘生物、肥大细胞赘生物、脊髓发育不良、良性单株丙种球蛋白病、淋巴瘤样的肉芽肿病、淋巴瘤样丘疹病、脾大性红细胞增多、慢性粒细胞性白血病、特发性骨髓组织异生、和主要血小板增多。在另一个方面，血液***的细胞增殖性紊乱包括血液学***细胞的增生、发育异常和组织变形。在一种优选的方面，本发明的组合物可以用于治疗一种癌症，所述癌症选自由本发明所述的血液癌症或者本发明所述的血液细胞增殖性紊乱所组成的组中。在一个方面，本发明的血液学癌症包括，多发性骨髓瘤、恶性淋巴瘤(包括霍奇金恶性淋巴瘤、非霍奇金恶性淋巴瘤、儿童期恶性淋巴瘤、和淋巴细胞的恶性淋巴瘤和皮肤起源的恶性淋巴瘤)、白血病(包括儿童期白血病、毛状-细胞白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性髓细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、慢性粒细胞性白血病、慢性粒性白血病和肥大细胞白血病)、脊髓赘生物和肥大细胞赘生物。
“肺部细胞增殖性紊乱”是指包括肺部细胞的细胞增殖性紊乱。在一个方面，肺部细胞增殖性紊乱包括所有影响肺部细胞的细胞增殖性紊乱。在一个方面，肺部细胞增殖性紊乱包括肺癌、肺部癌前期或者癌变前的病况、肺的良性生长或者病变，和肺的恶性生长或者病变、除了肺部之外身体其他组织和器官的转移性病变。在一种优选的方面，本发明所述组合物可以用来治疗肺癌或者肺部细胞增殖性紊乱。在一个方面，肺癌包括所有形式的肺癌。在另一个方面，肺癌包括恶性肺部赘生物、原位癌、典型的类癌瘤肿瘤，和非典型的类癌瘤肿瘤。在另一个方面，肺癌包括小细胞肺癌(″SCLC″)、非小细胞肺癌(″NSCLC″)、鳞状细胞癌、腺癌、小细胞恶性肿瘤、大细胞恶性肿瘤、腺细胞恶性肿瘤，和间皮瘤。在另一个方面，肺癌包括“伤痕恶性肿瘤”、细支气管肺泡癌、巨细胞恶性肿瘤、梭形细胞癌，和大细胞神经内分泌恶性肿瘤。在另一个方面，肺癌包括具有组织的和超微结构异质性(例如、混合细胞型)的肺赘生物。
在一个方面，肺部细胞增殖性紊乱包括所有影响肺部细胞的细胞增殖性紊乱。在一个方面，肺部细胞增殖性紊乱包括肺癌、肺部的癌变前状况。在一个方面，肺部的细胞增殖性紊乱包括肺部增生、组织变形，和发育异常。在另一个的方面，肺部细胞增殖性紊乱包括石棉诱导的增生、鳞状上皮化生，和良性反应性的间皮组织变形。在另一个方面，肺部的细胞增殖性紊乱包括复层扁平上皮取代柱状上皮组织，和粘膜的发育异常。在另一个方面，处于会吸入有害的环境剂，比如香烟冒烟和石棉，环境中的个体具有增加的肺部细胞增殖性紊乱的患病风险。在另一个方面，能够是个体易于患上肺部细胞增殖性紊乱的前期肺部疾病包括慢性间质型肺病、引起坏死的肺病、硬皮病、类风湿病、结节病、间质肺炎、肺结核、复发性肺炎、特发性肺纤维化、肉芽瘤、石棉沉着病、弥漫性纤维化性肺泡炎和肉芽肿性淋巴瘤病。
“结肠细胞增殖性紊乱”是指包括结肠细胞的细胞增殖性紊乱。在一个方面，结肠细胞增殖性紊乱是结肠癌。在一种优选的方面，本发明所述组合物可以用来治疗结肠癌或者结肠细胞增殖性紊乱。在一个方面，结肠癌包括结肠所有形式的癌症。在另一个方面，结肠癌包括偶发的结肠癌和遗传性结肠癌。在另一个方面，结肠癌包括恶性结肠赘生物、原位癌、典型的类癌瘤肿瘤、和非典型的类癌瘤肿瘤。在另一个方面，结肠癌包括腺癌、鳞状细胞癌、和腺细胞恶性肿瘤。在另一个方面，结肠癌与遗传性综合症有关，所述遗传性综合症选自由遗传性非息肉性结肠直肠癌症、家族性的腺瘤息肉病、Gardner综合症、皮扶粘膜色素沉着-胃肠道多发性息肉综合征、Turcot综合症和青年性多发性息肉症所组成的组中。在另一个方面，由遗传性综合症造成的结肠癌选自由遗传性非息肉性结肠直肠癌症、家族性的腺瘤息肉病、Gardner综合症、皮扶粘膜色素沉着-胃肠道多发性息肉综合征、Turcot综合症和青年性多发性息肉症所组成的组中。
在一个方面，结肠细胞增殖性紊乱包括所有的影响结肠细胞的细胞增殖性紊乱形式。在一个方面，结肠细胞增殖性紊乱包括结肠癌、结肠癌变前状况、结肠腺瘤性息肉和结肠异时病变。在一个方面，结肠细胞增殖性紊乱包括腺瘤。在一个方面，结肠细胞增殖性紊乱具有结肠畸形生长、组织变形和发育异常的特点。在另一个方面，容易使个体发展成为结肠细胞增殖性紊乱的前结肠疾病包括前结肠癌。在另一个方面，容易使个体发展成为结肠细胞增殖性紊乱的现有疾病包括克罗恩氏病和溃疡性结肠炎。在一个方面，结肠的细胞增殖性紊乱与选自由p53、ras、FAP和DCC所组成的组中的基因突变有关。在另一个方面，具有提高的发展成为结肠细胞增殖性紊乱的风险的个体是由于一种基因突变造成的，所述基因突变选自由p53、ras、FAP和DCC所组成的组中。
“***细胞增殖性紊乱”是指包括***细胞的细胞增殖性紊乱。在一个方面，***细胞增殖性紊乱包括所有影响***细胞的细胞增殖性紊乱形式。在一个方面，***细胞增殖性紊乱包括***癌、***癌前期或者癌变前的病况、***的良性生长或者病变，和***的恶性生长或者病变、除了***之外身体其他组织和器官的转移性病变。在另一个方面，***细胞增殖性紊乱包括***的畸形生长、组织变形和发育异常。
“皮肤细胞增殖性紊乱”是指包括皮肤细胞的细胞增殖性紊乱。在一个方面，皮肤细胞增殖性紊乱包括所有影响皮肤细胞的细胞增殖性紊乱形式。在一个方面，皮肤细胞增殖性紊乱包括皮肤癌前期或者癌变前的病况、皮肤的良性生长或者病变，和皮肤的恶性黑素瘤、恶性黑色素瘤及其他恶性生长或者病变、和除了皮肤之外身体其他组织和器官的转移性病变。在另一个方面，皮肤细胞增殖性紊乱包括皮肤的畸形生长、组织变形、银屑病和发育异常。
“卵巢细胞增殖性紊乱”是指包括卵巢细胞的细胞增殖性紊乱。在一个方面，卵巢细胞增殖性紊乱包括所有影响卵巢细胞的细胞增殖性紊乱形式。在一个方面，卵巢细胞增殖性紊乱包括卵巢癌前期或者癌变前的病况、卵巢的良性生长或者病变，卵巢癌症、卵巢的恶性生长或者病变、除了卵巢之外身体其他组织和器官的转移性病变。在另一个方面，卵巢细胞增殖性紊乱包括卵巢细胞的畸形生长、组织变形和发育异常。
“***细胞增殖性紊乱”是指包括***细胞的细胞增殖性紊乱。在一个方面，***细胞增殖性紊乱包括所有影响***细胞的细胞增殖性紊乱形式。在一个方面，***细胞增殖性紊乱包括乳腺癌、***癌前期或者癌变前的病况、***的良性生长或者病变，和***的恶性生长或者病变、除了***之外身体其他组织和器官的转移性病变。在另一个方面，***细胞增殖性紊乱包括***的畸形生长、组织变形和发育异常。
在一个方面，***的细胞增殖性紊乱是***的癌变前病况。在一个方面，本发明组合物可以用来治疗***的癌变前病况。在一个方面，***的癌变前病况包括***的不典型增生、导管原位癌(DCIS)、管内恶性肿瘤、小叶原位癌(LCIS)、小叶肿瘤形成、和***的0阶段或者0级生长或者病变(例如，乳腺癌0阶段或者0级，或者原位癌)。在另一个方面，根据美国癌症联合委员会(AJCC)承认的TNM分类法，***的癌变前病况已经被分为不同的阶段，其中，原发瘤(T)被指定为T0阶段或者Tis阶段；其中区域***(N)被指定为N0阶段；其中远新陈代谢(M)被指定为阶段M0。
在优选的方面，***的细胞增殖性紊乱是乳腺癌。在优选的方面，本发明组合物可以用来治疗乳腺癌。在一个方面，乳腺癌包括所有形式的乳腺癌。在一个方面，乳腺癌包括原发性上皮乳腺癌。在另一个方面，乳腺癌包括通过其他肿瘤将***牵扯其中的癌症，所述其他肿瘤例如，恶性淋巴瘤、肉瘤或者恶性黑素瘤。在另一个方面，乳腺癌包括***的恶性肿瘤、***的导管恶性肿瘤、***的小叶片恶性肿瘤、***的未分化癌、***的囊性肉瘤叶状柄、***的血管肉瘤、和原发的***恶性淋巴瘤。在一个方面，乳腺癌包括I阶段、II阶段、IIIA阶段、IIIB阶段、IIIC阶段和IV阶段乳腺癌。在一个方面，***的导管恶性肿瘤包括外阴***、带有主要管内成分的原位外阴***、炎症性的乳腺癌和带有一种组织学类型的***导管恶性肿瘤，其中，所述组织学类型选自由粉刺、粘蛋白状(胶体)、脊髓状的、或者带有淋巴细胞渗透性的脊髓状、***状的、硬癌和管状的类型所组成的组中。在一个方面，***的小叶恶性肿瘤包括侵入性的小叶恶性肿瘤，带有主要的原位成分、侵略性的小叶恶性肿瘤和渗透性小叶恶性肿瘤。在一个方面，乳腺癌包括畸形性骨炎、带有管内恶性肿瘤的畸形性骨炎和带有侵略性导管恶性肿瘤的畸形性骨炎。在另一个方面，乳腺癌包括具有组织学和超微结构异质性(例如，混合细胞型)的***赘生物。
在优选的方面，式III化合物、式IIIa化合物、式IVa化合物、式IVb化合物、式Va化合物、或者式Vb化合物可能用来治疗乳腺癌。在一个方面，可以被治疗的乳腺癌包括家族性的乳腺癌。在另一个方面，被治疗的乳腺癌包括偶发性乳腺癌。在一个方面，被治疗的乳腺癌已经出现在男性主体中。在一个方面，被治疗的乳腺癌出现在女性主体中。在一个方面，被治疗的乳腺癌出现在绝经前期的女性主体中或者出现在绝经后的女性主体中。在一个方面，被治疗的乳腺癌出现在30岁或者30岁以上的主体中，或者出现在小于30岁的主体中。在一个方面，被治疗的乳腺癌出现在50岁或者50岁以上的主体中，或者出现在小于50岁的主体中。在一个方面，被治疗的乳腺癌出现在70岁或者70岁以上的主体中，或者出现在小于70岁的主体中。
在一个方面、被治疗的乳腺癌被分类用于识别BRCA1、BRCA2或者p53家族性的突变或者自发突变。在一个方面，被治疗的乳腺癌被分类为具有HER2/neu基因扩增、过表达HER2/neu、或者具有低、中间产物或者高水平的HER2/neu表达。在另一个方面，被治疗的乳腺癌相对于一种标记物被分类，所述标记物选自由***受体(ER)、孕激素受体(PR)、人表皮生长因子受体-2、Ki-67、CA15-3、CA 27-29、和c-Met所组成的组中。在一个方面，被治疗的乳腺癌已经被分类为***受体(ER)-未知的、***受体(ER)-富含的或者***受体(ER)-缺乏的。在另一个方面，被治疗的乳腺癌已经被分类为***受体(ER)-阴性的或者***受体(ER)-阳性的。通过任何可再生的方法可以进行乳腺癌的***受体(ER)-分类。在一个优选的方面，可以按照Onkologie 27：175-179(2004)中阐述的方式进行乳腺癌的***受体(ER)分类。在一个方面，被治疗的乳腺癌可以被分类为孕激素受体(PR)-未知的、孕激素受体(PR)-富含的或者孕激素受体(PR)-缺乏的。在另一个方面，被治疗的乳腺癌已经被分类为孕激素受体(PR)-阴性的或者孕激素受体(PR)-阳性的。在另一个方面，被治疗的乳腺癌已经被分类为受体阳性的或者受体阴性的。在一个方面，被治疗的乳腺癌已经按照与CA 15-3、或者CA 27-29、或者两个提高的血液水平进行分类。
在一个方面，被治疗的乳腺癌包括乳腺定位肿瘤。在一个方面，被治疗的乳腺癌包括与阴性前哨***(SLN)活组织检查有关的乳腺肿瘤。在一个方面，被治疗的乳腺癌包括与阳性前哨***(SLN)活组织检查有关乳腺肿瘤。在另一个方面，被治疗的乳腺癌包括与一种或一种以上阳性腋窝***有关的乳腺肿瘤，其中，所述腋窝***可以使用任何合适的方法进行分段。在一个方面，被治疗的乳腺癌包括已经被分类为具有结节阴性状态(例如，结-阴性)或者结节阳性状态(例如，结-阳性)的乳腺肿瘤。在另一个方面，被治疗的乳腺癌包括转移到身体其他位点的乳腺肿瘤。在一个方面，被治疗的乳腺癌根据其转移到的位点被分类，其中，所述转移到的位点选自由骨骼、肺、肝脏、或者脑所组成的组中。在另一个方面，被治疗的乳腺癌根据其特点被分类，所述特点选自由转移性、局部化、区域性、局部-区域性、局部促进性、远距离的、多中心的、两面性、同侧性、对侧性、新诊断性、复发性和不宜手术性所组成的组中。
在一个方面，式III化合物、式IIIa化合物、式IVa化合物、式IVb化合物、式Va化合物、或者式Vb化合物可能用来在相对于大部分群体具有增加的发展为乳腺癌患病风险的患者中治疗或者预防乳腺的细胞增殖性紊乱，或者可能用来治疗或者预防乳腺癌。在一个方面，相对于大部分群体具有增加的发展为乳腺癌患病风险的患者是女性主体，具有乳腺癌家族史或者个人病史。在另一个方面，相对于大部分群体具有增加的发展为乳腺癌患病风险的患者是具有病毒系或者BRCA1或者BRCA2，或者二者中自发突变的女性主体。在一个方面，相对于大部分群体具有增加的发展为乳腺癌患病风险的患者是具有乳腺癌家族病史，或者具有病毒系或者在BRCA1或者BRCA2或者两个中自发突变的女性主体。在另一个方面，相对于大部分群体具有增加的发展为乳腺癌患病风险的患者是年龄在30岁之上的女性、是年龄在40岁之上的女性、是年龄在50岁之上的女性、是年龄在60岁之上的女性、是年龄在70岁之上的女性、是年龄在80岁之上的女性，或者是年龄在90岁之上的女性。在一个方面，相对于大部分群体具有增加的发展为乳腺癌患病风险的患者是患有乳腺不典型增生的主体、患有导管原位癌(DCIS)的主体、患有管内恶性肿瘤的主体、患有小叶原位癌(LCIS)的主体、患有小叶片肿瘤形成的主体、或者患有乳腺0阶段生长或者病变的主体(例如，0阶段或者0级乳腺癌、或者原位癌)。
在另一个方面，被治疗的乳腺癌根据Scarff-Bloom-Richardson分级***进行组织性分级，其中，乳腺肿瘤已经指定的有丝***计数值为1、2、或者3；核多形性值为1、2、或者3；小官形成值为1、2或者3；和总Scarff-Bloom-Richardson值在3到9之间。在另一个方面，被治疗的乳腺癌根据乳腺癌治疗国际和议组的规定被指定肿瘤等级选自由1级、1-2级、2级、2-3级、或者3级所组成的组中。
在一个方面，被治疗的癌症根据美国癌症联合委员会(AJCC)TNM分类***进行分阶段，其中，肿瘤(T)被指定为TX阶段、T1阶段、T1mic阶段、T1a阶段、T1b阶段、T1c阶段、T2阶段、T3阶段、T4阶段、T4a阶段、T4b阶段、T4c阶段、或者T4d阶段；并且，其中，区域***(N)被指定为NX阶段、N0阶段、N1阶段、N2阶段、N2a阶段、N2b阶段、N3阶段、N3a阶段、N3b阶段、或者N3c阶段；其中，远距离的转移(M)被指定为MX阶段、M0阶段或者M1阶段。在另一个方面，被治疗的癌症根据美国癌症联合委员会(AJCC)分类法被分为I阶段、IIA阶段、IIB阶段、IIIA阶段、IIIB阶段、IIIC阶段、或者IV阶段。在另一个方面，被治疗的癌症根据美国癌症联合委员会(AJCC)分类法被指定为GX级(例如，不能评价的等级)、1级、2级、3级或者4级。在另一个方面，被治疗的癌症根据美国癌症联合委员会(AJCC)病理分类法(pN)被分为pNX，pN0，PN0(I-)，PN0(I+)，PN0(mol-)，PN0(mol+)，PN1，PN1(mi)，PN1a，PN1b，PN1c，pN2，pN2a，pN2b，pN3，pN3a，pN3b，或者pN3c。
在一个方面，被治疗的癌症包括已经确定直径小于或者等于2厘米的肿瘤。在另一个方面，被治疗的癌症包括已经确定直径在大约2厘米到大约5厘米之间的肿瘤。在另一个方面，被治疗的癌症包括已经确定直径大于或者等于大约3厘米的肿瘤。在另一个方面，被治疗的癌症包括已经确定直径大于5厘米的肿瘤。在另一个方面，被治疗的癌症通过显微镜形态被分类为良好分化的、适度分化的、分化不良的、或者未分化的。在另一个方面，被治疗的癌症通过显微镜形态根据有丝***计数(例如，细胞***的量)或者核的多形性(例如，在细胞方面的变化)被分类。在另一个方面，被治疗的癌症通过显微镜形态与坏死区域的关系被分类(例如，坏死细胞区域或者退化细胞区域)。在一个方面，被治疗的癌症被分类为具有异常的染色体组型、具有异常的染色体数目、或者具有一种或一种以上外表上异常的染色体。在一个方面，被治疗的癌症被分类为是非整倍体、三倍体、四倍体或者被分类为具有改变的倍数性。在一个方面，被治疗的癌症被分类为具有染色体易位、或者全部染色体的缺失或者复制、或者染色体区域的缺失、染色体一部分的复制或者扩增。
在一个方面，被治疗的癌症通过DNA血细胞计数法、流式细胞计量术或者成象血细胞计数法进行评价。在一个方面，被治疗的癌症根据在细胞分类合成阶段(例如，在细胞***的S步骤)中，具有10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、或者90％的细胞进行分类。在另一个方面，被治疗的癌症根据具有低的S-步骤分数或者高的S-步骤分数进行分类。
如这里所使用的，“正常细胞”是指不呢个被分类为“细胞增殖性紊乱”的一部分的细胞。在一个方面，正常细胞不存在可能导致不需要的病况或者疾病产生的未经调解的生长或者异常生长，或者二者皆不存在。优选的，正常细胞具有功能正常的细胞周期检验点控制机制。
如这里所使用的，“接触细胞”是指一种状态，在此状态中，化合物或者其他物质的组合物被放置与一种细胞直接接触，或者足够接近，从而诱导细胞中需要的生物学效应。
如这里所使用的，“试验对象化合物”是指已经或者将会在一种或者一种以上体外生物实验或者体内生物实验中进行检验的式III化合物、式IIIa化合物、式IVa化合物、式IVb化合物、式Va化合物、或者式Vb化合物，从而确定这种化合物是否会在研究员或者临床医师实验的细胞、组织、***、动物或者人体内产生理想的生物学反应或者医学反应。在一个方面，试验对象化合物是式III化合物或者式IIIa化合物；在另一个方面，试验对象化合物是式IVa化合物、式IVb化合物、式Va化合物、或者式Vb化合物。在一个优选的方面，所述生物学反应或者医学反应是癌症的治疗。在另一个方面，所述生物学反应或者医学反应是细胞增殖性紊乱的治疗或者预防。在一个方面，体外生物实验或者体内生物实验包括，但是不局限于，酶活性试验、电泳流动性变速试验、报道基因试验、体外细胞生存能力试验和这些实验。
如这里所使用的，“单一治疗法”是指对需要的主体给药单一活性化合物或者治疗剂化合物。优选的，单一治疗法包括给药治疗有效剂量的活性化合物，例如，使用(±)-顺式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮进行的癌症的单一治疗法包括想需要治疗癌症的主体给药治疗有效剂量的(±)-顺式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮，或其药学上可接受的盐、前体药物、代谢物、类似物或者衍生物。单一治疗法可以与联合治疗法进行对比，在联合治疗法中，多种活性化合物的结合被给药，优选的，所述结合中的每种成分都以治疗有效量存在。在一个方面，使用式III化合物、式IIIa化合物、式IVa化合物、式IVb化合物、式Va化合物、或者式Vb化合物进行的单一治疗法在诱导需要的生物学效应方面比联合疗法更为有效。式III化合物、式IIIa化合物、式IVa化合物、式IVb化合物、式Va化合物、或者式Vb化合物的单一治疗效果显示在公开号为WO 2006/086484的PCT申请中。
如这里所使用的，“治疗”描述了对患者进行管理或者护理，目的是与一种疾病、病况或者紊乱作斗争，所述治疗包括减少或者缓解症状或者并发症、或者消除疾病、病况或者紊乱。
如这里所使用的，“预防”是指停止疾病、病况或者紊乱的症状或者并发症的发生。
在一个方面，治疗癌症会导致肿瘤尺寸的减少。肿瘤尺寸的减少还可以被认为是“肿瘤退化作用”。优选的，在治疗之后，肿瘤尺寸与其治疗之前的尺寸相比，减少了5％或者更多；更优选的，肿瘤尺寸减少的10％或者更多；更优选的，肿瘤尺寸减少了20％或者更多；更优选的，肿瘤尺寸减少了30％或者更多；更优选的，肿瘤尺寸减少了40％或者更多，依旧更优选的，肿瘤尺寸减少了50％或者更多；并且，最优选的，肿瘤尺寸减少了75％或者更多。肿瘤的尺寸可以通过任何可再生的测量方法来测量。在一种优选的方面，肿瘤的尺寸可以通过测量肿瘤的直径来测量。
在另一个方面，治疗癌症会导致肿瘤体积的减少。优选的，在治疗之后，肿瘤体积与其治疗之前的体积相比，减少了5％或者更多；更优选的，肿瘤体积减少的10％或者更多；更优选的，肿瘤体积减少了20％或者更多；更优选的，肿瘤体积减少了30％或者更多；更优选的，肿瘤体积减少了40％或者更多，依旧更优选的，肿瘤体积减少了50％或者更多；并且，最优选的，肿瘤体积减少了75％或者更多。肿瘤的体积可以通过任何可再生的测量方法来测量。
在另一个方面，治疗癌症会导致肿瘤数量的下降。优选的，在治疗之后，肿瘤数量与其治疗之前的体积相比，减少了5％或者更多；更优选的，肿瘤数量减少的10％或者更多；更优选的，肿瘤数量减少了20％或者更多；更优选的，肿瘤数量减少了30％或者更多；更优选的，肿瘤数量减少了40％或者更多，依旧更优选的，肿瘤数量减少了50％或者更多；并且，最优选的，肿瘤数量减少了75％或者更多。肿瘤的数量可以通过任何可再生的测量方法来测量。在一种优选的方法，肿瘤的数量可以通过对肉眼可见的肿瘤或者对指定放大倍数后可见的肿瘤计数来测量。在一种更优选的方面，指定的放大倍数是2倍、3倍、4倍、5倍、10倍、或者50倍。
在另一个方面、治疗癌症会导致远离肿瘤原发位点的其他组织或者器官上的转移性病变的数目下降。优选的，在治疗后，在治疗之后，转移性病变的数目与其治疗之前的体积相比，减少了5％或者更多；更优选的，转移性病变的数目减少的10％或者更多；更优选的，转移性病变的数目减少了20％或者更多；更优选的，转移性病变的数目减少了30％或者更多；更优选的，转移性病变的数目减少了40％或者更多，依旧更优选的，转移性病变的数目减少了50％或者更多；并且，最优选的，转移性病变的数目减少了75％或者更多。转移性病变的数目可以通过任何可再生的测量方法来测量。在一种优选的方法，转移性病变的数目可以通过对肉眼可见的转移性病变或者对指定放大倍数后可见的转移性病变计数来测量。在一种更优选的方面，指定的放大倍数是2倍、3倍、4倍、5倍、10倍、或者50倍。
在另一个方面，治疗癌症会导致与只接受载体治疗的群体相比，被治疗的群体的平均存活时间增加。优选的，平均存活时间增加多于30天；更优选的，平均存活时间增加多于60天；更优选的，平均存活时间增加多于90天；和最优选的，平均存活时间增加多于120天。群体平均存活时间的增加可以通过任何可再生的方法来测量。在一种优选的方面，群体平均存活时间的增加可以通过，例如，计算开始使用活性化合物进行治疗之后群体的平均存活时间来测定。在另一种优选的方面，群体平均存活时间的增加可以通过，例如，计算完成第一轮活性化合物治疗之后群体的平均存活时间来测定。
在另一个方面，治疗癌症会导致与未经治疗的群体相比，被治疗的群体的平均存活时间增加。优选的，平均存活时间增加多于30天；更优选的，平均存活时间增加多于60天；更优选的，平均存活时间增加多于90天；和最优选的，平均存活时间增加多于120天。群体平均存活时间的增加可以通过任何可再生的方法来测量。在一种优选的方面，群体平均存活时间的增加可以通过，例如，计算开始使用活性化合物进行治疗之后群体的平均存活时间来测定。在另一种优选的方面，群体平均存活时间的增加还可以通过，例如，计算完成第一轮活性化合物治疗之后群体的平均存活时间来测定。
在另一个方面，治疗癌症会导致，与使用除式III化合物、式IIIa化合物、式IVa化合物、式IVb化合物、式Va化合物、或者式Vb化合物或其药学上可接受的盐、前体药物、代谢物、类似物或者衍生物之外的其他药物进行单一治疗法治疗的群体相比，被治疗的群体的平均存活时间增加。优选的，平均存活时间增加多于30天；更优选的，平均存活时间增加多于60天；更优选的，平均存活时间增加多于90天；和最优选的，平均存活时间增加多于120天。群体平均存活时间的增加可以通过任何可再生的方法来测量。在一种优选的方面，群体平均存活时间的增加可以通过，例如，计算开始使用活性化合物进行治疗之后群体的平均存活时间来测定。在另一种优选的方面，群体平均存活时间的增加还可以通过，例如，计算完成第一轮活性化合物治疗之后群体的平均存活时间来测定。
在另一个方面，治疗癌症会导致与只接受载体单独治疗的群体相比，被治疗的群体的死亡率下降。在另一个方面，治疗癌症会导致与未经治疗的群体相比，被治疗的群体的死亡率下降。在一种进一步的方面，治疗癌症会导致与使用除式III化合物、式IIIa化合物、式IVa化合物、式IVb化合物、式Va化合物、或者式Vb化合物或其药学上可接受的盐、前体药物、代谢物、类似物或者衍生物之外的其他药物进行单一治疗法治疗的群体相比，被治疗的群体的死亡率下降。优选的，死亡率下降多于2％；更优选的，死亡率下降多于5％；更优选的，死亡率下降多于10％；并且最优选的，死亡率下降多于25％。在一种优选的方面，被治疗的群体死亡率的下降可以通过任何可再生的方法来测量。在另一种优选的方面，被治疗的群体死亡率的下降可以通过，例如，计算使用活性化合物开始治疗之后每单位时间内与疾病有关的死亡的群体平均数目来测量。在另一种优选的方面，被治疗的群体死亡率的下降还可以通过，例如，计算使用活性化合物进行第一轮治疗完成之后每单位时间内与疾病有关的死亡的群体平均数目来测量。
在另一个方面，治疗癌症会导致肿瘤生长速率的下降。优选的，在治疗之后，肿瘤的生长速率与治疗之前的数字相比，减少了至少5％；更优选的，肿瘤的生长速率减少了至少10％；更优选的，肿瘤的生长速率减少了至少20％；更优选的，肿瘤的生长速率减少了至少30％；更优选的，肿瘤的生长速率减少了至少40％；更优选的，肿瘤的生长速率减少了至少50％；依旧更优选的，肿瘤的生长速率减少了至少50％；最优选的，肿瘤的生长速率减少了至少75％。肿瘤的生长速率可以通过任何可再生的方法进行测量。在一种优选的方面，肿瘤的生长速率可以根据单位时间内肿瘤直径的变化来测量。
在另一个方面，治疗癌症会导致肿瘤再生长的下降。优选的，在治疗之后，肿瘤再生长小于5％；更优选的，肿瘤再生长小于10％；更优选的，肿瘤再生长小于20％；更优选的，肿瘤再生长小于30％；更优选的，肿瘤再生长小于40％；更优选的，肿瘤再生长小于50％；依旧更优选的，肿瘤再生长小于50％；并且，最优选的，肿瘤再生长小于75％。肿瘤再生长可以通过任何可再生的测量方法进行测量。在一种优选的方面，肿瘤再生长可以通过，例如，在治疗后在先的肿瘤收缩完成后测定肿瘤直径的增加来测量。在另一个优选的方面，肿瘤再生长的下降可以通过之后停止之后肿瘤不在发生来表示。
在另一个方面，治疗或者预防细胞增殖性紊乱会导致细胞增殖速率的减少。优选的，在治疗之后，细胞增殖的速率减少了至少5％；更优选的，细胞增值的速率减少了至少10％；更优选的，细胞增值的速率减少了至少20％；更优选的，细胞增值的速率减少了至少30％；更优选的，细胞增值的速率减少了至少40％；更优选的，细胞增值的速率减少了至少50％；依旧更优选的，细胞增值的速率减少了至少50％；并且，最优选的，细胞增值的速率减少了至少75％。细胞增殖的速率可以使用任何可再生的测量方法进行测量。在一种优选的方面，所述细胞增殖速率通过，例如，测定每单位时间中组织样品中的***细胞数目来测定。
在另一个方面，治疗或者预防细胞增殖性紊乱会导致增殖细胞比例的减少。优选的，在治疗之后，增殖细胞的比例减少了至少5％；更优选的，增殖细胞的比例减少了至少10％；更优选的，增殖细胞的比例减少了至少20％；更优选的，增殖细胞的比例减少了至少30％；更优选的，增殖细胞的比例减少了至少40％；更优选的，增殖细胞的比例减少了至少50％；依旧更优选的，增殖细胞的比例减少了至少50％；并且，最优选的，增殖细胞的比例减少了至少75％。增殖细胞的比例可以使用任何可再生的测量方法进行测量。在一种优选的方面，所述增殖细胞的比例通过，例如，测定组织样品中***细胞相对于未***细胞的数目来测量。在另一个优选的方面，增殖细胞的比例等于有丝***指数。
在另一个方面，治疗或者预防细胞增殖性紊乱会导致细胞增殖的面积或者区域尺寸的减少。优选的，在治疗之后，与其治疗前的尺寸相比，细胞增殖面积或者区域的尺寸减少了至少5％；更优选的，细胞增殖面积或者区域的尺寸减少了至少10％；更优选的，细胞增殖面积或者区域的尺寸减少了至少20％；更优选的，细胞增殖面积或者区域的尺寸减少了至少30％；更优选的，细胞增殖面积或者区域的尺寸减少了至少40％；更优选的，细胞增殖面积或者区域的尺寸减少了至少50％；依旧更优选的，细胞增殖面积或者区域的尺寸减少了至少50％；并且，最优选的，细胞增殖面积或者区域的尺寸减少了至少75％。可以通过任何可再生的测量方法测量细胞增殖面积或者区域的尺寸。在一种更优选的方面，细胞增殖面积或者区域的尺寸可以作为细胞增殖面积或者区域的直径或者宽度来测量。
在另一个方面，治疗或者预防细胞增殖性紊乱会导致具有异常外观或者形态学的细胞数目或者比例的下降。优选的，在治疗之后，与其治疗前的尺寸相比，具有异常形态学的细胞数目或者比例减少了至少5％；更优选的，具有异常形态学的细胞数目或者比例减少了至少10％；更优选的，具有异常形态学的细胞数目或者比例减少了至少20％；更优选的，具有异常形态学的细胞数目或者比例减少了至少30％；更优选的，具有异常形态学的细胞数目或者比例减少了至少40％；更优选的，具有异常形态学的细胞数目或者比例减少了至少50％；依旧更优选的，具有异常形态学的细胞数目或者比例减少了至少50％；并且最优选的，具有异常形态学的细胞数目或者比例减少了至少75％。异常的细胞外观或者形态学可以通过任何可再生的测量方法来测量。在一个方面，异常的细胞形态学可以通过显微镜检查法来测定，例如使用反向组织培养显微镜。在一个方面，异常的细胞形态学采取核多形性的方式。
本文中所用的术语“选择性的”的意思是倾向于在某一群体中比在另一群体中以更高的频率发生。在一方面，所对比的群体为细胞群体。在一种优选的方面，本发明的式III所示化合物、式IIIa所示化合物、式IVa所示化合物、式IVb所示化合物、式Va所示化合物、或者式Vb所示化合物，或其药学上可接受的盐、前体药物、代谢物、类似物、或者衍生物选择性的对癌细胞或者癌前细胞发生作用，而不对正常细胞发生作用。在另一优选的方面，本发明的式III所示化合物、式IIIa所示化合物、式IVa所示化合物、式IVb所示化合物、式Va所示化合物、或者式Vb所示化合物或其药学上可接受的盐、前体药物、代谢物、类似物、或衍生物选择性地堆一种分子靶点(例如，c-Met)起调节作用，但不显著对另一种分子靶点(例如，蛋白激酶C)起调节作用。在另一种优选的方面，本发明提供了一种方法，所述方法用来选择性地抑制一种酶(例如)的活性。优选地，如果事件在群体A中发生的频率大于在群体B中频率的两倍，则，相比于群体B中该事件选择性地发生于群体A中。更优选的是，如果事件在群体A中发生的频率大于5倍，则该事件选择性的发生；如果事件在群体A中发生的频率大于10倍，则该事件选择性的发生；更优选的是，大于50倍；更优选的是，大于100倍；最优选的是，事件在A群体中的发生频率大于在群体B中的发生频率的1000倍。例如，如果与正常细胞相比，细胞死亡发生在癌细胞中的频率多于2倍，则细胞死亡可以被成为选择性的发生于癌细胞中。
在一个优选的方面，本发明的式III所示化合物、式IIIa所示化合物、式IVa所示化合物、式IVb所示化合物、式Va所示化合物、或者式Vb所示化合物，或其药学上可接受的盐、前体药物、代谢物、类似物、或者衍生物选择性地调节一种分子靶点(例如，c-Met)的活性。在一个方面，调节是指激活或者抑制一种分子靶点的活性。优选地，如果本发明的式III所示化合物、式IIIa所示化合物、式IVa所示化合物、式IVb所示化合物、式Va所示化合物、或者式Vb所示化合物激活或者抑制一种分子靶点的活性的程度为同样条件下仅不适用上述化合物时分子靶点的活性被激活或者抑制的程度的至少2倍，则本发明化合物可调节该分子靶点的活性。更优选的是，如果本发明的式III所示化合物、式IIIa所示化合物、式IVa所示化合物、式IVb所示化合物、式Va所示化合物、或者式Vb所示化合物激活或者抑制一种分子靶点的活性的程度为同样条件下仅不适用上述化合物时分子靶点的活性被激活或者抑制的程度的至少5倍、如果本发明的式III所示化合物、式IIIa所示化合物、式IVa所示化合物、式IVb所示化合物、式Va所示化合物、或者式Vb所示化合物激活或者抑制一种分子靶点的活性的程度为同样条件下仅不适用上述化合物时分子靶点的活性被激活或者抑制的程度的至少10倍、如果本发明的式III所示化合物、式IIIa所示化合物、式IVa所示化合物、式IVb所示化合物、式Va所示化合物、或者式Vb所示化合物激活或者抑制一种分子靶点的活性的程度为同样条件下仅不适用上述化合物时分子靶点的活性被激活或者抑制的程度的至少50倍、如果本发明的式III所示化合物、式IIIa所示化合物、式IVa所示化合物、式IVb所示化合物、式Va所示化合物、或者式Vb所示化合物激活或者抑制一种分子靶点的活性的程度为同样条件下仅不适用上述化合物时分子靶点的活性被激活或者抑制的程度的至少100倍，则本发明的化合物可调节该分子靶点的活性。分子靶点的活性可以使用任何可再生的测量方法进行测量。分子靶点的活性可以在体外或者在体内进行测量。例如，分子靶点的活性可以在体外通过酶活性测定或者DNA结合测定来测量，或者在体内通过测定报道基因的表达来测量。
在一个方面，如果加入本发明的式III所示化合物、式IIIa所示化合物、式IVa所示化合物、式IVb所示化合物、式Va所示化合物、或者式Vb所示化合物，或其药学上可接受的盐、前体药物、代谢物、类似物、或者衍生物后，对分子靶点的后续的激活或者抑制程度与为同样条件下仅不使用上述化合物时分子靶点的活性被激活或者抑制的程度相比不大于10％，则该化合物不显著的调节分子靶点的活性。在一个优选的方面，本发明的式III所示化合物、式IIIa所示化合物、式IVa所示化合物、式IVb所示化合物、式Va所示化合物、或者式Vb所示化合物不显著调节蛋白激酶C的活性。
本文中所使用的术语“同工酶选择性”的意思是，相对与酶的一种同工酶，优选抑制或者激活所述酶的另一同工酶(例如，相对于激酶β同工酶，优先抑制或者刺激激酶α同工酶)。优选的，本发明的式III所示化合物、式IIIa所示化合物、式IVa所示化合物、式IVb所示化合物、式Va所示化合物、或者式Vb所示化合物在实现生理影响的剂量上体现了至少4倍的差异。优选为至少10倍的差异，更优选为至少50倍的差异。优选的，本发明的化合物在抑制范围内都体现这种差异，并且对感兴趣的分子靶点在IC50，即，50％抑制，位点处举例说明该差异。
在一种优选的实施方案中，对细胞或者由此需要的对象给药本发明式III所示化合物、式IIIa所示化合物、式IVa所示化合物、式IVb所示化合物、式Va所示化合物、或者式Vb所示化合物，或其药学上可接受的盐、前体药物、代谢物、类似物、或者衍生物，从而调节(即，激活或者抑制)对c-Met的活性。这里所述的c-Met活性是指由c-Met实行的任何生理功能或者活动。例如，c-Met的功能包括下游目标蛋白质的磷酸化。C-Met的其他功能包括自磷酸化作用、结合受体蛋白质如Gab-1、Grb-2、Shc、SHP2和c-Cbl、以及激活信号传导物，例如，Ras、Src、PI3K、PLC-、STATs、ERK1和2、和FAK。C-Met敲除已经显示以细胞型特异性方式抑制癌细胞生长。MDA-MB-231、NCI-H661、NCI-H441，MIA PaCa-2、HT29和MKN-45人类癌症细胞。c-Met敲除以细胞型特异性方式诱导级联依赖性细胞凋亡。因此，本发明是指细胞增殖性疾病的治疗，其中，所述细胞以高水平表达c-Met或者表达活性c-Met
在一种优选的实施方案中，对细胞或由此需要的对象给药本发明式III所示化合物、式IIIa所示化合物、式IVa所示化合物、式IVb所示化合物、式Va所示化合物、或者式Vb所示化合物，或其药学上可接受的盐、前体药物、代谢物、类似物、或者衍生物，从而调节(即，激活或者抑制)ERK1或者ERK2或者两者的活性。这里所述的ERK1或者ERK2的活性是指由ERK1或者ERK2实行的任何生理功能或者活动。例如，ERK1或者ERK2的功能包括下游目标蛋白质的磷酸化。
在一个方面，激活是指一种物质组合物(例如，蛋白质或核酸)置于适合实行所需生理功能的状态。在一个方面，可以被激活的一种物质组合物也有未激活的状态。在一个方面，一种被激活的物质组合物有抑制或者激活功能，或者二者皆有。
在一个方面，提升是指一种物质组合物(例如，蛋白质或者核酸)所需的生理活性的增长。在一个方面，提升可能通过一种物质组合物的浓度增加而发生。
本文所使用的术语“细胞周期检查点途径”是指有关细胞周期检查点调节的生理途径。细胞周期检查点途径可能对组成细胞周期检查点一种或者一种以上功能有抑制或者激活作用，或者两者都有。一种细胞周期检查点包含至少两者物质组合物(优选是蛋白质)，两者都促成了细胞周期检查点的调节。细胞周期检查点途径可以通过激活一种或者一种以上细胞周期检查点成员来激活。优选的。细胞周期检查点途径为生物化学信号途径。
本文所使用的术语“细胞周期检查点调节剂”是指一种对细胞周期检查点的调节至少部分的起作用的物质组合物。细胞周期检查点调节剂可能对组成细胞周期检查点的一种或者一种以上功能有抑制或者刺激作用，或者两者都有。在一个方面，细胞周期检查点调节剂是一种蛋白质。在另一个方面，细胞周期检查点调节剂不是一种蛋白质。
在一个方面，治疗癌症或者细胞增殖性疾病会导致细胞死亡，并且，优选的，细胞死亡会导致群体细胞数量减少至少10％。更优选的，细胞死亡意味着减少至少20％；更优选的，细胞死亡意味着减少至少30％；更优选的，细胞死亡意味着减少至少40％；更优选的，细胞死亡意味着减少至少50％；最优选的，细胞死亡意味着减少至少75％。群体的细胞数量可以使用任何可再生的测量方法进行测量。在一个方面，群体的细胞数量可以使用荧光激活细胞分选术(FACS)测量。在另一个方面，群体的细胞数量使用免疫荧光纤维技术测量。在另一方面，群体的细胞数量可以使用光显微术测量。在另一个方面，测量细胞的方法例如Li et al.，(2003)Proc Natl Acad Sci U S A.100(5)：2674-8(Li等人于2003年在“美国国家科学院院刊”第100期(5)第2674-8页发表的文献)中的描述。在另一个方面，细胞凋亡导致细胞死亡。
在优选的方面，有效剂量的本发明式III所示化合物、式IIIa所示化合物、式IVa所示化合物、式IVb所示化合物、式Va所示化合物、或者式Vb所示化合物，或其药学上可接受的盐、前体药物、代谢物、类似物、或者衍生物对正常细胞没有显著的细胞毒性。如果将治疗有效量的化合物给药后，不会诱导大于10％的正常细胞死亡，则治疗有效量的该化合物对正常细胞没有显著的细胞毒性。如果将治疗有效量的一种化合物给药后，不诱导大于10％的正常细胞死亡，则治疗有效量的该化合物不显著影响正常细胞的活力。在另一个方面，细胞凋亡导致细胞死亡。
在一个方面，将一种细胞与本发明式III所示化合物、式IIIa所示化合物、式IVa所示化合物、式IVb所示化合物、式Va所示化合物、或者式Vb所示化合物或者其药学上可接受的盐、前体药物、代谢物、类似物或者衍生物相接触，从而在癌症细胞中有选择性地诱导或者激活细胞死亡。优选的，对需要的主体给药本发明式III所示化合物、式IIIa所示化合物、式IVa所示化合物、式IVb所示化合物、式Va所示化合物、或者式Vb所示化合物或者其药学上可接受的盐、前体药物、代谢物、类似物或者衍生物会在癌症细胞中有选择性地诱导或者激活细胞死亡。在另一个方面，将一种细胞与本发明式III所示化合物、式IIIa所示化合物、式IVa所示化合物、式IVb所示化合物、式Va所示化合物、或者式Vb所示化合物或者其药学上可接受的盐、前体药物、代谢物、类似物或者衍生物相接触，从而有选择性的在一种或者一种以上受细胞增殖性紊乱影响的细胞中诱导细胞死亡。优选的，对需要的主体给药本发明式III所示化合物、式IIIa所示化合物、式IVa所示化合物、式IVb所示化合物、式Va所示化合物、或者式Vb所示化合物或者其药学上可接受的盐、前体药物、代谢物、类似物或者衍生物，从而有选择性的在一种或者一种以上受细胞增殖性紊乱影响的细胞中诱导细胞死亡。在一种优选的方面，本发明涉及一种通过对需要的主体给药式III所示化合物、式IIIa所示化合物、式IVa所示化合物、式IVb所示化合物、式Va所示化合物、或者式Vb所示化合物或者其药学上可接受的盐、前体药物、代谢物、类似物或者衍生物来治疗或者预防癌症的方法，其中，给药式III所示化合物、式IIIa所示化合物、式IVa所示化合物、式IVb所示化合物、式Va所示化合物、或者式Vb所示化合物或者其药学上可接受的盐、前体药物、代谢物、类似物或者衍生物会导致一种或者一种以上以下情况：在细胞周期G1和/或S步骤的细胞累积，导致癌细胞死亡的细胞毒性并不引起正常细胞的细胞死亡，动物体重抗癌抗菌素治疗指数至少为2，细胞周期检测点的激活。这里所使用的“治疗指数”是指最大允许剂量除以有效剂量。对于本文中所涉及的已知技术或等效技术的详细说明，本领域普通技术人员可以参见一般参考文献。这些文献包括：Ausubel et al.，Current Protocols in Molecular Biology，John Wiley and Sons，Inc.(2005)(Ausubel等人于2005年出版的“分子生物学现有技术”John wiley and Sons公司出版)；Sambrook et al.，Molecular Cloning，A Laboratory Manual(3d ed.)，Cold Spring Harbor Press，Cold Spring Harbor，New York(2000)(Sambrook等人于2000年出版的“分子克隆：一种实验室手段”(第三版)冷泉巷出版社，冷泉巷，纽约)；Coligan et al.，CurrentProtocols in Immunology，John Wiley&Sons，N.Y.；(Coligan等人“免疫学现有技术”John wiley and Sons公司出版，纽约)Ennaet al.，Current Protocols in Pharmacology，John Wiley&Sons，N.Y.(Enna等人“制药学现有技术”John wiley and Sons公司出版，纽约)；Fingl et al.，The Pharmacological Basis of Therapeutics(1975)，Remington′s Pharmaceutical Sciences，Mack PublishingCo.，Easton，PA，18th edition(1990)(Fingl等人于1975年出版的“雷明氏制药科学”，Mack出版社，Easton，PA第18版)。在实施或者使用本发明的某方面时，当然可以使用这些文献。
2.吡咯并喹啉基-吡咯-2，5-二酮和吡咯并喹啉基-吡咯烷-2， 5-二酮
式III和式IIIa所示的吡咯并喹啉基-吡咯-2，5-二酮化合物是：
其中：
R1、R2和R3分别独立地选自由氢、F、Cl、Br、I、-NR5R6、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)取代的烷基、-(C3-C9)环烷基、-(C3-C9)取代的环烷基、-O-(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)取代的烷基、-O-(C3-C9)环烷基和-O-(C3-C9)取代的环烷基、芳基、杂芳基、杂环基所组成的组中；
R4独立地选自由氢、-(C1-C6)烷基、-CH2R7所组成的组中；
R5、R6独立的选自由氢、以及-(C1-C6)烷基所组成的组中；
R7独立的选自由-O-P(＝O)(OH)2、-O-P(＝O)(-OH)(-O-(C1-C6)烷基)、-O-P(＝O)(-O-(C1-C6)烷基)2，-O-P(＝O)(-OH)(-O-(CH2)-苯基)、-O-P(＝O)(-O-(CH2)-苯基)2、一种羧酸基团、氨基羧酸基团或者肽所组成的组中；
Q选自由芳基、杂芳基、-O-芳基、-S-芳基、-O-杂芳基和-S-杂芳基所组成的组中；
X选自由-(CH2)-、-(NR8)-、S和O所组成的组中；
R8独立地选自由氢、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)取代的烷基、-(C3-C9)环烷基、-(C3-C9)取代的环烷基、和-O-(C1-C6)烷基、-C(＝O)-O-(C1-C6)烷基和-C(＝O)-O-(C1-C6)取代的烷基所组成的组中；
Y选自由-(CH2)-或者一种键所组成的组中；
其中，所述的芳基、杂芳基、-O-芳基、-S-芳基、-O-杂芳基和-S-杂芳基基团可以被一种或者一种以上的取代基取代，所述取代基分别独立的选自由F，Cl，Br，I，-NR5R6，-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)取代的烷基、-(C3-C9)环烷基、-(C3-C9)取代的环烷基、-O-(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)取代的烷基、-O-(C3-C9)环烷基、-O-(C3-C9)取代的环烷基、-芳基、-芳基-(C1-C6)烷基、-芳基-O-(C1-C6)烷基、-O-芳基、-O-(C1-C4)烷基-芳基、杂芳基、杂环基、-O-(C1-C4)烷基-杂环基、和-(S(＝O)2)-(C1-C6)烷基所组成的组中，并且
M是1或者2。
对于式IIIa所示化合物，Q选自由芳基、杂芳基、-O-芳基、-S-芳基、-O-杂芳基和-S-杂芳基所组成的组中，条件是如果R4是氢或者(C1-C4)烷基，Q不是3-吲哚基或者取代的3-吲哚基。
式IVa，IVb，Va，或者Vb所示的吡咯并喹啉基-吡咯烷-2，5-二酮化合物是：
其中：
R1、R2和R3分别独立地选自由氢、F、Cl、Br、I、-NR5R6、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)取代的烷基、-(C3-C9)环烷基、-(C3-C9)取代的环烷基、-O-(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)取代的烷基、-O-(C3-C9)环烷基和-O-(C3-C9)取代的环烷基、芳基、杂芳基、杂环基所组成的组中；
R4独立地选自由氢、-(C1-C6)烷基、-CH2R7所组成的组中；
R5、R6独立的选自由氢、以及-(C1-C6)烷基所组成的组中；
R7独立的选自由-O-P(＝O)(OH)2、-O-P(＝O)(-OH)(-O-(C1-C6)烷基)、-O-P(＝O)(-O-(C1-C6)烷基)2，-O-P(＝O)(-OH)(-O-(CH2)-苯基)、-O-P(＝O)(-O-(CH2)-苯基)2、一种羧酸基团、氨基羧酸基团或者肽所组成的组中；
Q选自由芳基、杂芳基、-O-芳基、-S-芳基、-O-杂芳基和-S-杂芳基所组成的组中；
X选自由-(CH2)-、-(NR8)-、S和O所组成的组中；
R8独立地选自由氢、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)取代的烷基、-(C3-C9)环烷基、-(C3-C9)取代的环烷基、和-O-(C1-C6)烷基、-C(＝O)-O-(C1-C6)烷基和-C(＝O)-O-(C1-C6)取代的烷基所组成的组中；
Y选自由-(CH2)-或者一种键所组成的组中；
其中，所述的芳基、杂芳基、-O-芳基、-S-芳基、-O-杂芳基和-S-杂芳基基团可以被一种或者一种以上的取代基取代，所述取代基分别独立的选自由F，Cl，Br，I，-NR5R6，-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)取代的烷基、-(C3-C9)环烷基、-(C3-C9)取代的环烷基、-O-(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)取代的烷基、-O-(C3-C9)环烷基、-O-(C3-C9)取代的环烷基、-芳基、-芳基-(C1-C6)烷基、-芳基-O-(C1-C6)烷基、-O-芳基、-O-(C1-C4)烷基-芳基、杂芳基、杂环基、-O-(C1-C4)烷基-杂环基、和-(S(＝O)2)-(C1-C6)烷基所组成的组中，并且
M是1或者2。
2.1.定义
术语“烷基”指的是含碳和氢的饱和基团。烷基基团可以是直连的或者是支链的。示例性的烷基基团包括，但是不局限于，甲基、乙基、丙基、异丙基、己基、叔丁基、仲丁基等等。烷基基团还可以被表示为一种范围，因此，例如，(C1-C6)烷基基团表示在直链的或者含有支链的烷基骨架上有1到6个碳原子的烷基。取代的或者未被取代的烷基基团可以独立地是(C1-C5)烷基、(C1-C6)烷基、(C1-C10)烷基、(C3-C10)烷基、或者(C5-C10)烷基。除非特别说明，术语“烷基”不包括“环烷基”。
“环烷基”指的是在“环部分”有所示数目碳原子的环状烷基基团，其中，“环部分”可以由一个或者多个环结构所组成，所述环结构可以是稠和的、螺环的或者是桥环结构的环结构。例如，C3至C6环烷基基团(例如，(C3-C6)环烷基)是在环中有3至6个碳原子的环状结构。当没有给出范围时，则环烷基在环部分有3至9个碳原子((C3-C9)环烷基)。示例性的环烷基包括，但是不局限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基以及金刚烷基。优选的环烷基在环结构中有3、4、5、6、7、8、9或者3至9个碳原子。
术语取代的烷基和取代的环烷基指的是：上述定义的烷基和环烷基，被一种或者一种以上独立地选自有氟、芳基、杂芳基、-O-(C1-C6)烷基和-NR5R6所组成的组中的取代基所取代，其中R5和R6相互独立地选自由氢和-(C1-C6)烷基所组成的组中。
术语“芳基”是指具有一个、两个或者三个芳香环的芳香族碳环基团。示例性的芳基基团包括，不局限于，苯基、萘基、等等。芳基基团包括一个、两个、或者三个芳香环结构，这种芳香环结构与一种或一种以上其他的4-9元的非芳香性碳环或者杂环稠和。稠和的芳基基团的实施例包括苯并环丁基、茚满基、四氢亚萘基(tetrahydronapthylenyl)、1，2，3，4-四氢菲基、四氢蒽基、1，4-二氢-1，4-亚甲基萘基、苯并二氧杂戊环基。
术语“杂芳基”指的是具有一个、两个或者三个芳香环的杂芳香族(杂芳基)基团，其中在芳香环中包括1-4个杂原子(例如氮、硫或者氧)。杂芳基基团包括一个、两个、或者三个芳香环结构，该芳香环结构包括一个、两个或者三个含有1-4个杂原子的芳香环结构，该芳香环结构与一个或者一个以上其他的4-9元非芳香环稠和。芳香环上含有单一类型杂原子的杂芳基按照其所含有的杂原子类型表示，因此，含氮杂芳基、含氧杂芳基和含硫杂芳基指的是分别含有一个或者一个以上氮原子、氧原子或者硫原子的杂芳香基。示例性的杂芳基基团包括，不局限于，吡啶基、嘧啶基、***基、喹啉基、喹唑啉基、噻唑基、苯并[b]苯硫基、呋喃基、咪唑基、吲哚基、等等。
术语“杂环基”或者“杂环”指的是饱和的或者不饱和的、稳定的非芳香环结构，这种非芳香环机构可以稠和、螺环或者桥环形式形成另外的环。每个杂环由一个或者一个以上的碳原子和1至4个选自由氮、氧、硫所组成的组中的杂原子所组成。“杂环基”或者“杂环”包括稳定的非芳香性的3至7元单环杂环环结构和8-11元双环杂环环结构。杂环基可以结合在任何能够获得稳定结构的内环碳或者氮原子上。优选的杂环包括3-7元单环杂环(更优选的是5至7元单环杂环)和8至10元双环杂环。这种基团的实施例包括哌啶基(piperidinyl)、哌嗪基、吡喃基、吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基、氧代哌啶基(oxopiperidinyl)、氧代吡咯烷基、氧代氮杂卓基、氮杂卓基、异噁唑基(isoxozolyl)、四氢吡喃基、四氢呋喃基、间二氧杂环戊烯基、二氧杂环己烯、氧杂硫醇基(oxathiolyl)、二硫酚基、环丁砜基、二氧杂环己烷基、二氧杂环戊烷基、四氢呋喃并二氢呋喃基(tetahydrofurodihydrofuranyl)、四氢呋喃并二氢呋喃基(tetrahydropyranodihydro-furanyl)、二氢吡喃基、四氢呋喃并呋喃基(tetrahydrofurofuranyl)、四氢呋喃并呋喃基(tetrahydropyranofuran)、奎宁环基(1-氮杂双环[2.2.2]辛烷基)和托烷(8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷基)。
对于取代基Q，术语“取代的3-吲哚基”指的是3-吲哚基被一个或者多个选自由F、Cl、Br、I、-NR5R6、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)取代的烷基、-(C3-C9)环烷基、-(C3-C9)取代的环烷基、-O-(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)取代的烷基、-O-(C3-C9)环烷基、-O-(C3-C9)取代的环烷基、-芳基、-芳基-(C1-C6)烷基、-芳基-O-(C1-C6)烷基、-O-芳基、-O-(C1-C4)烷基-芳基、杂芳基、杂环基、-O-(C1-C4)烷基-杂环和-(S(＝O)2)-(C1-C6)烷基所组成的组中；其中，R5，R6独立地选自由氢、-(C1-C6)烷基所组成的组中。
对于R7取代基，术语“羧酸基”指的是-O-C(＝O)-(C1-C6)烷基、-O-C(＝O)-(C3-C9)环烷基、-O-C(＝O)-芳基、-O-C(＝O)-杂芳基、-O-C(＝O)-杂环、-O-C(＝O)-(C1-C6)烷基-芳基、-O-C(＝O)-(C1-C6)烷基-杂芳基或者-O-C(＝O)-(C1-C6)烷基-杂环。“羧酸基”中包括-O-C(＝O)-(C1-C6)烷基、-O-C(＝O)-(C3-C9)环烷基、-O-C(＝O)-芳基、-O-C(＝O)-杂芳基、-O-C(＝O)-杂环、-O-C(＝O)-(C1-C6)烷基-芳基、-O-C(＝O)-(C1-C6)烷基-杂芳基或者-O-C(＝O)-(C1-C6)烷基-杂环形式的基团，这些基团被一个或者一个以上独立地选自由F、Cl、Br、I、-OH、-SH、-NR5R6、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)取代的烷基，-(C3-C9)环烷基，-(C3-C9)取代的环烷基，-O-(C1-C6)烷基，-O-(C1-C6)取代的烷基，-S-(C1-C6)烷基，-O-(C3-C9)环烷基，-O-(C3-C9)取代的环烷基，-芳基，-O-芳基，-O-(C1-C4)烷基-芳基，杂芳基，杂环基，-O-(C1-C4)烷基-杂环，-(S(＝O)2)-(C1-C6)烷基，-NH-C(＝NH)-NH2(即，胍基(guanido))，-COOH和-C(＝O)-NR5R6所组成的组中的取代基所取代，其中，R5，R6独立地选自由氢、-(C1-C6)烷基所组成的组中。另外，对于取代基R7，术语“氨基酸羧酸基”指的是羧酸基、包括被一个或者多个如上所述的取代基取代的羧酸基，其与一个或者一个以上独立选择的-NR5R6形式的氨基相连，其中R5，R6独立地选自由氢、-(C1-C6)烷基所组成的组中。
在本发明的一个实施方案中，R7是一种α氨基酸或者亚氨基酸，包括但是不限于，丙氨酸、精氨酸、天门冬酰胺、天门冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯基丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、缬氨酸或者其立体异构体混合物或者外消旋混合物。在本发明另一个实施方案中，R7是α氨基酸或者亚氨基酸，R7选自由L-丙氨酸、L-精氨酸、L-天冬酰胺、L-天门冬氨酸、L-半胱氨酸、L-谷氨酰胺、L-谷氨酸、L-甘氨酸、L-组氨酸、L-异亮氨酸、L-亮氨酸、L-赖氨酸、L-甲硫氨酸、L-苯基丙氨酸、L-脯氨酸、L-丝氨酸、L-苏氨酸、L-色氨酸、L-酪氨酸，和L-缬氨酸所组成的组中。
对于R7取代基，术语“肽”是指一种二肽、三肽、四肽或者五肽，其在水解时分别能够释放两个、三个、四个、或者五个氨基酸或者亚氨基酸。对于R7，肽通过一种酯键与分子的其他部分相连。在一种实施方案中，R7的肽由α氨基酸或者亚氨基酸所组成，所述α氨基酸或者亚氨基酸包括，但是不局限于，丙氨酸、精氨酸、天门冬酰胺、天门冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯基丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、缬氨酸或者其立体异构体或者外消旋混合物；并且，在一种更为优选版的实施方案中，酯键中所涉及的羧基是肽的羧基末端的COOH基团，而不是侧链羧基。在本发明的另一个实施方案中，R7的肽由α氨基酸或者亚氨基酸所组成，所述α氨基酸或者亚氨基酸选自由L-丙氨酸、L-精氨酸、L-天冬酰胺、L-天门冬氨酸、L-半胱氨酸、L-谷氨酰胺、L-谷氨酸、L-甘氨酸、L-组氨酸、L-异亮氨酸、L-亮氨酸、L-赖氨酸、L-甲硫氨酸、L-苯基丙氨酸、L-脯氨酸、L-丝氨酸、L-苏氨酸、L-色氨酸、L-酪氨酸，和L-缬氨酸所组成的组中；并且在这种优选的实施方案的更为优选的版本中、酯键所涉及的羧基是肽的羧基末端的COOH基团，而不是侧链羧基。
2.2.优选化合物
包括在优选的实施方案中的是式III所示化合物、式IIIa所示化合物、式IVa所示化合物、式IVb所示化合物、式Va所示化合物或者式Vb所示化合物，其中，Q选自由芳基，杂芳基，-O-芳基，-S-芳基，-O-杂芳基和-S-杂芳基所组成的组中，条件是Q不是3-吲哚基或者取代的3-吲哚基。在其他优选的实施方案中，Q选自由芳基，杂芳基，-O-芳基，-S-芳基，-O-杂芳基，和-S-杂芳基所组成的组中，前提是，当R4是氢，环烷基，或者烷基时，Q不是3-吲哚基或者取代的3-吲哚基。在依旧其他优选的实施方案中，Q选自由芳基，杂芳基，-O-芳基，-S-芳基，-O-杂芳基，和-S-杂芳基所组成的组中，条件是，当R4是氢、(C3-C4)环烷基、或者(C1-C4)烷基时，Q不是3-吲哚基或者取代的3-吲哚基。在其他优选的实施方案中，Q是3-吲哚基或者取代的3-吲哚基，条件是R4不是氢、环烷基、或者烷基。在依旧其他优选的实施方案中，Q是3-吲哚基或者取代的3-吲哚基，条件是R4不是氢、(C3-C4)环烷基、或者(C1-C4)烷基。
其他优选的实施方案包括R4是-CH2R7的式III所示化合物、式IIIa所示化合物、式IVa所示化合物、式IVb所示化合物、式Va所示化合物或者式Vb所示化合物。这些化合物可用作相应的其中R4是H的式III所示化合物、式IIIa所示化合物、式IVa所示化合物、式IVb所示化合物、式Va所示化合物或者式Vb所示化合物的前体药物形式。所述前体药物形式通过水解断裂，释放出其中R4是H的相应化合物。水解可以通过酶或者非酶途径进行，并产生相应的羟基亚甲基衍生物，该羟基亚甲基衍生物随后在水解时释放出其中R4是H的化合物。在一个R4是-CH2R7这种优选的实施方案中，其中，R7是-O-P(＝O)(OH)2、-O-P(＝O)(-OH)(-O-(C1-C6)烷基)、或者-O-P(＝O)(-O-(C1-C6)烷基)2。在一个其中R7是-O-P(＝O)(-O-(C1-C6)烷基)2的实施方案中，独立的选择烷基基团。在另一个R4是-CH2R7的优选的实施方案中，其中，R7是羧酸基团或者一种氨基羧酸基团。在依旧另一个优选的实施方案中，其中，R7是一种肽。在更优选的实施方案中，这种肽通过肽链羧基末端的COOH反应形成的酯键与化合物的剩余部分相连。在其他优选的分离地并且独立的式III所示化合物、式IIIa所示化合物、式IVa所示化合物、式IVb所示化合物、式Va所示化合物或者式Vb所示化合物的实施方案中，其中，R4是-CH2R7并且R7是一种肽，这种肽可以是一种二肽、三肽、四肽或者五肽。R7官能团的肽中优选的氨基酸成分如上文所述。
本发明式III所示化合物、式IIIa所示化合物、式IVa所示化合物、式IVb所示化合物、式Va所示化合物或者式Vb所示化合物的实施方案包括那些其中X选自由-(NR8)-，S，和O所组成的组中的化合物，其中，R8独立地选自由氢、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)取代的烷基、-(C3-C9)环烷基、-(C3-C9)取代的环烷基和-O-(C1-C6)烷基所组成的组中。本发明式III所示化合物、式IIIa所示化合物、式IVa所示化合物、式IVb所示化合物、式Va所示化合物或者式Vb所示化合物其他的实施方案中包括那些其中X是-CH2-的化合物。在本发明式III所示化合物、式IIIa所示化合物、式IVa所示化合物、式IVb所示化合物、式Va所示化合物或者式Vb所示化合物的其他实施方案中，X是氧(O)。在本发明式III所示化合物、式IIIa所示化合物、式IVa所示化合物、式IVb所示化合物、式Va所示化合物或者式Vb所示化合物的其他实施方案中，X是硫(S)。在本发明式III所示化合物、式IIIa所示化合物、式IVa所示化合物、式IVb所示化合物、式Va所示化合物或者式Vb所示化合物的依旧其他的实施方案中，X是-(NR8)-，其中，R8独立地选自由氢、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)取代的烷基、-(C3-C9)环烷基、-(C3-C9)取代的环烷基和-O-(C1-C6)烷基所组成的组中。
本发明其他优选的实施方案包括式IIIa所示化合物，其中Q是杂芳基或者任选取代的杂芳基基团。在四个独立的可选择的优选的式IIIa化合物的实施方案中，Q是任选取代的单环杂芳基、任选取代的双环杂芳基、任选取代的双环杂芳基，条件是该双环杂芳基不是吲哚基或者取代的吲哚基，或者任选取代的三环杂芳基。任选取代基如果存在的话，独立地选自那些对于芳基，杂芳基，-O-芳基，-S-芳基，-O-杂芳基和-S-杂芳基时描述的取代基。
本发明其他优选的实施方案包括式IVa所示化合物、式IVb所示化合物、式Va所示化合物、式Vb所示化合物，其中Q是杂芳基或者任选取代的杂芳基基团。在四个独立的可选择的优选的式IVa所示化合物、式IVb所示化合物、式Va所示化合物、式Vb所示化合物的实施方案中，Q是任选取代的单环杂芳基、任选取代的双环杂芳基、任选取代的双环杂芳基，条件是该双环杂芳基不是吲哚基或者取代的吲哚基，或者任选取代的三环杂芳基。在一种更为优选的实施方案中，Q是一种任选取代的含氮杂芳基基团。在相关的实施方案中，Q是一种任选取代的吲哚基。任选取代基如果存在的话，独立地选自那些对于芳基，杂芳基，-O-芳基，-S-芳基，-O-杂芳基和-S-杂芳基时描述的取代基。
本发明优选的实施方案包括式IVa和IVb化合物的混合物，包括外消旋混合物。在另一个优选的实施方案中，式IVa和IVb化合物是(±)-顺式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮分离的对映异构体。在这些实施方案中，以混合物的形式准备进行(±)-顺式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮的制备，从起始材料1，2，3，4-四氢喹啉和吲哚-3-乙酰胺开始。1，2，3，4-四氢喹啉被变为如实施例1、步骤1-5所描写的5，6-二氢-4H-吡咯[3，2，1-ij]喹啉-1-基)氧代乙酸甲酯。如实施例1、步骤6的描述，5，6-二氢-4H-吡咯[3，2，1-ij]喹啉-1-基)氧代乙酸甲酯与吲哚-3-乙酰胺发生反应，从而产生3-(5，6-二氢-4H-吡咯[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯-2，5-二酮。然后，使用过程B，按照实施例2的描述，通过催化加氢作用制备(±)-顺式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮。
本发明优选的实施方案还包括式Va和Vb化合物的混合物，包括外消旋混合物。在另一个优选的实施方案中，式Va和Vb化合物是(±)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮分离的对映异构。在这种实施方案中，该化合物以一种混合物被制备，首先按照上面描述的方法制备(±)-顺式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮。然后，用叔丁醇钾在叔丁醇中的混合物处理顺式化合物的混合物，从而获得如实施例3中描述的(±)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮。
本发明化合物的所有立体异构体或者以混合物的形式或者以纯的或者基本上纯的形式被包括在本发明中，包括外消旋混合物结晶形态和各个异构体的结晶形态。本发明化合物的定义包含所有可能的立体异构体(例如，对于每种不对称中心的R构象和S构象)以及他们的混合物。其中尤其包括消旋形式和具有指定活性的分离的光学异构体。所述消旋形式可以通过物理方法进行拆分，例如，比方说，分馏结晶作用、非对映体衍生物的分离或者结晶作用、通过手性柱型色层分离法或者超临界流体色谱法分离。各自的光学异构体可以通过常用的方法从外消旋物中获得，所述常用的方法，例如，比方说，在结晶之后与一种旋光活性的酸形成盐。此外，所有的几何异构体，例如，双键的E-构象和Z-构象，都包括在本发明的范围之内，除非另有说明。本发明的某些化合物可以以互变异构的形式存在。所有这些化合物的互变异构形式被认为包括在本发明的范围内，除非另有说明。本发明还包括类似物或者衍生物的一种或者一种以上的同质异构混合物。
如这里所使用的术语“盐”是一种药学上可接受的盐，并且可以包括酸加成盐，包括盐酸盐，氢溴酸盐，磷酸盐，硫酸酯，氢硫酸酯，烷基磺酸盐，芳基磺酸盐，醋酸盐，安息香酸盐，柠檬酸，顺丁烯二酸，延胡索酸盐，琥珀酸盐，乳酸盐，和酒石酸盐；碱金属阳离子，比如Na+，K+，Li+，以及碱土金属盐，例如镁、或者钙、或者有机胺盐。
如这里所使用的术语“代谢物”是指式III所示化合物、式IIIa所示化合物、式IVa所示化合物、式IVb所示化合物、式Va所示化合物、或者式Vb所示化合物或其药学上可接受的盐、类似物或者衍生物的新陈代谢产物，该产物在体内与所述式III所示化合物、式IIIa所示化合物、式IVa所示化合物、式IVb所示化合物、式Va所示化合物、或者式Vb所示化合物显示类似的活性。
如这里所使用的，术语“前体药物”是指与一种或者一种以上前-部分以共价键联系的式III所示化合物、式IIIa所示化合物、式IVa所示化合物、式IVb所示化合物、式Va所示化合物、或者式Vb所示化合物，所述前-部分例如氨基酸部分或者其他的水溶解性部分。通过水解、氧化、和/或酶催化释放机制，式III所示化合物、式IIIa所示化合物、式IVa所示化合物、式IVb所示化合物、式Va所示化合物、或者式Vb所示化合物可以从前-部分中释放。在一种实施方案中，本发明的前体药物显示了附加的优势，即，增加的水溶解性、改善的稳定性、和改善的药代动力学曲线。所述前-部分，例如，一种氨基酸部分或者其他的水溶解性部分，例如，R4内部的盐酸盐，可以根据溶解性、稳定性、生物可用性、和/或体内传递或者吸收进行选择。
3.吡咯喹啉基-吡咯-2，5-二酮和吡咯并喹啉基-吡咯烷-2， 5-二酮的合成
制备有机分子和包括使用保护基团的功能性基团转化和处理的标准合成方法和步骤可以从相关的科学文献或者该领域标准参考书中获得。尽管不限于任何一种或者若干种来源，公知的有机合成的参考文献包括：Smith，M.B.；March，J.March’sAdvanced Organic Chemistry：Reactions，Mechanisms，andStructure，5thed.；John Wiley&Sons：New York，2001(Smith，M.B.；March，J.与2001年出版的“March高级有机化学：反应、机制和结构”第5版；John Wiley&Sons出版社，纽约)；和Greene，T.W.；Wuts，P.G.M.Protective Groups in Organic Synthesis，3rd；John Wiley&Sons：New York，1999.(Greene，T.W.；Wuts，P.G.M于1999年出版的“有机合成中的保护基团”第三版，John Wiley&Sons出版社，纽约)以下对合成方法的表述只是用于说明，并不是限制本发明式III所示化合物、式IIIa所示化合物、式IVa所示化合物、式IVb所示化合物、式Va所示化合物或者式Vb所示化合物制备的一般步骤。
3.1R4是氢的吡咯喹啉基-吡咯-2，5-二酮和吡咯并喹啉基- 吡咯烷-2，5-二酮的一般合成步骤
本发明提供式III所示吡咯喹啉基-吡咯-2，5-二酮化合物、式IIIa所示吡咯喹啉基-吡咯-2，5-二酮化合物、式IVa所示吡咯喹啉基-吡咯-2，5-二酮化合物、式IVb所示吡咯喹啉基-吡咯-2，5-二酮化合物、式Va所示吡咯喹啉基-吡咯-2，5-二酮化合物或者式Vb所示吡咯喹啉基-吡咯-2，5-二酮化合物。如方案1所示，本发明式III所示化合物、式IIIa所示化合物、式IVa所示化合物、式IVb所示化合物、式Va所示化合物或者式Vb所示化合物可通过一些列反应制备，这些反应始于式I所示的5，6-二氢-4H-吡咯[3，2，1-ij]喹啉-1-基)乙醛酸甲酯与式II所示的酰胺生成式III所示的3-(5，6-二氢-4H-吡咯[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯-2，5-二酮，包括式IIIa化合物，其中，R4是氢。
3.1.1.其中R4是氢的式III所示的3-(5，6-二氢-4H-吡咯 [3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯-2，5-二酮的 合成
用于生成其中R4是氢的式III所示的化合物，包括式IIIa所示的化合物的式I的酯和式II化合物的缩合反应可以在碱存在的条件下，在任何适合的无水极性非质子溶剂中进行，所述无水极性非质子溶剂包括但是不局限于，四氢呋喃(THF)、四氢吡喃、***等等。对于该反应，适合的式I的酯包括，但是不局限于，烷基酯，其中R9是(C1-C4)烷基的烷基酯，优选的酯包括甲基酯和乙基酯。可用于该反应的适当的碱包括低分子量烷基醇的碱金属盐，所述低分子量烷基醇的碱金属盐包括，但是不局限于，甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、和叔丁醇的碱金属盐。优选的低分子量烷基醇的碱金属盐包括钠盐和钾盐，优选的碱式叔丁醇钾(tBuOK)。典型地，所述反应在0℃条件下进行2小时，然而，时间和温度的改变取决于式I化合物和式II化合物上存在的特定取代基和所使用的溶剂。反应温度在-78℃到37℃之间变化，并且优选为-35℃至25℃，或者更优选为-15℃至10℃。反应时间通常随着所使用的温度相反的变化，可使用的适合的时间为大约15分钟至24小时，更优选为大约30分钟至12小时，并且更优选为1小时至6小时。
3.1.2.R4是氢的式IVa、IVb、Va和Vb的化合物的制备
其中R4是氢的式III和式IIIa化合物的还原，生成相应的式IVa、IVb、Va、或者Vb所示的3-(5，6-二氢-4H-吡咯[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮，该反应可以采用多种方法进行，包括，但是不局限于采用锌-汞还原法(步骤A)、催化加氢作用(步骤B)和采用镁在甲醇中的溶液还原(步骤C)。如方案1所示，依赖于所选的还原反应和条件，反应将主要生成式IVa和IVb所示的化合物，或者主要生成式Va和Vb所示的化合物，或者式IVa、IVb、Va、Vb所示的化合物的混合物。
式IVa、IVb、Va、Vb所示的化合物的混合物可以通过采用锌-汞还原剂直接还原式III或者IIIa所示的化合物来制备。反应通常采用通过将锌粉与HgCl2去离子水混合物，随后用HCl酸化制备的新鲜的还原剂进行。干燥后，固体还原剂(锌-汞)适用于如实施例2步骤A所述，在干燥的HCl气氛下载回流的无水乙醇中还原式III或者IIIa所示的化合物，用于3-(5，6-二氢-4H-吡咯[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯-2，5-二酮的还原。
可选择的制备吡咯烷-2，5-二酮的方法是催化加氢，生成主要由式IVa和IVb所示的(±)-顺式-吡咯烷-2，5-二酮组成的混合物。对式III或者式IIIa所示的化合物进行催化加氢作用可以在无水乙醇中，在贵金属催化剂存在的条件下，在1个大气压氢气的条件下反应48小时。许多低分子量烷基醇可以被用于实施还原作用，包括正丙醇、异丙醇、乙醇或者甲醇。优选的醇是甲醇或者乙醇，并且最优选的是甲醇。负载于炭上的贵金属催化剂(例如，铂、钯、铑、钌等)优选用于还原III或者IIIa所示的化合物。在更优选的实施方案中，贵金属催化剂是活性炭上的钯。尽管在室温(25℃)以及1个大气压氢气的条件下反应12-48小时还原式III或者IIIa通常适用于制备吡咯烷-2，5-二酮，但氢气的压力、反应时间和反应温度可以是变化的。实施例2，步骤B中描述了3-(5，6-二氢-4H-吡咯[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯-2，5-二酮的催化加氢作用。
通过在无水醇中使用金属还原剂还原式III或者式IIIa所示的吡咯-2，5-二酮生成式Va和Vb化合物的混合物。优选的金属包括，钠、钙和镁，镁是较为优选的金属还原剂。通常通过在含有镁屑的醇中回流式III或者式IIIa所示的化合物，在氮气惰性气氛环境下反应30分钟至2小时，所述醇选自由甲醇、乙醇、正丙醇、和异丙醇所组成的组中。在优选的实施方案中，如实施例2步骤C所述，该反应在甲醇中进行了约40分钟，以用于制备(±)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮。
含有以顺式构型存在的吡咯烷环取代基的式IVa和/或IVb所示的化合物可被转化为其中取代基是反式构型的式Va和式Vb所示的化合物的混合物，或者在极性质子溶液中用碱处理，转化为式IVa、IVb、Va和Vb所有四种异构体的混合物。通常，反应使用在醇溶剂中的(C1-C4)烷基的碱金属盐(例如，在甲醇中的甲醇钠或者甲醇钾、乙醇中的乙醇钠或者乙醇钾、叔丁醇中的叔丁醇钠或者叔丁醇钾)，叔丁醇中的叔丁醇钾是优选的碱金属盐和溶剂的混合物。反应通常在从0℃至反应混合物的回流温度下进行4至48小时。在较为优选的实施方案中，反应在从室温(25℃)至混合物的回流温度下进行8至24小时，并且在更为优选的实施方案中，反应在大约50℃条件下，在位于叔丁醇内德叔丁醇钾混合物中进行约16小时。短的反应时间和低的温度有助于生成仍含有式IVa和/或式IVb所示化合物的混合物。
3.1.3.将芳基取代基或者杂芳基取代基引入式III所示化合 物、式IIIa所示化合物、式IVa所示化合物、式IVb所示化合物 和式Vb所示化合物
通过将取代的或者未被取代的芳基或者杂芳基硼酸与一种式III所示化合物、式IIIa所示化合物、式IVa所示化合物、式IVb所示化合物、式Va所示化合物、或者式Vb所示化合物上的芳香族卤素取代基发生反应，从而完成在本发明式III所示化合物、式IIIa所示化合物、式IVa所示化合物、式IVb所示化合物、式Va所示化合物、或者式Vb所示化合物的芳香环上引入其他取代的或者未被取代的芳基或者杂芳基。该反应通常通过加热含有芳基或者杂芳基溴化物或者碘化物的式III所示化合物、式IIIa所示化合物、式IVa所示化合物、式IVb所示化合物、式Va所示化合物、或者式Vb所示化合物混合物来进行，所述芳基或者杂芳基溴化物或者碘化物更优选是一种溴化芳基或者溴化杂芳基，在四(三苯基膦)钯存在的情况下，使用芳基或者杂芳基硼酸，在由5部份甲苯、5部分醇、1部分饱和NaHCO3和2部分水组成的溶剂混合物中，在100℃条件下，于氮气环境下反应5小时。之后，冷却至室温，所述混合物被乙酸乙酯提取并浓缩。使用硅胶色谱法纯化残余物。在一种优选的实施方案中，式III所示化合物、式IIIa所示化合物、式IVa所示化合物、式IVb所示化合物、式Va所示化合物、或者式Vb所示化合物的卤代化合物在Q基团的芳基或者杂芳基上功能性的含有卤素，从而通过将硼酸上的取代的芳基或者杂芳基基团引入Q取代基。在一种更优选的实施方案中，Q功能性是一种溴化了的芳香族或者杂芳香族Q功能性。在另一个更为优选的实施方案中，与硼酸起反应的卤化了的Q功能性是卤化的3-吲哚基。实施例31-34描述了取代的和未被取代的芳香族基团向式Va化合物和式Vb化合物的引入，使用溴化了的Q功能性，其中，Q是被溴化了的3-吲哚基。
包括2-噻吩基硼酸、3-噻吩基硼酸和2-萘基硼酸的芳香和杂芳香硼酸可从许多种商业来源获得，包括Sigma-Aldrich(St.Louis，MO)。可选择地，芳香的和杂芳香的硼酸可由相应的芳基或杂芳基溴化物通过与硼酸三异丙基酯在正丁基锂存在下反应并随后用HCl水溶液骤冷来制备(参例如见W.Li，等，J.Organic Chem.67：5394-97(2002)以及C.M.Marson，等，Tetrahedron59：4377-81(2003)。
3.1.4.其中R4-CH 2 R7的式III所示化合物、式IIIa所示化 合物、式IVa所示化合物、式IVb所示化合物、式Va所示化合 物、或者式Vb所示化合物的制备
其中R4是氢的式III所示化合物、式IIIa所示化合物、式IVa所示化合物、式IVb所示化合物、式Va所示化合物、或者式Vb所示化合物可转化为其中R4是-CH2R7的式III所示化合物、式IIIa所示化合物、式IVa所示化合物、式IVb所示化合物、式Va所示化合物、或者式Vb所示化合物。如路线2中显示的部分结构所示，所述转变自制备化合物的羟基亚甲基衍生物起始。
羟基亚甲基衍生物的制备可通过在四氢呋喃(THF)中将R4是氢的式III所示化合物、式IIIa所示化合物、式IVa所示化合物、式IVb所示化合物、式Va所示化合物、或者式Vb所示化合物与甲醛水溶液反应实现。通常的反应是采用等体积的THF和37％甲醛水溶液，并在室温下搅拌反应14-16小时。反应时间可在1-48小时内变化，温度可在0℃至50℃内变化，或者更优选在10℃至37℃内变化。反应完成后将其在水和有机溶剂(通常是乙酸乙酯)之间分配。有机层用硫酸钠干燥、浓缩，如果必要采用硅胶色谱法以获得羟基亚甲基产品。3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮的羟基亚甲基衍生物3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-1-羟甲基-4(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮的制备在实施例56步骤1中描述。
R4是-CH2R7、并且R7是磷酸酯(-O-P(＝O)(OH)2)、单烷基磷酸酯(例如-O-P(＝O)(-OH)(-O-(C1-C6)烷基))、双烷基磷酸酯(例如-O-P(＝O)(-O-(C1-C6)烷基)2)单苄基磷酸酯(-O-P(＝O)(-OH)(-O-(CH2)-苯基))、或双苄基磷酸酯(-O-P(＝O)(-O-(CH2)-苯基)2)的式III所示化合物、式IIIa所示化合物、式IVa所示化合物、式IVb所示化合物、式Va所示化合物、或者式Vb所示化合物可由所需的羟基亚甲基衍生物和合适地取代的磷酸通过任何适合在磷酸化合物与羟基亚甲基衍生物之间形成磷酸酯键的反应来制备。在一种优选的方法中，磷酸酯的形成是通过式III所示化合物、式IIIa所示化合物、式IVa所示化合物、式IVb所示化合物、式Va所示化合物、或者式Vb所示化合物的羟基亚甲基衍生物与经合适地保护的氨基磷酸酯反应随后脱保护形成的。与所需的氨基磷酸酯的反应通常是在无水THF中室温下进行的。加入氨基磷酸酯后，将反应用四唑(3％的乙腈溶液)处理并搅拌5分钟至1小时，然后将反应冷却到-78℃。将冷却的反应用间氯过苯甲酸处理，并且在-78℃搅拌5分钟后，将反应加热到室温并且再搅拌5分钟。除去溶剂后，采用乙酸乙酯己烷通过硅胶快速色谱法纯化产品。保护基通过合适的脱保护反应除去。当所使用的氨基磷酸酯是二苄基氨基磷酸酯时，苄基保护基可通过在室温、1个大气压氢气下，于Pd/C上氢化化合物除去。从3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-1-羟甲基-4(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮制备磷酸单-[3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4(1H-吲哚-3-基)-2，5-二氧代-吡咯烷-1-基甲基)酯在实施例56步骤2-3中描述。
其中R7是羧酸基或氨基羧酸基的式III所示化合物、式IIIa所示化合物、式IVa所示化合物、式IVb所示化合物、式Va所示化合物、或者式Vb所示化合物可在适合酯键形成的条件下将所需的羟基亚甲基衍生物与羧酸或氨基羧酸(氨基酸)偶联来制备。许多种脱水剂，包括DCC(二环己基碳二亚胺)、HBTU(O-(苯并***-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基六氟磷酸脲阳离子)或BOP((苯并***-1-基氧基)三(二甲基氨基)六氟磷酸鏻阳离子)可用于促使酯键的形成。在优选的实施方式中，反应在室温条件下在无水THF中在HBTU(O-(苯并***-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基六氟磷酸脲阳离子)和DIEPA(N，N-二异丙基乙胺)的存在下进行10小时至24小时。在脱水反应完成后，在减压下除去溶剂，将化合物收集在有机溶剂(例如乙酸乙酯)中并用水洗。干燥有机层并且需要时用硅胶色谱法纯化残余物。
当R7是氨基羧酸基时，引入氨基羧酸基的起始原料必须含有经合适地保护的胺。许多种合适的胺保护基可有利地使用，包括苯甲氧甲酰基保护的(carbobenzyloxy-protected)胺(例如所述反应可采用N-苯甲氧甲酰基甘氨酸或N-苯甲氧甲酰基丙胺酸等)。随后的脱保护将会生成游离的产物。当使用的保护基是苯甲氧甲酰基时，脱保护可通过在室温、钯炭(Pd/C)存在下和1个大气压氢气下用在乙酸乙酯中的HCl(4M)处理悬浮在甲醇中的胺保护的产品1-3小时而获得。实施例58-60描述了其中R7是羧酸基或氨基羧酸基的化合物的制备。
其中R7是肽的式III所示化合物、式IIIa所示化合物、式IVa所示化合物、式IVb所示化合物、式Va所示化合物、或者式Vb所示化合物可通过将所需的羟基亚甲基衍生物与带有游离羧酸基的肽偶联以生成酯键来制备。肽的羧基官能团和羟基亚甲基在酯键内的连接可使用合适地保护的肽进行，其带有例如由常规的N-保护基保护的游离胺基。适于形成酯键的条件包括那些使用脱水剂，例如那些在描述其中R4是-CH2R7并且R7是羧酸基、或氨基羧酸基的式III所示化合物、式IIIa所示化合物、式IVa所示化合物、式IVb所示化合物、式Va所示化合物、或者式Vb所示化合物的制备时所述的。
3.1.5.其中R4是-(C 1 -C 6 )烷基的式III所示化合物、式IIIa 所示化合物、式IVa所示化合物、式IVb所示化合物、式Va所 示化合物、或者式Vb所示化合物的制备
其中R4是-(C1-C6)烷基的式III所示化合物、式IIIa所示化合物、式IVa所示化合物、式IVb所示化合物、式Va所示化合物、或者式Vb所示化合物可通过将所需的其中R4是氢的式III所示化合物、式IIIa所示化合物、式IVa所示化合物、式IVb所示化合物、式Va所示化合物、或者式Vb所示化合物与(C1-C6)烷基卤化物在室温下在合适的碱存在的条件下反应来制备，其中卤素优选Cl、Br或I。合适的碱包括有机碱例如叔丁醇钾、甲醇钠和无机碱例如KOH、NaOH和K2CO3。合适的溶剂包括极性非质子溶剂例如DMSO、THF、二氧杂环己烷或其它醚或DMF。在另一个可选择的实施方式中，将其中R4是氢的式III所示化合物、式IIIa所示化合物、式IVa所示化合物、式IVb所示化合物、式Va所示化合物、或者式Vb所示化合物与无机或有机碱反应生成式III所示化合物、式IIIa所示化合物、式IVa所示化合物、式IVb所示化合物、式Va所示化合物、或者式Vb所示化合物的共轭碱，并随后将该共轭碱与烷基卤化物反应。当烷基被引入到式III或IIIa化合物时，所得烷基化的化合物可通过采用在I(b)(1)部分描述的还原步骤被还原成式IVa所示化合物和式Ivb所示的化合物、式Va所示的化合物和式Vb所示的化合物或式IVa、IVb、Va和Vb所示的化合物的混合物。实施例61描述了使用碘甲烷作为烷基化剂来制备3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4(1-甲基吲哚-3-基)-1-甲基吡咯-2，5-二酮，并且将其通过催化氢化还原生成(±)-顺式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4(1-甲基吲哚-3-基)-1-甲基吡咯烷-2，5-二酮。
其中R4是-(C1-C6)烷基的式III所示化合物、式IIIa所示化合物、式IVa所示化合物、式IVb所示化合物、式Va所示化合物、或者式Vb所示化合物可通过将所需的其中R4是氢的式III所示化合物、式IIIa所示化合物、式IVa所示化合物、式IVb所示化合物、式Va所示化合物、或者式Vb所示化合物与(C1-C6)烷基醇在diethylzodicarboxylate(DEAD)和三苯基膦存在下反应来制备。(参例如见Mitsunobu，O.；Wade，M.；Sano，T.J.Am Chem.Soc.94：694(1972)；Hughes，D.L，Organic Reactions，42；335-656(1992))。该反应可在许多种溶剂中进行，包括四氢呋喃(THF)、二氯甲烷、氯仿、乙腈和苯，优选的溶剂是四氢呋喃(THF)。
3.1.6.式III所示化合物、式IIIa所示化合物、式IVa所示 化合物、式IVb所示化合物、式Va所示化合物、或者式Vb所示 化合物的分离
当需要分离具有式III、IIIa、IVa、IVb、Va或Vb结构的单独的产物时，可将所述产物通过色谱法在一种或多种色谱介质中分离。色谱法可在制备规模或分析规模下进行，以鉴定样品中的产物并测定其纯度。尽管任何合适的色谱介质包括但不限于二氧化硅、反相、离子交换、手性色谱介质或其任意组合，均可有利地用于分离，但是特定色谱介质对于分离具有式III、IIIa、IVa、IVb、Va和Vb结构的产物的分离的适应性将依赖于存在于所述化合物中的取代基。在某些优选的实施方式中，色谱分离采用HPLC来进行。在其他优选的实施方式中，分离采用超临界流体色谱法来实施。当采用超临界流体色谱法时，CO2或CO2与其它溶剂包括乙腈(CAN)、甲醇、乙醇、异丙醇或己烷是优选的流动相，最优选是CO2与甲醇的混合物。许多种可在超临界流体色谱法中使用的色谱介质(固定相)包括但不限于ChiralCel OA、OB、OD、或OJ；ChiralPak AD或AS；Cyclobond I、II或III；和Chirobiotic T、V、和R介质。
在更优选的实施方式中，当产物是式IVa、IVb、Va或Vb的单独的异构体时，含有二种或更多种异构体形式的混合物可采用超临界流体色谱法在手性介质中被分离。在一个更优选的实施方式中，分离是在CHIRALPAKAD柱(Daicel(U.S.A.)Inc.FortLee，NJ)上进行的。在该实施方式中，将在甲醇和乙腈的混合物或在乙腈中的产物施用到AD柱上，并且随后用在CO2(65％)中的35％的甲醇洗脱。3(R)，4(S)-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮和3(S)，4(R)-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮在CHIRALPAKAD柱上的分离在实施例4中描述。(+)反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮和(-)反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮的分离在实施例5中描述。
式III所示化合物、式IIIa所示化合物、式IVa所示化合物、式IVb所示化合物、式Va所示化合物、或者式Vb所示化合物的个别外消旋形式也可采用物理方法分离，例如，分步结晶或非对映异构体衍生物的结晶。此外，个别光学异构体可自外消旋混合物通过常规方法如与光学活性酸成盐，然后在合适时通过结晶获得。
3.2.其中Y是键的式I和II化合物的制备
在合成式III和IIIa的吡咯并喹啉基-吡咯-2，5-二酮时所使用的式I和II所示的化合物可通过购买或通过如下所述的各种合成途径获得。
3.2.1.其中Y是键的式I化合物的制备
式I化合物可由相应的式A化合物制备，其中X选自由-(CH2)-、-(NR8)-、S和O组成的组中，R8选自由氢、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)取代的烷基、-(C3-C9)环烷基、-(C3-C9)取代的环烷基、和-O-(C1-C6)烷基，并且m是1或2。式A的示例性化合物包括1，2，3，4-四氢喹啉、1，2，3，4-四氢-喹喔啉、3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪、3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪、2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂卓、2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂卓、6，7，8，9-四氢-5-氧杂-9-氮杂-苯并环庚烯、或2，3，4，5-四氢-苯并[b][1，4]硫氮杂卓(thiazepine)。所述制备以式A化合物转化为相应的式B所示的3-取代的-2-氧代丙酸乙酯。式B的乙酯环化形成式C所示的化合物，再转化为游离酸C，再脱去羧基生成所需的三环产物E。随后三环产物E与草酰氯反应并在醇碱中纯化(work-up)生成相应的式I化合物。方案3说明了由式A化合物起始的反应序列，并且在实施例1步骤1-5中对从1，2，3，4-四氢喹啉和溴乙基丙酮酸酯(3-溴-丙酮酸乙酯)制备式I的5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)乙醛酸甲酯加以了进一步说明。
从式A化合物，通过方案3的反应序列转化为式I化合物的某些合适的条件在这里描述。式A化合物可通过在室温下在无水醚如四氢呋喃(THF)中用溴乙基丙酮酸酯处理24小时转化为相应的式B的3-取代的-2-氧代丙酸乙酯。在大约125℃下，用在2-甲氧基乙醇中的无水MgCl2处理式B的3-取代的-2-氧代丙酸乙酯30分钟至2小时，优选1小时，生成相应的式C的三环羧酸酯。然后通过在碱水溶液中水解将该化合物转化为式D的游离酸。在优选实施方式中，该反应在碱包括但不限于NaOH或KOH的水溶液中在作为助溶剂的醇的存在下进行。优选的醇助溶剂包括甲醇、乙醇、正丙醇和异丙醇，乙醇是更优选的助溶剂。尽管反应时间和温度可根据需要而改变，但反应通常通过将混合物加热回流2小时进行。式D化合物的氧化脱羧作用可通过各种适于芳香酸脱羧的程序进行。在优选的实施方式中，式D化合物的脱羧作用可通过将所述游离酸与亚铬酸铜(CuO-Cr2O3)一同在喹诺酮中加热约2小时生成式E的脱羧产物。式E化合物转化为式I化合物可通过与草酰氯反应，然后用无水醇和醇的碱金属盐(优选甲醇钠或乙醇钠)的混合物处理实现。草酰氯与式E化合物的反应通常在无水极性非质子溶剂包括醚中在约-78℃至约10℃的温度下进行。在优选实施方式中，该反应采用醚作为溶剂在约-25℃至约5℃的温度下进行。在更优选的实施方式中，该反应在0℃下进行。用于进行该反应的优选的溶剂包括但不限于四氢呋喃(THF)、四氢吡喃、二***等等。
方案3：其中Y是键的式I化合物的制备
3.2.2.式II化合物的制备
式II化合物是取代的乙酰胺，其可通过购买或用市售的起始原料来制备。市售的乙酰胺包括吲哚-3-乙酰胺、2-(5-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰胺、2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙酰胺、2-(4-羟基-1H-吲哚-3-基)乙酰胺、2-苯基乙酰胺、2-(4-甲基苯基)乙酰胺、4-羟基苯基乙酰胺、4-羟基苯基乙酰胺、N-环戊基-2-(4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-3-喹啉基)乙酰胺、2-苯氧基乙酰胺、2-(2-甲基苯氧基)乙酰胺、2-(4-氟代苯氧基)乙酰胺、2-(4-吡啶基)乙酰胺和2-[(4-氯苯基)硫烷基]乙酰胺可通过多种来源获得，包括SigmaAldrich Chemical Co.，St.Louis Mo。式II化合物也可通过将游离酸转化为其酰氯然后与氨反应而由它的相应的游离酸制备。
3.3.制备吡咯并喹啉基-吡咯烷-2，5-二酮的其它途径
除了上面所描述的那些制备吡咯并喹啉基-吡咯烷-2，5-二酮的途径以外，其他制备作为(±)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮的实例的化合物的途径在实施例62-64中描述。
4.药物组合物及剂型
本发明的药物化合物被配制成与其所需的给药途径相容的形式。给药途径的例子包括非胃肠道给药，例如静脉内给药、皮内给药、皮下给药、经口(oral)给药(例如吸入)、经皮给药(局部给药)、以及透粘膜给药。用于非胃肠道给药、皮内给药、或皮下给药的溶液或混悬液可以包括下列组分：用于注射的无菌稀释剂(如水)、盐水溶液、不挥发油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它合成溶剂；抗菌剂(如苯甲醇或对羟基苯甲酸甲酯)；抗氧化剂(如抗坏血酸或亚硫酸氢钠)；螯合剂(如乙二胺四乙酸)；缓冲剂(如醋酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐、以及用于调整张度(tonicity)的物质如氯化钠或葡萄糖)。PH值可由酸碱调节，例如盐酸或氢氧化钠。非胃肠道制剂可以被封装于玻璃或塑料的安瓿、一次性注射器或多剂量瓶中。
本发明的化合物或药物组合物可以通过许多当前已经熟知的用于化学疗法治疗的方法对对象给药。例如，对癌症的治疗，本发明的化合物可以被直接注射入肿瘤、注射入血流或体腔、或口服或采用贴剂经过皮肤施用。所选的剂量应足以构成有效治疗但不高到产生不可接受的副作用。病人的疾病情况的状态(例如癌症、前期癌等)和健康状况在治疗期间和治疗后的一段合理时间内应优选被严密观察。
本文所使用的术语“治疗有效量”是指用来治疗、减轻、或预防某一特定疾病或病变，或体现可检测到的治疗的或抑制的效果的药物的量。该效果可以用任何本领域已知的鉴定方法检测。对某个对象的精确的有效量取决于该对象的体重、尺寸以及健康状况；病变的性质和程度；以及所选择给药的疗法或疗法的组合来确定。对一给定情况的治疗有效量可由在临床医师经验和判断范围内的例行检查所确定。在一优选方面，要治疗的该疾病或病变为癌症。在另一方面要治疗的该疾病或病变为细胞增生性疾病。
对任何化合物，治疗有效量可以通过细胞培养测定或动物模型初步估算，其中，细胞培养测定例如赘生性细胞培养测定；动物模型通常为大鼠、小鼠、兔子、狗、或猪。动物模型也可以被用来确定合适的浓度范围和给药途径。这些信息可以被用来确定可用于对人给药的剂量或途径。治疗/预防效力和毒性可以在细胞培养物或实验动物以标准药学程序测定，例如，ED50(对群体中的50％治疗上有效的剂量)和LD50(对群体中的50％致命的剂量)。毒性剂量与治疗有效剂量之比为治疗指数，它可以表达为LD50/ED50的比值。优选具有较大的治疗指数的药物组合物。剂量可根据所使用的剂型、病人敏感性、以及给药途径可以在这一范围内变化。
调整剂量和给药方式以提供足够的水平的活性药物或保持所需的效果。可能需要考虑的因素包括疾病状态的严重程度、对象的整体健康状态、年龄、体重、性别、给药的时间和频率、药物组合、反应敏感度、以及对治疗的耐受力/反应。取决于特定制剂的半衰期或清除率，长效药物组合物可以每隔3至4天、每星期给药、或每两星期给药一次。
含有本发明活性化合物的药物组合物可能以通常已知的方式制造，例如通过常规混合、溶解、造粒、锭剂制作、研磨、乳化、包封、截留(entrapping)、或冻干工艺。药物组合物可能以传统方式制造，采用一种或多种药物学可接受的载体。这些载体包含有更易于将活性化合物处理成可以药用的制剂的赋形剂和/或赋形剂。当然，合适的制剂要根据所选择的给药途径而定。
适合于注射用途的药用化合物包括无菌水溶液(当为水溶性时)或分散体以及用于无菌可注射水溶液或分散体的临时(extemporaneous)制剂的无菌粉末。对于静脉给药，合适的载体包括生理盐水、抑菌水、Cremophor ELTM(BASF，Parsippany，N.J.)或磷酸盐缓冲生理盐水(PBS)。在所有情况下，该组合物必须为无菌的并且应为易于注射的液体。在制造和储存情况下，该组合物必须为稳定的并且必须在贮存中防止微生物(例如细菌和真菌)的污染作用。该载体可以为溶剂或分散剂并包含例如，水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、以及液态聚乙二醇等等)、以及合适的上述物质的混合物。适当的流动性可以通过，例如，使用包衣(如卵磷脂)，在分散时保持所需要的颗粒大小以及使用表面活性剂等方式保持。防止微生物作用可以使用各种抑菌的和抗真菌剂，例如，对羟基苯甲酸酯、三氯叔丁醇、苯酚、抗坏血酸、硫柳汞等等实现。在许多情况下，在组合物中优选包括等张剂，例如，糖、多元醇(如甘露醇、山梨糖醇、氯化钠)。可注射组合物的延长吸收可以通过在组合物中包含吸收延迟剂(例如，单硬脂酸铝和明胶)实现。
可以通过将所需量的活性化合物和所需的一种或多种上面所列的成分一起加入到一种合适的溶剂中，然后经过过滤灭菌来制备无菌的可注射溶液。通常，可以通过将活性化合物加入一种包含一种基本的分散介质以及所需的其他上面所列的成分的无菌赋形物中来制备分散体。如需要用于制备无菌可注射溶液的无菌粉末，制备方法为真空干燥和冷冻干燥以生成活性成分的粉末，加上来自前述无菌过滤溶液中的任一所需的成分。
口服组合物通常包括惰性稀释剂或可食用的药物学可接受的载体。它们可以被封装进胶囊中或压制进药片中。为了口服治疗给药的目的，该活性化合物可以加入赋形剂中并以药片、含片、或胶囊的形式使用。口服组合物也可以使用用作漱口剂的液体载体制备，其中在液体载体中的化合物经口施用并在漱口后被吐出或咽下。药物学相容的粘合剂、和/或辅料可以被加入作为组合物的一部分。片剂、丸剂、胶囊、锭剂等可以包含任何下列成分，或相似特性的化合物：粘合剂(如微晶纤维素、西黄蓍胶或明胶)；赋形剂(如淀粉或乳糖)；崩解剂(如褐藻酸、Primogel、或玉米淀粉)；润滑剂(如硬脂酸镁或Sterotes)；助流剂(如胶体二氧化硅)；甜味剂(如蔗糖或糖精)；或调味剂(如椒薄荷、水杨酸甲酯、或橙味剂)。
对于吸入给药，该化合物以喷雾剂的形式从加压的容器或配药器传递，所述容器或配药器中包含合适的推进剂例如气体如二氧化碳，或雾化器。
***给药也可以为透粘膜或经皮方式。对于透粘膜或经皮给药方式，适用于所需穿透的屏障的渗透剂在配方中被使用。这些渗透剂通常为本领域所公知，例如对透粘膜给药而言包括清洁剂、胆盐、以及夫西地酸衍生物。透粘膜给药可以通过鼻腔喷雾或栓剂实现。对于经皮给药，活性化合物被配制成本领域通常已知的油膏、软膏、凝胶或乳膏。
在一方面，活性化合物与将保护化合物以防止其从身体中迅速清楚的药物学可接受的载体一起制备，如控制释放剂型，包括埋植剂和微囊传递***。可以使用可生物降解的、生物相容性聚合物，如亚乙基乙烯醋酸酯、聚酐、聚乙醇酸、胶原、聚原酸酯类、以及聚乳酸。这些剂型的制备对于本领域技术人员而言将是显而易见的。该材料也可以商业方式从Alza Corporation and Nova Pharmaceuticals，Inc.得到。脂质混悬液(包括靶向受感染细胞的带有抗病毒抗原的单克隆抗体的脂质体)也可以被用作药物学可接受的载体。这些可以使用本领域技术人员所熟知的方法(如美国专利第4,522,811号中所述)制备。
配制口服或非胃肠道的剂量单位形式的组合物特别有优势，因其易于给药并剂量一致。这里所说的剂量单位形式是指物理上离散的适于以单位剂量用于要治疗的对象的单元；每个单元含有预定量的计算能产生所需的治疗效果的活性化合物以及所需的药用载体。本发明的剂量单位形式的具体规格取决于并直接依赖于该活性化合物独特的特性和要达到的特定的治疗效果。
在治疗应用中，用于本发明的药物组合物的剂量随药物、年龄、体重、以及接受其的病人的临床状况，以及进行治疗的临床医师或从业者的经验和判断的不同，以及其它影响所选剂量的因素而变化。通常，剂量应足够导致肿瘤生长减慢，优选为肿瘤生长消退，并还优选为导致肿瘤完全消退。剂量范围可以从每天约0.01毫克/千克到每天约3000毫克/千克。在优选的方面，剂量范围可以从每天约1毫克/千克到每天约1000毫克/千克。在一方面，单独的、分开的、或连续的剂量形式的剂量的范围为约0.1毫克/天到约50克/天；或约0.1毫克/天到约25克/天；或约0.1毫克/天到约10克/天；或约0.1毫克/天到约3克/天；或约0.1毫克/天到约1克/天(这意味着可以随病人体重的kg数，体表面积的平方米数，和年龄来调整剂量)。药物的有效剂量是其提供了由临床医师或其他有资格的观察者注意到的客观的，可识别的改善。例如，病人中肿瘤的消退可以参考肿瘤的直径来测量。肿瘤直径的减小表示了肿瘤消退。肿瘤消退也可表现为停止治疗后肿瘤不再复发。本文中所使用的术语“剂量有效方式”是指在对象或细胞中产生所需的生物学效果的活性化合物的量。
优选地，(-)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮以360毫克的剂量被给药，每天给药两次，最大日给药剂量为720毫克。选择性的，(-)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮对主体或者病人以10毫克的初始剂量每日给药两次，最大给药日剂量为20毫克，随后剂量扩大到给药360毫克，每日给药两次，最大日给药剂量为720毫克。(-)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮优选的剂量形式包括，但是不局限于，锭剂、片剂、丸剂和冷冻干燥粉末。举例来说，对主体或者患者每日给药两次，每次给药一个360毫克的锭剂，或者，作为选择，每日给药两次，每次给药2个180毫克的锭剂，最大日给药剂量为720毫克。(-)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮的锭剂或者片剂还可以被配制在60毫克的剂量中。
药物组合物可以包括这里描述的任意一种化合物的共同制剂。
药物组合物可以和给药说明一起包含在容器，包装，或配药器中。
实施例
下面提供的实施例用以进一步说明本发明不同的特征。所述实施例也用来说明可用于实施本发明的方法。这些实施例并不限制所要求保护的本发明。
实施例1.3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ii]喹啉-1-基) -4(1H-吲哚-3-基)吡咯-2，5-二酮的制备
在30分钟内逐滴向1，2，3，4-四氢喹啉(100毫升)的无水四氢呋喃(300毫升)溶液加入溴乙基丙酮酸酯(53毫升)。将混合物在室温下搅拌24小时。将反应混合物过滤后，用四氢呋喃(100毫升)洗涤固体。将滤液蒸发至干燥生成117克褐色油状的3-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-2-氧代丙酸乙酯。
将无水氯化镁(29.4克，0.31摩尔)混悬于2-甲氧基乙醇(400毫升)之中，并且将混合物在125℃搅拌15分钟。然后加入3-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-2-氧代丙酸乙酯(76.57克0.31摩尔)在2-甲氧基乙醇(100毫升)中的溶液，并将混合物在125℃搅拌60分钟。将该混合物进一步回流搅拌5小时，冷却并且蒸发至干燥。残渣随后用2M盐酸(500毫升)被酸化然后用二氯甲烷(3×500毫升)萃取。合并的有机层随后用5％碳酸氢钠溶液洗涤并在蒸发干燥前用无水硫酸镁干燥。残渣随后用硅胶色谱柱提纯，用乙酸乙酯/己烷(1∶4)洗脱以生成5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-羧酸乙酯(31.0克，47％)。1H NMR(CDCl3)400MHz：7.9(d，1H，J＝8Hz)，7.79(s，1H)，7.17(m，1H)，6.99(d，1H，J＝7.2Hz)，4.37(m，2H)，4.18(t，2H，J＝5.6Hz)，3.0(t，2H，J＝6Hz)，2.24(t，2H，J＝6Hz)，1.42(t，3H，J＝7.2Hz)
加入氢氧化钠(30.8克，0.77摩尔)至5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-羧酸乙酯(31克，0.14摩尔)的乙醇(200毫升)和水(200毫升)的溶液中。在冷却至室温并用水(2.64升)稀释以前，将混合物加热回流2小时。然后用二氯甲烷(2×300毫升)洗涤该混合物并用浓盐酸将水层酸化至pH值1.0。形成的沉淀物通过过滤收集，用水洗涤后干燥生成暗黄色固体状的5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-羧酸(23克，85％)。1H NMR(DMSO-d6)400MHz：11.95(brs，1H)，7.96(s，1H)，7.69(d，1H，J＝8.4Hz)，7.06(t，1H，J＝6.8Hz)，6.92(d，1H，J＝6.8Hz)，4.19(t，2H，J＝6Hz)，2.91(t，2H，J＝6Hz)，2.11(t，2H，J＝5.6Hz).
将5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-羧酸(37.5克，0.186摩尔)、亚铬酸铜(13.5克，43毫摩尔)和喹啉(180毫升)在搅拌下加热到185℃2小时。然后将该混合物冷却，用二氯甲烷(1升)稀释，并使用hyflo过滤。用2M盐酸(2×600毫升)洗涤滤液，并且用2M氢氧化钠(150毫升)洗涤滤液两次，然后蒸发至干燥。残渣随后用硅胶色谱法提纯，用乙酸乙酯/己烷(1∶6)洗脱产生淡黄色固体状的5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉(21克，72％)。1H NMR(CDCl3)400MHz：7.44(dd，1H，J＝0.8 and 7.6Hz)，7.07(d，1H，J＝3.2Hz)，7.01(t，1H，J＝7.2Hz)，6.9(dd，1H，J＝0.8 and 6.8Hz)，6.43(d，1H，J＝3.2Hz)，4.16(t，2H，J＝6Hz)，2.99(t，2H，J＝6.4Hz)，2.24(m，2H).
0℃下，加入草酰氯(2.22毫升，25.3毫摩尔)至5，6-二氢-4H-吡咯并喹啉(4.0克，25.3毫摩尔)的无水***(300毫升)的溶液中。将该混合物在0℃下搅拌30-45分钟，然后冷却至-78℃。然后将甲醇钠在甲醇中的溶液(0.5M)(60毫升)缓慢加入并且使该混合物回暖至室温。然后用乙酸乙酯(200毫升)稀释该混合物，用水(100毫升)洗涤该混合物，随后用饱和的氯化钠水溶液(50毫升)洗涤该混合物。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并蒸发至干燥。残渣溶于乙酸乙酯(100毫升)后经过2英寸粗硅胶塞过滤并蒸发生成黄色固体状的5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)乙醛酸甲酯(5.3克，85％)。1H NMR(CDCl3)400MHz：8.3(s，1H)，8.14(d，1H)，7.22(t，1H)，7.04(d，1H)，4.2(t，2H)，3.95(s，3H)，3.0(t，2H)，2.3(t，2H).
0℃下在30分钟内向5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)乙醛酸甲酯(1.0克，4.12毫摩尔)和吲哚-3-乙酰胺(0.8克，4.5毫摩尔)在无水四氢呋喃的溶液中逐滴加入叔丁醇钾溶液(在四氢呋喃中1M)(12.4毫升，12.4毫摩尔)。将该混合物在0℃下搅拌2小时。然后加入浓盐酸(10毫升)，并将该混合物在室温下搅拌1小时。随后用乙酸乙酯(200毫升)稀释该混合物，用水(50毫升)和饱和氯化钠水溶液(50毫升)洗涤2次，然后用无水硫酸钠干燥有机层。将残渣用硅胶色谱法提纯，用乙酸乙酯/己烷(1∶4)洗脱以生成亮红色固体状的3-5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4(1H-吲哚-3-基)吡咯-2，5-二酮(1.2克，80％)。1H NMR(CDCl3)400MHz：8.5(brs，1H)，7.78(s，1H)，7.63(d，1H，J＝2.8Hz)，7.44(s，1H)，7.35(d，1H，J＝8Hz)，7.16(d，1H，J＝8.4Hz)，7.11(t，1H，J＝7.6Hz)，6.86(t，1H，J＝7.6Hz)，6.80(d，1H，J＝7.2Hz)，6.64(t，1H，J＝8Hz)，6.57(d，1H，J＝8Hz)，4.2(t，2H，J＝6Hz)，2.96(t，2H，J＝6Hz)，2.24(m，2H).
实施例2.(±)-顺式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij] 喹啉-1-基)-4(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮和(±)-反式 -3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4(1H-吲哚-3- 基)吡咯烷-2，5-二酮的制备
(±)-顺式化合物、(±)-反式化合物，或其混合物的制备是采用如步骤A至C中分别所述的还原条件获得。
步骤A：用锌/汞还原3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4(1H-吲哚-3-基)吡咯-2，5-二酮.
用于还原3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4(1H-吲哚-3-基)吡咯-2，5-二酮的活性锌-汞还原剂用金属锌和HgCl2来制备。将锌粉末(2.5克)和氯化汞(II)(0.25克)混悬入脱离子水(3毫升)并搅拌20分钟。然后加入几滴浓盐酸，随后搅拌该混合物几分钟。滤出固体，用脱离子水(50毫升)、乙醇(50毫升)洗涤，并干燥。
将3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4(1H-吲哚-3-基)吡咯-2，5-二酮(0.35克，95.4微摩尔)加入如上制备的锌(汞)还原剂在无水乙醇(50毫升)内的混悬液中。将该混合物加热回流30-60分钟，同时使干燥氯化氢气体缓慢通过该混合物。混合物然后被冷却、过滤和蒸发至干燥。然后加入5％碳酸钾溶液(150毫升)和乙酸乙酯(300毫升)。将有机层用无水硫酸镁干燥，然后被蒸发以生成(±)-顺式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮和(±)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮的2∶1的混合物(0.2克)。
步骤B：在钯碳存在下用氢气还原3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4(1H-吲哚-3-基)毗咯-2，5-二酮
将3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4(1H-吲哚-3-基)吡咯-2，5-二酮(16g，43.6mmol)和10％钯碳(Pd/C，湿催化剂)(8克)的混悬液在1个大气压的氢气下，在甲醇(600毫升)中室温下搅拌48小时。催化剂随后经过Celite床过滤，滤液被蒸发至干燥。将残渣再溶于甲醇中，并且产物通过加入冷水被沉淀。沉淀物被过滤，用水洗涤，并在真空下干燥以生成(±)-顺式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮(9.2克)。1H NMR(DMSO-d6)400MHz：11.56(s，1H)，10.66(s，1H)，7.43(d，1H，J＝7.6Hz)，7.14(d，2H，J＝8Hz)，6.86-6.97(m，4H)，6.78(t，1H，J＝7.2Hz)，6.69(d，1H，J＝6.8Hz)，4.88(dd，2H，J＝9.2 and 45.6Hz)，3.88(m，2H)，2.76(t，2H，J＝5.6Hz)，1.94(t，2H，J＝6Hz).
步骤C：在甲醇中用镁还原3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4(1H-吲哚-3-基)吡咯-2，5-二酮。
将镁屑(3.05克，0.125摩尔)加入3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4(1H-吲哚-3-基)吡咯-2，5-二酮(2.56克，6.97毫摩尔)在无水甲醇(100毫升)的溶液中，并在1个大气压的氮气下加热回流40分钟。冷却至室温后，将该混合物倒入乙酸乙酯(300毫升)中，用1M盐酸(300毫升)和水(500毫升)洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥并蒸发至干燥。然后残渣由硅胶色谱法使用40-50％在己烷中的乙酸乙酯提纯获得淡粉红色固体状的(±)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮(2.3克)。1H NMR(DMSO-d6)400MHz：11.54(s，1H)，11.03(s，1H)，7.32-7.4(m，4H)，7.17(d，1H，J＝7.2Hz)，7.07(t，1H，J＝7.6Hz)，6.96(t，1H，J＝7.6Hz)，6.82-6.89(m，2H)，4.5(dd，2H，J＝7.2and 20Hz)，4.07(t，2H，J＝5.2Hz)，2.87(t，2H，J＝6Hz)，2.08(m，2H).
实施例3.由(±)-顺式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij] 喹啉-1-基)-4(1H-吲哚-3-基吡咯烷-2，5-二酮制备(±)-反式 -3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4(1H-吲哚-3- 基)吡咯烷-2，5-二酮
将(±)-顺式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮(378毫克，1.02毫摩尔)在叔丁醇钾(11毫克，98微摩尔)的叔丁醇(10毫升)溶液中加热至50℃16小时。将该混合物倒入乙酸乙酯(100毫升)中并用水(100毫升)洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥并蒸发至干燥以生成黄褐色粉末状的(±)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮(276毫克)。1H NMR(DMSO-d6)400MHz：11.54(s，1H)，11.03(s，1H)，7.32-7.4(m，4H)，7.17(d，1H，J＝7.2Hz)，7.07(t，1H，J＝7.6Hz)，6.96(t，1H，J＝7.6Hz)，6.82-6.89(m，2H)，4.5(dd，2H，J＝7.2 and 20Hz)，4.07(t，2H，J＝5.2Hz)，2.87(t，2H，J＝6Hz)，2.08(m，2H).
实施例4.3(R)，4(S)-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2， 1-ij]喹啉-1-基)-4(1H-吲哚-3-基吡咯烷-2，5-二酮和3(S)，4 (R)-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4(1H- 吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮的色谱分离
将在甲醇(10毫升)和乙腈(6毫升)中的(±)-顺式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮(135毫克)的混合物以制备超临界流体色谱法，采用20毫米×250毫米手性AD柱，以流速为3.5毫升/分钟的35％甲醇/CO2洗脱，在4.55分钟得到较快的洗脱峰(60毫克)，为3(R)，4(S)-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮，在6.05分钟得到较慢的洗脱峰(56毫克)，为3(S)，4(R)-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮。绝对立体化学归属仅基于相关化合物的相对保留时间，且可能是相反的。
实施例5.3(R)，4(R)-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2， 1-ij]喹啉-1-基)-4(1H-吲哚3-基)毗咯烷-2，5-二酮和3(S)， 4(S)-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4(1H- 吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮的色谱分离
将(±)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮(200mg)在乙腈中(1毫升)的混合物以使用CHIRALPAKAD柱(Daicel，U.S.A.)20mm×250mm的制备超临界流体色谱法，用35％甲醇/CO2以3.5ml/分钟的流速洗脱。色谱处理获得具有负旋光度的反式异构体(82mg)的较快洗脱峰，是(-)-3(R)，4(R)-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮和具有正旋光度的反式异构体(86mg)的较慢洗脱峰，是(+)-3(S)，4(R)-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮。绝对立体化学归属仅基于相关化合物的相对保留时间，且可能是相反的。所有旋光度的测量是在25℃、589纳米条件下以及氯仿中进行的。
色谱法分离的反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮的(+)或(-)异构体的结晶可通过采用蒸气压(vapor stress)技术和在49℃缓慢蒸发从2，2，2-三氟乙醇中制备。这些异构体的结晶也可以在室温下通过使用晶种蒸发从乙醇中制备，该晶种例如是那些采用蒸气压技术制备的。
实施例6.3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基) -4(2-三氟甲基-苯基)-吡咯-2，5-二酮的制备
按实施例1的步骤1-6制备3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4(2-三氟甲基-苯基)-吡咯-2，5-二酮，用2’-三氟甲基苯基乙酰胺代替步骤6中的吲哚-3-乙酰胺。1H NMR(CDCl3)400MHz：8.16(s，1H)，7.83(d，2H，J＝7.2Hz)，7.58(m，2H)，7.37(d，1H，J＝7.6Hz)，7.33(s，1H)，6.85(d，1H，J＝6.8Hz)，6.66(t，1H，J＝7.2Hz)，5.96(d，1H，J＝8.8Hz)，4.2(t，2H，J＝5.6Hz)，2.95(t，2H，J＝6.4Hz)，2.22(m，2H).
实施例7.3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4- 噻吩-2-基)-吡咯-2，5-二酮的制备
按实施例1的步骤1-6制备3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-噻吩-2-基)-吡咯-2，5-二酮，用2-噻吩基乙酰胺代替步骤6中的吲哚-3-乙酰胺。1H NMR(CDCl3)400MHz：7.87(s，1H)，7.49(d，1H，J＝5.2Hz)，7.37(s，1H)，7.3(d，1H，J＝4Hz)，7.02(t，1H，J＝4Hz)，6.89-6.98(m，2H)，6.53(d，1H，J＝7.6Hz)，4.92(t，2H，J＝6Hz)，3.04(t，2H，J＝6Hz)，2.31(m，2H).
实施例8.3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基) -4-(3-甲氧基-苯基)-吡咯-2，5-二酮的制备
按实施例1的步骤1-6制备3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(3-甲氧基-苯基)-吡咯-2，5-二酮，用3-甲氧基苯基乙酰胺代替步骤6中的吲哚-3-乙酰胺。1H NMR(CDCl3)400MHz：8.01(s，1H)，7.31(s，1H)，7.23(t，1H，J＝7.6Hz)，7.09(m，2H)，6.87-6.92(m，2H)，6.73(t，1H，J＝7.6Hz)，6.14(d，1H，J＝8Hz)，4.25(t，2H，J＝5.2Hz)，2.99(t，2H，J＝5.6Hz)，2.67(m，2H).
实施例9.3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基) -4-吡啶-2-基)-吡咯-2，5-二酮的制备
按实施例1的步骤1-6制备3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-吡啶-2-基)-吡咯-2，5-二酮，用吡啶-2-基乙酰胺代替步骤6中的吲哚-3-乙酰胺。1H NMR(CDCl3)400MHz：8.58(d，1H，J＝4.4Hz)，8.12(s，1H)，7.78(dt，1H，J＝1.6and 7.6Hz)，7.68(d，1H，J＝8Hz)，7.31(s，1H)，7.25(m，1H)，6.87(d，1H，J＝6Hz)，6.68(t，1H，J＝8Hz)，5.91(d，1H，J＝7.6Hz)，4.24(t，2H，J＝5.6Hz)，2.97(t，2H，J＝6Hz)，2.25(m，2H).
实施例10.3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基) -4-(4-甲氧基-苯基)-吡咯-2，5-二酮的制备.
按实施例1的步骤1-6制备3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(4-甲氧基-苯基)-吡咯-2，5-二酮，用4-甲氧基苯基乙酰胺代替步骤6中的吲哚-3-乙酰胺。1H NMR(CDCl3)400MHz：7.95(s，1H)，7.51(m，2H)，7.25(s，1H)，6.85-6.89(m，3H)，6.75(t，1H，J＝8Hz)，6.24(d，1H，J＝8Hz)，4.26(t，2H，J＝5.6Hz)，3.82(s，3H)，2.99(t，2H，J＝6.4Hz)，2.27(m，2H).
实施例11.3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-4-(5，6-二氢 -4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-吡咯-2，5-二酮
按实施例1的步骤1-6制备3-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-4-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-吡咯-2，5-二酮，用3，4-(亚甲二氧基)苯基乙酰胺代替步骤6中的吲哚-3-乙酰胺。1H NMR(CDCl3)400MHz：7.98(s，1H)，7.04-7.07(m，2H)，6.90(d，1H，J＝7.2Hz)，6.76-6.82(m，2H)，6.30(d，1H，J＝8Hz)，5.98(s，2H，)，4.26(t，2H，J＝5.6Hz)，2.99(t，2H，J＝6Hz)，2.28(m，2H).
实施例12.3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基) -4-苯基-吡咯-2，5-二酮的制备
按实施例1的步骤1-6制备3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-苯基-吡咯-2，5-二酮，用苯基乙酰胺代替步骤6中的吲哚-3-乙酰胺。1H NMR(CDCl3)400MHz：8.01(s，1H)，7.52(m，2H)，7.35(m，3H)，7.27(s，1H)，6.87(d，1H，J＝7.2Hz)，6.7(t，1H，J＝7.2Hz)，6.08(d，1H，J＝8Hz)，4.26(t，2H，J＝5.6Hz)，2.99(t，2H，J＝5.6Hz)，2.27(m，2H).
实施例13.3-苯并[b]噻吩-2-基-4-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3， 2，1-ij]喹啉-1-基)-吡咯-2，5-二酮的制备
按实施例1的步骤1-6制备3-苯并[b]噻吩-2-基-4-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-吡咯-2，5-二酮，用2-苯并噻吩基乙酰胺代替步骤6中的吲哚-3-乙酰胺。1H NMR(DMSO-d6)400MHz：11.11(s，1H)，8.14(s，1H)，8.01(d，1H，J＝8Hz)，7.84(s，1H)，7.45(d，1H，J＝8Hz)，7.3(t，1H，J＝7.2Hz)，7.15(t，1H，J＝7.6Hz)，6.71(d，1H，J＝6.8Hz)，6.43(t，1H，J＝7.6Hz)，5.99(d，1H，J＝8Hz)，4.26(t，2H，J＝5.2Hz)，2.86(t，2H，J＝5.6Hz)，2.1(m，2H).
实施例14.3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基) -4-(3-苯氧基-苯基)-吡咯-2，5-二酮的制备
按实施例1的步骤1-6制备3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(3-苯氧基-苯基)-吡咯-2，5-二酮，用3-苯氧基苯基乙酰胺代替步骤6中的吲哚-3-乙酰胺。1H NMR(DMSO-d6)400MHz：11.03(s，1H)，8.01(s，1H)，7.43(t，1H，J＝7.6Hz)，7.28(d，1H，J＝7.6Hz)，7.15(t，2H，J＝7.6Hz)，7.03(t，2H，J＝7.6Hz)，6.92(d，1H，J＝6.8Hz)，6.8(s，1H)，6.76(t，1H，J＝8Hz)，6.60(d，2H，J＝7.6Hz)，6.08(d，1H，J＝8Hz)，4.27(t，2H，J＝5.6Hz)，2.97(t，2H，J＝6Hz)，2.16(m，2H).
实施例15.3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基) -4-(3-氯-苯基)-毗咯-2，5-二酮的制备
按实施例1的步骤1-6制备3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(3-氯-苯基)-吡咯-2，5-二酮，用3-氯苯基乙酰胺代替步骤6中的吲哚-3-乙酰胺。1H NMR(DMSO-d6)400MHz：11.11(s，1H)，8.13(s，1H)，7.47-7.43(m，2H)，7.36(t，1H，J＝7.6Hz)，7.29(d，1H，J＝7.6Hz)，6.86(d，1H，J＝6.8Hz)，6.68(t，1H，J＝7.6Hz)，5.97(d，1H，J＝8Hz)，4.31(t，2H，J＝5.6Hz)，2.93(t，2H，J＝5.6Hz)，2.16(m，2H).
实施例16.3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基) -4-(2-氯-苯基)-吡咯-2，5-二酮的制备
按实施例1的步骤1-6制备3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(2-氯-苯基)-吡咯-2，5-二酮，用2-氯苯基乙酰胺代替步骤6中的吲哚-3-乙酰胺。1H NMR(DMSO-d6)400MHz：11.1(s，1H)，8.17(s，1H)，7.55(d，1H，J＝8Hz)，7.45-7.49(m，1H)，7.36(d，2H，J＝4.4Hz)，6.81(d，1H，J＝7.2Hz)，6.58(t，1H，J＝8Hz)，5.92(d，1H，J＝8.4Hz)，4.27(m，2H)，2.89(t，2H，J＝6Hz)，2.11(m，2H).
实施例17.3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基) -4-(2，5-二甲氧基-苯基)-吡咯-2，5-二酮的制备
按实施例1的步骤1-6制备3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(2，5-二甲氧基-苯基)-吡咯-2，5-二酮，用2，5-二甲氧基苯基乙酰胺代替步骤6中的吲哚-3-乙酰胺。1HNMR(DMSO-d6)400MHz：10.93(s，1H)，8.06(s，1H)，6.97(s，2H)，6.81(d，1H，J＝7.6Hz)，6.77(s，1H)，6.6(t，1H，J＝8Hz)，5.92(d，1H，J＝8Hz)，4.26(t，2H，J＝5.2Hz)，3.63(s，3H)，3.3(s，3H)，2.9(t，2H，J＝5.6Hz)，2.11(m，2H).
实施例18.3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基) -4-(2-氯-4-氟-苯基)-吡咯-2，5-二酮的制备
按实施例1的步骤1-6制备3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(2-氯-4-氟-苯基)-吡咯-2，5-二酮，用2-氯-4-氟苯基乙酰胺代替步骤6中的吲哚-3-乙酰胺。1H NMR(DMSO-d6)400MHz：11.11(s，1H)，8.16(s，1H)，7.57(dd，1H，J＝2.8 and 9.2Hz)，7.44(dd，1H，J＝6.8 and 8.4Hz)，7.28(dt，1H，J＝2.4 and 8.4Hz)，6.84(d，1H，J＝7.2Hz)，6.66(t，1H，J＝8Hz)，5.98(d，1H，J＝8Hz)，4.27(m，2H)，2.9(t，2H，J＝5.6Hz)，2.11(m，2H).
实施例19.3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基) -4-萘-1-基-吡咯-2，5-二酮的制备
按实施例1的步骤1-6制备3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-萘-1-基-吡咯-2，5-二酮，用1-萘基乙酰胺代替步骤6中的吲哚-3-乙酰胺。1H NMR(DMSO-d6)400MHz：11.1(s，1H)，8.17(s，1H)，8.02(d，1H，J＝8Hz)，7.97(d，1H，J＝8Hz)，7.75(d，1H，J＝8Hz)，7.43-7.55(m，3H)，7.37(t，1H，J＝8Hz)，6.66(d，1H，J＝6.8Hz)，6.27(t，1H，J＝8Hz)，5.57(d，1H，J＝8Hz)，4.24(t，2H，J＝5.2Hz，2.83(t，2H，J＝5.6Hz)，2.08(m，2H).
实施例20.3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基) -4-(2，6-二氯-苯基)-吡咯-2，5-二酮的制备
按实施例1的步骤1-6制备3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(2，6-二氯-苯基)-吡咯-2，5-二酮，用2，6-二氯苯基乙酰胺代替步骤6中的吲哚-3-乙酰胺。1H NMR(DMSO-d6)400MHz：11.23(s，1H)，8.27(s，1H)，7.53-7.62(m，3H)，6.85(d，1H，J＝7.2Hz)，6.64(t，1H，J＝8.4Hz)，6.01(d，1H，J＝8Hz)，4.27(t，2H，J＝5.6Hz)，2.9(t，2H，J＝5.6Hz)，2.11(m，2H).
实施例21.3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基) -4-(2-溴-苯基)-吡咯-2，5-二酮的制备
按实施例1的步骤1-6制备3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(2-溴-苯基)-吡咯-2，5-二酮，用2-溴苯基乙酰胺代替步骤6中的吲哚-3-乙酰胺。1H NMR(DMSO-d6)400MHz：11.09(s，1H)，8.17(s，1H)，7.75(m，1H)，7.37(m，2H)，7.33(m，1H)，6.81(d，1H，J＝7.2Hz)，6.58(t，1H，J＝8Hz)，5.95(d，1H，J＝8Hz)，4.26(t，2H，J＝5.6Hz)，2.9(t，2H，J＝5.6Hz)，2.11(m，2H).
实施例22.3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基) -4-吲哚-1-基)-吡咯-2，5-二酮的制备
按实施例1的步骤1-6制备3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-吲哚-1-基)-吡咯-2，5-二酮，用N-吲哚-2-乙酰胺代替步骤6中的吲哚-3-乙酰胺。1H NMR(DMSO-d6)400MHz：11.21(s，1H)，8.18(s，1H)，7.58(d，1H，J＝8Hz)，7.52(d，1H，J＝3.2Hz)，7.01(m，2H)，6.91(t，1H，J＝6.8Hz)，6.74(d，1H，J＝2.8Hz)，6.71(d，1H，J＝7.2Hz)，6.4(t，1H，J＝8Hz)，5.63(d，1H，J＝8Hz)，4.28(t，2H，J＝4.8Hz)，2.85(t，2H，J＝5.6Hz)，2.11(m，2H).
实施例23.3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基) -4-吡啶-3-基)-吡咯-2，5-二酮的制备
按实施例1的步骤1-6制备3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-吡啶-3-基)-吡咯-2，5-二酮，用吡啶-3-基乙酰胺代替步骤6中的吲哚-3-乙酰胺。1H NMR(DMSO-d6)400MHz：11.14(s，1H)，8.53(m，2H)，8.12(s，1H)，7.78(d，1H，J＝7.6Hz)，7.41(dd，1H，J＝4.8 and 8Hz)，6.86(d，1H，J＝7.2Hz)，6.66(t，1H，J＝7.6Hz)，5.97(d，1H，J＝8.4Hz)，4.3(t，2H，J＝5.2Hz)，2.93(t，2H，J＝5.6Hz)，2.16(m，2H).
实施例24.3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基) -4-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮的制备
按实施例1的步骤1-6制备3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮，用5-溴-1H-吲哚-3-基-乙酰胺代替步骤6中的吲哚-3-乙酰胺。1H NMR(DMSO-d6)400MHz：11.77(s，1H)，10.92(s，1H)，7.82(s，1H)，7.69(d，1H，J＝2.4Hz)，7.33(d，1H，J＝8.4Hz)，7.10(dd，1H，J＝2 and 8.4Hz)，6.99(d，1H，J＝1.6Hz)，6.76(d，1H，J＝7.2Hz)，6.55(t，1H，J＝8Hz)，6.36(d，1H，J＝8Hz)，4.25(t，2H，J＝5.6Hz)，2.92(t，2H，J＝5.6Hz)，2.17(m，2H).
实施例25.3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基) -4-吡啶-4-基)-吡咯-2，5-二酮的制备
按实施例1的步骤1-6制备3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-吡啶-4-基)-吡咯-2，5-二酮，用吡啶-4-基乙酰胺代替步骤6中的吲哚-3-乙酰胺。1H NMR(DMSO-d6)400MHz：11.17(s，1H)，8.53(m，2H)，8.54(d，2H，J＝6Hz)，8.17(s，1H)，7.32(d，2H，J＝4.8Hz)，6.88(d，1H，J＝7.2Hz)，6.69(t，1H，J＝7.6Hz)，5.93(d，1H，J＝8Hz)，4.31(t，2H，J＝6Hz)，2.94(t，2H，J＝6Hz)，2.16(m，2H).
实施例26.3-联苯基-4-基-4-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2， 1-ij]喹啉-1-基)-吡咯-2，5-二酮的制备
按实施例1的步骤1-6制备3-联苯基-4-基-4-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-吡咯-2，5-二酮，用4-苯基苯基乙酰胺代替步骤6中的吲哚-3-乙酰胺。1H NMR(acetone-d6)400MHz：8.08(s，1H)，7.6-7.73(m，7H)，7.48(t，2H，J＝6.8Hz)，7.39(d，1H，J＝7.2Hz)，6.84(d，1H，J＝8Hz)，6.65(t，1H，J＝8.4Hz)，6.23(t，1H，J＝7.2Hz)，5.97(d，1H，J＝8.4Hz)，4.38(m，2H)，2.98(m，2H)，2.28(m，2H).
实施例27.3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基) -4-(4-甲基磺酰基-苯基)-吡咯-2，5-二酮的制备
按实施例1的步骤1-6制备3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(4-甲基磺酰基-苯基)-吡咯-2，5-二酮，用4-甲基磺酰基苯基乙酰胺代替步骤6中的吲哚-3-乙酰胺。1HNMR(CDCl3)400MHz：8.09(s，1H)，7.9(d，2H，J＝8.4Hz)，7.71(d，2H，J＝8.4Hz)，7.64(s，1H)，6.91(d，1H，J＝7.2Hz)，6.73(t，1H，J＝7.6Hz)，5.95(d，1H，J＝8.4Hz)，4.29(t，2H，J＝5.6Hz)，3.06(s，3H)，3.0(t，2H，J＝6Hz)，2.29(m，2H).
实施例28.3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基) -4-(2-三氟甲基-喹啉-4-基-硫烷基)-吡咯-2，5-二酮的制备
按实施例1的步骤1-6制备3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(2-三氟甲基-喹啉-4-基-硫烷基)-吡咯-2，5-二酮，用2-[[2-(三氟甲基)-4-喹啉基]硫代]乙酰胺代替步骤6中的吲哚-3-乙酰胺。1H NMR(CDCl3)400MHz：8.3(d，1H，J＝7.6Hz)，8.11(d，1H，J＝8.4Hz)，8.05(s，1H)，7.68-7.82(m，4H)，7.23(s，1H)，6.83(m，2H)，4.21(t，2H，J＝6Hz)，2.92(t，2H，J＝6Hz)，2.21(m，2H).
实施例29.3-(4-苯甲酰氧基苯基)-4-(5，6-二氢-4H-吡咯 并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-吡咯-2，5-二酮的制备
按实施例1的步骤1-6制备3-(4-苯甲酰氧基苯基)4-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-吡咯-2，5-二酮，用4-苄氧基苯基乙酰胺代替步骤6中的吲哚-3-乙酰胺。1H NMR(CDCl3)400MHz：7.95(s，1H)，7.5(d，2H，J＝8.8Hz)，7.33-7.43(m，6H)，6.93(d，2H，J＝8.8Hz)，6.88(d，1H，J＝7.2Hz)，6.73(t，1H，J＝7.2Hz)，6.23(d，1H，J＝8.4Hz)，5.08(s，2H)，4.25(t，2H，J＝5.6Hz)，2.99(t，2H，J＝6Hz)，2.27(m，2H).
实施例30.3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基) -4-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-吡咯-2，5-二酮的制备
按实施例1的步骤1-6制备3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-吡咯-2，5-二酮，用4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基乙酰胺代替步骤6中的吲哚-3-乙酰胺。1H NMR(CDCl3)400MHz：7.95(s，1H)，7.48(m，3H)，6.86(m，3H)，6.74(t，1H，J＝8Hz)，6.23(d，1H，J＝8.Hz)，4.26(t，2H，J＝5.2Hz)，4.16(t，2H，J＝5.6Hz)，3.77(t，4H，J＝4.8Hz)，2.99(t，2H，J＝6Hz)，2.87(t，2H，J＝5.2Hz)，2.65(m，4H)，2.28(m，2H).
按实施例1的步骤1-6制备3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-吡咯-2，5-二酮，用4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基乙酰胺代替步骤6中的吲哚-3-乙酰胺。
将1-萘基硼酸(41毫克，0.24毫摩尔)、3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(5-溴-1H-吲哚-3-基)吡咯-2，5-二酮(88毫克，0.2毫摩尔)(按实施例24的方法制备)、四三苯基膦钯(5mol％)在甲苯(4毫升)、乙醇(4毫升)、饱和NaHCO3(1毫升)、以及水(2毫升)中的混合物在氮气中于100℃下加热5小时。冷却至室温后，将该混合物用乙酸乙酯(3×15毫升)萃取并浓缩。残渣随后用硅胶色谱法提纯，用乙酸乙酯/己烷(1∶4)洗脱以生成亮红色固体状的3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(5-1-萘基-1H-吲哚-3-基)吡咯-2，5-二酮(70毫克，71％)。1H NMR(CD3OD)：1.80-1.92(m，2H)，2.72-2.80(t，J＝6.0Hz，2H)，3.94-3.99(t，J＝6.0Hz，2H)，6.50-6.58(m，3H)，6.66(s，1H)，6.72(m，1H)，6.98(dd，J＝8.4Hz，J’＝2.0Hz，1H)，7.00-7.50(m，2H)，7.28(dd，J＝6.8Hz，J’＝8.4Hz，1H)，7.38-7.43(m，2H)，7.61(s，1H)，7.72(d，J＝8.4Hz，1H)，7.82(d，J＝8.4Hz，1H)，7.97(s，1H).
实施例32.3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基) -4-(5-苯基-1H-吲哚-3-基)吡咯-2，5-二酮的制备
按实施例31的方法制备3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(5-苯基-1H-吲哚-3-基)吡咯-2，5-二酮，用苯基硼酸代替1-萘基硼酸。1H NMR(CD3OD)：2.10-2.18(m，2H)，2.90(t，J＝5.6Hz，2H)，4.18(t，J＝5.6Hz，2H)，6.63(t，J＝7.6Hz，1H)，6.75-6.83(m，5H)，7.11-7.20(m，3H)，7.22(dd，J＝8.4Hz，J’＝1.2Hz，1H)，7.38(d，J＝8.4Hz，1H)，7.59(s，1H)，7.93(s，1H).
实施例33.3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基) -4-(5-(4-甲氧基苯基)-1H-吲哚-3-基)吡咯-2，5-二酮的制备
按实施例31的方法制备3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(5-(4-甲氧基苯基)-1H-吲哚-3-基)吡咯-2，5-二酮，用4-甲氧基苯基硼酸代替1-萘基硼酸。1H NMR(CD3OD)：2.09-2.18(m，2H)，2.90(t，J＝6.0Hz，2H)，4.15(t，J＝6.0Hz，2H)，6.62-6.68(m，2H)，6.73(s，4H)，6.77-6.82(m，2H)，7.18(d，J＝8.4Hz，1H)，7.33(d，J＝8.4Hz，1H)，7.53(s，1H)，7.91(s，1H).
实施例34.3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基) -4-(5-(3-甲基苯基)-1H-吲哚-3-基)吡咯-2，5-二酮的制备
按实施例31的方法制备3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(5-(3-甲基苯基)-1H-吲哚-3-基)吡咯-2，5-二酮，用3-甲基苯基硼酸代替1-萘基硼酸。1H NMR(CD3OD)：2.00-2.10(m，2H)，2.11(s，3H)，2.81-2.88(t，J＝6.0Hz，2H)，4.03-4.11(t，J＝5.6Hz，2H)，6.50(d，J＝7.2Hz，1H)，6.64(t，J＝7.6Hz，1H)，6.74-6.81(m，3H)，6.86(d，J＝8.0Hz，1H)，6.94(d，J＝7.6Hz，1H)，7.03(t，J＝7.2Hz，1H)，7.22(dd，J＝8.4Hz，J’＝2.0Hz，1H)，7.36(d，J＝8.8Hz，1H)，7.48(s，1H)，7.90(s，1H).
实施例35.(±)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij] 喹啉-1-基)-4-(5-溴-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮的制备
将按实施例24的方法制备的3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(5-溴-1H-吲哚-3-基)吡咯-2，5-二酮用Mg在甲醇中如实施例2步骤C中所述还原，以生成(±)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(5-溴-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮。1H NMR(CD3OD)：2.18-2.26(m，2H)，2.96(t，J＝6.0Hz，2H)，4.12(t，J＝6.4Hz，2H)，4.40(d，J＝6.8Hz，1H)，4.52(d，J＝6.8Hz，1H)，6.86-6.96(m，2H)，7.08(s，1H)，7.13-7.30(m，5H)
实施例36.(±)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij] 喹啉-1-基)-4-(5-苯基-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮的制备
将如实施例32所述制备的3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(5-苯基-1H-吲哚-3-基)吡咯-2，5-二酮用Mg在甲醇中如实施例2步骤C所述还原，以生成(±)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(5-苯基-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮。1H NMR(CD3OD)：2.00-2.16(m，2H)，2.94(t，J＝6.0Hz，2H)，3.92-3.99(m，1H)，4.00-4.08(m，1H)，4.36(d，J＝6.4Hz，1H)，4.68(d，J＝6.4Hz 1H)，6.88-6.97(m，2H)，7.04(s，1H)，7.12-7.15(m，1H)，7.17-7.47(m，9H).
实施例37.(±)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij] 喹啉-1-基)-4-(5-(1-萘基)-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮 的制备
将如实施例31所述制备的3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(5-(1-萘基)-1H-吲哚-3-基)吡咯-2，5-二酮用Mg在甲醇中如实施例2步骤C所述还原，以生成(±)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(5-(1-萘基)-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮。1H NMR(CD3OD)：1.85-1.95(m，1H)，1.95-2.05(m，1H)，2.74-2.88(m，2H)，3.72-3.83(m，1H)，3.88-3.98(m，1H)，4.40(d，J＝6.4Hz，1H)，4.62(d，J＝6.4Hz，1H)，6.80(d，J＝6.8Hz，1H)，6.78(t，J＝8.0Hz，1H)，7.46(s，1H)，7.07-7.13(m，2H)，7.18-7.23(dd，J＝8.4Hz，J＝1.6Hz，2H)，7.27-7.34(m，2H)，7.41-7.49(m，3H)，7.78-7.83(dd，J＝8.4Hz，J＝3.2Hz，2H)，7.86-7.90(d，J＝7.6Hz，1H).
实施例38.(±)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij] 喹啉-1-基)-4-(5-(4-甲氧基苯基)-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2， 5-二酮的制备
将按实施例33的方法制备的3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(5-(4-甲氧基苯基)-1H-吲哚-3-基)吡咯-2，5-二酮用Mg在甲醇中如实施例2步骤C所述还原，以生成(±)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(5-(4-甲氧基苯基)-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮。1H NMR(CD3OD)：2.03-2.22(m，2H)，2.98(t，J＝6.0Hz，2H)，3.80(s，3H)，3.97-4.06(m，1H)，4.06-4.14(m，1H)，4.38(d，J＝6.8Hz，1H)，4.67(d，J＝6.8Hz，1H)，6.86(d，J＝8.4Hz，2H)，6.91-7.00(m，2H)，7.08(s，2H)，7.17-7.27(m，4H)，7.31(d，J＝8.4Hz，1H)，7.37(d，J＝8.8Hz，1H).
实施例39.(±)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij] 喹啉-1-基)-4-(5-(3-甲基苯基)-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5- 二酮的制备
将按实施例34的方法制备的3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(5-(3-甲基苯基)-1H-吲哚-3-基)吡咯-2，5-二酮用Mg在甲醇中如实施例2步骤C所述还原，以生成(±)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(5-(3-甲基苯基)-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮。1H NMR(CD3OD)：1.98-2.18(m，2H)，2.34(s，3H)，2.85-3.00(m，2H)，3.90-3.98(m，1H)，3.98-4.09(m，1H)，4.35(d，J＝7.2Hz，1H)，4.64(d，J＝6.8Hz，1H)，6.88-6.99(m，2H)，7.00-7.10(m，3H)，7.13-7.26(m，5H)，7.36(m，2H).
实施例40.(±)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij] 喹啉-1-基)-4-(2-氯-4-氟苯基)吡咯烷-2，5-二酮的制备
向5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)乙醛酸甲酯(0.243克，1毫摩尔)和2-氯-4-氟苯基乙酰胺(1毫摩尔)在无水四氢呋喃(5毫升)中的溶液加入叔丁醇钾(1M在四氢呋喃中)(2.5毫升，2.5毫摩尔)的溶液。混合物在0℃下搅拌2小时。然后加入浓盐酸(0.5毫升)并在室温下搅拌1小时。然后将该混合物用乙酸乙酯(20毫升)稀释，用水(2×15毫升)和饱和的氯化钠水溶液(15毫升)洗涤。然后有机层用无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩以生成油。该残余物用无水甲醇(15毫升)稀释，所得溶液装入烘干的镁屑(0.5克，20.5毫摩尔)并在70℃下在通风瓶中搅拌直到镁屑完全溶解或搅拌2小时。然后将该瓶冷却至室温。该混合物用乙酸乙酯(25毫升)稀释并用10％盐酸(2×25毫升)和饱和的氯化钠水溶液(20毫升)洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥并在在减压下浓缩。将残余物用硅胶色谱法提纯，用乙酸乙酯/己烷梯度(40分钟内10％乙酸乙酯至50％乙酸乙酯)洗脱以生成(±)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(2-氯-4-氟苯基)吡咯烷-2，5-二酮(25.6毫克，6.7％)。1H NMR(DMSO-d6)400MHz：12.5(s，1H)，7.52(t，1H，J＝6.4Hz)，7.49(dd，1H，J＝6.4 2.4Hz)，7.34(s，1H)，7.21(td，1H，J＝6.0 2.8Hz)，7.10(d，1H，J＝7.6Hz)，6.87(m，2H)，4.67(d，1H，J＝8.0Hz)，4.51(d，1H，J＝7.2Hz)，2.90(t，2H，J＝5.6Hz)，2.11(t，2H，J＝5.2Hz).
实施例41.(±)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij] 喹啉-1-基)-4-(2，6-二氯苯基)吡咯烷-2，5-二酮的制备
按实施例40的方法制备(±)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(2，6-二氯苯基)吡咯烷-2，5-二酮，用2，6-二氯苯基乙酰胺代替2-氯-4-氟苯基乙酰胺。产量52.2毫克，13.0％。1H NMR(DMSO-d6)400MHz：11.82(s，1H)，7.34(m，3H)，7.10(d，1H，J＝7.2Hz)，6.87(m，2H)，5.16(d，1H J＝7.6Hz)，5.10(d，1H，J＝7.6Hz)，2.91(t，2H，J＝6.0Hz)2.10(m，2H).
实施例42.(±)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij] 喹啉-1-基)-4-(4-溴苯基)吡咯烷-2，5-二酮的制备
按实施例40的方法制备(±)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(4-溴苯基)吡咯烷-2，5-二酮，用4-溴苯基乙酰胺代替2-氯-4-氟苯基乙酰胺。产量33.1毫克，8.1％。1H NMR(DMSO-d6)400MHz：11.55(s，1H)，7.53(dt，2H，J＝8.8 2.0Hz)，7.34(dt，3H，J＝8.0 2.0Hz)，7.15(dd，1H，J＝7.6 1.0Hz)，6.86(m，2H)，4.53(d，1H，J＝8.0Hz)，4.37(d，1H，J＝8.0Hz)，4.10(t，2H，J＝1.6Hz)，2.90(t，2H，J＝2.0Hz)，2.12(t，2H，J＝1.8Hz).
实施例43.(±)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij] 喹啉-1-基)-4-(4-氯苯基)吡咯烷-2，5-二酮的制备
按实施例40的方法制备(±)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(4-氯苯基)吡咯烷-2，5-二酮，用4-氯苯基乙酰胺代替2-氯-4-氟苯基乙酰胺。产量32.7毫克，9.0％。1H NMR(DMSO-d6)400MHz：11.54(s，1H)，7.40(m，4H)，7.33(s，1H)，7.15(dd，1H，J＝6.8 0.8Hz)，6.86(m，2H)，4.54(d，1H，J＝8.0Hz)，7.38(d，1H，J＝7.6Hz)，4.10(t，2H，J＝5.6Hz)，2.90(t，2H，J＝6.0Hz)，2.11(m，2H).
实施例44.(±)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ii] 喹啉-1-基)-4-(4-三氟甲氧基苯基)吡咯烷-2，5-二酮的制备
按实施例40的方法制备(±)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(4-三氟甲氧基苯基)吡咯烷-2，5-二酮，用4-三氟甲氧基苯基乙酰胺代替2-氯-4-氟苯基乙酰胺。产量67.8毫克，16.4％。1H NMR(DMSO-d6)400MHz：11.56(s，1H)，7.52(d，2H，J＝8.4Hz)，7.35(s，1H)，7.33(d，2H，J＝8.0Hz)，7.15(d，1H，J＝7.2Hz)，6.86(m，2H)，4.58(d，1H，J＝8.0Hz)，4.45(d，1H，J＝8.0Hz)，4.10(t，2H，J＝6.0Hz)，2.90(t，2H，J＝6.0)，2.10(t，2H，J＝5.6).
实施例45.(±)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij] 喹啉-1-基)-4-(噻吩-3-基)吡咯烷-2，5-二酮的制备
按实施例40的方法制备(±)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(噻吩-3-基)吡咯烷-2，5-二酮，用噻吩-3-基乙酰胺代替2-氯-4-氟苯基乙酰胺。产量50.3毫克，15.0％。1H NMR(DMSO-d6)400MHz：11.50(s，1H)，7.52(m，1H)，7.49(m，1H)，7.35(s，1H)，7.21(dd，1H，J＝4.01.2Hz)，7.16(d，1H，7.6Hz)，6.89(d，1H，J＝4.4Hz)，6.85(t，1H，J＝6.8Hz)，4.56(d，1H，J＝7.2Hz)，4.41(d，1H，J＝7.2Hz)，4.10(t，2H，J＝6.0Hz)，2.90(t，2H，J＝6.0Hz)，2.10(m，2H).
实施例46.(±)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij] 喹啉-1-基)-4-(2-氟苯基)吡咯烷-2，5-二酮的制备
按实施例40的方法制备(±)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(2-氟苯基)吡咯烷-2，5-二酮，用2-氟苯基乙酰胺代替2-氯-4-氟苯基乙酰胺。产量30.6毫克，8.8％。1H NMR(DMSO-d6)400MHz：11.64(s，1H)，7.36(m，3H)，7.17(m，3H)，6.84(m，2H)，4.44(d，1H，J＝7.2Hz)，4.40(d，1H，J＝7.6Hz)，4.10(s，2H)，2.88(s，2H)，2.09(s，2H).
实施例47.(±)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ii] 喹啉-1-基)-4-(2-噻吩-2-基)吡咯烷-2，5-二酮的制备
按实施例40的方法制备(±)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(2-噻吩-2-基)吡咯烷-2，5-二酮，用2-噻吩-2-基乙酰胺代替2-氯-4-氟苯基乙酰胺。产量30.6毫克，8.8％。1H NMR(DMSO-d6)400MHz：11.58(s，1H)，7.45(dd，1H，J＝5.2 0.8Hz)，7.40(s，1H)，7.22(d，1H，J＝8.0Hz)，7.12(d，1H，J＝3.2Hz)，6.99(dd，1H，J＝5.2 and 3.6Hz)，4.63(d，1H，J＝8.0Hz)，4.60(d，1H，J＝7.6Hz)，2.90(t，2H，J＝6.0Hz)，2.12(t，2H，J＝6.0Hz).
实施例48.(±)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ii] 喹啉-1-基)-4-(2，4-二氯苯基)吡咯烷-2，5-二酮的制备
按实施例40的方法制备(±)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(2，4-二氯苯基)吡咯烷-2，5-二酮，用2，4-二氯苯基乙酰胺代替2-氯-4-氟苯基乙酰胺。产量20.9毫克，5.2％。1H NMR(DMSO-d6)400MHz：11.65(s，1H)，7.69(s，1H)，7.51(d，1H，J＝8.0Hz)，7.43(d，1H，J＝8.0Hz)，7.34(s，1H)，7.12(m，1H)，6.87(m，2H)，4.65(d，1H，J＝7.6Hz)，4.55(d，1H，J＝7.6Hz)，4.10(t，2H，J＝6.0Hz)，2.90(t，2H，J＝6.0)，2.12(t，2H，J＝6.0Hz).
实施例49.(±)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij] 喹啉-1-基)-4-苯基-吡咯烷-2，5-二酮的制备
按实施例40的方法制备(±)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-苯基-吡咯烷-2，5-二酮，用苯基乙酰胺代替2-氯-4-氟苯基乙酰胺。1H NMR(DMSO-d6)400MHz：11.511(s，1H)，7.24-7.36(m，6H)，7.13(d，1H，J＝7.2)，6.8-6.88(m，2H)，4.49(d，1H，J＝8.0Hz)，4.3(d，1H，J＝7.6Hz)，4.08(m，2H)，2.88(m，2H)，2.088(m，2H).
实施例50.(±)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij] 喹啉-1-基)-4-(2-氯苯基)吡咯烷-2，5-二酮的制备
按实施例40的方法制备(±)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(2-氯苯基)吡咯烷-2，5-二酮，用2-氯苯基乙酰胺代替2-氯-4-氟苯基乙酰胺。1H NMR(DMSO-d6)400MHz：11.655(s，1H)，7.41-7.48(m，2H)，7.27-7.35(m，3H，J＝7.2)，7.87(d，1H，J＝7.6)，6.81-6.88(m，2H)，4.632(d，1H，J＝7.6Hz)，4.494(d，1H，J＝7.2)，4.07-4.10(m，2H)，2.884(m，2H)，2.09(m，2H).
实施例51.(±)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij] 喹啉-1-基)-4-(N-甲基吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮的制备
按实施例40的方法制备(±)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(N-甲基吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮，用N-甲基吲哚-3-基乙酰胺代替2-氯-4-氟苯基乙酰胺。1HNMR(DMSO-d6)400MHz：11.55(s，1H)，7.44-7.34(m，4H)，7.2-7.18(m，2H)，7.01(t，1H)，6.82-6.89(m，2H)，4.49(dd，2H)，4.093(t，2H)，4.093(t，2H)，3.73(s，3H)，2.89(t，2H)，2.07(m，2H).
实施例52.(±)-顺式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij] 喹啉-1-基)-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-2，5-二酮的制备
将按实施例10的方法制备的3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(4-甲氧基苯基)吡咯-2，5-二酮按实施例2方案B的方法还原，生成(±)-顺式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-2，5-二酮。1H NMR(CDCl3)400MHz：8.62(s，1H)，7.15(d，1H，J＝7.6Hz)，6.8-6.93(m，4H)，6.7(s，1H)，6.55(d，2H，J＝8.4Hz)，4.8(d，1H，J＝8.8Hz)，4.48(d，1H，J＝8.8Hz)，3.96(m，2H)，3.63(s，3H)，2.87(t，2H，J＝6Hz)，2.10(m，2H).
实施例53.(±)-顺式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij] 喹啉-1-基)-4-(2，5-二甲氧基苯基)吡咯烷-2，5-二酮的制备
按实施例17的方法制备的3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(2，5-二甲氧基苯基)吡咯-2，5-二酮按实施例2方案B的方法还原，生成(±)-顺式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(2，5-二甲氧基苯基)吡咯烷-2，5-二酮。1H NMR(CDCl3)400MHz：8.0(s，1H)，7.19(d，1H，J＝7.6Hz)，6.89(t，1H，J＝7.2Hz)，6.77(d，2H，J＝7.2Hz)，6.44-6.51(m，3H)，4.84(d，2H，J＝9.6Hz)，3.88-4.00(m，2H)，3.6(s，3H)，3.49(s，3H)，2.8(m，2H)，2.05(m，2H).
实施例54.(±)-顺式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij] 喹啉-1-基)-4-(2-氯-4-氟-苯基)吡咯烷-2，5-二酮的制备
按实施例18的方法制备的3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(2-氯-4-氟-苯基)吡咯-2，5-二酮按实施例2方案B的方法还原，生成(±)-顺式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(2-氯-4-氟-苯基)吡咯烷-2，5-二酮。1H NMR(DMSO-d6)400MHz：11.82(s，1H)，7.02-7.18(m，4H)，6.7-6.85(m，3H)，5.01(d，1H，J＝9.2Hz)，4.79(d，2H，J＝9.6Hz)，3.96(m，2H)，2.79(m，2H)，1.97(m，2H).
实施例55.(±)-顺式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij] 喹啉-1-基)-4-(3-氯苯基)吡咯烷-2，5-二酮的制备
按实施例15的方法制备的3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(3-氯-苯基)吡咯-2，5-二酮按实施例2方案B的方法还原，生成(±)-顺式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(3-氯苯基)吡咯烷-2，5-二酮。1H NMR(DMSO-d6)400MHz：11.66(s，1H)，7.13(d，1H，J＝8Hz)，6.95-7.02(m，5H)，6.78(t，1H，J＝7.6Hz)，6.7(d，1H，J＝7.2Hz)，4.84(d，1H，J＝9.2Hz)，4.65(d，2H，J＝8.8Hz)，3.9-4.03(m，2H)，2.79(t，2H，J＝5.6Hz)，1.97(m，2H).
实施例56.(±)-磷酸单-[反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3， 2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)-2，5-二氧代-吡咯烷-1- 基甲基]酯的制备
将(±)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮(3.0克，8.13毫摩尔，按实施例2步骤C的方法制备)和甲醛(30毫升，37％水溶液)在四氢呋喃(30毫升)中在室温下搅拌14-16小时。然后，将该混合物用乙酸乙酯(50毫升)和水(50毫升)吸收。有机层用盐水洗涤并用硫酸钠干燥。在减压下除去溶剂，残渣使用硅胶色谱法提纯，用EtOAc/己烷1∶1洗脱生成2.5克(77％)(±)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-1-羟甲基-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮，为橙色泡沫状固体(2.5克，77％)。
在无水四氢呋喃(5毫升)中的(±)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-1-羟甲基-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮(0.06克)用二苄基氨基磷酸酯(0.156毫升，3.5当量)处理，然后加入四唑(3％乙腈溶液，2毫升)。反应混合物在室温下搅拌20分钟，冷却至-78℃。在-78℃下加入间氯过苯甲酸(70％，0.162g)的二氯甲烷(2毫升)溶液。在-78℃下5分钟后，使该反应混合物升至室温并搅拌5分钟。在减压下除去溶剂，残渣由快速色谱法在二氧化硅色谱柱上提纯，使用乙酸乙酯、正己烷洗脱以生成固体的磷酸二苄基酯反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)-2，5-二氧代-毗咯烷-1-基甲基酯(70毫克)。1H NMR(DMSO-d6)400MHz：11.10(s，1H)，7.32-7.39(m，12H)，6.84-7.24(m，2H)，5.49(brs，2H)，5.03(m，4H)，4.61(dd，2H)，4.06(brs，2H)，2.87(brs，2H)，2.07(brs，2H).
在甲醇(2毫升)和Pd/C(10％，20毫克)中的(±)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)-2，5-二氧代-吡咯烷-1-基甲酯的磷酸二苄基酯(0.160克)在室温下1个大气压的氢气下搅拌2小时。该混合物经过Celite过滤并将溶剂除去以生成(±)-磷酸单-[反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)-2，5-二氧代-吡咯烷-1-基甲基]酯(0.110克)。
实施例57.(±)-反式-2-氨基-丙酸-3-(5，6-二氢-4H-吡咯 并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)-2，5-二氧代-吡咯 烷-1-基甲酯的制备
将N-苯甲氧甲酰基丙氨酸(1.1当量)加入(±)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-1-羟甲基-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮(0.5毫摩尔)的四氢呋喃(8毫升)溶液中，然后加入HBTU(1.5当量)和DIPEA(2.2当量)。该混合物在室温下搅拌15小时。在减压下除去溶剂并且残渣由乙酸乙酯和水(1∶1，15毫升)吸收。将有机层分离并干燥。残渣使用硅胶色谱法提纯以提供N-苯甲氧甲酰基保护的产物。
将来自步骤1的N-苯甲氧甲酰基保护的产物(0.5毫摩尔)在甲醇(8毫升)中的溶液和几滴4M HCl在乙酸乙酯和10％Pd/C(10％w/w)中在室温下1个大气压的氢气中搅拌2小时。然后将该混合物经过Celite过滤并将溶剂除去以提供最终产品(±)-反式-2-氨基-丙酸-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)-2，5-二氧代-吡咯烷-1-基甲酯。1H NMR(DMSO-d6)400MHz：11.10(s，1H)，8.57(s，2H)，6.84-7.41(m，9H)，5.61(m，2H)，4.62(dd，2H)，4.07(brs，2H)，3，72(brm，1H)，2.87(brs，2H)，2.23(s，6H)，2.08(brs，2H)，1.40(d，J＝6.4Hz，3H).
实施例58.(±)-反式-2-氨基-乙酸-3-(5，6-二氢-4H-吡咯 并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)-2，5-二氧代-吡咯 烷-1-基甲酯的制备
按实施例57的方法制备(±)-反式-2-氨基-乙酸-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)-2，5-二氧代-吡咯烷-1-基甲酯，用N-苯甲氧甲酰基甘氨酸代替N-苯甲氧甲酰基丙氨酸。1H NMR(DMSO-d6)400MHz：11.19(s，1H)，8.46(s，2H)，6.82-7.43(m，9H)，5.61(s，2H)，4.65(dd，2H)，4.08(brt，J＝5.6Hz，2H)，3.88(brs，2H)，2.87(t，J＝5.6Hz，2H)，2.48(s，2H)，2.08(t，J＝4.8Hz，2H).
实施例59.(±)-反式-2-二甲基氨基-乙酸-3-(5，6-二氢-4H- 吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)-2，5-二氧代 -吡咯烷-1-基甲酯的制备
将N，N-二甲基甘氨酸(1.1当量)加入(±)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-1-羟甲基-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮(0.5毫摩尔)的四氢呋喃(8毫升)溶液中，然后加入HBTU(1.5当量)和DIPEA(N，N-二异丙基乙基胺，2.2当量)。将该混合物在室温下搅拌15小时。在减压下除去溶剂并且残渣由乙酸乙酯和水(1∶1，15毫升)吸收。将有机层分离并干燥以生成残渣。残渣由色谱法在硅胶色谱柱上提纯，使用乙酸乙酯正己烷洗脱以生成(±)-反式-2-二甲基氨基-乙酸-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)-2，5-二氧代-吡咯烷-1-基甲酯。1H NMR(DMSO-d6)400MHz：11.10(s，1H)，6.82-7.41(m，9H)，5.70(m，2H)，4.62(dd，2H)，4.07(brs，2H)，3.23(s，2H)，2.87(brs，2H)，2.23(s，6H)，2.08(brs，2H).
实施例60.(±)-反式异烟酸-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3， 2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)-2，5-二氧代-吡咯烷-1- 基甲酯的制备
按实施例59的方法制备(±)-反式异烟酸-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)-2，5-二氧代-吡咯烷-1-基甲酯，用4-羧基吡啶代替N，N-二甲基甘氨酸。1HNMR(DMSO-d6)400MHz：11.19(s，1H)，8.83(d，2H)，7.83(d，2H)，6.83-7.42(m，9H)，5.88(s，2H)，4.65(dd，2H)，4.05(brt，2H)，2.86(brs，2H)，2.08(brs，2H).
实施例61.3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基) -4-(1-甲基吲哚3-基)-1-甲基吡咯-2，5-二酮和(±)-顺式-3- (5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1-甲基吲哚 -3-基)-1-甲基吡咯烷-2，5-二酮的制备
步骤1：将碳酸钾(0.5克)和碘甲烷(0.1毫升)加入至3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮(100毫克，见实施例1)的无水二甲基甲酰胺(5毫升)溶液中。该混合物在室温下搅拌48小时后，倒入乙酸乙酯(100毫升)中，用水(100毫升)洗涤，用无水硫酸钠干燥并被蒸发以生成红色固体状的3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1-甲基吲哚-3-基)-1-甲基吡咯-2，5-二酮(93毫克)。
步骤2：将10％Pd-C(50毫克)加入至3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1-甲基吲哚-3-基)-1-甲基吡咯-2，5-二酮(93毫克)的甲醇(5毫升)和乙酸乙酯(5毫升)溶液中，将该混合物在室温下1个大气压的氢气下搅拌48小时。加入甲苯(50毫升)后将该混合物再在室温下1个大气压的氢气下搅拌2小时。然后将该混合物通过Celite垫过滤并蒸发以生成残渣。残渣使用硅胶色谱法提纯，用35-40％乙酸乙酯的正己烷溶液洗脱以生成淡黄色固体状的(±)-顺式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1-甲基吲哚-3-基)-1-甲基吡咯烷-2，5-二酮(53毫克)。1H NMR(CDCl3)400MHz：7.23(s，1H)，7.05-7.07(m，2H)，7.01(d，1H，J＝7.2Hz)，6.92-6.97(m，1H)，6.85(t，1H，J＝7.2Hz)，6.74(d，1H，J＝6.8Hz)，6.64(d，2H，J＝6.4Hz)，4.78(m，2H)，3.75-3.84(m，2H)，3.45(s，3H)，3.27(s，3H)，2.79(t，2H，J＝5.6Hz)，1.98(m，2H)。
实施例62.(±)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij] 喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮的制备
(±)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮可以通过1H-吲哚和3，4-二溴-1-苯基-吡咯-2，5-二酮在甲基溴化镁存在下反应生成3-溴-4-(1H-吲哚-3-基)-1-苯基-吡咯-2，5-二酮来制备。该3-溴-4-(1H-吲哚-3-基)-1-苯基-吡咯-2，5-二酮随后与5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉和LiHMDS(六甲基乙硅烷锂)在甲苯中的溶液或(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-硼烷二醇和Pd(PPh3)4(四(三苯基膦)钯)反应以生成3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)-1-苯基-吡咯-2，5-二酮，如实施例2步骤C所述将其用甲醇中的Mg处理从而还原和去保护，然后在钯炭上催化氢化以生成(±)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮。Bnz为苄基。
实施例63.(±)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij] 喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮的制备
(±)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮可以通过下述方式来制备：将1-烯丙基-7-溴-1H-吲哚与(COCl)2(草酰氯)和甲醇钠在极性非质子性溶剂如二氯甲烷中反应以生成(1-烯丙基-7-溴-1H-吲哚-3-基)-乙醛酸甲酯，随后将其与2-(1H-吲哚-3-基)-乙酰胺和t-BuOK(叔丁醇钾)在THF中反应以生成3-(1-烯丙基-7-溴-1H-吲哚-3-基)-4-(1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮。用在回流的甲醇中的Mg还原该3-(1-烯丙基-7-溴-1H-吲哚-3-基)-4-(1H-吲哚-3-基)-吡咯-2，5-二酮，如实施例2步骤C所述，生成3-(1-烯丙基-7-溴-1H-吲哚-3-基)-4-(1H-吲哚-3-基)-吡咯烷-2，5-二酮，将其用9-BBN(9-硼杂双环[3.3.1]壬烷)和Pd(PPh3)4(四(三苯基膦)钯)处理以生成(±)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮。
实施例64.(±)-顺式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij] 喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮和(±)-反式 -3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3- 基)吡咯烷-2，5-二酮的制备
3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮的顺式和反式异构体可以由下述方式制备：先使(1H-吲哚-3-基)-乙醛酸甲酯和(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-乙酸甲酯在碱如LDA(二异丙基酰胺锂)存在下，在极性非质子溶剂如THF中反应以生成2-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-3-(1H-吲哚-3-基)-丁-2-烯二酸二甲酯。或者，2-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-3-(1H-吲哚-3-基)-丁-2-烯二酸二甲酯可以通过使(1H-吲哚-3-基)-乙酸甲酯和(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-乙醛酸甲酯在碱(如LDA)存在，在THF中反应来制备。将该2-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-3-(1H-吲哚-3-基)-丁-2-烯二酸二甲酯以贵金属催化剂(如钯炭)催化氢化以生成2-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-3-(1H-吲哚-3-基)-琥珀酸二甲酯，其与苄胺(PhCH2NH2)反应生成顺式和反式3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)-1-苯基-吡咯烷-2，5-二酮的混合物。该顺式和反式异构体的混合物可以通过在钯炭上催化氢化去保护以生成顺式和反式3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)-吡咯烷-2，5-二酮的混合物。可将所述顺式和反式异构体分离以得到所有的四种顺式和反式异构体(例如通过如实施例4和5中所述的色谱法)。可以在50℃下用在叔丁醇(如实施例3)或THF和叔丁醇的混合物中的叔丁醇钾处理该去保护的顺式和反式异构体的混合物以生成反式异构体占多数的混合物。或者，可以将该2-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-3-(1H-吲哚-3-基)-琥珀酸二甲酯与在甲醇中的氨在升高的温度下反应以生成顺式异构体占多数的3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)-毗咯烷-2，5-二酮，可以在50℃下用在叔丁醇(如实施例3)或THF和叔丁醇的混合物中的叔丁醇钾将其异构化以生成反式异构体占多数的3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)-吡咯烷-2，5-二酮。
实施例65.3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基) -4-(3-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2，5-二酮的制备
在0℃下逐滴向(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-乙醛酸甲酯(0.50克，2.05毫摩尔)和2-(3-甲氧基苯基)乙酰胺(0.37克，2.26毫摩尔)在无水四氢呋喃(5mL)中的混合物内加入叔丁醇钾(1.0M在四氢呋喃中，6.17毫升，6.17毫摩尔)。该混合物在0℃下搅拌3小时，然后在0℃下加入浓盐酸(1.5毫升)。所得混合物搅拌1小时，用乙酸乙酯(150毫升)稀释，用水(2×50mL)洗涤，在无水硫酸钠上干燥并浓缩以生成0.91克橙色固体。该残渣经柱色谱提纯，用20-40％乙酸乙酯的正己烷溶液洗脱以生成3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(3-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2，5-二酮。Mp 99-101℃；1H NMR(CDCl3)400MHz：8.01(s，1H)，7.81(bs，1H)，7.20-7.25(m，1H)，7.06-7.08(m，2H)，6.85-6.91(m，2H)，7.25(t，1H)，6.13(d，J＝8.0Hz，1H)，4.24(t，2H)，3.66(s，3H)，2.97(t，J＝6.0Hz，2H)，2.22-2.26(m，2H).
实施例66.3-[4-(苄氧基)苯基]-4-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3， 2，1-ij]喹啉-1-基)-1H-吡咯-2，5-二酮的制备.
按实施例65的方法制备3-[4-(苄氧基)苯基]-4-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-1H-吡咯-2，5-二酮，用2-(4-(苄氧基)苯基)乙酰胺代替2-(3-甲氧基苯基)乙酰胺。Mp 262-265℃；1H NMR(DMSO-d6)400MHz：10.96(s.1H)，8.01(d，1H)，7.33-7.45(m，7H)，6.99(d，J＝6.8Hz，2H)，6.83(d，J＝7.2Hz，1H)，6.63(t，1H)，6.09(d，J＝8.4Hz，1H)，5.13(s，2H)，4.27(m，2H)，2.92(m，2H)，2.15(m，2H).
实施例67.3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基) -4-(4-氟苯基)-1H-吡咯-2，5-二酮的制备。
按实施例65的方法制备3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(4-氟苯基)-1H-吡咯-2，5-二酮，用2-(4-氟苯基)乙酰胺代替2-(3-甲氧基苯基)乙酰胺。Mp 234-235℃；1HNMR(DMSO-d6)400MHz：11.05(s.1H)，8.07(d，1H)，7.42-7.46(m，2H)，7.71-7.22(m，2H)，6.83(d，J＝7.2Hz，1H)，6.65-6.69(m，1H)，6.00(d，J＝8.0Hz，1H)，4.21(s，2H)，2.92(bs，2H)，2.15(bs，2H).
实施例68.(±)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij] 喹啉-1-基)-4-(3-甲氧基苯基)吡咯烷-2，5-二酮的制备
将3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(3-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2，5-二酮(0.73克，2.04毫摩尔)、镁(0.89克，36.7毫摩尔)在无水甲醇中的混合物加热回流1.5小时。冷却至室温后，将该浅黄色溶液用乙酸乙酯(200毫升)稀释，用1.0M盐酸(2×50毫升)、水(100毫升)洗涤，在硫酸钠上干燥并浓缩以提供浅褐色固体。将该残渣用硅胶色谱柱提纯，用40-50％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱以生成浅黄色固体状的(±)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(3-甲氧基苯基)毗咯烷-2，5-二酮。Mp 87-91℃；1H NMR(CDCl3)400MHz：8.73(s.1H)，7.25-7.30(m，1H)，7.14(d，J＝7.6Hz，1H)，6.93-7.01(m，3H)，6.77-6.86(m，3H)，4.36(d，J＝6.4Hz，1H)，4.24(d，J＝6.4Hz，1H)，4.18(t  J＝5.5Hz，2H)，3.78(s，3H)，2.97(t，J＝5.6Hz，2H)，2.19-2.24(m，2H).
实施例69.(±)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij] 喹啉-1-基)-4-(3-羟基苯基)吡咯烷-2，5-二酮的制备。
在-78℃、1个大气压的氮气下，将三溴化硼(1.0M在二氯甲烷中)(5.2毫升)缓慢加入至(±)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(3-甲氧基苯基)吡咯烷-2，5-二酮的二氯甲烷(10毫升)溶液中。所得的混合物在-78℃下搅拌30分钟并在室温下搅拌3小时。将该反应混合物冷却至-78℃然后通过加入甲醇(5毫升)骤冷。使该混合物升至室温并在室温下保持30分钟。将该反应混合物用二氯甲烷(80毫升)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(15毫升)、水(15毫升)和饱和氯化钠(15毫升)洗涤。将有机层在无水硫酸钠上干燥并浓缩。残渣由快速色谱法在硅胶上提纯，用乙酸乙酯∶己烷∶二氯甲烷(5∶5∶1，v/v)洗脱以生成褐色固体状的(±)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(3-羟基苯基)吡咯烷-2，5-二酮(1.15克，63％)。Mp 108-110℃.1H NMR(CDCl3)400MHz δ：8.69(s，1H)，7.18(t，1H，J＝8.0Hz)，7.12(d，1H，J＝8.0Hz)，6.99(d，1H，J＝6.8Hz)，6.97(d，1H，J＝2.0Hz)，6.93(d，1H，J＝6.4Hz)，6.76(m，1H)，6.69(d，1H，J＝1.6Hz)，5.67(brs，1H)，4.32(d，1H，J＝6.0Hz)，4.20(d，1H，J＝6.0Hz)，4.07(t，2H，J＝5.6Hz)，2.96(t，2H，J＝6.0Hz)，2.19(m，2H)，LC/MS：347.3[M+H].
实施例70.(±)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij] 喹啉-1-基)-4-(4-氟苯基)吡咯烷-2，5-二酮的制备。
将按实施例67的方法制备的3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(4-氟苯基)-1H-吡咯-2，5-二酮用实施例68中的方法还原生成(±)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(4-氟苯基)吡咯烷-2，5-二酮1-ij]喹啉-1-基)-4-(4-氟苯基)-1H-吡咯烷-2，5-二酮。Mp 208-210℃；1H NMR(DMSO-d6)400MHz：11.52(s.1H)，7.40-7.43(m，2H)，7.32(m，1H)，7.13-7.17(m，3H)，6.82-6.89(m，2H)，4.53(m，1H)，4.36(m，1H)，4.09(t，J＝5.2Hz，2H)，2.89(t，J＝6.0Hz，2H)，2.09-2.11(m，2H).
实施例71.(±)-反式-3-[4-(苄氧基)苯基]-4-(5，6-二氢 -4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)吡咯烷-2，5-二酮的制备
将按实施例66的方法制备的3-[4-(苄氧基)苯基]-4-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-1H-吡咯-2，5-二酮用实施例68中的方法还原生成(±)-反式-3-[4-(苄氧基)苯基]-4-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)吡咯烷-2，5-二酮。Mp 91-93℃；1H NMR(DMSO-d6)400MHz：11.47(s.1H)，7.25-7.43(m，8H)，7.15(d，J＝7.6Hz，2H)，6.82-6.96(m，4H)，5.07(s，2H)，4.45(d，J＝7.6Hz，1H)，4.24(d，J＝7.6Hz，1H)，4.07-4.10(m，2H)，2.87-2.90(m，2H)，2.09-2.10(m，2H).
实施例72.(±)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij] 喹啉-1-基)-4-(4-羟基苯基)吡咯烷-2，5-二酮的制备
将(±)-反式-3-[4-(苄氧基)苯基]-4-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)吡咯烷-2，5-二酮(0.2克)和Pd/C(10％w/w，0.076克)的混合物在1个大气压的氢气下搅拌整夜。将该催化剂通过Celite垫滤出并浓缩。残渣由硅胶色谱柱提纯，用30-40％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱以提供0.07克浅黄色固体状的(±)-反式-3-(5，6-二氢-4H-毗咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(4-羟基苯基)吡咯烷-2，5-二酮。Mp 105-107℃；1H NMR(acetone-d6)400MHz：10.27(s.1H)，8.34(s，1H)，7.17-7.21(m，4H)，6.80-6.91(m，4H)，4.39(d，J＝7.0Hz，1H)，4.22(d，J＝7.0Hz，1H)，4.13(d，J＝5.6Hz，2H)，2.92(d，J＝5.2Hz，2H)，2.15-2.19(m，2H).
实施例73.7-[4-(1H-吲哚-3-基)-2，5-二氧代-2，5-二氢-1H- 吡咯-3-基]-3，4-二氢-1H-[1，4]二氮杂并[6，7，1-hi]吲哚-2-羧酸 苄酯的制备
将氨基乙醇(1.2毫升，19.8毫摩尔)加入至7-甲酰基吲哚(2.4克，16.6毫摩尔)的1，2-二氯乙烷(60毫升)溶液中后，加入冰醋酸(2.0毫升)和三乙酸基硼氢化钠(3.5克，16.6毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。加入水(10毫升)和1.0M氢氧化钠(10毫升)以骤冷反应混合物。然后，分离有机层并且将水层用1，2-二氯乙烷(40毫升)萃取。合并的有机萃取物经饱和碳酸氢钠(2×30毫升)、水(2×50毫升)洗涤，在无水硫酸钠上干燥并蒸干。得到油状的2-[(1H-吲哚-7-基甲基)-氨基]-乙醇(4.4克)。LCMS(M+H)＝189。
向2-[(1H-吲哚-7-基甲基)-氨基]-乙醇(4.4克)在1，2-二氯乙烷(40毫升)中的溶液加入三乙胺(4.85毫升，34.6毫摩尔)，然后加入氯甲酸苄酯(3.57毫升，25.34毫摩尔)。将该混合物在室温下搅拌2小时。加入水(20毫升)和1.0M氢氧化钠(10毫升)以骤冷混合物。分离有机层并将水层用1，2-二氯乙烷(20毫升)萃取。合并的有机萃取物用1.0M盐酸(20毫升)、水(20毫升)洗涤，在无水硫酸钠上干燥并蒸干。残渣由硅胶色谱法提纯，用20％乙酸乙酯的己烷溶液至40％乙酸乙酯的己烷溶液洗涤以得到无色油状的(2-羟基-乙基)-(1H-吲哚-7-基甲基)-氨基甲酸苄基酯(2.79克，两步结合产率为52％)。1H NMR(CDCl3)400MHz：9.97(br s，1H)，7.75-6.9(m，8H)，6.54(br s，1H)，5.21(s，2H)，4.9-4.6(m，3H)，3.85-3.57(m，2H)，3.55-3.23(m，3H)；LCMS M+H＝325.
将三乙胺(1.56毫升，11.2毫摩尔)加入至(2-羟基-乙基)-(1H-吲哚-7-基甲基)-氨基甲酸苄酯(2.79克，8.61毫摩尔)的二氯乙烷(50毫升)溶液中。将该混合物冷却至0℃，并逐滴加入甲磺酰氯(0.74毫升，9.47毫摩尔)。使该混合物升至室温并搅拌2小时。然后，加入水(30毫升)和1.0M氢氧化钠(10毫升)骤冷混合物。分离有机层并将水层用二氯乙烷(20毫升)萃取。合并的有机萃取物用1.0M盐酸(20毫升)、水(30毫升)洗涤，在无水硫酸钠上干燥并蒸干。得到油状的甲磺酸2-[苄氧羰基-(1H-吲哚-7-基甲基)-氨基]-乙酯(3.46克)。
向冷却至0℃的甲磺酸2-[苄氧羰基-(1H-吲哚-7-基甲基)-氨基]-乙酯(3.46克，8.61毫摩尔)在二甲基甲酰胺(20毫升)中的溶液内加入在矿物油中的氢化钠(60％)。将反应混合物在0℃下搅拌1小时，然后加入水(40毫升)以骤冷反应混合物。水层用乙酸酯(4×20毫升)萃取。合并的有机萃取物用水(3×30毫升)洗涤，在无水硫酸钠上干燥并蒸干。残渣由硅胶色谱法提纯，用二氯甲烷洗脱得到无色油状的3，4-二氢-1H-[1，4]二氮杂卓并[6，7，1-hi]吲哚-2-羧酸苄酯(1.95克，两步结合产率为74％)。1H NMR(CDCL3)400MHz：7.6-7.45(m，1H)，7.4-7.2(m，5H)，7.17-6.9(m，3H)，6.6-6.48(m，1H)，5.2-5.05(m，2H)，5.0-4.82(m，2H)，4.4-4.2(m，2H)，4.1-3.95(m，2H)；LCMS(M+H)＝307.
向3，4-二氢-1H-[1，4]二氮杂卓并[6，7，1-hi]吲哚-2-羧酸苄酯(557毫克，1.8毫摩尔)在0℃下的无水四氢呋喃(10毫升)中的溶液内加入草酰氯(238微升，2.7毫摩尔)，然后加入另一部分草酰氯(340微升，3.85毫摩尔)。该混合物在0℃下搅拌直到所有起始原料被消耗完，然后被冷却至-78℃。然后缓慢加入甲醇钠的甲醇溶液(0.5M)(10毫升)并使该混合物升至室温。室温下1小时后用乙酸乙酯(200毫升)稀释该混合物并用水(300毫升)洗涤。将有机层在无水硫酯钠上干燥并蒸干。残渣用硅胶色谱法提纯，用乙酸乙酯/己烷(1∶1)洗脱以生成淡黄色固体7-甲氧基草酰基-3，4-二氢-1H-[1，4]二氮杂卓并[6，7，1-hi]吲哚-2-羧酸苄酯(481毫克，67％)。1H NMR(CDCl3)400MHz：8.26-8.36(m，2H)，7.22-7.37(m，6H)，7.10(dd，1H，J＝32.8and 7.2Hz)，5.11(d，2H，J＝8.0Hz)，4.94(d，2H，J＝22.4Hz)，4.41-4.48(m，2H)，4.01-4.05(m，2H)，3.93(m，3H).
向7-甲氧基草酰基-3，4-二氢-1H-[1，4]二氮杂卓并[6，7，1-hi]吲哚-2-羧酸苄酯(481毫克，1.22毫摩尔)和吲哚-3-乙酰胺(234毫克，1.34毫摩尔)在0℃下的无水四氢呋喃(14毫升)中的溶液加入叔丁醇钾(412毫克，3.67毫摩尔)。该混合物在0℃下搅拌2小时。然后，加入浓盐酸(5毫升)并将该混合物在室温下搅拌2小时。然后用乙酸乙酯(300毫升)稀释该混合物，用水(500毫升)洗涤，并将有机层用无水硫酸钠干燥。残渣用硅胶色谱法提纯，用乙酸乙酯/己烷(1∶1)洗脱以生成亮橙色/红色固体状的7-[4-(1H-吲哚-3-基)-2，5-二氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-3，4-二氢-1H-[1，4]二氮杂卓并[6，7，1-hi]吲哚-2-羧酸苄酯(1.2克，80％)。1H NMR(DMSO-d6)400MHz：11.66(d，1H，J＝2.4Hz)，10.94(s，1H)，7.69-7.75(m，2H)，7.19-7.38(m，6H)，6.98(t，1H，J＝7.2Hz)，6.73-6.89(m，3H)，6.60-6.66(m，2H)，4.90-5.08(m，2H)，4.50(m，2H)，3.95(m，2H).
实施例74.(±)-反式-7-[4-(1H-吲哚-3-基)-2，5-二氧代- 吡咯烷-3-基]-3，4-二氢-1H-[1，4]二氮杂并[6，7，1-hi]吲哚-2- 羧酸苄酯的制备
将镁屑(195毫克，8.0毫摩尔)加入7-[4-(1H-吲哚-3-基)-2，5-二氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-基]-3，4-二氢-1H-[1，4]二氮杂卓并[6，7，1-hi]吲哚-2-羧酸苄酯(230毫克，0.44毫摩尔)在无水甲醇(20毫升)中的溶液，并在1个大气压的氮气下加热回流1.5小时。冷却至室温后，将该混合物倒入乙酸乙酯(200毫升)并用1M盐酸(100毫升)洗涤。将有机层在无水硫酸钠上干燥并蒸干。然后，用50-60％乙酸乙酯的己烷溶液以硅胶色谱法提纯残渣以生成米白色固体状的(±)-反式-7-[4-(1H-吲哚-3-基)-2，5-二氧代-吡咯烷-3-基]-3，4-二氢-1H-[1，4]二氮杂卓并[6，7，1-hi]吲哚-2-羧酸苄酯(205毫克)。.1H NMR(DMSO-d6)400MHz：11.56(s，1H)，11.03(d，1H，J＝2Hz)，7.21-7.43(m，10H)，7.09(t，1H，J＝7.2Hz)，6.92-7.00(m，2H)，6.82-6.89(m，3H)，5.04(s，2H)，4.87(d，2H，J＝7.6Hz)，4.54(dd，2H，J＝7.6 and 28.8Hz)，4.30(m，2H)，3.92(m，2H).
实施例75.(±)-反式-3-(1H-吲哚-3-基)-4-(1，2，3，4- 四氢-[1，4]二氮杂并[6，7，1-hi]吲哚-7-基-毗咯烷-2，5-二酮的 制备
将(±)-反式-7-[4-(1H-吲哚-3-基)-2，5-二氧代-吡咯烷-3-基]-3，4-二氢-1H-[1，4]二氮杂卓并[6，7，1-hi]吲哚-2-羧酸苄酯(161毫克，0.31毫摩尔)和10％钯炭(100毫克)在无水甲醇(15毫升)中的溶液在1个大气压的氢气下搅拌16小时。该催化剂随后经Celite床过滤并将滤液蒸干以生成米白色固体状的(±)-反式-3-(1H-吲哚-3-基)-4-(1，2，3，4-四氢-[1，4]二氮杂卓并[6，7，1-hi]吲哚-7-基-吡咯烷-2，5-二酮(95毫克)。1HNMR(DMSO-d6)400MHz：11.04(d，1H，J＝1.6Hz)，7.35-7.42(m，4H)，7.24(dd，1H，J＝2.8 and 5.6Hz)，7.09(t，1H，J＝7.2Hz)，6.89-6.98(m，3H)，4.52(dd，2H，J＝7.2 and 24.8Hz)，4.11(s，2H)，4.07-4.10(m，2H)，3.14-3.17(m，2H).
实施例76.c-Met抑制剂与索拉非尼(sorafenib)和舒尼替尼 (sunitinib)的结合用于治疗不同的抗增殖性紊乱和癌症
材料和方法
除非另有说明，在这里描述的试验中试验了下列材料和方法。
细胞培养和试剂：在包括10％胎儿牛血清、100单位/毫升青霉素、100毫克/毫升链霉素和2mM L-谷氨酰胺的Dulbecco′s修饰的伊格尔培养基中培养NCI-H441癌细胞系、PC-3癌细胞系、MIA PaCa-2癌细胞系、HeLa癌细胞系、HT-29癌细胞系和A549癌细胞系(美国典型培养物保藏中心)。
Isobologram分析：对于每个细胞系和药物结合物，使用MTT增值作用终点试验或者集落形成试验确定各个药物以及各个药物固定的等效比例相互结合时的72小时IC50值。例如，对于药物A和药物B，其中其IC50值分别为1mM和5mM，等效比例为1∶5。对最高结合浓度进行连续稀释(8X到0.125X，其中，X是IC50值比例浓度)，从而产生剂量反应曲线。相对于未曝光的参照物，在这一实验中细胞增值作用的抑制程度被定义为“效力”，所述效力在0.0(没有抑制作用)到1.0(MTT或者MTS试剂没有细胞转化，显示细胞完全死亡)范围内。对每个细胞系/药物结合物进行重复的独立试验。然后，通过Calcusyn数据分析软件(Biosoft公司，剑桥，英国)进行数据分析。
细胞存活分析。在一些试验中，通过3-(4，5-二甲基噻唑-2-yl)-2，5-二苯基四唑溴化物(MTT)试验确定细胞存活。简要的，将细胞放置在96-孔平板中，每5-10,000个细胞每小孔，在完全生长培养基中培养24小时，然后用不同的药物和药物结合物处理72小时。加入3-(4，5-二甲基噻唑-2-yl)-2，5-二苯基四唑溴化物(MTT)直到最后浓度为0.5毫克/毫升，然后培养1小时，随后使用微板阅读器在570纳米条件下评价细胞的生存能力。相对于未经处理的参照物规范化数据，然后用Microsoft Excel进行分析。
细胞增殖性试验。在6孔平板上，按每孔2,000个细胞的密度播种按指数规律生长的细胞，并允许附着24小时。各个药物和在结合物中的药物以增加的浓度被加入到培养基中，再维持24小时。在24小时的暴露之后，去掉药物并加入新鲜的培养基，再进行14-21天，从而形成集落。将细胞固定并用GIEMSA染色(Gibco BRL)。对残余细胞大于50个细胞的群体进行计数，作为残余物和细胞存活百分比制图，从而确定IC50值。
这里描述的研究使用式Va所示的化合物与多靶点激酶抑制剂，索拉非尼(sorafenib)的结合，其中，所示Va所示的化合物，即，(-)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5，-二酮，这是c-Met受体酪氨酸激酶的一种小分子抑制剂。
在72小时的MTS细胞毒性实验中，在大范围的化合物浓度范围内，调查包含基因型谱图和组织起源的64种人癌细胞系组。(-)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮和索拉非尼(sorafenib)交错排列放置，稀释三倍，进行72小时MTS试验。
在本实施例中，平行进行两个独立的试验。使用Chou计算法则计算结合指数(CI)，显示在下列表1中。
表1
根据Chou的方法确定结合指数(Chou，T.-C.1991.Themedian-effect principle and the combination index for quantitationof synergism and antagonism，p.61-102.In T.-C.Chou and D.C.Rideout(ed.)，Synergism and antagonism in chemotherapy.Academic Press，San Diego，Calif(在T.-C.Chou和D.C.Rideout编辑的、加利福尼亚州圣地亚哥学院出版社出版的“化学治疗的协同作用和拮抗作用”第61-102页发表的Chou，T.-C.的“中值作用原则和定量协同作用和拮抗作用的结合指数”1991))。图2，组A显示的是，和是为了实现药物A和药物B混合物所实现的药物浓度所需的药物A和B单独的药物浓度。Isobologram分析将药物结合物分类为协同性、加和性或者拮抗性。具体的，图2，组B显示了用于实现特定作用(例如，最大值的50％)的isobologram分析，其中，药物A单独的剂量是A＝20，药物B单独的剂量是B＝100。连接这些交叉点的直线是加和性线，根据这些效果，会产生相同的作用。实际剂量对，例如，点Q能够以较小的量获得这种作用，因此，是超-加和性的或者是协同性的，而点R表示的剂量对是指需要更多的量，因此，是副加和性的。在直线下出现的点，例如，点P是简单加和性的。
(-)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮和索拉非尼(sorafenib)的结合数据显示在表2中，并且，(-)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮和舒尼替尼(sunitinib)的结合数据显示在表3中。在这些表中，(-)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮显示为“试剂A”。表明癌细胞系的一致性和组织起源。结果显示，(-)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮和索拉非尼(sorafenib)的结合物在3NSCLC细胞系(NCI-H522，NCI-H358、NCI-H460)、MDA-MB-231(乳腺)、A375(恶性黑素瘤)、HCC1395乳腺癌系、Caki-1肾细胞恶性肿瘤、HeLa***细胞系、和A431表皮样癌中显示协同的细胞毒性，在40种其他的细胞系，包括，但是不局限于，Colo205和SW480结肠癌细胞系、NCI-H358(NSCLC)细胞系、和3肝细胞性肝癌(JHH-4、PLC/PRF/5、SK-N-2-Hep-1)细胞系中显示加和的细胞毒性。表2显示(-)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮和索拉非尼(sorafenib)结合物在人类癌细胞系中的细胞毒性，其中，既可以观察到加成性也可以观察到协同作用(超-加成性)。表3显示了(-)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮和舒尼替尼(sunitinib)结合物在人类癌细胞系中的细胞毒性，其中，既可以观察到加成性也可以观察到协同作用(超-加成性)。
表2.
表3.
还评价了(-)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮和索拉非尼(sorafenib)在NCI-H522 NSCLC细胞系上的体外抗增殖性作用。使用增加浓度的(-)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮处理细胞72小时，(-)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮浓度从0.14mM增加到33mM，索拉非尼(sorafenib)的浓度从0.015mM增加到100mM。使用可以商业获得的MTS试剂[3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-5-(3羧甲氧基苯基)-2-(4-磺苯基)-2H-四唑，Promega、Madison、WI]试验的内盐)评价细胞生长。绘制isobologram，并确定结合指数，结合指数显示了(-)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮和索拉非尼(sorafenib)的协同效应。
还评价了(-)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮和索拉非尼(sorafenib)的体内抗增殖性作用。通过口服含有指定剂量的(-)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮、索拉非尼(sorafenib)、或者二者皆含有的饲料或者仅含有载体参照的饲料，治疗具有确定皮下NCl-H522 NSCLC肿瘤的雌性Ncr nu/nu鼠21天(第8-第29天)。在21天内，所有的给药方法都是口服给药一日一次。在治疗期间，在接种之后指定的天数中定期评价肿瘤大小。图3表示了(-)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮(被表示为“试剂A”)和索拉非尼(sorafenib)的结合治疗，显示了这种结合治疗在NCI-H522 NSCLC异种移植模型的作用。结果表示为治疗期间肿瘤重量的平均数±10个肿瘤的SEM。在所有的群落中，两种化合物有很好的耐受性，并且没有观察到对体重增加的副作用，这表明这两种试剂非常适于在体内结合。
将这些联系在一起，这些临床前数据显示了c-Met抑制剂和激酶抑制剂的结合疗法，所述c-Met抑制剂例如，(-)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮，所述激酶抑制剂例如，索拉非尼(sorafenib)，这种结合疗法对大范围的癌细胞系显示了非常令人鼓舞的体外和体内抗增殖性活性。
实施例77.c-Met抑制剂和索拉非尼(sorafenib)结合物用于 治疗小眼畸形转录因子-结合的肿瘤
在临床研究中，(-)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮作为单一治疗剂已经对大范围的肿瘤和计量产生耐受性，并导致肿瘤反应和延长的稳定的疾病。具有良好临床治疗结果的适应症包括：MiT(小眼畸形转录因子)-结合的肿瘤、非小细胞肺癌和胰腺腺癌。MiT(小眼畸形转录因子)肿瘤包括透明细胞肉瘤(CCS)、肺泡软组织肉瘤(ASPS)和移位作用-结合的肾细胞恶性肿瘤(RCC)，在生物学上，MiT肿瘤与一种常见的染色体异常有关，所述染色体异常造成c-Met的过表达，导致肿瘤的发展。使用单一治疗法或者与激酶抑制剂，例如，索拉非尼(sorafenib)相结合治疗，对肝细胞性肝癌(HCC)进行相似的临床研究。
根据国家癌症研究所，在2008年预计美国有21，370例新增的肝细胞性肝癌(HCC)病例，并且，预计这种疾病会造成18，410人死亡。在美国，增加的肝细胞性肝癌(HCC)的发病率主要与丙型肝炎感染和肝硬化有关。第一种批准用于患有不可切除的肝细胞性肝癌(HCC)的病人的药物是索拉非尼(sorafenib)。对于进行索拉非尼(sorafenib)治疗之后仍然患病的病人或者对于不能耐受索拉非尼(sorafenib)的病人，没有其他被证明具有临床效益的选择疗法。因此，患有进行中的肝细胞性肝癌(HCC)且不能选择索拉非尼(sorafenib)治疗法的患者对新型的治疗方法存在高度未满足的医药需求。
c-Met及其配位体的过表达、肝细胞生长因子(HGF)的过表达与患有肝细胞性肝癌(HCC)病人不佳的预后有关。当被异常活化时，c-Met在人类癌症中起到成倍的作用，包括癌细胞生长、存活、血管生成、侵入和转移。与肝细胞性肝癌(HCC)有关系的科学文献提供了c-Met异常活化的途径。另外，c-Met和肝细胞生长因子(HGF)的增生调节作用已经被证明在这些疾病中是常见的。细胞增殖性是肝癌进程的主要机制，并且，c-Met被认为在这一进程中起到重要作用。
在将(-)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮和索拉非尼(sorafenib)相结合的临床研究中，以360毫克的剂量用(-)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮处理病人每日两次(bid)，以200毫克的剂量用索拉非尼(sorafenib)处理病人每日两次(bid)。选择病人，评价与(-)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮和索拉非尼(sorafenib)治疗相关的病人外周血中肝细胞生长因子(HGF)、血管内皮生长因子(VEGF)、和可溶性c-Met的活力变化。结合治疗的结果显示，与(-)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮单一治疗相比，结合治疗显示加成的和协同的抗增殖性作用。
实施例78.c-Met抑制剂和激酶抑制剂的结合用于治疗多种 抗增殖性疾病和癌症。
为了补充步骤1显示的单一试剂临床反应数据，评价(-)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮和两种市售酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)，例如索拉非尼(sorafenib)(如同实施例76和77的显示)和舒尼替尼(sunitinib)潜在的协同作用。包括基因型谱图和组织来源的64株人类癌细胞系作为一个小组，在72小时MTS细胞毒性试验中调查其对大范围的化合物浓度的细胞毒性。Isobologram分析将药物结合物分类为协同效果、或拮抗效果。在3NSCLC细胞系(NCI-H522、NCI-H358、NCI-H460)、MDA-MB-231(乳腺)、A375(黑素瘤)、HCC1395乳腺癌细胞系、Caki-1肾细胞癌、HeLa***细胞系和A431表皮样癌(参见实施例89)中，(-)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮和索拉非尼(sorafenib)的结合物显示协同的细胞毒性。(-)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮和索拉非尼(sorafenib)的结合物对40种人类癌细胞系显示加成的细胞毒性，这40种人类癌细胞系包括，但是不局限于，Colo205和SW480结肠癌细胞系、NCI-H358(NSCLC)细胞系、和3种肝细胞性肝癌(JHH-4、PLC/PRF/5、SK-Hep-1)。这些数据能够为(-)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮的结合治疗方法的设计提供参考资料。
对于一大组人类癌细胞系进行(-)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮和索拉非尼(sorafenib)和舒尼替尼(sunitinib)结合物的体外结合细胞毒性研究。观察大范围的结合效果，记载与(-)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮和舒尼替尼(sunitinib)结合相比，具有较高出现率的(-)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮和索拉非尼(sorafenib)结合的协同细胞毒性效果或者加成细胞毒性效果。有趣的是，在(-)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮和舒尼替尼(sunitinib)的结合显示协同细胞毒性效果的两种细胞系中，都已知表达由于c-Met基因增殖(SNU-16胃癌和SCH胃恶性合体细胞瘤细胞系)活化的c-Met(表3)。在此表格中，(-)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮被表示为“试剂A”。尽管观察到的效果并不是组织特异性的，但是显示(-)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮和索拉非尼(sorafenib)结合协同作用的细胞系包括两种表达c-Met的乳腺癌细胞系(HCC1395和MDA-MB-231)和三种非小细胞肺癌(NSCLC)、NCI-H460、NCI-H358和NCI-H522，这些细胞都具有c-Met表达作用或者基因增殖作用。NCI-H522NSCLC细胞系已知能够显示c-Met基因增殖作用和分泌高水平的HGF，但是，在血清饥饿试验中，它并不显示高组成水平的磷酸-c-Met。尽管如此，当对无胸腺老鼠异种移植模型共同口服给药(-)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮和索拉非尼(sorafenib)时，(-)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮和索拉非尼(sorafenib)显示增加的抗肿瘤效果(图3)。在5种肝细胞性肝癌(HCC)实验中，(-)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮和索拉非尼(sorafenib)显示加成的细胞毒性效果，其中，肝细胞性肝癌(HCC)是索拉非尼(sorafenib)目前批准的临床适应症。在相应的动物模型中，对(-)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮和市售酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)的协同细胞毒性效果或加成细胞毒性效果进行概括，结果指明(-)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮的潜在的临床发展方法，(-)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮是一种新型的，口服给药的，并具有很好的耐受性的抗癌药物候选物，能够显示临床活性表征。
如图4和图5所示，(-)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮(在图4中被表示为“试剂A”)与索拉非尼(sorafenib)或者舒尼替尼(sunitinib)的结合数据可以表示为1/结合指数。
实施例79.c-Met抑制剂和埃罗替尼(erlotinib)的结合物用 于治疗非小细胞肺癌和结肠癌
在NCI-H441非小细胞肺癌细胞(NSCLC)中检验(-)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮与埃罗替尼(erlotinib)的作用。埃罗替尼(erlotinib)是一种表皮生长因子受体抑制剂，已经证明能够在至少一种在先的化学疗法方案失效的情况下，治疗患有局部进行性非小细胞肺癌或者转移性的非小细胞肺癌的患者，并且，已经证明是患有局部进行性、不可切除的或者转移性胰腺癌病人的一线治疗方法。对于NCI-H441 NSCLC NSCLC细胞，预计埃罗替尼(erlotinib)的IC50是大约1mM，而(-)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮预计的IC50为300nM，因此，使用(-)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮∶埃罗替尼(erlotinib)的比例为1∶3。对于HT29结肠癌细胞，使用(-)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮∶埃罗替尼(erlotinib)的比例为1∶33。通过独立的试验测定，对于NCI-H441细胞系在ED50时的CI位于0.45-1之间，对于Ht29细胞系，CI为0.72(表4)。在表4中，化合物(-)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮被命名为“试剂A”。分别对每个试验进行中值作用制图和isobolograms。这些数据显示，(-)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮和埃罗替尼(erlotinib)对非小细胞肺癌细胞(NSCLC)和结肠癌细胞都显示加成的抗增殖性作用和协同的抗增殖性作用。
表4.
在NCI-H441 NSCLC人类肿瘤异种移植模型中检测(-)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮和埃罗替尼(erlotinib)的作用。对(-)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮以300毫克/千克的剂量每日口服给药，每周给药5天，进行4周(每日一次x 5 x  4)。埃罗替尼(erlotinib)以每日100毫克/千克或者50毫克/千克剂量口服给药，每周给药5天，进行4周。如表5和图6所示，在所有的研究中，(-)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮和埃罗替尼(erlotinib)的结合与单一治疗剂治疗相比显示改进的抗增殖性作用，并且，数据显示对于非非小细胞肺癌，(-)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮和埃罗替尼(erlotinib)至少是加成作用，或者是协同作用。在表5和图6中，化合物(-)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮被命名为“试剂A”。
表5.
*由于体重减少超过10％，第8天之后停止给药药物。
实施例80.c-Met抑制剂和吉非替尼的结合，用于治疗结肠癌 和肺癌
在HT29结肠癌细胞中检验(-)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮和吉非替尼的作用。吉非替尼是一种表皮生长因子受体抑制剂。对于HT29结肠结肠恶性肿瘤细胞，吉非替尼的IC50预计是大约5mM，而(-)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮的IC50预计是150nM，因此，使用(-)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮∶吉非替尼的比例为1∶33。在ED50处的CI是1.27(表6)。在表中，化合物(-)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮被命名为“试剂A”。分别对每个试验进行中值作用制图和isobolograms。这些数据显示，(-)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮和吉非替尼对结肠癌细胞显示加成的抗增殖性作用。
表6.
在NCI-H441人类肺部肿瘤异种移植模型中检测(-)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮和吉非替尼的作用。对(-)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮以300毫克/千克的剂量每日口服给药，每周给药5天，进行4周(每日一次x5x4)。吉非替尼以每日50毫克/千克的剂量口服给药，每周给药5天，进行4周。如表7和图7所示，在所有的研究中，(-)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮和吉非替尼的结合与单一治疗剂治疗相比显示改进的抗增殖性作用，并且，数据显示对于非小细胞肺癌，(-)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮和吉非替尼至少是加成作用，或者是可能的协同作用。在表7和图7中，化合物(-)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮被命名为“试剂A”.
表7.
实施例81.c-Met抑制剂和卡铂的结合用于治疗胰腺癌
在MIA PaCa-2胰腺肿瘤细胞中检验(-)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮和DNA合成抑制剂卡铂的作用。已经有报道证明当与其他的治疗试剂相结合时，卡铂对胰腺癌和***癌都是有益的。对于MIA PaCa-2细胞，卡铂的IC50预计是大约25-50nM，而(-)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮的IC50预计是150nM。除非另有陈述，由于卡铂在较高浓度下的不可溶性，使用的(-)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮与卡铂的比例是1∶50。对于MIA PaCa-2细胞，在50％有效剂量(ED50)时的CI在1.09-1.45范围内(表8)。在表中，化合物(-)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮被命名为“试剂A”。分别对每个试验进行中值作用制图和isobolograms。这些数据显示，(-)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮和卡铂对胰腺癌细胞显示至少加成的抗增殖性作用。在这种药物结合物中可能会观察到适度的变化，这可能时由于卡铂在较高剂量范围是出现的溶解性问题。
表8.
实施例82.c-Met抑制剂和顺氯氨铂的结合用于治疗胰腺癌
在MIA PaCa-2胰腺肿瘤细胞中检验(-)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮和DNA合成抑制剂顺氯氨铂的作用。对于MIA PaCa-2细胞，顺氯氨铂的IC50预计是大约5-15mM，而(-)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮的IC50预计是150nM。除非另有陈述，使用的(-)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮与顺氯氨铂的比例是1∶50。对于MIAPaCa-2细胞，在50％有效剂量(ED50)时的CI在0.74-0.79范围内(表9)。在表中，化合物(-)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮被命名为“试剂A”。分别对每个试验进行中值作用制图和isobolograms。这些数据显示，(-)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮和顺氯氨铂对胰腺癌细胞显示至少协同的抗增殖性作用。
表9.
实施例83.c-Met抑制剂和不同的化学治疗剂相结合用于治疗 胃癌
在MKN-45人类胃肿瘤异种移植模型(图11-14)中检测(-)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮和5-氟尿嘧啶、TS-1、卡培他滨和顺氯氨铂(CDDP)的作用。对(-)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮以300毫克/千克的剂量每日口服给药，每周给药5天，进行2周(每日一次x 5 x  2)。5-氟尿嘧啶以每日10毫克/千克的剂量静脉内给药，每周给药5天，进行2周。TS-1以每日10毫克/千克的剂量口服给药，每周给药5天，进行2周。卡培他滨以每日360毫克/千克的剂量口服给药，每周给药5天，进行2周。每周以5毫克/千克的剂量静脉内给药CDDP，连续两周。如表10所示，在所有的研究中，(-)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮和这些化合物的结合与单一治疗剂治疗相比显示改进的抗增殖性作用，并且，数据显示对于胃癌，(-)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮和5-氟尿嘧啶、TS-1、卡培他滨和顺氯氨铂至少是加成作用。
表10.
实施例84.c-Met抑制剂和伊马替尼的结合用于治疗结肠癌
在HT29结肠癌细胞中检测(-)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮和伊马替尼(格列卫(Gleevec))的作用。伊马替尼是一种Abelson原致癌基因、c-kit、和PDGF-R(血小板衍生生长因子受体)的抑制剂，并且可以用于慢性粒性白血病(CML)、胃肠基质肿瘤(GISTs)和许多其他的恶性疾病的治疗中。对于HT29细胞，伊马替尼的IC50预计是大约10mM，而(-)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮的IC50预计是150nM，因此，使用的(-)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮∶伊马替尼的比率是1∶66。在ED50处的CI是1.22(表11)。在表中，化合物(-)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮被命名为“试剂A”。分别对每个试验进行中值作用制图和isobolograms。这些数据显示，(-)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮和伊马替尼对结肠癌细胞显示几乎加成的抗增殖性作用(1.22的CI值几乎符合CI＝1.2的标准)。
表11.
实施例85.c-Met抑制剂和吉西他宾的结合用于治疗胰腺癌
c-Met首先在20世纪80年代作为一种活化的癌基因被发现(Cooper，C.S.et al.(1984).Nature 311，29-33)，并且是RTKs亚族的原始成员，RTKs包括Ron，其与其他的RTK族成员在结构上有明显区别。c-Met是肝细胞生长因子(HGF)唯一已知的高亲和性受体，肝细胞生长因子(HGF)也叫做分散因子(Birchmeier，C.et al.(2003).Nat Rev Mol Cell Biol 4，915-925)。体外和体内试验显示，这种受体生长因子配对被包括在细胞的多种生理反应中，所述细胞的生理反应包括胚胎发育、细胞增殖作用、细胞存活、细胞分化、细胞移动和侵入(Birchmeier，C.et al.(2003).Nat Rev Mol Cell Biol 4，915-925)。随后，发现肝细胞生长因子(HGF)和/或c-Met在多种人类实性肿瘤，包括，肉瘤和恶性肿瘤，中过表达，并且在其相关的次生肿瘤中过表达，其中，c-Met表达通常与较差的病人预后相关(Birchmeier，C.et al.(2003).Nat Rev Mol Cell Biol 4，915-925)。在偶发形式和遗传形式的人类肾***状癌中都发现了活化的c-Met突变(Danilkovitch-Miagkova，A.，and Zbar，B.(2002).J Clin Invest109，863-867)，并且，met的基因组扩增已经发现与胃恶性肿瘤有关(Nakajima，M.et al.Cancer 85，1894-1902)。在含有人类异种移植肿瘤鼠模型和转基因鼠模型中，异位的肝细胞生长因子(HGF)和/或c-Met过表达会导致肿瘤发生和转移(Takayama，H.et al.(1997).Proc Natl Acad Sci USA 94，701-706)。总之，这些数据提供了强制性证据证明c-Met活化的网络与肿瘤发生和转移进程的功能相关性，因此，c-Met是一种有吸引力的癌症治疗靶点。
在生物化学试验和许多基于细胞的试验中，(-)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮已经显示具有抑制c-Met活性。(-)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮已经进入临床实验并具有很好的耐受性，在患有转移性疾病的晚期癌症病人体内显示肿瘤反应现象(Rosen，L.et al.(2006)18th EORTC-NCI-AACR Symposium on Molecular Targetsand Cancer Therapeutics(分子靶点和癌症治疗讨论会)(7-10November 2006(2006年11月7-10日)，布拉格，捷克).Eur JCancer Suppl 4，196))。
为了进一步报导步骤II临床实验，使用(-)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮和吉西他滨进行体外结合研究，使用目前的药物护理标准进行胰腺癌治疗。这些研究的目的是使用不同的计算方法，并与通过CalcuSynTM软件(Biosoft公司)获得的数据相比较，独立地概括(-)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮和吉西他滨结合物对人类胰腺癌细胞系的作用。
将MIA PaCa-2(也称为PACA2)、PANC-1、CFPAC-1、和Hs766T人类胰腺细胞系悬浮在补充有10％胎儿牛血清(FBS)、青霉素、链霉素和两性霉素B的DMEM中。将AsPC-1细胞维持在补充有10％的FBS、青霉素、链霉素和两性霉素B的RPMI中。将HPAF-II细胞维持在补充有10％FBS、青霉素、链霉素和两性霉素B的MEM中。对于MTS细胞毒性试验，将细胞平铺在96孔板中，每孔2000个细胞，并使用增加浓度的(-)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮和吉西他滨的结合物培养72小时。向每个小孔中加入MTS试剂(promega，Madison WI)然后在37℃下培养平板4小时。使用微板阅读器在492纳米处测量每个小孔的吸光率。单独使用(-)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮或者吉西他滨(GEM)进行初步实验，确定每个单独化合物对每种细胞系的IC50，同时确定浓度范围。进一步确定用于药物结合分析的(-)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮(在图8中表示为“试剂A”)和吉西他滨的剂量范围布局。表12和图8中表示了IC50计算值和IC50确定值。
这些研究的结果显示(-)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮和吉西他滨的结合在PANC-1、HPAF-II和AsPC-1人类胰腺癌细胞系中提供了协同的抗增殖性作用。所有的三种胰腺细胞系对于(-)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮和吉西他滨的结合治疗都是敏感的。这些研究结果概括了上述工作并证明(-)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮和吉西他滨的结合在6种检测的胰腺细胞系的三种中都显示协同效果。
表12.
实施例86.c-Met抑制剂和泰索帝的结合用于治疗胰腺癌、结 肠癌和***癌
在MIA PaCa-2胰腺肿瘤细胞、PC-3***肿瘤中检测(-)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮和泰索帝的作用。对于各个细胞系，泰索帝的IC50值预计是大约5nM，而对MIA PaCa-2细胞，(-)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮的IC50值预计是150nM，对PC-3细胞，(-)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮的IC50值是1mM。对于这些细胞系，根据预计的IC50值，使用的(-)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮∶泰索帝的比率为200-1000∶1。对于MIA PaCa-2细胞，在ED50处的CI值为0.99，(表15)，因此，结合物的作用是加成作用。在表中，化合物(-)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮被表示为“试剂A”。分别对每个试验进行中值作用制图和isobolograms。
表15.
还在PC-3细胞中检验结合物，其中，在ED50处的结合指数在0.68和1.51之间(表16)。在表中，(-)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮被表示为“试剂A”。
表16.
在异种移植研究中，当以结合物给药时，(-)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮和泰索帝显示有益的技术效果。同时，72小时3-(4，5-二甲基噻唑-2-yl)-2，5-二苯基四唑溴化物(MTT)数据显示，(-)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮和泰索帝的结合物显示加成效果，由于泰索帝细胞死亡的作用机理，3-(4，5-二甲基噻唑-2-yl)-2，5-二苯基四唑溴化物(MTT)试验可能是最准确的细胞死亡试验。因此，使用菌落形成进行的其他的细胞死亡试验，从而获得(-)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮和泰索帝对于细胞死亡的长期效果。对于PC-3、HT29和MIA PaCa-2细胞进行菌落形成试验从而确定结合物的作用是否是协同效果。通过菌落形成试验，对于MIA PaCa-2细胞的CI是0.43，这显示了一种协同效果。对于HT-29细胞，还可以观察到轻微的协同效果到加成效果，反之，(-)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮∶泰索帝的混合物对于PC-3细胞显示加成效果。
这些数据结合短期3-(4，5-二甲基噻唑-2-yl)-2，5-二苯基四唑溴化物(MTT)试验显示(-)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮和泰索帝对胰腺癌细胞、***癌细胞和结肠癌细胞显示协同的抗增殖性作用。
实施例87.c-Met抑制剂和化学治疗剂的结合用于体外治疗 癌症
c-Met是肝细胞生长因子(HGF)的一种高亲合性受体(Weidner K.M.et al.J Cell Biol.1993 Apr；121(1)：145-54)。c-Met与肝细胞生长因子(HGF)的相互作用导致在多重酪氨酸处的自动磷酸化，这为活化的若干下游信号成分提供了结合位点，所述下游信号成分包括Gab1、c-Cbl和PI3激酶(Bardelli A.et al.Oncogene.1997 Dec 18；15(25)：3103-11)。改变的c-Met水平和超活化的c-Met已经记载在各种人类肿瘤中，包括肾癌、结肠癌和乳腺癌，并且，因此，c-Met是有吸引力的癌症治疗靶点(Traxler P.et al.Med Res Rev.2001 Nov；21(6)：499-512)。在生物化学试验和许多基于细胞的试验中，(-)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮已经显示能够抑制c-Met活性。(-)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮已经进入临床实验，并且具有很好的耐受性，显示患有转移性疾病的晚期癌症病人的肿瘤反应病征。
为了进一步报导步骤II临床实验，使用(-)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮和许多普通临床应用的化学治疗剂(吉西他滨、多西他塞和卡铂)一起进行体外结合研究。
将MIA PaCa-2(也称为PACA2)、PANC-1、CFPAC-1、Hs766T、DU-145、PC-3和SK-OV-3细胞悬浮在补充有10％胎儿牛血清(FBS)、青霉素、链霉素和两性霉素B的DMEM中。将AsPC-1细胞和22Rv-1细胞维持在补充有10％的FBS、青霉素、链霉素和两性霉素B的RPMI中。将HPAF-II细胞维持在补充有10％FBS、青霉素、链霉素和两性霉素B的MEM中。对于MTS细胞毒性试验，将细胞平铺在96孔板中，每孔2000个细胞，并使用不同剂量的(-)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮和吉西他滨、多西他塞或者卡铂的结合物培养72小时。进一步确定用于药物结合分析的(-)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮、吉西他滨、多西他塞和卡铂的剂量范围布局。向每个小孔中加入MTS并在37℃下培养平板4小时。使用微板阅读器在492纳米处测量每个小孔的吸光率。通过CalcuSynTM(Biosoft)确定(-)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮与吉西他滨、多西他塞或者卡铂对于不同细胞系的结合指数。
分析(-)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮和吉西他滨、多西他塞和卡铂在不同细胞系中的结合指数。
如实施例85所示，(-)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮和吉西他滨的结合对五种人类癌细胞系中的三种显示大范围的协同抗增殖性作用。
(-)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮和多西他塞的结合对三种人类***癌系的两种，即，22RV1和DU145，显示大范围的协同抗增殖性作用，如表17所示。
(-)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮和卡铂的结合对SK-OV-3卵巢恶性肿瘤细胞系显示轻微的拮抗效应。
表17.
实施例88.c-Met抑制剂和多西他塞体内结合用于治疗胃癌
使用一种异种移植模型来研究结合疗法对于胃癌细胞的作用，所述结合疗法包括(-)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮和多西他塞(DTX)。具体的，对胃癌细胞系MKN-45和Hsc-39进行测定。表18和图9提供了(-)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮(试剂A)和多西他塞(DTX)在MKN-45人类胃部肿瘤异种移植模型中显示协同的抗增殖性作用的证据。相似的，表19和图10提供了(-)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮(试剂A)和多西他塞(DTX)在Hsc-39人类胃部肿瘤异种移植模型中显示协同的抗增殖性作用的证据。
表18.
表19.

Claims (17)

1.一种药物组合物在制备适用于向病人给药的用于治疗癌症的药物中的应用，其中，所述药物组合物包括治疗有效量的(-)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮或者其药学上可接受的盐，与一种治疗有效量的第二抗增殖性试剂相结合，其中，所述第二抗增殖性试剂是索拉非尼、或埃罗替尼，
其中，如果第二抗增殖性试剂是索拉非尼，则癌症是选自非小细胞肺癌HCI-H522、非小细胞肺癌NCI-H358和非小细胞肺癌NCI-H460的非小细胞肺癌；并且
其中，如果第二抗增殖性试剂是埃罗替尼，则癌症是非小细胞肺癌NCI-H441或者结肠癌HT29。
2.根据权利要求1所述的应用，其中，所述癌症治疗包括减少肿瘤的尺寸。
3.根据权利要求1所述的应用，其中，所述癌症是转移性癌。
4.根据权利要求3所述的应用，其中，所述癌症治疗包括抑制转移性癌细胞入侵。
5.根据权利要求1所述的应用，其中，癌症细胞包括编码c-Met的DNA。
6.根据权利要求5所述的应用，其中，所述细胞具有持续提高的c-Met活性。
7.根据权利要求1所述的应用，其中，所述(-)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮适用于给药的剂量范围在0.1毫克/天到10克/天的剂量范围内。
8.根据权利要求7所述的应用，其中，所述(-)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮适用于给药的剂量范围在0.1毫克/天到5克/天的剂量范围内。
9.根据权利要求8所述的应用，其中，所述(-)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮适用于给药的剂量范围在10毫克/天到1克/天的剂量范围内。
10.根据权利要求9所述的应用，其中，所述(-)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮适用于给药的最大日剂量为720毫克。
11.根据权利要求10所述的应用，其中，所述(-)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮适用于给药的剂量为360毫克，每日给药2次。
12.根据权利要求1所述的应用，其中，所述包括(-)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮的组合物和第二抗增殖性试剂适用于静脉内给药、口服给药或者腹膜内给药。
13.根据权利要求1所述的应用，其中，所述第二抗增殖性试剂适用于与包括(-)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮的组合物同时、在所述组合物给药之前、或者在给药所述组合物之后给药。
14.根据权利要求13所述的应用，其中，所述第二抗增殖性试剂适用于在包括(-)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮的组合物给药之后24小时内给药。
15.根据权利要求1所述的应用，其中，所述组合物进一步包括一种或者多种的药学上可接受的载体或者赋形剂。
16.根据权利要求1所述的应用，其中，所述第二抗增殖性试剂包括一种或者多种药学上可接受的载体或者赋形剂。
17.一种用于治疗主体癌症的试剂盒，该试剂盒中包括单独的小瓶，小瓶中包括含有(-)-反式-3-(5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-1-基)-4-(1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2，5-二酮，或其药学上可接受的盐的组合物，和一种第二抗增殖性试剂，其中所述第二抗增殖性试剂是索拉非尼(sorafenib)、或者埃罗替尼(erlotinib)，
其中，如果第二抗增殖性试剂是索拉非尼，则癌症是选自非小细胞肺癌HCI-H522、非小细胞肺癌NCI-H358和非小细胞肺癌NCI-H460的非小细胞肺癌；
其中，如果第二抗增殖性试剂是埃罗替尼，则癌症是非小细胞肺癌NCI-H441或者结肠癌HT29。
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