JP5681533B2 - 消化管痛の予防又は軽減剤 - Google Patents
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本発明者らは、上記知見に基づきさらに研究を重ね、本発明を完成するに至った。
(1)ストレプトコッカス(Streptococcus)属又はビフィドバクテリウム(Bifidobacterium)属の乳酸菌を有効成分として含むことを特徴とする消化管痛の予防又は軽減剤。
(2)消化管痛が、機能性消化管障害における消化管痛である前記(1)に記載の予防又は軽減剤。
(3)消化管痛が、過敏性腸症候群における内臓痛である前記(1)又は(2)に記載の予防又は軽減剤。
(4)消化管痛が、過敏性腸症候群における内臓知覚過敏による内臓痛である前記(1)〜(3)のいずれか一項に記載の予防又は軽減剤。
(5)乳酸菌が、ストレプトコッカス(Streptococcus)属の乳酸菌である前記(1)〜(4)のいずれか一項に記載の予防又は軽減剤。
(6)ストレプトコッカス属の乳酸菌が、ストレプトコッカス・フェーカリス(Streptococcus faecalis)である前記(1)〜(5)のいずれか一項に記載の予防又は軽減剤。
(7)ストレプトコッカス属の乳酸菌が、ストレプトコッカス・フェーカリス(Streptococcus faecalis) 129 BIO 3Bである前記(1)〜(6)のいずれか一項に記載の予防又は軽減剤。
(8)さらに、ビフィドバクテリウム(Bifidobacterium)属の乳酸菌、及び/又はラクトバシラス(Lactobacillus)属の乳酸菌を含む前記(5)〜(7)のいずれか一項に記載の予防又は軽減剤。
(9)乳酸菌が、ビフィドバクテリウム(Bifidobacterium)属の乳酸菌である前記(1)〜(4)のいずれか一項に記載の予防又は軽減剤。
(10)ビフィドバクテリウム(Bifidobacterium)属の乳酸菌が、ビフィドバクテリウム・ロンガム(Bifidobacterium longum)である前記(1)〜(4)及び(9)のいずれか一項に記載の予防又は軽減剤。
(11)ビフィドバクテリウム(Bifidobacterium)属の乳酸菌が、ビフィドバクテリウム・ロンガム(Bifidobacterium longum) MM−2である前記(1)〜(4)及び(9)〜(10)のいずれか一項に記載の予防又は軽減剤。
(12)経口投与の剤形である前記(1)〜(11)のいずれか一項に記載の予防又は軽減剤。
ストレプトコッカス(Streptococcus)属の乳酸菌として、例えば、ストレプトコッカス・フェーカリス(Streptococcus faecalis)、ストレプトコッカス・フェシウム(Streptococcus faecium)、ストレプトコッカス・ヒラエ(Streptococcus hirae)、ストレプトコッカス・サーモフィルス(Streptococcus thermophilus)等の乳酸菌が挙げられる。中でも、本発明においては、ストレプトコッカス・フェーカリス(Streptococcus faecalis)が好適に用いられる。これにより、優れた内臓痛の予防又は軽減効果が得られる。より好ましくは、ストレプトコッカス・フェーカリス(Streptococcus faecalis) 129 BIO 3Bを用いる。
これらの菌体は、例えばATCC又はIFOなどの機関や財団法人 日本ビフィズス菌センター又は独立行政法人製品評価技術基盤機構 特許生物寄託センターなどから容易に入手することができる。また、市販されているものを適宜使用することもできる。また、例えばストレプトコッカス・フェーカリス(Streptococcus faecalis) 129 BIO 3Bは、医薬部外品の新ビオフェルミンS錠(商品名、ビオフェルミン製薬社製)等の成分として含まれており、該錠剤等から通常行われる方法で精製することによっても入手可能である。
これらの菌体は、例えばATCC又はIFOなどの機関や財団法人 日本ビフィズス菌センター又は独立行政法人製品評価技術基盤機構 特許生物寄託センターなどから容易に入手することができる。また、市販されているものを適宜使用することもできる。
ビフィドバクテリウム(Bifidobacterium)属の乳酸菌としては、ビフィドバクテリウム・ビフィダム(Bifidobacterium bifidum)、ビフィドバクテリウム・ロンガム(Bifidobacterium longum)等が好ましい。より好ましくは、ビフィドバクテリウム・ビフィダム(Bifidobacterium bifidum)である。ラクトバシラス(Lactobacillus)属の乳酸菌としては、ラクトバシラス・アシドフィルス(Lactobacillus acidophilus)等が好ましい。
ビフィドバクテリウム(Bifidobacterium)属の乳酸菌として、上述したビフィドバクテリウム・ロンガム(Bifidobacterium longum)、ビフィドバクテリウム・ブレーベ(Bifidobacterium breve)、ビフィドバクテリウム・アドレセンティス(Bifidobacterium adolescentis)、ビフィドバクテリウム・インファンティス(Bifidobacterium infantis)、ビフィドバクテリウム・シュードロンガム(Bifidobacterium pseudolongum)、ビフィドバクテリウム・サーモフィルム(Bifidobacterium thermophilum)等が挙げられる。中でも、ビフィドバクテリウム(Bifidobacterium)属の乳酸菌は、ビフィドバクテリウム・ロンガム(Bifidobacterium longum)が好ましく、ビフィドバクテリウム・ロンガム(Bifidobacterium longum) MM−2がより好ましい。
本発明の予防又は軽減剤は、ビフィドバクテリウム(Bifidobacterium)属の乳酸菌以外にも、上述した乳酸菌、糖化菌、酪酸菌等の菌を含んでもよい。
また、上記菌体液には、さらに保護剤、賦形剤、結合剤、崩壊剤、又は静電気防止剤など当業界で一般に用いられている添加剤を通常の配合割合で添加してもよい。
ここでシングルミクロンの液滴とは、噴霧液滴の粒径が小数第1位を四捨五入して1〜10μmであるものをいう。
噴霧乾燥装置は、シングルミクロンの噴霧液滴を形成できるものであれば、上記形式のいずれの噴霧乾燥装置であってもよいが、4流体ノズルを有する噴霧乾燥装置を使用するのが好ましい。
また、ノズルエッジの先端の衝突焦点に向かって、両サイドから圧縮気体と液体を一点に集合させる外部混合方式の装置がよい。この方式であれば、ノズル詰まりがなく長時間噴霧することが可能となる。
圧縮気体の圧力としては、通常約1〜15kg重/cm2、好ましくは約3〜8kg重/cm2である。
ノズルにおける気体量は、ノズルエッジ1mmあたり、通常約1〜100L/分、好ましくは約10〜20L/分である。
乾燥室の入り口温度は、通常約2〜400℃、好ましくは約5〜250℃、より好ましくは約5〜150℃である。入り口温度が約200〜400℃の高温であっても、水分の蒸発による気化熱により乾燥室内の温度はそれほど高くならず、また、乾燥室内の滞留時間を短くすることにより、生菌の死滅や損傷をある程度抑えることができる。
出口温度は、通常約0〜120℃、好ましくは約5〜90℃、より好ましくは約5〜70℃である。
例えば、異なった2種類の菌体の菌体液を同時に噴霧することにより、該2種の菌体を含有する菌体乾燥物が得られる。
すなわち、シングルミクロンの菌体乾燥物を得るためにはシングルミクロンの噴霧液滴を噴霧するのが好ましい。噴霧液滴の粒径を小さくすると、噴霧液滴の単位質量あたりの表面積が大きくなるので、乾燥温風との接触が効率よく行われ、乾燥温風の熱による菌体の死滅又は損傷を極力抑えることができる。その結果として、生菌率が上がり生菌数の多い菌体乾燥物が得られる。
ストレプトコッカス(Streptococcus)属の乳酸菌と共に、ビフィドバクテリウム(Bifidobacterium)属の乳酸菌、及び/又はラクトバシラス(Lactobacillus)属の乳酸菌を用いる場合、ストレプトコッカス(Streptococcus)属の乳酸菌、ビフィドバクテリウム(Bifidobacterium)属の乳酸菌、及びラクトバシラス(Lactobacillus)属の乳酸菌の合計量を、最終製剤中に約0.0000001〜99質量%とすることが好ましい。
ビフィドバクテリウム(Bifidobacterium)属の乳酸菌を必須の有効成分として含有する場合、製剤中に含まれるビフィドバクテリウム(Bifidobacterium)属の乳酸菌の量は、通常、最終製剤中に約0.0000001〜99質量%の範囲から適宜選択して決定することができる。
含水物からの乾燥には、L−乾燥、凍結乾燥、噴霧乾燥などの手段をとることができる。乳酸菌の乾燥菌体を得るには、適当な安定剤、例えばグルタミン酸モノナトリウム塩、アドニトールなどを加えた中性の緩衝液に菌を懸濁させておき、自体公知の方法で乾燥することもできる。
ここで、製剤中の生菌数の測定は菌体によって異なるが、例えば日本薬局方外医薬品規格に記載されたそれぞれの菌体の定量方法により容易に測定できる。
1.菌体の培養及び保存
Bifidobacterium bifidum G9−1(乳酸菌A)、Lactobacillus acidophilus KS−13(乳酸菌B)、Streptococcus faecalis 129 BIO 3B(乳酸菌C)及びBifidobacterium longum MM−2(乳酸菌D)それぞれの菌液の調製は以下のように行った。すなわち、乳酸菌A、乳酸菌B、乳酸菌C、及び乳酸菌Dの凍結保存菌株(いずれもビオフェルミン製薬社保存菌株)をそれぞれ37℃で24時間培養後、1%グルコース含GAM培地10mLにこの培養液を培地100に対して1の割合(容量比)で接種し、37℃で24時間培養した。培養後、1%グルコース含GAM培地1000mLにこの培養液を培地100に対して1の割合(容量比)で接種し、37℃で18時間培養した。得られた培養菌液1000mLを遠心分離(2600×g、15分)し、菌体を回収した。回収した菌体はCa2+及びMg2+を含まないリン酸緩衝液生理食塩水(Dulbecco’s phosphate buffered saline Ca2+, Mg2+ free)(以下、PBSともいう)で3回洗浄後、30〜40mLのPBSに再度懸濁し、750μLずつマイクロチューブに分注し、遠心(2600×g、15分)後、上清を取り除き培養菌体として−80℃にて使用直前まで保存した。
乳酸菌A、B、C及びDそれぞれの菌液のチューブにPBSを750μL加え十分撹拌して懸濁液を得た。乳酸菌A懸濁液527μLにPBS 11473μLを、乳酸菌B懸濁液767μLにPBS 10273μLを、乳酸菌C懸濁液766μLにPBS 9794μLを、乳酸菌D懸濁液400μLにPBS 11600μLをそれぞれ加え、十分撹拌し、乳酸菌A、B、C及びDのいずれかを含む4種の乳酸菌懸濁液を調製した。各調製液をそれぞれ被験薬A(乳酸菌A)、被験薬B(乳酸菌B)、被験薬C(乳酸菌C)、及び被験薬D(乳酸菌D)とし、37℃の水浴で30分間加温した後、1回につき各懸濁液600μL(109cfu)を動物に投与した。
実験には、Crl:CD(SD)系雄性ラット(5週齢、日本チャールス・リバー株式会社:入荷時)を用いた。
実験に用いる動物は、飼育ケージ(460mm×250mm×H200mm)で2〜3匹飼いとし、温度:20〜25℃、湿度:40〜70%、換気回数:13回以上/時間、照明時間:12時間(7:00〜19:00)の環境に調節された動物飼育室で飼育し、餌は固型飼料CRF−1(オリエンタル酵母株式会社)を自由摂取させた。飲水はフィルター濾過水を自由に摂取させた。
2,4,6−トリニトロベンゼンスルホン酸(2,4,6-trinitrobenzene sulfonic acid (TNBS))はFlukaより、Dulbecco’s phosphate buffered saline(PBS) Ca2+, Mg2+ free(PBS)はSigmaより、大塚生理食塩水は大塚製薬株式会社より、ソムノペンチルは共立製薬株式会社より、イソフルランはマイラン製薬株式会社より、エタノールは和光純薬工業株式会社よりそれぞれ購入した。
試験に供した動物の群構成は、表2に示す通りである。Sham群とは、後述するTNBS誘発内臓痛モデルの作製において外科的処置(手術)のみ行い、TNBSを投与しなかった動物に、PBSを経口投与した群である。溶媒対照群とは、TNBS誘発内臓痛モデルにPBSを経口投与した群である。
被験薬群とは、TNBS誘発内臓痛モデルに、上記1.および2.で調製した被験薬A〜Dのいずれかを経口投与した群である。
動物は導入後約1週間馴化し、実験に供した。
馴化後、動物に被験薬又は溶媒(PBS)を22日間連続で1日1回経口投与(1回につき600μLを投与)した。被験薬群においては、被験薬投与開始15日目に、後述する方法によりTNBSを投与し、TNBS誘発内臓痛モデルを作製した。TNBS誘発内臓痛モデル作製日は、TNBS投与後、動物が覚醒してから被験薬を経口投与した。また、内臓痛閾値(痛覚閾値)測定日は、内臓痛閾値測定3時間前に被験薬を経口投与した。
溶媒対照群においては、被験薬の代わりに溶媒を投与した以外は、被験薬群と同様にしてTNBS誘発内臓痛モデルを作製した。具体的には、溶媒投与開始15日目にTNBS誘発内臓痛モデルを作製した。TNBS誘発内臓痛モデル作製日は、TNBS投与後、動物が覚醒してから溶媒を経口投与した。また、内臓痛閾値測定日は、内臓痛閾値測定3時間前に溶媒を経口投与した。
TNBS(1M、1mL)は室温にて溶解させ、50mg/kgの用量になるよう30%エタノール溶液で希釈し、1頭当たり0.5mL(0.5mL/head)の投与量とした。TNBS溶液は、用時調製した。
TNBS誘発内臓痛モデルの作製には、16−18時間絶食させた動物を用いた。ソムノペンチル(50mg/kg、腹腔内投与(i.p.))麻酔下で、術部を剪毛後、腹部正中を切開し、開復部から盲腸を体外に露出させた。回盲腸より約1cm肛門側の近位結腸にTNBSの30%エタノール溶液を50mg/kgの用量で注入した。TNBS溶液が盲腸に逆流しないように注意し、消化管を腹腔内に戻し縫合した。
Sham群については、TNBS溶液を投与しなかった以外は、上記と同様の処置を行った。
被験薬投与開始21日目に動物を一晩絶食させた。内臓痛閾値の測定には16−18時間絶食させた動物を用い、測定(バルーン伸展刺激)の3時間前に被験薬の22日目の投与を行った。測定は覚醒下で行い、5cmのラテックスバルーン(オカモト社製)をポリエチレンチューブの端に付けたカニューレを肛門より、先端から10cmまで挿入した。挿入から30分後、バロスタット(G&J社製、Canada)装置を用い、30秒に5mmHgの割合で最大70mmHgまで伸展刺激を加えた。動物が痛み行動(alpha-position)を示したバルーン内圧を内臓痛閾値(痛覚閾値)とした。痛み行動(alpha-position)については、Neurosci Lett. 1988, 246: 73-76の記載に従って評価した。すなわち、図3a〜cに示すごとく、ラットが痛みを感じるとき、痛みを感じる側の尾の方に顔を向け、半円を描くような形になり、顔を向けた側の後肢を内捻する行動を示す。このような行動を示したときに、痛み行動を示すと判定した。
データは平均値±標準誤差で示し、群間の有意差検定にはMann-WhitneyのU検定を用いた。統計処理は統計解析アドインソフト「エクセル統計2008」(株式会社社会情報サービス社製)を用い、危険率(P値)が0.05以下で有意差有りと判定した。
また、乳酸菌C投与群では、内臓知覚過敏が減少し、Sham群の内臓痛閾値の約96%まで内臓痛閾値が回復していた。この内臓痛閾値の改善は、例えば、Ohashi et al., J. Vet. Med. Sci. 69(12):1223-1228, 2007で報告されているドキサントラゾール、Ohashi et al., J. Vet. Med. Sci. 70(1):43-49, 2008で報告されているモルヒネ、及びKikuchi et al., J Pharmacol Sci 106, 219-224 (2008)で報告されているPF−03550096の内臓痛閾値改善効果よりも高いと考えられた。
このことから、Streptococcus faecalis 129 BIO 3Bには、過敏性腸症候群における内臓痛等の機能性消化管障害における消化管痛を軽減させる優れた作用があることが分かった。
1.菌体の培養及び保存
Bifidobacterium bifidum G9−1(乳酸菌A)、Lactobacillus acidophilus KS−13(乳酸菌B)及びStreptococcus faecalis 129 BIO 3B(乳酸菌C)菌液の調製は以下のように行った。すなわち、乳酸菌A、乳酸菌B及び乳酸菌Cの凍結保存菌株(いずれもビオフェルミン製薬社保存菌株)をそれぞれ37℃で24時間培養後、1%グルコース含GAM培地10mLにこの培養液を培地100に対して1の割合(容量比)で接種し、37℃で24時間培養した。培養後、1%グルコース含GAM培地1000mLにこの培養液を培地100に対して1の割合(容量比)で接種し、37℃で18時間培養した。得られた培養菌液1000mLを遠心分離(2600×g、15分)し、菌体を回収した。回収した菌体は、Ca2+及びMg2+を含まないリン酸緩衝液生理食塩水(Dulbecco’s phosphate buffered saline Ca2+, Mg2+ free)(PBS)で3回洗浄後、30〜40mLのPBSに再度懸濁し、750μLずつマイクロチューブに分注し、遠心(2600×g、15分)後、上清を取り除き培養菌体として−80℃にて使用直前まで保存した。
乳酸菌A、B及びCそれぞれの菌液のチューブにPBSを750μL加え十分撹拌して懸濁液を得た。PBS 10252μL、乳酸菌A懸濁液466μL、乳酸菌B懸濁液741μL及び乳酸菌C懸濁液541μLを混ぜ、3種の乳酸菌を含む懸濁液を調製し、十分撹拌した。本調製液を被験薬とし、37℃の水浴で30分間加温した後、1回につき600μL(各菌109cfu、合計3×109cfu)を動物に投与した。
実験には、Crl:CD(SD)系雄性ラット(5週齢、日本チャールス・リバー株式会社:入荷時)を用いた。
実験に用いた動物は、飼育ケージ(460mm×250mm×H200mm)で2〜3匹飼いとし、温度:20〜25℃、湿度:40〜70%、換気回数:13回以上/時間、照明時間:12時間(7:00〜19:00)の環境に調節された動物飼育室で飼育し、餌は固型飼料CRF−1(オリエンタル酵母株式会社)を自由摂取させた。飲水はフィルター濾過水を自由に摂取させた。
実施例1と同じものを使用した。
試験に供した動物の群構成は、表5に示す通りである。溶媒対照群とは、TNBS誘発内臓痛モデルにPBSを経口投与した群である。被験薬投与群とは、TNBS誘発内臓痛モデルに、上記1.および2.で調製した被験薬を経口投与した群である。
動物は導入後約1週間馴化し、実験に供した。
馴化後、動物に被験薬又は溶媒(PBS)を22日間連続で経口投与した。被験薬群においては、被験薬投与開始15日目に、実施例1と同様にしてTNBSを投与し、TNBS誘発内臓痛モデルを作製した。TNBS誘発内臓痛モデル作製日は、TNBS投与後、動物が覚醒してから被験薬を経口投与した。また、内臓痛閾値(痛覚閾値)測定日は、内臓痛閾値測定3時間前に被験薬を経口投与した。
溶媒対照群においては、被験薬の代わりに溶媒を投与した以外は、被験薬群と同様にしてTNBS誘発内臓痛モデルを作製した。具体的には、溶媒投与開始15日目にTNBS誘発内臓痛モデルを作製した。TNBS誘発内臓痛モデル作製日は、TNBS投与後、動物が覚醒してから溶媒を経口投与した。また、内臓痛閾値測定日は、内臓痛閾値測定3時間前に溶媒を経口投与した。
試験のタイムテーブルを、図2に示す。図2においては、被験薬を投与する場合が例として示されているが、溶媒対照群においては、被験薬の代わりに溶媒を投与した。
実施例1と同様にして、TNBS溶液を用時調製した。
TNBS誘発内臓痛モデルの作製は、実施例1と同様に行った。
実施例1と同様の方法で、内臓痛閾値(痛覚閾値)を測定した。
実施例1と同様の方法で、統計処理を行った。
3、4 被乾燥体を含む液体が供給される液体流路
5 流体流動面
6 衝突焦点
7 噴霧液滴
Claims (9)
- ストレプトコッカス・フェーカリス(Streptococcus faecalis) 129 BIO 3Bを有効成分として含むことを特徴とする消化管痛の予防又は軽減剤(但し、食品を除く)。
- 消化管痛が、機能性消化管障害における消化管痛である請求項1に記載の予防又は軽減剤。
- 消化管痛が、過敏性腸症候群における内臓痛である請求項1又は2に記載の予防又は軽減剤。
- 消化管痛が、過敏性腸症候群における内臓知覚過敏による内臓痛である請求項1〜3のいずれか一項に記載の予防又は軽減剤。
- さらに、ビフィドバクテリウム(Bifidobacterium)属の乳酸菌、及び/又はラクトバシラス(Lactobacillus)属の乳酸菌を含む請求項1〜4のいずれか一項に記載の予防又は軽減剤。
- 乳酸菌が、ビフィドバクテリウム(Bifidobacterium)属の乳酸菌である請求項5のいずれか一項に記載の予防又は軽減剤。
- ビフィドバクテリウム(Bifidobacterium)属の乳酸菌が、ビフィドバクテリウム・ロンガム(Bifidobacterium longum)である請求項5又は6に記載の予防又は軽減剤。
- ビフィドバクテリウム(Bifidobacterium)属の乳酸菌が、ビフィドバクテリウム・ロンガム(Bifidobacterium longum) MM−2である請求項5〜7のいずれか一項に記載の予防又は軽減剤。
- 経口投与の剤形である請求項1〜8のいずれか一項に記載の予防又は軽減剤。
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