JP5680638B2 - 新規な(6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル)アミド誘導体、この調製およびakt(pkb)リン酸化インヒビターとしてのこの医薬的な使用 - Google Patents
新規な(6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル)アミド誘導体、この調製およびakt(pkb)リン酸化インヒビターとしてのこの医薬的な使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP5680638B2 JP5680638B2 JP2012518120A JP2012518120A JP5680638B2 JP 5680638 B2 JP5680638 B2 JP 5680638B2 JP 2012518120 A JP2012518120 A JP 2012518120A JP 2012518120 A JP2012518120 A JP 2012518120A JP 5680638 B2 JP5680638 B2 JP 5680638B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- morpholin
- oxo
- dihydropyrimidin
- acetamide
- methyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- SONKMXSQGHFTFK-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C1)c2ccccc2N1C(CC(N1)=NC(N2CCOCC2)=CC1=O)=O Chemical compound CC(C)(C1)c2ccccc2N1C(CC(N1)=NC(N2CCOCC2)=CC1=O)=O SONKMXSQGHFTFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHYAMATZUKYXBS-UHFFFAOYSA-N CCN(C(CC(OCC)=O)=NC(N1CCOCC1)=C1)C1=O Chemical compound CCN(C(CC(OCC)=O)=NC(N1CCOCC1)=C1)C1=O BHYAMATZUKYXBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MARFIEUEQFSCGI-UHFFFAOYSA-N CCOC(C(c1nc(N2CCOCC2)cc(OC(OC(C)(C)C)=O)n1)(F)F)=O Chemical compound CCOC(C(c1nc(N2CCOCC2)cc(OC(OC(C)(C)C)=O)n1)(F)F)=O MARFIEUEQFSCGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYULZYLLWJVGRP-UHFFFAOYSA-N CN(C)CC(C1)c(cccc2)c2N1C(CC(N1)=NC(N2CCOCC2)=CC1=O)=O Chemical compound CN(C)CC(C1)c(cccc2)c2N1C(CC(N1)=NC(N2CCOCC2)=CC1=O)=O SYULZYLLWJVGRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQCKWXYGQSRKDC-UHFFFAOYSA-N COC(c(cc(cc1)NC(CC(N2)=NC(N3CCOCC3)=CC2=O)=O)c1F)=O Chemical compound COC(c(cc(cc1)NC(CC(N2)=NC(N3CCOCC3)=CC2=O)=O)c1F)=O FQCKWXYGQSRKDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FANHUGUJYGOSMO-UHFFFAOYSA-N COCc1cc(NC(CC(N2)=NC(N3CCOCC3)=CC2=O)=O)ccc1F Chemical compound COCc1cc(NC(CC(N2)=NC(N3CCOCC3)=CC2=O)=O)ccc1F FANHUGUJYGOSMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMNYDFZTEKZXJC-UHFFFAOYSA-N COc(c(F)c(cc1)NC(CC(N2)=NC(N3CCOCC3)=CC2O)=O)c1F Chemical compound COc(c(F)c(cc1)NC(CC(N2)=NC(N3CCOCC3)=CC2O)=O)c1F IMNYDFZTEKZXJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTAOIWALWNRWCN-UHFFFAOYSA-N Cc1cc(F)ccc1NC(CC(N1)=NC(N2CCOCC2)=CC1=O)=O Chemical compound Cc1cc(F)ccc1NC(CC(N1)=NC(N2CCOCC2)=CC1=O)=O NTAOIWALWNRWCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZYRYZNRGYFFBH-UHFFFAOYSA-N N#Cc1cccc(NC(CC(N2)=NC(N3CCOCC3)=CC2=O)=O)c1O Chemical compound N#Cc1cccc(NC(CC(N2)=NC(N3CCOCC3)=CC2=O)=O)c1O XZYRYZNRGYFFBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLUJVXBQLNFVKM-UHFFFAOYSA-N O=C(CC(N1)=NC(N2CCOCC2)=CC1=O)N(CC1)c2c1c(Br)ccc2 Chemical compound O=C(CC(N1)=NC(N2CCOCC2)=CC1=O)N(CC1)c2c1c(Br)ccc2 VLUJVXBQLNFVKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APMNZBNRUPQECN-UHFFFAOYSA-N O=C(CC(N1)=NC(N2CCOCC2)=CC1=O)N1c2cccc(Cl)c2CCC1 Chemical compound O=C(CC(N1)=NC(N2CCOCC2)=CC1=O)N1c2cccc(Cl)c2CCC1 APMNZBNRUPQECN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRWOXCZFIJZLAJ-UHFFFAOYSA-N O=C(CC(N1)=NC(N2CCOCC2)=CC1=O)Nc(cccc1F)c1F Chemical compound O=C(CC(N1)=NC(N2CCOCC2)=CC1=O)Nc(cccc1F)c1F GRWOXCZFIJZLAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEJAMDZLSJTHHR-UHFFFAOYSA-N O=C(CC(N1)=NC(N2CCOCC2)=CC1=O)Nc1cc([nH]nc2)c2cc1 Chemical compound O=C(CC(N1)=NC(N2CCOCC2)=CC1=O)Nc1cc([nH]nc2)c2cc1 WEJAMDZLSJTHHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPZGYCQRKVAJBS-UHFFFAOYSA-N O=C(CC(N1)=NC(N2CCOCC2)=CC1=O)Nc1ccccc1F Chemical compound O=C(CC(N1)=NC(N2CCOCC2)=CC1=O)Nc1ccccc1F CPZGYCQRKVAJBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRLGSRUIIAWWRO-UHFFFAOYSA-N OC(c(cc(cc1)NC(CC(N2)=NC(N3CCOCC3)=CC2=O)=O)c1F)=O Chemical compound OC(c(cc(cc1)NC(CC(N2)=NC(N3CCOCC3)=CC2=O)=O)c1F)=O PRLGSRUIIAWWRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGXINGLTUMNPMT-UHFFFAOYSA-N Oc(c(NC(CC(N1)=NC(N2CCOCC2)=CC1=O)=O)ccc1)c1Br Chemical compound Oc(c(NC(CC(N1)=NC(N2CCOCC2)=CC1=O)=O)ccc1)c1Br FGXINGLTUMNPMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTBVNKIGMNWKCN-UHFFFAOYSA-N Oc(cc(cc1)F)c1NC(CC(N1)=NC(N2CCOCC2)=CC1=O)=O Chemical compound Oc(cc(cc1)F)c1NC(CC(N1)=NC(N2CCOCC2)=CC1=O)=O KTBVNKIGMNWKCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
PI3K/AKT/mTORシグナル伝達経路は、腫瘍の再生における重要な過程である、成長、生存、増殖および細胞成長のような多数の細胞機能を調節する複雑なネットワークである。
PIK3CA活性化変異は、結腸癌、乳癌、子宮内膜癌、肝臓癌、卵巣癌および前立腺癌のうち15から30%に存在する(TL Yuan and LC Cantley,Oncogene,2008,27:5497;Y.Samuels et al.Science,2004,304:554;KE.Bachman et al.Cancer Bio Ther,2004,3:772;DA Levine et al.Clin Canc Res.2005,11:2875;C.Hartmann et al.Acta Neuropathol.2005,109:639);
脳腫瘍、乳癌および肺癌(NSCLC)におけるRTK類、例えば、EGFRおよびHER2の増幅、変異活性化および過剰発現;
脳腫瘍、肺癌(NSCLC)、乳癌、腎臓癌、卵巣癌および膵臓癌におけるAKTの増幅および過剰発現活性化(Testa JR.andBellacosa A.,Proct.Natl.Acad.Sci.USA 2001,98:10983;Cheng et al.,Proct.Natl.Acad.Sci.USA 1992,89:9267;Bellacosa et al.,Int.J.Cancer,1995,64:280;Cheng et al.,Proct.Natl.Acad.Sci.USA 1996,93:3636;Yuan et al.,Oncogene,2000,19:2324)。
結節硬化症のうち50%を超えるTSC1/2の変異;
消化管の癌に対しておよび膵臓癌に対して素因があり、ならびに肺腺癌のうちの特に10から38%に見出される、LKB1(またはSTK11)の変異または欠失(Shah U.et al.Cancer Res.2008,68:3562);
特にヒト腫瘍におけるトランスロケーションによるPMLの変調(Gurrieri C and al,J.NAtl Cancer Inst.2004,96:269)。
AKT(プロテインキナーゼB;PKB)は、主要な細胞シグナル伝達経路のうちの1つである、PI3K/AKT経路の中央の位置を占めるセリン−トレオニンキナーゼである。AKTは特に、腫瘍細胞の成長、増殖および生存に関与する。AKTの活性化は2段階で(i)PDK1によるトレオニン308(P−T308)のリン酸化反応によっておよび(2)mTORC2(またはmTOR−Rictor複合体)によるセリン473−(P−S473)のリン酸化反応によって生じ、これで完全な活性化が生じる。AKTは、次にmTOR(ラパマイシンの哺乳動物標的)、BAD、GSK3、p21、p27、FOXOまたはFKHRL1を含めて、多数のタンパク質を調節する(Manning BD & Cantley LC,Cell,2007 129:1261)。AKTの活性化は、栄養素の内部移行を促進し、これによって、細胞の成長および増殖を支持する同化の代謝という過程を誘発する。詳細には、AKTは、シグナル伝達経路の2つの必須の標的である、p70S6Kおよび4EBPを生じるために、TSC1/2(結節硬化症複合体)、RhebおよびTORによって生じる相互作用のカスケードを通じてタンパク質合成の開始を制御する。AKTはまた、アポトーシスの阻害および細胞周期の進行を生じる、フォークヘッド転写因子のリン酸化反応阻害およびGSK3βの不活性化を誘導する(Franke TF,Oncogene,2008,27:6473)。従って、AKTは、抗癌療法の標的であり、このリン酸化反応の阻害によるAKT活性化の阻害は、悪性細胞のアポトーシスを誘発し得、同様に、癌の処置を提供し得る。
異常に高レベルのプロテインキナーゼ活性は、異常な細胞機能から生じる多くの疾患に関係していた。これは、直接または間接的に、例えば、酵素の不適切な変異、過剰発現もしくは活性化に関するか、またはサイトカイン類のもしくは増殖因子類の過剰産生もしくは過小産生に起因する、またキナーゼ類の上流または下流のシグナルの誘導にも関与する、キナーゼ活性を制御するための機構における機能不全に由来し得る。これらの全ての場合において、キナーゼ類の作用の選択的な阻害によって、有益な効果という期待がもたらされる。
IGF−I−Rは、多くの種類の腫瘍で過剰発現することが見出されており(乳癌、結腸癌、肺癌、肉腫、前立腺癌、多発性骨髄腫)、この存在はさらに進行性の表現型に関連する場合が多い。
3’−ホスホイノシチド−依存性プロテインキナーゼ−1(PDK1)は、PI3K−AKTシグナル伝達経路の本質的な成分の1つである。これは、セリン−トレオニン(Ser/Thr)キナーゼであり、この役割は、細胞の成長、増殖および生存の制御に、ならびに代謝の調節に関与する、AGCファミリーの他のSer/Thrキナーゼ類をリン酸化および活性化することである。これらのキナーゼ類としては、プロテインキナーゼB(PKBまたはAKT)、SGK(または血清およびグルココルチコイド調節性キナーゼ)、RSK(またはp90リボソームS6キナーゼ)、p70S6K(またはp70リボソームS6キナーゼ)およびまたプロテインキナーゼC(PKC)の種々のイソ型が挙げられる(Vanhaesebroeck B.& Alessi DR.,Biochem J,2000,346:561)。従って、PDK1の重要な役割の1つは、AKTの活性化であり:PI3Kによって生成される第二のメッセンジャーであるPIP3の存在下では、PDK−1は、このPH(プレクストレン相同性)ドメインを介して原形質膜に補充され、AKTの活性化に必須の調節である活性化ループに位置するトレオニン308上のAKTをリン酸化する。PDK1は、偏在的に発現され、および構成的に活性なキナーゼである。PDK1は、細胞増殖および生存などの腫瘍発生における重要な過程を調節するための、PI3K/AKTシグナル伝達経路における重要な要素である。この経路は、ヒトの癌の50%より多くで活性化されるので、PDK1は、抗癌療法の標的である。PDK1の阻害は、癌細胞の増殖および生存の効果的な阻害を生じるはずであり、従って、ヒトの癌に治療上の利点をもたらす(Bayascas JR,Cell cycle,2008,7:2978;Peifer C.& Alessi DR,ChemMedChem,2008,3:1810)。
PI3K脂質キナーゼは、腫瘍学について、このシグナル伝達経路における重要な標的である。クラスIのPI3K類は、受容体チロシンキナーゼ類(RTKs)、Gプロテイン結合受容体類(GPCR類)、GTPasesのファミリーRhoおよびp21−Rasによって活性化されるクラスIa(PI3Kαβδ)、ならびにGPCR類およびp21−Rasによって活性化されるクラスIb(PI3Kγ)に分類される。クラスIaのPI3K類は、触媒性サブユニットp110αβまたはδ、ならびに調節性サブユニットp85またはp55からなるヘテロ二量体である。クラスIb(p110γ)は、単量体である。クラスIのPI3K類は、膜に対する補充後にRTK類、GPCR類またはRasによって活性化される脂質/プロテインキナーゼである。これらのクラスIのPI3K類は、このシグナル伝達経路における重要な二次メッセンジャーである、ホスファチジルイノシトール3,4,5−三リン酸塩(PIP3)を生じるようにイノシトールの3位でホスファチジルイノシトール4,5−二リン酸塩(PIP2)をリン酸化する。次に、PIP3は、膜に対してAKTおよびPDK1を補充し、ここでこれらが、このプレクストリン相同性ドメイン(PHドメイン)を介して結合し、結果としてトレオニン308上でPDK1リン酸化反応によるAKTの活性化が生じる。AKTは、多くの基質をリン酸化し、これによって細胞のトランスフォーメーションを生じる多くの過程、例えば、細胞の増殖、成長および生存、ならびに血管形成においても重要な役割を果たす。
R1は、アリールまたはヘテロアリール基(同一であってもまたは異なってもよく、ハロゲン原子およびヒドロキシル、CN、ニトロ、−COOH、−COOアルキル(以下、「アルキル」は、「アルク」とも表記する。)、−NRxRy、−CONRxRy、−NRxCORy、−CORy、−NRxCO2Rz、アルコキシ、フェノキシ、アルキルチオ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、O−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール基から選択される1つ以上の基で場合により置換される。)であり;
後者のアルコキシ、フェノキシ、アルキルチオ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール基はこれら自体、同一であっても異なってもよく、ハロゲン原子およびヒドロキシル、アルコキシ、NRvRw、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基から選択される1つ以上の基で場合により置換され;
アリールおよびヘテロアリール基は、さらに、自体が1つ以上のハロゲン原子で場合により置換される、1つ以上のアルキルおよびアルコキシ基で場合により置換され;
ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリール基がオキソ基をさらに含むことが可能であり;
Rは、水素原子であるか、または、R1と一緒になって、飽和または部分的にもしくは完全に不飽和の、アリールまたはヘテロアリール基に縮合され、ならびにO、S、N、NHおよびNアルクから選択される1つ以上の他のヘテロ原子を場合により含む5員もしくは6員の環を形成し、この二環式基は、同一であっても異なってもよく、ハロゲン原子およびCO−NH2、ヒドロキシル、アルキルおよびアルコキシ基から選択される1つ以上の基で場合により置換され;この後者のアルキル基は、これ自体が場合により、ヒドロキシル、アルコキシ、NH2、NHアルクまたはN(アルク)2基で置換され;
R2およびR3は、同一であっても異なってもよく、独立して水素原子、ハロゲン原子または、1つ以上のハロゲン原子で場合により置換されるアルキル基であり;
R4は水素原子であり;
R5は水素原子または、1つ以上のハロゲン原子で場合により置換されるアルキル基であり;
NRvRwは、Rvが水素原子またはアルキル基であり、ならびにRwが水素原子もしくはシクロアルキル基、CO2アルク、または、同一であっても異なってもよく、ヒドロキシル、アルコキシ、NRvRwおよびヘテロシクロアルキル基から選択される1つ以上の基で場合により置換されるアルキル基であるか;またはRvおよびRwは、これらが結合する窒素原子と一緒になって、3から10個の環員ならびに場合によりO、S、NHおよびN−アルキルから選択される1つ以上の他のヘテロ原子を含む環状基を形成し、この環状基は、場合により置換され;
NRvRwは、Rvが水素原子またはアルキル基であり、ならびにRwが水素原子もしくはシクロアルキル基または同一であっても異なってもよく、ヒドロキシル、アルコキシおよびヘテロシクロアルキル基から選択される1つ以上の基で場合により置換されるアルキル基であるか;またはRvおよびRwは、これらが結合する窒素原子と一緒になって、3から10個の環員ならびに場合によりO、S、NHおよびN−アルキルから選択される1つ以上の他のヘテロ原子を含む環状基を形成し、この環状基は、場合により置換され;
それぞれ、RxおよびRyまたはRvおよびRwが、これらが結合される窒素原子と一緒に、形成し得る環状基は、同一であっても異なってもよく、ハロゲン原子およびアルキル、ヒドロキシル、オキソ、アルコキシ、NH2;NHアルクおよびN(アルク)2基から選択される1つ以上の基で場合により置換され;
Rzは、水素以外のRyの値に相当し;
−NRxCORy、−CORyおよびNRxCO2Rz基の中のRx、RyおよびRzは、Rx、RyおよびRzについて上記で示された意味から選択され;
全ての上記のアルキル(アルク)、アルコキシおよびアルキルチオ基は直鎖状または分岐状であり、および1から6個の炭素原子を含み、
前記式(I)の生成物は、全ての可能なラセミ異性型、鏡像異性型およびジアステレオ異性型であり、ならびにまた前記式(I)の生成物の無機酸および有機酸との、または無機塩基および有機塩基との付加塩である。
Rは、Hであり、およびR1は上記でまたは本明細書において以降で規定されるように場合により置換されるアリールまたはヘテロアリール基であるか、
またはRは、R1と一緒になって、アリールまたはヘテロアリール基に縮合され、ならびにO、S、N、NHおよびNアルクから選択される1つ以上の他のヘテロ原子を場合により含む、飽和または部分的にもしくは完全に不飽和の5員もしくは6員の環を形成し、この二環式基は、場合により上記のようにまたは本明細書において以降で規定されるように置換されており、
前記式(I)の生成物の置換基R2、R3、R4およびR5は、上記で示される定義を有し、
前記式(I)の生成物は、全ての可能なラセミ異性型、鏡像異性型およびジアステレオ異性型であり、ならびにまた前記式(I)の生成物の無機酸および有機酸との、または無機塩基および有機塩基との付加塩である。
R1が、フェニル、ピリジン、チエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾフリル、インダゾリル、インドリル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサジニルまたはテトラヒドロキノリル基であり、同一であっても異なってもよく、ハロゲン原子およびCN、ニトロ、−COOH、−COOアルク、−NRxRy、アルコキシ、アルキル、アルキニルおよびシクロアルキル基から選択される1つ以上の基で場合により置換され;
この後者のアルコキシ、アルキルおよびアルキニル基はこれら自体が同一であっても異なってもよく、ハロゲン原子およびヒドロキシル、アルコキシ、NRvRw、ピペリジニル、ピロリジニルまたはヘテロアリール基から選択される1つ以上の基で場合により置換され;
フェニルおよびヘテロアリール基は、さらに、場合により1つ以上のアルキルおよびアルコキシ基で置換され;
Rは、水素原子であるか、または、R1と一緒になって、ベンゾオキサジニル、ジヒドロインドリル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリルまたはジヒドロピロロピリジル環を形成し、これらの環は、同一であっても異なってもよく、ハロゲン原子およびCO−NH2、ヒドロキシル、アルキルおよびアルコキシ基から選択される1つ以上の基で場合により置換され;
後者のアルキル基は、これ自体が場合によりヒドロキシル、アルコキシ、NH2、NHアルクまたはN(アルク)2基で置換され;
R2およびR3は、これらは同一であっても異なってもよく、独立して水素原子、フッ素原子またはアルキル基であり;
R4は水素原子であり;
R5は水素原子またはアルキル基であり;
NRxRyは、Rxは水素原子またはアルキル基でありおよびRyは水素原子またはアルキル基であり;またはRxおよびRyこれらが結合する窒素原子と一緒になって、3から10個の環員ならびに場合によりO、S、NHおよびN−アルキルから選択される1つ以上の他のヘテロ原子を含む環状基を形成し、この環状基は、場合により置換され;
NRvRwは、Rvが水素原子またはアルキル基でありおよびRwが水素原子またはアルキル基であり;
全ての上記のアルキル(アルク)およびアルコキシ基は直鎖状または分岐状であり、ならびに1から6個の炭素原子を含み、
前記式(I)の生成物は、全ての可能なラセミ異性型、鏡像異性型およびジアステレオ異性型であり、ならびにまた前記式(I)の生成物の無機酸および有機酸との、または無機塩基および有機塩基との付加塩である。
R1は、アリールまたはヘテロアリール基(同一であってもまたは異なってもよく、ハロゲン原子およびヒドロキシル、CN、ニトロ、−COOH、−COOアルク、−NRxRy、−CONRxRy、−NRxCORy、−CORy、−NRxCO2Rz、アルコキシ、フェノキシ、アルキルチオ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、O−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール基から選択される1つ以上の基で場合により置換される。)であり;
後者のアルコキシ、フェノキシ、アルキルチオ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール基はこられ自体、同一であっても異なってもよく、ハロゲン原子およびヒドロキシル、アルコキシおよびNRvRw基から選択される1つ以上の基で場合により置換され;
アリールおよびヘテロアリール基は、さらに、場合により1つ以上のアルキルおよびアルコキシ基で置換され、これら自体が場合により1つ以上のハロゲン原子で置換され;
ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリール基についてはさらにオキソ基を含むことが可能であり;
Rは水素原子であるか、またはR1と一緒になって、アリールまたはヘテロアリール基に縮合され、ならびにO、S、N、NHおよびNアルクから選択される1つ以上の他のヘテロ原子を場合により含む、飽和または部分的にもしくは完全に不飽和の5員もしくは6員の環を形成し、この二環式基は、同一であっても異なってもよく、ハロゲン原子およびヒドロキシル、アルキルおよびアルコキシ基から選択される1つ以上の基で場合により置換され;
R2およびR3は、同一であっても異なってもよく、独立して水素原子、ハロゲン原子または、1つ以上のハロゲン原子で場合により置換されるアルキル基であり;
R4は水素原子であり;
R5は水素原子または1つ以上のハロゲン原子で場合により置換されるアルキル基であり;
NRxRyは、Rxが水素原子もしくはアルキル基であり、ならびにRyが水素原子もしくはシクロアルキル基もしくは同一であっても異なってもよく、ヒドロキシル、アルコキシ、NRvRwおよびヘテロシクロアルキル基から選択される1つ以上の基で場合により置換されるアルキル基であるか;またはRxおよびRyは、これらが結合される窒素原子と一緒になって、3から10個の環員ならびに場合によりO、S、NHおよびN−アルキルから選択される1つ以上の他のヘテロ原子を含む環状基を形成し、この環状基は場合により置換され;
NRvRwは、Rvが水素原子またはアルキル基であり、ならびにRwが水素原子もしくはシクロアルキル基、または同一であっても異なってもよく、ヒドロキシル、アルコキシおよびヘテロシクロアルキル基から選択される1つ以上の基で場合により置換されるアルキル基であるか;またはRvおよびRwは、これらが結合する窒素原子と一緒になって、3から10個の環員ならびに場合によりO、S、NHおよびN−アルキルから選択される1つ以上の他のヘテロ原子を含む環状基を形成し、この環状基は、場合により置換され;
それぞれ、RxおよびRyまたはRvおよびRwが、これらが結合される窒素原子と一緒に、形成し得る環状基は、同一であっても異なってもよく、ハロゲン原子およびアルキル、ヒドロキシル、オキソ、アルコキシ、NH2;NHアルクおよびN(アルク)2基から選択される1つ以上の基で場合により置換され;
Rzは、水素以外のRyの値に相当し;
−NRxCORy、−CORyおよびNRxCO2Rz基の中のRx、RyおよびRzは、Rx、RyおよびRzについて上記で示された意味から選択され;
前記式(I)の生成物は、全ての可能なラセミ異性型、鏡像異性型およびジアステレオ異性型であり、ならびにまた前記式(I)の生成物の無機酸および有機酸との、または無機塩基および有機塩基との付加塩である。
「アルキル(またはアルク)基」という用語は、直鎖および必要に応じて分岐した基、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、さらにはヘプチル、オクチル、ノニルおよびデシル、ならびにまたこれらの直鎖もしくは分岐の位置異性体を示し:1から6個の炭素原子を含むアルキル基、さらに詳細には、上記の列挙の1から4個の炭素原子を含むアルキル基が好ましく;
「アルコキシ基」という用語は、直鎖および必要に応じて分岐した基、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、直鎖、二級もしくは三級のブトキシ、ペントキシまたはヘキソキシ、さらにまた、これらの直鎖もしくは分岐の位置異性体を示し;上記列挙の1から4個の炭素原子を含むアルコキシ基が好ましく;
「アルキルチオ基」という用語は、直鎖および必要に応じて分岐した基、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、直鎖、二級または三級のブチルチオ、ペンチルチオまたはヘキシルチオ、さらにまた、これらの直鎖もしくは分岐の位置異性体を示し;上記列挙の1から4個の炭素原子を含むアルキルチオ基が好ましく;
「ハロゲン原子」という用語は、塩素、臭素、ヨウ素またはフッ素の原子、好ましくは塩素、臭素またはフッ素の原子を示し;
「シクロアルキル基」という用語は、3から10個の炭素原子を含む飽和炭素環式基を示し、従って、詳細には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル基、最も好ましくは、シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル基を示し;
−O−シクロアルキル基では、シクロアルキルは上記で規定のとおりであり;
従って、「ヘテロシクロアルキル基」という用語は、酸素、窒素またはイオウ原子から選択される同一であっても異なってもよい、1つ以上のヘテロ原子で中断される、3から10個の環員を含む単環式または二環式の炭素環式基を指し:例えば、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモモルホリニル、アジリジル、アゼチジル、ピペラジニル、ピペリジニル、ホモピペラジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラン、オキソジヒドロピリダジニルあるいはオキセタニル基を挙げてもよく、これらの基の全てが場合により置換され;詳細には、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ホモピペラジニル、あるいはピロリジニル基を挙げてもよく;
「アリール」および「ヘテロアリール」という用語は、単環式または二環式、それぞれ炭素環式および複素環式、不飽和または部分的に不飽和の基であって、多くて12個の環員を含み、場合により−C(O)環員を含んでもよく、この複素環式基は、O、NまたはSから選択される同一であっても異なってもよい1つ以上のヘテロ原子を含み、ここでNは、必要に応じて、場合により置換される基を指す;
従って、「アリール基」という用語は、例えば、フェニル、ナフチル、ビフェニル、インデニル、フルオレニルおよびアントラセニル基、さらに詳細にはフェニルおよびナフチル基、これよりさらに詳細には、フェニル基などの、6から12個の環員を含む単環式または二環式の基を示す。−C(O)環員を含む炭素環式基は、例えば、テトラロン基であるということが注記され得る。
塩形成化合物のうちでは、無機塩基、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウムもしくはアンモニウムの等価物など、または有機塩基、例えば、メチルアミン、プロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、N,N−ジメチルエタノールアミン、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン、エタノールアミン、ピリジン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミン、モルホリン、ベンジルアミン、プロカイン、リシン、アルギニン、ヒスチジンおよびN−メチルグルカミンなど;
エステル化化合物のうちでは、アルコキシカルボニル基(例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、またはベンジルオキシカルボニルなど)を形成するためのアルキル基があり、これらのアルキル基は、例えば、ハロゲン原子、およびヒドロキシル、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、アルキルチオ、アミノまたはアリール基から選択される基で置換することができる(例えば、クロロメチル基、ヒドロキシプロピル基、メトキシメチル基、プロピオニルオキシメチル基、メチルチオメチル基、ジメチルアミノエチル基、ベンジル基およびフェネチル基などにおいて)。
R1は、フェニル、ピリジン、チエニル、ベンゾオキサゾール−4−イルまたはインダゾール−6−イル基であり、場合により1つ以上の基で置換され、この基は同一であっても異なってもよく、ハロゲン原子およびCN、ニトロ、−COOH、−COOアルク、−NRxRy、アルコキシ、アルキル、アルキニルおよびシクロアルキル基から選択され;
後者のアルコキシ、アルキルおよびアルキニル基はこれら自体が場合により1つ以上の基で置換され、この基は同一であっても異なってもよく、ハロゲン原子およびヒドロキシル、アルコキシおよびNRvRw基から選択され;
フェニル基およびヘテロアリール基は、さらに、場合により1つ以上のアルキルおよびアルコキシ基で置換され;
Rが、水素原子であるか、または、R1と一緒になって、1,4−ベンゾオキサジン−4−イルまたは2,3−ジヒドロインドール−1−イル環を形成し、これらの環は、場合により1つ以上の基で置換され、この基は同一であっても異なってもよく、ハロゲン原子およびヒドロキシル、アルキルおよびアルコキシ基から選択され;
R2およびR3は、これは同一であっても異なってもよく、独立して水素原子、フッ素原子またはアルキル基であり;
R4は水素原子であり;
R5は水素原子またはアルキル基であり;
NRxRyは、Rxは水素原子またはアルキル基でありおよびRyは水素原子またはアルキル基であり;またはRxおよびRyはこれらが結合する窒素原子と一緒になって、3から10個の環員ならびに場合によりO、S、NHおよびN−アルキルから選択される1つ以上の他のヘテロ原子を含む環状基を形成し、この環状基は、場合により置換され;
NRvRwは、Rvが水素原子またはアルキル基でありおよびRwが水素原子またはアルキル基であり;
全ての上記のアルキル(アルク)およびアルコキシ基は直鎖状または分岐状であり、ならびに1から6個の炭素原子を含み、
前記式(I)の生成物は、全ての可能なラセミ異性型、鏡像異性型およびジアステレオ異性型であり、ならびにまた前記式(I)の生成物の無機酸および有機酸との、または無機塩基および有機塩基との付加塩である。
−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]−N−フェニルアセトアミド
−N−(4−フルオロフェニル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−N−(3−クロロフェニル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−N−[3−(ジメチルアミノ)フェニル]−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−N−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−N−(3,4−ジフルオロフェニル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]−N−(チオフェン−3−イル)アセトアミド
−N−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−N−(2−フルオロフェニル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−N−(2−メチルフェニル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−N−(2−メトキシフェニル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−N−(2,3−ジフルオロフェニル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−N−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−N−(3−フルオロフェニル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−N−(4−クロロフェニル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−N−(3−メトキシフェニル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]−N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド
−N−(3−ブロモフェニル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−N−[3−(2−メチルプロパン−2−イル)フェニル]−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−メチル 3−({[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセチル}アミノ)ベンゾアート
−3−({[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセチル}アミノ)安息香酸
−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]−N−[3−(プロパン−2−イル)フェニル]アセトアミド
−N−(3−メチルフェニル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−N−(3−シアノ−4−フルオロフェニル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−N−(1H−インダゾール−6−イル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−N−(3−シアノフェニル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−N−(5−フルオロピリジン−2−イル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−N−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]−N−(ピリジン−3−イル)アセトアミド
−N−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−N−(3−ヒドロキシフェニル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−N−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)アセトアミド
−N−[4−フルオロ−3−(ヒドロキシメチル)フェニル]−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−N−(3−シクロプロピルフェニル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−N−(2−ヒドロキシフェニル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−N−[3−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−N−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]プロパンアミド
−N−(2,3−ジメチルフェニル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−N−(2−フルオロ−3−メチルフェニル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−N−(1,3−ベンゾオキサゾール−4−イル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]−N−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]アセトアミド
−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]−N−[3−(プロパン−2−イルオキシ)フェニル]アセトアミド
−N−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−2−メチルプロパン−2−イル {2−[3−({[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセチル}アミノ)フェニル]エチル}カルバマート
−N−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−N−(3−エチニルフェニル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−N−[3−(シクロペンチルオキシ)フェニル]−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−N−(4−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−2−[2−(2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル)−2−オキソエチル]−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
−N−(3−シクロプロピル−4−フルオロフェニル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]−N−(2,3,4−トリフルオロフェニル)アセトアミド
−N−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−N−[3−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル]−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−N−(3−ヨードフェニル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−メチル 2−フルオロ−5−({[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセチル}アミノ)ベンゾアート
−N−(3−エトキシフェニル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−N−(2,4−ジフルオロ−3−メトキシフェニル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]−N−(2,4,5−トリフルオロフェニル)アセトアミド
−N−(3,5−ジクロロ−4−フルオロフェニル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−2−[2−(2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル)−2−オキソエチル]−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
−N−(4−フルオロ−3−ニトロフェニル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−2−フルオロ−5−({[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセチル}アミノ)安息香酸
−N−(5−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−N−(2−ブロモ−4−フルオロフェニル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−N−(4−フルオロフェニル)−2−[1−メチル−4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−[1−メチル−4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−N−(3−ブロモフェニル)−2−[1−メチル−4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−2−[1−エチル−4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]−N−(4−フルオロフェニル)アセトアミド
−N−(1H−インドール−4−イル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−N−(4−フルオロフェニル)−3−メチル−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]ブタンアミド
−N−[4−フルオロ−3−(メトキシメチル)フェニル]−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−N−(4−フルオロ−3−ヨードフェニル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]−N−[3−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)フェニル]アセトアミド
−N−[3−(ジフルオロメチル)−4−フルオロフェニル]−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−2,2−ジフルオロ−N−(4−フルオロフェニル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−N−(3,4−ジフルオロフェニル)−2−[1−メチル−4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−2−[2−(2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル)−2−オキソエチル]−3−メチル−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
−N−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−2−[1−メチル−4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−N−[4−フルオロ−3−(ヒドロキシメチル)フェニル]−2−[1−メチル−4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−N−(3−シクロプロピルフェニル)−2−[1−メチル−4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−N−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−2−[1−メチル−4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−N−(1−ベンゾフル−4−イル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−2−[1−メチル−4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]−N−フェニルアセトアミド
−N−(3−シクロプロピル−4−フルオロフェニル)−2−[1−メチル−4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−N−(3−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−2−[2−(4−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル)−2−オキソエチル]−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
−2−[2−(4−クロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル)−2−オキソエチル]−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
−N−(3−エチニル−4−フルオロフェニル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−2−[2−(4−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル)−2−オキソエチル]−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
−2−[2−(4,6−ジフルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル)−2−オキソエチル]−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
−N−(4−フルオロ−3−ヨードフェニル)−2−(1−メチル−4−モルホリン−4−イル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル)アセトアミド
−2−[2−(4,5−ジフルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル)−2−オキソエチル]−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
−2−[2−(6−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル)−2−オキソエチル]−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
−2−[2−(2−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル)−2−オキソエチル]−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
−N−[3−(ジフルオロメチル)−4−フルオロフェニル]−2−[1−メチル−4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−2−[1−メチル−4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)アセトアミド
−N−(1−メチル−1H−インドール−4−イル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−2−[2−(4−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル)−2−オキソエチル]−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
−2−[2−(3−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル)−2−オキソエチル]−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
−2−[2−(4−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル)−2−オキソエチル]−3−メチル−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
−2−[2−(5−フルオロ−2,3−ジヒドロインドール−1−イル)−2−オキソエチル]−6−モルホリン−4−イル−3H−ピリミジン−4−オン
−2−[2−(4−クロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル)−2−オキソエチル]−3−メチル−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
−N−(1−ベンゾチオフェン−4−イル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−2−{2−[2−(ヒドロキシメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル]−2−オキソエチル}−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]−N−{2−[2−(ピペリジン−1−イル)エトキシ]フェニル}アセトアミド
−N−[2−(2−メトキシエトキシ)フェニル]−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−2−[2−(4−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル)−2−オキソエチル]−3−メチル−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
−2−[2−(4−メトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル)−2−オキソエチル]−3−メチル−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
−2−[2−(3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−2−オキソエチル]−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]−N−{2−[2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ]フェニル}アセトアミド
−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]−N−[2−(ピリジン−3−イルメトキシ)フェニル]アセトアミド
−3−メチル−2−[2−(4−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル)−2−オキソエチル]−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
−2−(2−{3−[(ジメチルアミノ)メチル]−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル}−2−オキソエチル)−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
−2−[2−(4−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル)−2−オキソエチル]−3−メチル−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
−2−{2−[(2S)−2−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル]−2−オキソエチル}−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
−2−{2−[(2R)−2−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル]−2−オキソエチル}−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
−3−メチル−2−[2−(3−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル)−2−オキソエチル]−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
−2−{2−[2−(メトキシメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル]−2−オキソエチル}−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
−2−[2−(4−エトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル)−2−オキソエチル]−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
−1−{[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセチル}−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−2−カルボキサミド
−3−メチル−2−[2−(2−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル)−2−オキソエチル]−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
−2−[2−(6−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル)−2−オキソエチル]−3−メチル−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
−2−{2−[(3S)−3−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル]−2−オキソエチル}−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
−2−{2−[(3R)−3−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル]−2−オキソエチル}−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
−2−[2−(5,6−ジフルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル)−2−オキソエチル]−3−メチル−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
−2−[2−(4,5−ジフルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル)−2−オキソエチル]−3−メチル−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
−2−[2−(1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)−2−オキソエチル]−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
−N−(1−ベンゾチオフェン−4−イル)−2−[1−メチル−4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−2−[2−(5−クロロ−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)−2−オキソエチル]−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
−2−{2−[4−(ヒドロキシメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル]−2−オキソエチル}−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
−N−[4−フルオロ−2−(ピペリジン−4−イルメトキシ)フェニル]−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−2−[2−(5−クロロ−2,3−ジヒドロインドール−1−イル)−2−オキソエチル]−6−モルホリン−4−イル−3H−ピリミジン−4−オン
−2−[2−(4−ブロモ−2,3−ジヒドロインドール−1−イル)−2−オキソエチル]−6−モルホリン−4−イル−3H−ピリミジン−4−オン
−2−(2−{(3S)−3−[(ジメチルアミノ)メチル]−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル}−2−オキソエチル)−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
−2−(2−{(3R)−3−[(ジメチルアミノ)メチル]−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル}−2−オキソエチル)−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
−N−[4−フルオロ−2−(2−メトキシエトキシ)フェニル]−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−N−(1H−ベンゾイミダゾール−4−イル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−メチル 2−ヒドロキシ−3−({[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセチル}アミノ)ベンゾアート
−2−[2−(4−メトキシ−2,3−ジヒドロインドール−1−イル)−2−オキソエチル]−6−モルホリン−4−イル−3H−ピリミジン−4−オン
−N−(3−ブロモ−2−ヒドロキシフェニル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−N−(3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−8−イル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−メチル 5−フルオロ−2−({[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセチル}アミノ)ベンゾアート
−2−(2−{3−[(ジエチルアミノ)メチル]−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル}−2−オキソエチル)−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
−2−[2−(2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル)−2−オキソエチル]−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
−2−[2−(5,6−ジフルオロ−2,3−ジヒドロインドール−1−イル)−2−オキソエチル]−6−モルホリン−4−イル−3H−ピリミジン−4−オン
−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]−N−(1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−8−イル)アセトアミド
−2−[2−(8−クロロ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル)−2−オキソエチル]−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
−N−(2−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−N−(2−ヒドロキシ−3−ニトロフェニル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−N−(3−シアノ−2−ヒドロキシフェニル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−N−[2−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−2−[2−(3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル)−2−オキソエチル]−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
ならびにまた式(I)の上記生成物の無機酸および有機酸との、または無機塩基および有機塩基との付加塩。
−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]−N−フェニルアセトアミド
−N−(4−フルオロフェニル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−N−(3−クロロフェニル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−N−[3−(ジメチルアミノ)フェニル]−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−N−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−N−(3,4−ジフルオロフェニル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]−N−(チオフェン−3−イル)アセトアミド
−N−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−N−(2−フルオロフェニル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−N−(2−メチルフェニル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−N−(2−メトキシフェニル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−N−(2,3−ジフルオロフェニル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−N−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−N−(3−フルオロフェニル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−N−(4−クロロフェニル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−N−(3−メトキシフェニル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]−N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド
−N−(3−ブロモフェニル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−N−[3−(2−メチルプロパン−2−イル)フェニル]−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−メチル 3−({[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセチル}アミノ)ベンゾアート
−3−({[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセチル}アミノ)安息香酸
−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]−N−[3−(プロパン−2−イル)フェニル]アセトアミド
−N−(3−メチルフェニル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−N−(3−シアノ−4−フルオロフェニル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−N−(1H−インダゾール−6−イル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−N−(3−シアノフェニル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−N−(5−フルオロピリジン−2−イル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−N−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]−N−(ピリジン−3−イル)アセトアミド
−N−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−N−(3−ヒドロキシフェニル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−N−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)アセトアミド
−N−[4−フルオロ−3−(ヒドロキシメチル)フェニル]−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−N−(3−シクロプロピルフェニル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−N−(2−ヒドロキシフェニル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−N−[3−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−N−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]プロパンアミド
−N−(2,3−ジメチルフェニル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−N−(2−フルオロ−3−メチルフェニル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−N−(1,3−ベンゾオキサゾール−4−イル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]−N−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]アセトアミド
−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]−N−[3−(プロパン−2−イルオキシ)フェニル]アセトアミド
−N−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−2−メチルプロパン−2−イル {2−[3−({[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセチル}アミノ)フェニル]エチル}カルバマート
−N−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−N−(3−エチニルフェニル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−N−[3−(シクロペンチルオキシ)フェニル]−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−N−(4−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−2−[2−(2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル)−2−オキソエチル]−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
−N−(3−シクロプロピル−4−フルオロフェニル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]−N−(2,3,4−トリフルオロフェニル)アセトアミド
−N−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−N−[3−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル]−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−N−(3−ヨードフェニル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−メチル 2−フルオロ−5−({[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセチル}アミノ)ベンゾアート
−N−(3−エトキシフェニル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−N−(2,4−ジフルオロ−3−メトキシフェニル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]−N−(2,4,5−トリフルオロフェニル)アセトアミド
−N−(3,5−ジクロロ−4−フルオロフェニル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−2−[2−(2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル)−2−オキソエチル]−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
−N−(4−フルオロ−3−ニトロフェニル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−2−フルオロ−5−({[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセチル}アミノ)安息香酸
−N−(5−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−N−(2−ブロモ−4−フルオロフェニル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−N−(4−フルオロフェニル)−2−[1−メチル−4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−[1−メチル−4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−N−(3−ブロモフェニル)−2−[1−メチル−4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−2−[1−エチル−4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]−N−(4−フルオロフェニル)アセトアミド
−N−(1H−インドール−4−イル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−N−(4−フルオロフェニル)−3−メチル−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]ブタンアミド
−N−[4−フルオロ−3−(メトキシメチル)フェニル]−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−N−(4−フルオロ−3−ヨードフェニル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]−N−[3−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)フェニル]アセトアミド
−N−[3−(ジフルオロメチル)−4−フルオロフェニル]−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−2,2−ジフルオロ−N−(4−フルオロフェニル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−N−(3,4−ジフルオロフェニル)−2−[1−メチル−4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−2−[2−(2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル)−2−オキソエチル]−3−メチル−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
−N−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−2−[1−メチル−4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−N−[4−フルオロ−3−(ヒドロキシメチル)フェニル]−2−[1−メチル−4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−N−(3−シクロプロピルフェニル)−2−[1−メチル−4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−N−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−2−[1−メチル−4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−N−(1−ベンゾフル−4−イル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−2−[1−メチル−4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]−N−フェニルアセトアミド
−N−(3−シクロプロピル−4−フルオロフェニル)−2−[1−メチル−4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−N−(3−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−2−[2−(4−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル)−2−オキソエチル]−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
−2−[2−(4−クロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル)−2−オキソエチル]−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
−N−(3−エチニル−4−フルオロフェニル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−2−[2−(4−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル)−2−オキソエチル]−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
−2−[2−(4,6−ジフルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル)−2−オキソエチル]−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
ならびにまた式(I)の生成物の無機酸および有機酸との、または無機塩基および有機塩基との付加塩。
本発明による一般式(I)の生成物は、詳細には、下の一般的なスキーム1Aから1Cで示されるように調製され得る。この点に関して、記載される方法は、特許請求される化合物を調製するための方法に関して、本発明の範囲を限定することはない。
アミノケテンBは、イミノエーテルAから、またはこの市販のアミノアクリレート互変異性体から、0℃からこの溶媒の沸点の間の温度で、Landwehr J.らによってJ.Med.Chem.2006,49,4327−4332に記載の工程に従って、エーテルのような溶媒中のモルホリンとの反応によって得ることができる。
エステル類Eは、例えば、Noel D.D’AngeloらによってJ.Med.Chem.2008,51,5766−5779に記載の工程に従って、0℃から50℃の間の温度で、メタノール、エタノールまたはジオキサンのような溶媒中で、水酸化ナトリウム、カリウムtertブチレートまたは炭酸セシウムのような塩基の存在下で、化合物R5−X(X=Cl、Br、Iまたはトリフレート)との反応によってエステルCから得ることができる。
エステルGは、例えば、Hioki K.et al.Synthesis 2006,12,1931−1933に記載の工程に従って、0℃から60℃の間の温度で、例えば、水素化ナトリウム、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミンまたはピリジンなどの塩基の存在下で、N,N−ジメチルホルムアミド、ジオキサン、アセトニトリルまたはジクロロメタンなどの溶媒中で、(Boc)2O(tert−ブチルジカルボネート)との反応によってエステルCから得ることができる。
ヒドロキシル基は、例えば、アルキル基、例えば、tert−ブチル、トリメチルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、メトキシメチル、テトラヒドロピラニル、ベンジルまたはアセチルで保護され得る。
a)酸性官能基のエステル化のための反応、
b)酸性官能基を得るためのエステル官能基のけん化のための反応、
c)アルコール官能基を得るための遊離またはエステル化カルボキシル官能基の還元のための反応、
d)ヒドロキシル官能基を得るためのアルコキシ官能基の、あるいはアルコキシ官能基を得るためのヒドロキシル官能基の変換のための反応、
e)保護された反応性官能基が担持していてもよい保護基の除去のための反応、
f)対応する塩を得るための、無機酸もしくは有機酸で、または塩基での塩化のための反応、
g)分割された生成物を得るためにラセミ型を分割するための反応、
このようにして得られた前記式(I)の生成物は、全ての可能なラセミ異性型、鏡像異性型およびジアステレオ異性型である。
−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]−N−フェニルアセトアミド
−N−(4−フルオロフェニル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−N−(3−クロロフェニル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−N−[3−(ジメチルアミノ)フェニル]−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−N−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−N−(3,4−ジフルオロフェニル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]−N−(チオフェン−3−イル)アセトアミド
−N−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−N−(2−フルオロフェニル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−N−(2−メチルフェニル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−N−(2−メトキシフェニル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−N−(2,3−ジフルオロフェニル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−N−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−N−(3−フルオロフェニル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−N−(4−クロロフェニル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−N−(3−メトキシフェニル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]−N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド
−N−(3−ブロモフェニル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−N−[3−(2−メチルプロパン−2−イル)フェニル]−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−メチル 3−({[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセチル}アミノ)ベンゾアート
−3−({[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセチル}アミノ)安息香酸
−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]−N−[3−(プロパン−2−イル)フェニル]アセトアミド
−N−(3−メチルフェニル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−N−(3−シアノ−4−フルオロフェニル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−N−(1H−インダゾール−6−イル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−N−(3−シアノフェニル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−N−(5−フルオロピリジン−2−イル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−N−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]−N−(ピリジン−3−イル)アセトアミド
−N−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−N−(3−ヒドロキシフェニル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−N−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)アセトアミド
−N−[4−フルオロ−3−(ヒドロキシメチル)フェニル]−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−N−(3−シクロプロピルフェニル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−N−(2−ヒドロキシフェニル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−N−[3−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−N−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]プロパンアミド
−N−(2,3−ジメチルフェニル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−N−(2−フルオロ−3−メチルフェニル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−N−(1,3−ベンゾオキサゾール−4−イル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]−N−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]アセトアミド
−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]−N−[3−(プロパン−2−イルオキシ)フェニル]アセトアミド
−N−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−2−メチルプロパン−2−イル {2−[3−({[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセチル}アミノ)フェニル]エチル}カルバマート
−N−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−N−(3−エチニルフェニル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−N−[3−(シクロペンチルオキシ)フェニル]−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−N−(4−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−2−[2−(2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル)−2−オキソエチル]−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
−N−(3−シクロプロピル−4−フルオロフェニル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]−N−(2,3,4−トリフルオロフェニル)アセトアミド
−N−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−N−[3−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル]−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−N−(3−ヨードフェニル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−メチル 2−フルオロ−5−({[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセチル}アミノ)ベンゾアート
−N−(3−エトキシフェニル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−N−(2,4−ジフルオロ−3−メトキシフェニル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]−N−(2,4,5−トリフルオロフェニル)アセトアミド
−N−(3,5−ジクロロ−4−フルオロフェニル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−2−[2−(2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル)−2−オキソエチル]−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
−N−(4−フルオロ−3−ニトロフェニル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−2−フルオロ−5−({[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセチル}アミノ)安息香酸
−N−(5−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−N−(2−ブロモ−4−フルオロフェニル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−N−(4−フルオロフェニル)−2−[1−メチル−4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−[1−メチル−4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−N−(3−ブロモフェニル)−2−[1−メチル−4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−2−[1−エチル−4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]−N−(4−フルオロフェニル)アセトアミド
−N−(1H−インドール−4−イル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−N−(4−フルオロフェニル)−3−メチル−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]ブタンアミド
−N−[4−フルオロ−3−(メトキシメチル)フェニル]−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−N−(4−フルオロ−3−ヨードフェニル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]−N−[3−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)フェニル]アセトアミド
−N−[3−(ジフルオロメチル)−4−フルオロフェニル]−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−2,2−ジフルオロ−N−(4−フルオロフェニル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−N−(3,4−ジフルオロフェニル)−2−[1−メチル−4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−2−[2−(2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル)−2−オキソエチル]−3−メチル−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
−N−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−2−[1−メチル−4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−N−[4−フルオロ−3−(ヒドロキシメチル)フェニル]−2−[1−メチル−4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−N−(3−シクロプロピルフェニル)−2−[1−メチル−4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−N−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−2−[1−メチル−4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−N−(1−ベンゾフル−4−イル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−2−[1−メチル−4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]−N−フェニルアセトアミド
−N−(3−シクロプロピル−4−フルオロフェニル)−2−[1−メチル−4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−N−(3−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−2−[2−(4−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル)−2−オキソエチル]−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
−2−[2−(4−クロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル)−2−オキソエチル]−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
−N−(3−エチニル−4−フルオロフェニル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−2−[2−(4−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル)−2−オキソエチル]−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
−2−[2−(4,6−ジフルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル)−2−オキソエチル]−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
−N−(4−フルオロ−3−ヨードフェニル)−2−(1−メチル−4−モルホリン−4−イル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル)アセトアミド
−2−[2−(4,5−ジフルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル)−2−オキソエチル]−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
−2−[2−(6−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル)−2−オキソエチル]−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
−2−[2−(2−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル)−2−オキソエチル]−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
−N−[3−(ジフルオロメチル)−4−フルオロフェニル]−2−[1−メチル−4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−2−[1−メチル−4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)アセトアミド
−N−(1−メチル−1H−インドール−4−イル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−2−[2−(4−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル)−2−オキソエチル]−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
−2−[2−(3−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル)−2−オキソエチル]−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
−2−[2−(4−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル)−2−オキソエチル]−3−メチル−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
−2−[2−(5−フルオロ−2,3−ジヒドロインドール−1−イル)−2−オキソエチル]−6−モルホリン−4−イル−3H−ピリミジン−4−オン
−2−[2−(4−クロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル)−2−オキソエチル]−3−メチル−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
−N−(1−ベンゾチオフェン−4−イル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−2−{2−[2−(ヒドロキシメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル]−2−オキソエチル}−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]−N−{2−[2−(ピペリジン−1−イル)エトキシ]フェニル}アセトアミド
−N−[2−(2−メトキシエトキシ)フェニル]−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−2−[2−(4−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル)−2−オキソエチル]−3−メチル−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
−2−[2−(4−メトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル)−2−オキソエチル]−3−メチル−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
−2−[2−(3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−2−オキソエチル]−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]−N−{2−[2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ]フェニル}アセトアミド
−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]−N−[2−(ピリジン−3−イルメトキシ)フェニル]アセトアミド
−3−メチル−2−[2−(4−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル)−2−オキソエチル]−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
−2−(2−{3−[(ジメチルアミノ)メチル]−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル}−2−オキソエチル)−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
−2−[2−(4−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル)−2−オキソエチル]−3−メチル−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
−2−{2−[(2S)−2−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル]−2−オキソエチル}−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
−2−{2−[(2R)−2−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル]−2−オキソエチル}−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
−3−メチル−2−[2−(3−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル)−2−オキソエチル]−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
−2−{2−[2−(メトキシメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル]−2−オキソエチル}−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
−2−[2−(4−エトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル)−2−オキソエチル]−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
−1−{[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセチル}−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−2−カルボキサミド
−3−メチル−2−[2−(2−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル)−2−オキソエチル]−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
−2−[2−(6−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル)−2−オキソエチル]−3−メチル−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
−2−{2−[(3S)−3−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル]−2−オキソエチル}−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
−2−{2−[(3R)−3−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル]−2−オキソエチル}−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
−2−[2−(5,6−ジフルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル)−2−オキソエチル]−3−メチル−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
−2−[2−(4,5−ジフルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル)−2−オキソエチル]−3−メチル−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
−2−[2−(1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)−2−オキソエチル]−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
−N−(1−ベンゾチオフェン−4−イル)−2−[1−メチル−4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−2−[2−(5−クロロ−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)−2−オキソエチル]−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
−2−{2−[4−(ヒドロキシメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル]−2−オキソエチル}−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
−N−[4−フルオロ−2−(ピペリジン−4−イルメトキシ)フェニル]−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−2−[2−(5−クロロ−2,3−ジヒドロインドール−1−イル)−2−オキソエチル]−6−モルホリン−4−イル−3H−ピリミジン−4−オン
−2−[2−(4−ブロモ−2,3−ジヒドロインドール−1−イル)−2−オキソエチル]−6−モルホリン−4−イル−3H−ピリミジン−4−オン
−2−(2−{(3S)−3−[(ジメチルアミノ)メチル]−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル}−2−オキソエチル)−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
−2−(2−{(3R)−3−[(ジメチルアミノ)メチル]−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル}−2−オキソエチル)−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
−N−[4−フルオロ−2−(2−メトキシエトキシ)フェニル]−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−N−(1H−ベンゾイミダゾール−4−イル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−メチル 2−ヒドロキシ−3−({[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセチル}アミノ)ベンゾアート
−2−[2−(4−メトキシ−2,3−ジヒドロインドール−1−イル)−2−オキソエチル]−6−モルホリン−4−イル−3H−ピリミジン−4−オン
−N−(3−ブロモ−2−ヒドロキシフェニル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−N−(3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−8−イル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−メチル 5−フルオロ−2−({[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセチル}アミノ)ベンゾアート
−2−(2−{3−[(ジエチルアミノ)メチル]−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル}−2−オキソエチル)−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
−2−[2−(2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル)−2−オキソエチル]−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
−2−[2−(5,6−ジフルオロ−2,3−ジヒドロインドール−1−イル)−2−オキソエチル]−6−モルホリン−4−イル−3H−ピリミジン−4−オン
−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]−N−(1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−8−イル)アセトアミド
−2−[2−(8−クロロ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル)−2−オキソエチル]−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
−N−(2−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−N−(2−ヒドロキシ−3−ニトロフェニル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−N−(3−シアノ−2−ヒドロキシフェニル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−N−[2−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−2−[2−(3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル)−2−オキソエチル]−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
およびまた式(I)の上記生成物の無機および有機の酸との、または無機および有機の塩基との医薬的に許容される付加塩。
本発明の化合物の命名法は、ACDLABSソフトウェア,バージョン10.0.で行った。
Waters UPLC−SQD装置;イオン化:ポジティブおよび/またはネガティブモードのエレクトロスプレー(ES+/−);クロマトグラフ条件:カラム:Acquity BEH C18 1.7μm−2.1×50mm;溶媒:A:H2O(0.1%ギ酸)B:CH3CN(0.1%ギ酸);カラム温度:50℃;流速:1ml/分;勾配(2分):5%から50%のBが0.8分;1.2分:100%のB;1.85分:100%のB;1.95:5%のB;保持時間=Tr(分)。
Waters ZQ装置;イオン化:ポジティブおよび/またはネガティブモードのエレクトロスプレー(ES+/−);クロマトグラフ条件:カラム:XBridge C182.5μm−3×50mm;溶媒:A:H2O(0.1%ギ酸)B:CH3CN(0.1%ギ酸);カラム温度:70℃;流速:0.9ml/分;勾配(7分):5%から100%のBが5.3分;5.5分:100%のB;6.3分:5%のB;保持時間=Tr(分)。
2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]−N−フェニルアセトアミドの合成
1H NMRスペクトル(400MHz):1.19(t,J=7.1Hz,3H);3.38 to 3.44(m,4H);3.56(s,2H);3.61(dd,J=4.0 and 5.7Hz,4H);4.12(q,J=7.1Hz,2H);5.20(s,1H);11.69(broad s,1H)。
質量分析法:方法A
保持時間Tr(分)=0.48;
[M+H]+:m/z268;[M−H]−:m/z266。
1H NMRスペクトル:3.08(s,2H);3.38(t,J=4.6Hz,4H);3.61(t,J=4.6Hz,4H);5.08(s,1H);13.16(broad s,1H)。
質量分析法:方法A
保持時間Tr(分)=0.29;
[M+H]+:m/z240;[M−H]−:m/z238。
1H NMRスペクトル:3.38 to 3.44(m,4H);3.56 to 3.63(m,6H);5.20(s,1H);7.06(t,J=7.8Hz,1H);7.31(t,J=8.6Hz,2H);7.56(d,J=8.6Hz,2H);10.14(s,1H);11.64(broad s,1H)。
質量分析法:方法A
保持時間Tr(分)=0.55;
[M+H]+:m/z315;[M−H]−:m/z313。
N−(4−フルオロフェニル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミドの合成
1H NMRスペクトル:3.41(t,J=4.9Hz,4H);3.55 to 3.64(m,6H);5.20(s,1H);7.15(t,J=8.9Hz,2H);7.58(dd,J=5.6 and 9.0Hz,2H);10.20(s,1H);11.65(broad s,1H)。
質量分析法:方法B
保持時間Tr(分)=2.86;
[M+H]+:m/z333;[M−H]−:m/z331。
N−(3−クロロフェニル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミドの合成
1H NMRスペクトル:3.42(d,J=5.1Hz,4H);3.53 to 3.69(m,6H);5.20(s,1H);7.12(d,J=9.0Hz,1H);7.34(t,J=8.1Hz,1H);7.42(dt,J=1.3 and 7.8Hz,1H);7.77(t,J=2.1Hz,1H);10.34(broad s,1H);11.66(broad s,1H)。
質量分析法:方法B
保持時間Tr(分)=0.68;
[M+H]+:m/z349;[M−H]−:m/z347。
N−[3−(ジメチルアミノ)フェニル]−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミドの合成
1H NMRスペクトル:2.86(s,6H);3.41(t,J=5.0Hz,4H);3.57(s,2H);3.60(t,J=4.9Hz,4H);5.19(s,1H);6.44(d,J=9.3Hz,1H);6.86(d,J=7.8Hz,1H);7.01(s,1H);7.09(t,J=8.3Hz,1H);9.98(broad s,1H);11.61(broad s,1H)。
質量分析法:方法B
保持時間Tr(分)=0.40;
[M+H]+:m/z358;[M−H]−:m/z356。
N−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミドの合成。
1H NMRスペクトル:3.43(t,J=5.0Hz,4H);3.61(t,J=5.0Hz,4H);3.66(s,2H);5.20(s,1H);7.01 to 7.13(m,1H);7.25 to 7.40(m,1H);7.83(q,J=7.1Hz,1H);9.97(broad s,1H);11.67(broad s,1H)。
質量分析法:方法B
保持時間Tr(分)=0.59;
[M+H]+:m/z351;[M−H]−:m/z349。
N−(3,4−ジフルオロフェニル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミドの合成。
1H NMRスペクトル(400MHz):3.41(t,J=4.9Hz,4H);3.54 to 3.64(m,6H);5.20(s,1H);7.27(d,J=8.8Hz,1H);7.39(dt,J=9.0 and 10.6Hz,1H);7.64 to 7.79(m,1H);10.38(s,1H);11.66(broad s,1H)。
質量分析法:方法A
保持時間Tr(分)=0.64;
[M+H]+:m/z351;[M−H]−:m/z349。
2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]−N−(チオフェン−3−イル)アセトアミドの合成
1H NMRスペクトル:3.41(t,J=5.0Hz,4H);3.51 to 3.64(m,6H);5.20(s,1H);7.08(d,J=5.6Hz,1H);7.35 to 7.56(m,2H);10.55(broad s,1H);11.64(broad s,1H)。
質量分析法:方法A
保持時間Tr(分)=0.52;
[M+H]+:m/z321;[M−H]−:m/z319。
N−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミドの合成
1H NMRスペクトル(400MHz):3.41(t,J=4.9Hz,4H);3.56 to 3.62(m,6H);3.79(s,3H);5.20(s,1H);7.02 to 7.09(m,1H);7.10 to 7.17(m,1H);7.47(dd,J=2.4 and 8.1Hz,1H);10.20(s,1H);11.64(broad s,1H)。
質量分析法:方法A
保持時間Tr(分)=0.60;
[M+H]+:m/z363;[M−H]−:m/z361。
N−(2−フルオロフェニル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミドの合成
1H NMRスペクトル:3.42(t,J=4.9Hz,4H);3.61(t,J=4.6Hz,4H);3.67(s,2H);5.19(s,1H);7.12 to 7.20(m,2H);7.21 to 7.32(m,1H);7.81 to 7.98(m,J=8.3 and 8.3Hz,1H);10.00(broad s,1H);11.66(broad s,1H)。
質量分析法:方法A
保持時間Tr(分)=0.56;
[M+H]+:m/z333;[M−H]−:m/z331
純度:94%
融点(Koflerベンチ):279℃。
N−(2−メチルフェニル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミドの合成
1H NMRスペクトル:2.21(s,3H);3.43(t,J=5.0Hz,4H);3.55 to 3.67(m,6H);5.18(s,1H);7.08(t,J=7.8Hz,1H);7.16(t,J=7.8Hz,1H);7.21(d,J=7.8Hz,1H);7.42(d,J=7.8Hz,1H);9.65(broad s,1H);11.70(s,1H)。
質量分析法:方法B
保持時間Tr(分)=2.81;
[M+H]+:m/z329;[M−H]−:m/z327
融点(Koflerベンチ):194℃。
N−(2−メトキシフェニル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミドの合成
1H NMRスペクトル:3.43(t,J=4.9Hz,4H);3.59 to 3.65(m,4H);3.69(s,2H);3.83(s,3H);5.20(s,1H);6.90(ddd,J=2.2 and 6.5 and 8.2Hz,1H);6.99 to 7.13(m,2H);7.97(d,J=8.6Hz,1H);9.44(broad s,1H);11.66(broad s,1H)。
質量分析法:方法A
保持時間Tr(分)=0.59;
[M+H]+:m/z345;[M−H]−:m/z343。
N−(2,3−ジフルオロフェニル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミドの合成
1H NMRスペクトル:3.42(t,J=5.1Hz,4H);3.61(t,J=5.1Hz,4H);3.69(s,2H);5.20(s,1H);7.18(t,J=7.0Hz,2H);7.69(broad s,1H);10.24(broad s,1H);11.63(broad s,1H)。
質量分析法:方法A
保持時間Tr(分)=0.61;
[M+H]+:m/z351;[M−H]−:m/z349。
融点(Koflerベンチ):248℃。
N−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミドの合成
1H NMRスペクトル:3.41(t,J=4.9Hz,4H);3.56 to 3.65(m,6H);5.20(s,1H);6.92(t,J=9.3Hz,1H);7.28(dd,J=2.2 and 9.5Hz,2H);10.55(broad s,1H);11.66(broad s,1H)。
質量分析法:方法A
保持時間Tr(分)=0.66;
[M+H]+:m/z351;[M−H]−:m/z349。
融点(Koflerベンチ)>260℃。
N−(3−フルオロフェニル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミドの合成
1H NMRスペクトル(400MHz):3.42(d,J=5.0Hz,4H);3.57 to 3.62(m,6H);5.20(s,1H);6.89(t,J=9.0Hz,1H);7.27(d,J=7.5Hz,1H);7.31 to 7.40(m,1H);7.55(d,J=12.1Hz,1H);10.38(broad s,1H);11.66(broad s,1H)。
質量分析法:方法A
保持時間Tr(分)=2.93;
[M+H]+:m/z333;[M−H]−:m/z331。
N−(4−クロロフェニル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミドの合成
1H NMRスペクトル:3.37 to 3.46(m,J=4.9Hz,4H);3.51 to 3.66(m,6H);5.21(s,1H);7.38(d,J=8.8Hz,2H);7.60(d,J=8.8Hz,2H);10.34(broad s,1H);11.71(broad s,1H)。
質量分析法:方法A
保持時間Tr(分)=0.68;
[M+H]+:m/z349;[M−H]−:m/z347。
N−(3−メトキシフェニル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミドの合成
1H NMRスペクトル:3.41(t,J=5.0Hz,4H);3.55 to 3.63(m,6H);3.72(s,3H);5.20(s,1H);6.64(dd,J=2.4 and 8.1Hz,1H);7.08(ddd,J=0.9 and 1.0 and 8.1Hz,1H);7.21(t,J=8.3Hz,1H);7.27(s,1H);10.14(broad s,1H);11.63(broad s,1H)。
質量分析法:方法A
保持時間Tr(分)=0.58;
[M+H]+:m/z345;[M−H]−:m/z343。
2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]−N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミドの合成
1H NMRスペクトル:3.37 to 3.46(m,4H);3.54 to 3.66(m,6H);5.21(broad s,1H);7.42(d,J=8.1Hz,1H);7.57(t,J=8.1Hz,1H);7.75(d,J=8.3Hz,1H);8.05(broad s,1H);10.50(broad s,1H);11.67(broad s,1H)。
質量分析法:方法A
保持時間Tr(分)=3.39;
[M+H]+:m/z383;[M−H]−:m/z381。
N−(3−ブロモフェニル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミドの合成
1H NMRスペクトル(400MHz):3.37 to 3.46(m,4H);3.54 to 3.66(m,6H);5.20(broad s,1H);7.15 to 7.34(m,2H);7.47(d,J=8.1Hz,1H);7.91(broad s,1H);10.33(broad s,1H);11.66(broad s,1H)
質量分析法:方法A
保持時間Tr(分)=0.70;
[M+H]+:m/z395;[M−H]−:m/z393。
N−[3−(2−メチルプロパン−2−イル)フェニル]−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミドの合成
1H NMRスペクトル:1.26(s,9H);3.42(t,J=4.8Hz,4H);3.53 to 3.64(m,6H);5.20(s,1H);7.10(d,J=8.1Hz,1H);7.23(t,J=8.1Hz,1H);7.41(d,J=8.1Hz,1H);7.58(broad s,1H);10.09(broad s,1H);11.65(broad s,1H)。
質量分析法:方法A
保持時間Tr(分)=0.83;
[M+H]+:m/z371;[M−H]−:m/z369。
メチル 3−({[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセチル}アミノ)ベンゾアートの合成
1H NMRスペクトル:3.41(dd,J=4.8 and 5.3Hz,4H);3.53 to 3.68(m,6H);3.85(broad s,3H);5.21(broad s,1H);7.47(t,J=8.1Hz,1H);7.66(d,J=8.1Hz,1H);7.80(d,J=8.3Hz,1H);8.24(s,1H);10.00 to 10.64(m,1H);11.67(broad s,1H)。
質量分析法:方法A
保持時間Tr(分)=0.59;
[M+H]+:m/z373;[M−H]−:m/z371
純度:95%。
3−({[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセチル}アミノ)安息香酸の合成
1H NMRスペクトル(400MHz):3.42(t,J=4.9Hz,4H);3.52 to 3.72(m,6H);5.21(s,1H);7.43(t,J=7.9Hz,1H);7.64(d,J=7.8Hz,1H);7.79(ddd,J=1.5 and 1.6 and 8.2Hz,1H);8.19(s,1H);10.36(s,1H);11.77(broad s,1H);12.94(broad s,1H)。
質量分析法:方法A
保持時間Tr(分)=0.46;
[M+H]+:m/z359;[M−H]−:m/z357。
2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]−N−[3−(プロパン−2−イル)フェニル]アセトアミドの合成
1H NMRスペクトル:1.18(d,J=6.8Hz,6H);2.84(quin,J=6.9Hz,1H);3.42(t,J=4.9Hz,4H);3.54 to 3.65(m,6H);5.20(s,1H);6.94(d,J=7.6Hz,1H);7.22(t,J=7.8Hz,1H);7.38(d,J=8.8Hz,1H);7.45(s,1H);10.09(s,1H);11.64(broad s,1H)
質量分析法:方法A
保持時間Tr(分)=0.78;
[M+H]+:m/z357;[M−H]−:m/z355。
N−(3−メチルフェニル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミドの合成
1H NMRスペクトル:2.27(s,3H);3.38 to 3.45(m,4H);3.54 to 3.64(m,6H);5.20(s,1H);6.88(d,J=7.8Hz,1H);7.19(t,J=7.8Hz,1H);7.35(d,J=8.8Hz,1H);7.39(s,1H);10.07(s,1H);11.65(broad s,1H)
質量分析法:方法A
保持時間Tr(分)=0.63;
[M+H]+:m/z329;[M−H]−:m/z327。
N−(3−シアノ−4−フルオロフェニル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミドの合成
1H NMRスペクトル:3.34 to 3.47(m,4H);3.53 to 3.67(m,6H);5.21(s,1H);7.51(t,J=9.2Hz,1H);7.73 to 7.89(m,1H);8.07(dd,J=2.8 and 5,7Hz,1H);10.53(s,1H);11.68(broad s,1H)。
質量分析法:方法A
保持時間Tr(分)=0.60;
[M+H]+:m/z358;[M−H]−:m/z356
純度:95%。
N−(1H−インダゾール−6−イル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミドの合成
1H NMRスペクトル:3.42(t,J=4.9Hz,4H);3.60(dd,J=4.0 and 5.7Hz,4H);3.64(s,2H);5.20(s,1H);7.08(dd,J=1.8 and 8.6Hz,1H);7.67(d,J=8.6Hz,1H);7.96(s,1H);8.09(s,1H);10.32(broad s,1H);11.67(broad s,1H);12.88(broad s,1H)
質量分析法:方法A
保持時間Tr(分)=0.45;
[M+H]+:m/z355;[M−H]−:m/z353
N−(3−シアノフェニル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミドの合成
1H NMRスペクトル:3.41(t,J=4.8Hz,4H);3.60(dd,J=4.8 and 5.3Hz,4H);3.63(s,2H);5.21(s,1H);7.49 to 7.59(m,2H);7.78(dt,J=2.3 and 6.8Hz,1H);8.04(s,1H);10.51(broad s,1H);11.69(broad s,1H)。
質量分析法:方法A
保持時間Tr(分)=0.55;
[M+H]+:m/z340;[M−H]−:m/z338。
N−(5−フルオロピリジン−2−イル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミドの合成
1H NMRスペクトル:3.36 to 3.46(m,4H);3.60(t,J=5.0Hz,4H);3.67(s,2H);5.20(s,1H);7.75(td,J=2.7 and 6.1Hz,1H);8.07(dd,J=9.4 and 4Hz,1H);8.33(d,J=2.7Hz,1H);10.80(s,1H);11.66(broad s,1H)
質量分析法:方法A
保持時間Tr(分)=2.67;
[M+H]+:m/z334;[M−H]−:m/z332。
N−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミドの合成
1H NMRスペクトル:2.20(d,J=1.2Hz,3H);3.41(t,J=4.9Hz,4H);3.55 to 3.63(m,6H);5.20(s,1H);7.07(t,J=9.2Hz,1H);7.33 to 7.41(m,1H);7.46(dd,J=2.7 and 6.8Hz,1H);10.13(s,1H);11.63(broad s,1H)
質量分析法:方法A
保持時間Tr(分)=0.66;
[M+H]+:m/z347;[M−H]−:m/z345。
N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミドの合成
1H NMRスペクトル:3.41(t,J=5.0Hz,4H);3.56 to 3.63(m,6H);5.20(s,1H);7.38(t,J=8.8Hz,1H);7.41 to 7.50(m,1H);7.88(dd,J=2.7 and 6.8Hz,1H);10.38(s,1H);11.66(broad s,1H)。
質量分析法:方法A
保持時間Tr(分)=0.70;
[M+H]+:m/z367;[M−H]−:m/z365。
2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]−N−(ピリジン−3−イル)アセトアミドの合成
1H NMRスペクトル:3.39 to 3.46(m,4H);3.56 to 3.66(m,6H);5.20(broad s,1H);7.35(broad s,1H);8.00(d,J=8.6Hz,1H);8.28(broad s,1H);8.71(broad s,1H);10.37(broad s,1H);11.67(broad s,1H)。
質量分析法:方法A
保持時間Tr(分)=0.25;
[M+H]+:m/z316;[M−H]−:m/z314。
N−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミドの合成
1H NMRスペクトル:2.21(s,3H);3.44(t,J=4.9Hz,4H);3.57 to 3.66(m,6H);5.19(s,1H);6.99(td,J=3.2 and 8.6Hz,1H);7.08(dd,J=3.1 and 9.7Hz,1H);7.36(dd,J=5.6 and 8.6Hz,1H);9.56(broad s,1H);11.67(broad s,1H)。
質量分析法:方法A
保持時間Tr(分)=0.59;
[M+H]+:m/z347;[M−H]−:m/z345。
N−(3−ヒドロキシフェニル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミドの合成
1H NMRスペクトル:3.37 to 3.47(m,4H);3.51 to 3.63(m,6H);5.20(s,1H);6.45(d,J=8.6Hz,1H);6.93(d,J=8.6Hz,1H);7.07(t,J=8.6Hz,1H);7.12(broad s,1H);9.36(broad s,1H);10.00(broad s,1H);11.63(broad s,1H)。
質量分析法:方法A
保持時間Tr(分)=0.43;
[M+H]+:m/z331;[M−H]−:m/z329。
N−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミドの合成
1H NMRスペクトル:3.41(t,J=4.9Hz,4H);3.55 to 3.65(m,6H);5.20(s,1H);7.34(t,J=8.8Hz,1H);7.44 to 7.53(m,1H);8.00(dd,J=2.2 and 6.1Hz,1H);10.35(broad s,1H);11.67(broad s,1H)。
質量分析法:方法A
保持時間Tr(分)=3.30;
[M+H]+:m/z411;[M−H]−:m/z409
2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)アセトアミドの合成
1H NMRスペクトル:3.41(dd,J=4.8 and 5.3Hz,4H);3.54 to 3.66(m,6H);5.20(s,1H);7.46(dd,J=6.5 and 10.1Hz,2H);10.55(s,1H);11.64(s,1H)。
N−[4−フルオロ−3−(ヒドロキシメチル)フェニル]−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミドの合成
1H NMRスペクトル:3.42(d,J=4.9Hz,4H);3.55 to 3.64(m,6H);4.51(d,J=6.1Hz,2H);5.20(broad s,1H);5.27(t,J=6.0Hz,1H);7.08(t,J=9.4Hz,1H);7.46 to 7.54(m,1H);7.63(d,J=7.3Hz,1H);10.18(broad s,1H);11.64(broad s,1H)。
質量分析法:方法A
保持時間Tr(分)=0.46
[M+H]+:m/z363;[M−H]−:m/z361
融点(Koflerベンチ)>260℃。
N−(3−シクロプロピルフェニル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミドの合成
1H NMRスペクトル:0.50 to 0.68(m,J=2.0 and 4.9Hz,2H);0.88 to 1.02(m,2H);1.79 to 1.94(m,J=4.4 and 4.4Hz,1H);3.42(t,J=5.1Hz,4H);3.51 to 3.68(m,6H);5.20(s,1H);6.80(d,J=8.3Hz,1H);7.17(t,J=7.8Hz,1H);7.26 to 7.36(m,2H);10.06(broad s,1H);11.63(broad s,1H)
質量分析法:方法A
保持時間Tr(分)=0.72
[M+H]+:m/z353;[M−H]−:m/z355
融点(Koflerベンチ)=246℃。
N−(2−ヒドロキシフェニル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミドの合成
1H NMRスペクトル:3.45(t,J=5.0Hz,4H);3.59 to 3.65(m,4H);3.69(s,2H);5.21(s,1H);6.76(t,J=7.8Hz,1H);6.87(d,J=7.8Hz,1H);6.92(t,J=8.5Hz,1H);7.86(d,J=7.3Hz,1H);9.46(broad s,1H);9.82(broad s,1H);11.63(broad s,1H)
質量分析法:方法A
保持時間Tr(分)=2.58;
[M+H]+:m/z331;[M−H]−:m/z329
融点(Koflerベンチ)>260℃。
N−[3−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミドの合成
1H NMRスペクトル(400MHz):3.36 to 3.48(m,4H);3.54 to 3.65(m,6H);5.20(broad s,1H);6.88(broad s,2H);7.17(t,J=69.0Hz,1H);7.36(s,1H);7.48 to 7.57(m,1H);10.34(broad s,1H);11.66(broad s,1H)。
質量分析法:方法A
保持時間Tr(分)=0.67;
[M+H]+:m/z381;[M−H]−:m/z379。
N−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]プロパンアミドの合成
1H NMRスペクトル(400MHz):1.44(d,J=7.1Hz,3H);3.36 to 3.47(m,4H);3.50 to 3.65(m,4H);3.71(q,J=6.8Hz,1H);3.79(s,3H);5.19(broad s,1H);7.01 to 7.18(m,2H);7.47(dd,J=2.0 and 7.8Hz,1H);10.00(s,1H);11.55(broad s,1H)
質量分析法:方法A
保持時間Tr(分)=0.65
[M+H]+:m/z377;[M−H]−:m/z375。
N−(2,3−ジメチルフェニル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミドの合成
1H NMRスペクトル:2.08(s,3H);2.24(s,3H);3.41 to 3.47(m,4H);3.58 to 3.65(m,6H);5.20(s,1H);6.99 to 7.08(m,2H);7.13(d,J=7.6Hz,1H);9.57(s,1H);11.67(broad s,1H)
質量分析法:方法A
保持時間Tr(分)=0.62
[M+H]+:m/z343;[M−H]−:m/z341。
N−(2−フルオロ−3−メチルフェニル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミドの合成
1H NMRスペクトル:2.24(broad s,3H);3.37 to 3.48(m,4H);3.56 to 3.72(m,6H);5.20(broad s,1H);6.97 to 7.08(m,2H);7.71(broad s,1H);9.89(broad s,1H);11.66(broad s,1H)
質量分析法:方法A
保持時間Tr(分)=0.65
[M+H]+:m/z347;[M−H]−:m/z345。
N−(1,3−ベンゾオキサゾール−4−イル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミドの合成
1H NMRスペクトル(400MHz):3.43 to 3.48(m,4H);3.62(t,J=4.9Hz,4H);3.80(s,2H);5.21(s,1H);7.36 to 7.42(m,1H);7.49(d,J=8.3Hz,1H);8.08(d,J=7.8Hz,1H);8.78(s,1H);10.44(broad s,1H);11.73(broad s,1H)。
質量分析法:方法A
保持時間Tr(分)=0.55
[M+H]+:m/z356;[M−H]−:m/z354。
2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]−N−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]アセトアミドの合成
1H NMRスペクトル:3.37 to 3.44(m,4H);3.54 to 3.64(m,6H);5.20(s,1H);7.05(d,J=6.6Hz,1H);7.41 to 7.48(m,2H);7.74(s,1H);10.45(broad s,1H);11.66(broad s,1H)。
質量分析法:方法A
保持時間Tr(分)=0.78;
[M+H]+:m/z399;[M−H]−:m/z397。
2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]−N−[3−(プロパン−2−イルオキシ)フェニル]アセトアミドの合成
1H NMRスペクトル:3.35(t,J=5.0Hz,4H);3.56(t,J=4.9Hz,4H);4.25(s,2H);5.25(broad s,1H);7.31 to 7.40(m,2H);7.62 to 7.74(m,2H);11.92(broad s,1H)。
質量分析法:方法A
保持時間Tr(分)=0.60;
[M+H]+:m/z313;[M−H]−:m/z311。
N−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミドの合成
1H NMRスペクトル:3.43(m,4H);3.62(m,4H);3.67(s,2H);3.85(s,3H);5.20(s,1H);6.74(dt,J=2.8 and 8.6Hz,1H);6.98(dd,J=2.8 and 10.9Hz,1H);7.88(dd,J=6.7 and 8.6Hz,1H);9.44(s,1H);11.67(broad s,1H)。
質量分析法:方法A
保持時間Tr(分)=0.62
[M+H]+:m/z363;[M−H]−:m/z361。
2−メチルプロパン−2−イル {2−[3−({[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセチル}アミノ)フェニル]エチル}カルバマートの合成
1H NMRスペクトル:1.36(s,9H);2.61 to 2.68(m,2H);3.04 to 3.14(m,2H);3.41m,4H);3.56 to 3.63(m,6H);5.20(s,1H);6.84(broad t,J=6.7Hz,1H);6.89(d,J=8.1Hz,1H);7.22(t,J=8.1Hz,1H);7.36 to 7.44(m,2H);10.09(broad s,1H);11.63(broad s,1H)。
質量分析法:方法A
保持時間Tr(分)=0.75;
[M+H]+:m/z458;[M−H]−:m/z456
融点=194℃。
N−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミドの合成
1H NMRスペクトル:3.39 to 3.42(m,4H);3.57 to 3.61(m,4H);3.62(s,2H);5.21(s,1H);7.49(t,J=9.8Hz,1H);7.75 to 7.83(m,1H);8.06(dd,J=2.4 and 6.4Hz,1H);10.53(broad s,1H);11.68(broad s,1H)。
質量分析法:方法A
保持時間Tr(分)=0.77;
[M+H]+:m/z401;[M−H]−:m/z399。
N−(3−エチニルフェニル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミドの合成
1H NMRスペクトル:3.39 to 3.44(m,4H);3.58 to 3.64(m,6H);4.16(s,1H);5.20(s,1H);7.17(d,J=7.8Hz,1H);7.33(t,J=7.8Hz,1H);7.54(d,J=7.8Hz,1H);7.75(s,1H);10.27(s,1H);11.66(broad s,1H)。
質量分析法:方法A
保持時間Tr(分)=0.64;
[M+H]+:m/z339;[M−H]−:m/z337。
N−[3−(シクロペンチルオキシ)フェニル]−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミドの合成
1H NMRスペクトル:1.50 to 1.75(m,6H);1.83 to 1.96(m,2H);3.39 to 3.44(m,4H);3.54 to 3.63(m,6H);4.73(m,1H);5.20(s,1H);6.60(dd,J=2.0 and 8.3Hz,1H);7.03(broad d,J=8.3Hz,1H);7.18(t,J=8.3Hz,1H);7.26(t,J=2.2Hz,1H);10.10(s,1H);11.64(broad s,1H)。
質量分析法:方法A
保持時間Tr(分)=0.84;
[M+H]+:m/z399;[M−H]−:m/z397。
N−(4−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミドの合成
(VAC.SON4.056.1)
1H NMRスペクトル:3.41 to 3.47(m,4H);3.59 to 3.64(m,4H);3.67(s,2H);5.20(s,1H);6.58(dt,J=2.8 and 8.8Hz,1H);6.66(dd,J=2.8 and 10.4Hz,1H);7.80(dd,J=6.4 and 8.8Hz,1H);8.66 to 12.13(broad m,3H)
質量分析法:方法B
保持時間Tr(分)=2.74
[M+H]+:m/z349;[M−H]−:m/z347。
2−[2−(2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル)−2−オキソエチル]−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オンの合成
(VAC.PSB2.078.6)
1H NMRスペクトル:3.17(t,J=8.3Hz,2H);3.41(m,4H);3.60(m,4H);3.75(s,2H);4.14(t,J=8.3Hz,2H);5.21(s,1H);7.01(t,J=7.6Hz,1H);7.16(t,J=7.6Hz,1H);7.25(d,J=7.6Hz,1H);8.02(d,J=7.6Hz,1H);11.61(broad s,1H)
質量分析法:方法A
保持時間Tr(分)=0.64
[M+H]+:m/z341;[M−H]−:m/z339。
N−(3−シクロプロピル−4−フルオロフェニル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミドの合成
(VAC.PSB2.078.11)
1H NMRスペクトル:0.62(m,2H);0.99(m,2H);1.97 to 2.09(m,1H);3.41(m,4H);3.56(s,2H);3.58 to 3.63(m,4H);5.20(s,1H);7.07(t,J=9,5Hz,1H);7.18(dd,J=2.3 and 7.0Hz,1H);7.30 to 7.37(m,1H);10.11(s,1H);11.63(broad s,1H)
質量分析法:方法A
保持時間Tr(分)=0.75;
[M+H]+:m/z373;[M−H]−:m/z371。
2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]−N−(2,3,4−トリフルオロフェニル)アセトアミドの合成
(VAC.PSB2.078.12)
1H NMRスペクトル:3.43(m,4H);3.61(m,4H);3.67(s,2H);5.20(s,1H);7.24 to 7.35(m,1H);7.56 to 7.67(m,1H);10.18(broad s,1H);11.67(broad s,1H)
質量分析法:方法A
保持時間Tr(分)=0.65
[M+H]+:m/z 369;[M−H]−:m/z 367。
N−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミドの合成
1H NMRスペクトル(400MHz):
3.37 to 3.44(m,4H);3.55 to 3.65(m,6H);5.20(s,1H);7.40 to 7.59(m,2H);7.90(broad d,J=6.8Hz,1H);10.48(broad s,1H);11.66(broad s,1H)
質量分析法:方法A
保持時間Tr(分)=0.80
[M+H]+:m/z417;[M−H]−:m/z415。
N−[3−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル]−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミドの合成
1H NMRスペクトル(400MHz):
このバッチに関して、ブロードシグナルが観察され、これは以下である:3.42(m,4H);3.59(m,6H);3.70(m,2H);3.93(m,2H);4.82(m,1H);5.20(s,1H);6.64(d,J=8.1Hz,1H);7.07(d,J=8.1Hz,1H);7.15 to 7.23(t,J=8.1Hz,1H);7.28(s,1H);10.12(s,1H);11.65(s,1H)
質量分析法:方法A
保持時間Tr(分)=0.46
[M+H]+:m/z375;[M−H]−:m/z373。
N−(3−ヨードフェニル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミドの合成
1H NMRスペクトル(400MHz):
3.41(m,4H);3.58 to 3.64(m,6H);5.20(s,1H);7.12(t,J=8.1Hz,1H);7.42(d,J=8.1Hz,1H);7.50(d,J=8.1Hz,1H);8.06(s,1H);10.26(broad s,1H);11.66(broad s,1H)
質量分析法:方法B
保持時間Tr(分)=3.41
[M+H]+:m/z441;[M−H]−:m/z439。
メチル 2−フルオロ−5−({[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセチル}アミノ)ベンゾアートの合成
1H NMRスペクトル(400MHz):
3.41(m,4H);3.57 to 3.62(m,6H);3.85(s,3H);5.20(s,1H);7.32(dd,J=9.0 and 10.6Hz,1H);7.79(ddd,J=2.9 and 4.1 and 9.0Hz,1H);8.15(dd,J=2.9 and 6.4Hz,1H);10.40(s,1H);11.67(broad s,1H)
質量分析法:方法A
保持時間Tr(分)=0.59
[M+H]+:m/z391;[M−H]−:m/z389。
N−(3−エトキシフェニル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミドの合成
1H NMRスペクトル(400MHz):
1.31(t,J=7.0Hz,3H);3.41(m,4H);3.55 to 3.64(m,6H);3.98(q,J=7.0Hz,2H);5.20(s,1H);6.62(d,J=8.0Hz,1H);7.06(d,J=8,0Hz,1H);7.19(t,J=8.0Hz,1H);7.26(broad s,1H);10.12(broad s,1H);11.64(broad s,1H)
質量分析法:方法A
保持時間Tr(分)=0.66
[M+H]+:m/z359;[M−H]−:m/z357。
N−(2,4−ジフルオロ−3−メトキシフェニル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミドの合成
1H NMRスペクトル(400MHz):
3.43(m,4H);3.61(m,4H);3.66(s,2H);3.93(s,3H);5.20(s,1H);7.11(ddd,J=2.1 and 9.0 and 10.9Hz,1H);7.50(dt,J=5.5 and 9.0Hz,1H);10.00(s,1H);11.65(broad s,1H)
質量分析法:方法B
保持時間Tr(分)=3.01
[M+H]+:m/z381;[M−H]−:m/z379。
2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]−N−(2,4,5−トリフルオロフェニル)アセトアミドの合成
1H NMRスペクトル(400MHz):
3.42(m,4H);3.61(m,4H);3.69(s,2H);5.20(s,1H);7.65(dt,J=7.6 and 10.8Hz,1H);8.01(td,J=8.0 and 12.3Hz,1H);10.18(broad s,1H);11.67(broad s,1H)
質量分析法:方法B
保持時間Tr(分)=3.10
[M+H]+:m/z 369;[M−H]−:m/z 367。
N−(3,5−ジクロロ−4−フルオロフェニル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミドの合成
1H NMRスペクトル(400MHz):
3.41(m,4H);3.56 to 3.64(m,6H);5.21(s,1H);7.74(d,J=6.1Hz,2H);10.50(broad s,1H);11.66(broad s,1H)
質量分析法:方法A
保持時間Tr(分)=0.82
[M+H]+:m/z401;[M−H]−:m/z399。
2−[2−(2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル)−2−オキソエチル]−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オンの合成
1H NMRスペクトル(400MHz):
3.36 to 3.45(m,4H);3.52 to 3.70(m,4H);3.81 to 3.95(m,4H);4.30(m,2H);5.18(s,1H);6.81 to 6.95(m,2H);6.99 to 7.16(m,1H);7.22 to 8.18(m,1H);11.59(broad s,1H)
質量分析法:方法A
保持時間Tr(分)=0.62
[M+H]+:m/z357;[M−H]−:m/z355。
N−(4−フルオロ−3−ニトロフェニル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミドの合成
1H NMRスペクトル(400MHz):
3.41(m,4H);3.58 to 3.62(m,4H);3.64(s,2H);5.21(s,1H);7.56(dd,J=9.0 and 11.2Hz,1H);7.83 to 7.88(ddd,J=2.9 and 4.0 and 9.0Hz,1H);8.47(dd,J=2.9 and 6.8Hz,1H);10.63(broad s,1H);11.69(broad s,1H)
質量分析法:方法A
保持時間Tr(分)=0.63
[M+H]+:m/z378;[M−H]−:m/z376。
2−フルオロ−5−({[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセチル}アミノ)安息香酸の合成
1H NMRスペクトル(400MHz):
3.41(m,4H);3.60(t,J=4.9Hz,6H);5.20(s,1H);7.24(t,J=9.8Hz,1H);7.75(m,1H);8.06(m,1H);10.34(broad s,1H);11.67(broad s,1H)
質量分析法:方法A
保持時間Tr(分)=0.46
[M+H]+:m/z377;[M−H]−:m/z375。
N−(5−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミドの合成
1H NMRスペクトル(400MHz):
3.44(m,4H);3.59 to 3.65(m,4H);3.72(s,2H);5.21(s,1H);6.70 to 6.78(m,1H);6.81 to 6.87(m,1H);7.85(dd,J=3.0 and 10.8Hz,1H);9.10 to 10.09(broad m,1H);10.64 to 11.96(broad m,1H)
質量分析法:方法A
保持時間Tr(分)=0.55
[M+H]+:m/z349;[M−H]−:m/z347。
N−(2−ブロモ−4−フルオロフェニル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミドの合成
1H NMRスペクトル(400MHz):
このバッチに関して、全てのシグナルはブロードであり、これは以下である:3.44(m,4H);3.62(m,4H);3.65(s,2H);5.20(s,1H);7.22 to 7.32(m,1H);7.58 to 7.67(m,2H);9.73(s,1H);11.68(s,1H)
質量分析法:方法A
保持時間Tr(分)=0.65
[M+H]+:m/z411;[M−H]−:m/z409。
N−(4−フルオロフェニル)−2−[1−メチル−4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミドの合成
質量分析法:方法A
保持時間Tr(分)=0.53
[M+H]+:m/z 282;[M−H]−:m/z 280。
1H NMRスペクトル(400MHz):
3.34(s,3H);3.40(m,4H);3.58(m,4H);3.90(s,2H);5.35(s,1H);7.15(t,J=9.0Hz,2H);7.57(dd,J=5.1 and 9.0Hz,2H);10.25(s,1H)
質量分析法:方法A
保持時間Tr(分)=0.62
[M+H]+:m/z347;[M−H]−:m/z345。
N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−[1−メチル−4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミドの合成
質量分析法:方法B
保持時間Tr(分)=1.67
[M+H]+:m/z254;[M−H]−:m/z252。
1H NMRスペクトル(400MHz):
3.34(s,3H);3.37 to 3.42(m,4H);3.55 to 3.60(m,4H);3.91(s,2H);5.36(s,1H);7.38(t,J=9.0Hz,1H);7.41 to 7.47(m,1H);7.87(dd,J=2.4 and 6.8Hz,1H);10.42(s,1H)
質量分析法:方法A
保持時間Tr(分)=0.75
[M+H]+:m/z381;[M−H]−:m/z379
融点(Koflerベンチ):248℃。
N−(3−ブロモフェニル)−2−[1−メチル−4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミドの合成
1H NMRスペクトル(400MHz):
3.34(s,3H);3.37 to 3.42(m,4H);3.58(m,4H);3.92(s,2H);5.36(s,1H);7.19 to 7.33(m,2H);7.45(m,1H);7.91(broad s,1H);10.37(broad s,1H)
質量分析法:方法A
保持時間Tr(分)=0.75
[M+H]+:m/z407;[M−H]−:m/z405
融点(Koflerベンチ):266℃。
2−[1−エチル−4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]−N−(4−フルオロフェニル)アセトアミドの合成
質量分析法:方法A
保持時間Tr(分)=0.59;
[M+H]+:m/z296;[M−H]−:m/z294
純度:86%.
1H NMRスペクトル(400MHz):
1.16(t,J=7.1Hz,3H);3.39(m,4H);3.57(m,4H);3.88(s,2H);3.91(q,J=7.1Hz,2H);5.33(s,1H);7.15(t,J=8.9Hz,2H);7.57(dd,J=5.0 and 8.9Hz,2H);10.26(s,1H)
質量分析法:方法A
保持時間Tr(分)=0.66
[M+H]+:m/z361;[M−H]−:m/z359
融点(Koflerベンチ):238℃。
N−(1H−インドール−4−イル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミドの合成
この生成物は、実施例5に記載の手順に従って、500mgのナトリウム[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセテートおよび445mgの2−メチルプロパン−2−イル 4−アミノ−1H−インドール−1−カルボキシレートを、2,4−ジフルオロアニリンの代わりに用いて調製する。500mgの2−メチルプロパン−2−イル 4−({[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセチル}アミノ)−1H−インドール−1−カルボキシレートを、褐色の固体の形態で得、特徴値は以下のとおりである:
質量分析法:方法A
保持時間Tr(分)=0.88
[M+H]+:m/z454;[M−H]−:m/z452。
1H NMRスペクトル(400MHz):
3.43(m,4H);3.60(m,4H);3.73(s,2H);5.21(s,1H);6.68(broad s,1H);7.01(t,J=7.9Hz,1H);7.16(d,J=7.9Hz,1H);7.30(t,J=2.4Hz,1H);7.55(d,J=7.9Hz,1H);9.80(broad s,1H);11.11(broad s,1H);11.67(broad m,1H)
質量分析法:方法A
保持時間Tr(分)=0.48
[M+H]+:m/z354;[M−H]−:m/z352。
N−(4−フルオロフェニル)−3−メチル−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]ブタンアミドの合成
質量分析法:方法A
保持時間Tr(分)=0.70
[M+H]+:m/z310;[M−H]−:m/z308。
1H NMRスペクトル(400MHz):
0.87(d,J=6.6Hz,3H);0.97(d,J=6.6Hz,3H);2.53 to 2.57(m,1H);3.24(d,J=10.3Hz,1H);3.42 to 3.47(m,4H);3.59 to 3.65(m,4H);5.21(s,1H);7.15(t,J=8.8Hz,2H);7.59(dd,J=5.1 and 8.8Hz,2H);10.09(broad s,1H);11.30(broad s,1H)
質量分析法:方法A
保持時間Tr(分)=0.76
[M+H]+:m/z375;[M−H]−:m/z373
融点(Koflerベンチ):266℃。
N−[4−フルオロ−3−(メトキシメチル)フェニル]−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミドの合成
丸底フラスコ中で、374mgの水素化ナトリウムを60%で10mlのテトラヒドロフラン、1gの(5−アミノ−2−フルオロフェニル)メタノールおよび0.441mlのヨウ化メチルに導入する。大気温度で1時間撹拌した後、塩化ナトリウムおよびジエチルエーテルの溶液を添加する。この有機相を、抽出し、次いで、pH=7まで水で洗浄する。次いで、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過して、減圧下で濃縮する。900mgの4−フルオロ−3−(メトキシメチル)アニリンを黒色油状物の形態で得、これを次のステージにこのまま用いる。
1H NMRスペクトル(400MHz):
3.31(partially masked,3H);3.41(m,4H);3.59(m,6H);4.43(s,2H);5.20(s,1H);7.14(t,J=9.3Hz,1H);7.51(m,1H);7.63(m,1H);10.21(broad s,1H);11.63(broad s,1H)
質量分析法:方法A
保持時間Tr(分)=0.60
[M+H]+:m/z377;[M−H]−:m/z375
融点(Koflerベンチ):220℃。
N−(4−フルオロ−3−ヨードフェニル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミドの合成
5mlのエタノール中で可溶化した1gの4−フルオロ−3−ニトロベンゼンを、10mlのエタノール、5mlの水および250.4mgの塩化アンモニウム中の1gの鉄粉の懸濁物に添加し、還流させる。1時間還流した後、反応混合物を濾過して、有機抽出物を、蒸発させる。エバポレーションの残渣を、水とジクロロメタンとの混合物中に採取する。この水相を、ジクロロメタンで3回抽出する。この有機抽出物を合わせて、硫酸マグネシウムで脱水して、減圧下で濃縮する。840mgの4−フルオロ−3−ヨードアニリンを得、特徴値は以下のとおりである:
質量分析法:方法A
保持時間Tr(分)=0.60
[M+H]+:m/z238。
この生成物は、実施例5に記載の手順に従って、300mgのナトリウム[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセテートおよび272mgの4−フルオロ−3−ヨードアニリンを用いて調製する。309mgのN−(4−フルオロ−3−ヨードフェニル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミドを得、特徴値は以下のとおりである:
1H NMRスペクトル(400MHz):
3.42(m,4H);3.57 to 3.63(m,6H);5.21(s,1H);7.23(t,J=8.6Hz,1H);7.52(ddd,J=2.5 and 4.4 and 8.6Hz,1H);8.12(dd,J=2.5 and 5.4Hz,1H);10.29(broad s,1H);11.65(broad s,1H)
質量分析法:方法A
保持時間Tr(分)=0.74
[M+H]+:m/z459;[M−H]−:m/z457。
2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]−N−[3−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)フェニル]アセトアミドの合成
1H NMRスペクトル(400MHz):
全てのシグナルはブロードであり、これは以下である:3.41(m,4H);3.60(m,6H);5.20(s,1H);6.79(t,J=52.5Hz,1H);6.94 to 7.01(m,1H);7.35 to 7.50(m,2H);7.69(s,1H);10.40(s,1H);11.66(s,1H)
質量分析法:方法A
保持時間Tr(分)=0.77
[M+H]+:m/z431;[M−H]−:m/z429
融点(Koflerベンチ):229℃。
N−[3−(ジフルオロメチル)−4−フルオロフェニル]−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミドの合成
質量分析法:スペクトルは、Waters GCTOF装置での直接導入(LCなしの直接導入)によって行う:EI:[M]+.m/z=191。
この生成物は、実施例5に記載の手順に従って、250mgのナトリウム[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセテート、1.1gの3−(ジフルオロメチル)−4−フルオロアニリン(ステージ2)および300mgのN−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩が含有される2mlのピリジンと2mlのN,N−ジメチルホルムアミドとの混合物を用いて調製する。260mgのN−[3−(ジフルオロメチル)−4−フルオロフェニル]−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミドを、白色固体の形態で得、特徴値は以下のとおりである:
1H NMRスペクトル(400MHz):
3.41(m,4H);3.52 to 3.67(m,6H);5.21(s,1H);7.20(t,J=54.3Hz,1H);7.34(t,J=8.9Hz,1H);7.68(m,1H);7.90(m,1H);10.41(s,1H);11.67(broad s,1H)
質量分析法:方法A
保持時間Tr(分)=0.67
[M+H]+:m/z383;[M−H]−:m/z381
融点(Koflerベンチ):260℃超.
2,2−ジフルオロ−N−(4−フルオロフェニル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミドの合成
質量分析法:方法A
保持時間Tr(分)=1.06
[M+Na]+:m/z426;ベースピーク:m/z304。
トルエン中の三塩化アルミニウム(2N)の0.756mlの溶液を、0℃から10℃の温度で、5mlのトルエン中の0.136mlの4−フルオロアニリンの溶液に緩徐に添加する。20℃程度の温度で40分間撹拌した後、6mlのトルエン中に溶解した271mgのエチルジフルオロ[4−({[(2−メチルプロパン−2−イル)オキシ]カルボニル}オキシ)−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−2−イル]アセテートを緩徐に添加する。2時間30分還流した後、温度を、20℃程度の温度まで戻し、次に0℃で、26mlの水および26mlの1モル溶液のリン酸二水素カリウムを添加し、得られた混合物を酢酸エチルで抽出する。この有機相を、塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過して、減圧下で乾燥するまで濃縮する。残渣のシリカカラム、溶出液:95/05のCH2Cl2/MeOHでの精製後、固体を、5mlのジクロロメタンで採取し、混合物を40℃で5分間加熱し、次に温度を、20℃程度の温度まで戻す。この不溶性物質を、スピンフィルター乾燥して、3回、1mlのジクロロメタンから粉砕することによって、洗浄し、次に真空ベルジャー中で乾燥する。28mgの2,2−ジフルオロ−N−(4−フルオロフェニル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミドを、白色粉末の形態で得、特徴値は以下のとおりである:
1H NMRスペクトル(400MHz):
3.51(m,4H);3.58 to 3.64(m,4H);5.92(broad s,1H);7.20(t,J=9.0Hz,2H);7.70(dd,J=5.2 and 9.0Hz,2H);10.70(broad s,1H);11.82(broad m,1H)
質量分析法:方法A
保持時間Tr(分)=0.69
[M+H]+:m/z369;[M−H]−:m/z367。
N−(3,4−ジフルオロフェニル)−2−[1−メチル−4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミドの合成
1H NMRスペクトル(400MHz):
3.33(s,3H);3.39(m,4H);3.58(m,4H);3.91(s,2H);5.36(s,1H);7.26(m,1H);7.39(q,J=9.5Hz,1H);7.73(ddd,J=2.2 and 7.5 and 13.0Hz,1H);10.43(s,1H)
質量分析法:方法A
保持時間Tr(分)=0.69
[M+H]+:m/z365;[M−H]−:m/z363
融点(Koflerベンチ):260℃超。
2−[2−(2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル)−2−オキソエチル]−3−メチル−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オンの合成
1H NMRスペクトル(400MHz):
3.17(t,J=8.4Hz,2H);3.32(s,3H);3.39(m,4H);3.58(m,4H);4.11(s,2H);4.17(t,J=8.4Hz,2H);5.36(s,1H);7.02(t,J=7.5Hz,1H);7.16(t,J=7.5Hz,1H);7.26(d,J=7.5Hz,1H);8.01(d,J=7.5Hz,1H)
質量分析法:方法A
保持時間Tr(分)=0.68
[M+H]+:m/z355;[M−H]−:m/z353
融点(Koflerベンチ):250℃超。
N−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−2−[1−メチル−4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミドの合成
1H NMRスペクトル(400MHz):
3.34(s,3H);3.39(m,4H);3.58(m,4H);3.91(s,2H);5.36(s,1H);7.30 to 7.38(t,J=8.9Hz,1H);7.48(ddd,J=2.7 and 4.4 and 8.9Hz,1H);7.99(dd,J=2.7 and 6.4Hz,1H);10.40(s,1H)
質量分析法:方法A
保持時間Tr(分)=0.76
[M+H]+:m/z425;[M−H]−:m/z423
融点(Koflerベンチ):262℃超。
N−[4−フルオロ−3−(ヒドロキシメチル)フェニル]−2−[1−メチル−4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミドの合成
1H NMRスペクトル(400MHz):
3.34(s,3H);3.40(m,4H);3.59(m,4H);3.90(s,2H);4.52(d,J=5.6Hz,2H);5.27(t,J=5.6Hz,1H);5.35(s,1H);7.08(t,J=9.3Hz,1H);7.43 to 7.53(m,1H);7.64(dd,J=2.7 and 6.6Hz,1H);10.23(s,1H)
質量分析法:方法A
保持時間Tr(分)=0.49
[M+H]+:m/z377;[M−H]−:m/z375
融点(Koflerベンチ):224℃超。
N−(3−シクロプロピルフェニル)−2−[1−メチル−4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミドの合成
1H NMRスペクトル(400MHz):
0.57 to 0.64(m,2H);0.90 to 0.98(m,2H);1.82 to 1.91(m,1H);3.33(s,3H);3.38 to 3.43(m,4H);3.57 to 3.62(m,4H);3.89(s,2H);5.35(s,1H);6.79(broad d,J=7.8Hz,1H);7.17(t,J=7.8Hz,1H);7.28(t,J=1.5Hz,1H);7.31(broad d,J=7.8Hz,1H);10.11(s,1H)
質量分析法:方法A
保持時間Tr(分)=0.76
[M+H]+:m/z369;[M−H]−:m/z367
融点(Koflerベンチ):216℃。
N−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−2−[1−メチル−4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミドの合成
1H NMRスペクトル(400MHz):
3.34(s,3H);3.38 to 3.42(m,4H);3.55 to 3.62(m,4H);3.79(s,3H);3.90(s,2H);5.35(s,1H);7.05(ddd,J=2.4 and 4.0 and 8.8Hz,1H);7.14(dd,J=8.8 and 11.2Hz,1H);7.47(dd,J=2.4 and 8.1Hz,1H);10.26(s,1H)
質量分析法:方法A
保持時間Tr(分)=0.64
[M+H]+:m/z377;[M−H]−:m/z375
融点(Koflerベンチ):260℃超。
N−(1−ベンゾフル−4−イル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミドの合成
1H NMRスペクトル(400MHz):
3.43(m,4H);3.60(m,4H);3.73(s,2H);5.21(s,1H);7.12(broad d,J=2.2Hz,1H);7.25(t,J=8.1Hz,1H);7.35(broad d,J=8.1Hz,1H);7.71(d,J=8.1Hz,1H);7.94(d,J=2.2Hz,1H);10.12(s,1H);11.70(broad m,1H)
質量分析法:方法B
保持時間Tr(分)=2.96
[M+H]+:m/z355;[M−H]−:m/z353
融点(Koflerベンチ):260℃超。
2−[1−メチル−4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]−N−フェニルアセトアミドの合成
1H NMRスペクトル(400MHz):
3.35(s,3H);3.41(m,4H);3.58(m,4H);3.91(s,2H);5.35(s,1H);7.06(t,J=7.8Hz,1H);7.31(t,J=7.8Hz,2H);7.55(d,J=7.8Hz,2H);10.19(s,1H)
質量分析法:方法B
保持時間Tr(分)=2.87
[M+H]+:m/z329;[M−H]−:m/z327
融点(Koflerベンチ):212℃。
N−(3−シクロプロピル−4−フルオロフェニル)−2−[1−メチル−4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミドの合成
質量分析法:方法A
保持時間Tr(分)=0.40
[M+H]+:m/z152;
この生成物は、実施例5に記載の手順に従って、実施例68のステージ1で調製した200mgのナトリウム[1−メチル−4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセテート、220mgの3−シクロプロピル−4−フルオロアニリンおよび180mgのN−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩が含有される0.12mlのピリジンと2.5mlのN,N−ジメチルホルムアミドとの混合物を用いて調製する。酢酸エチルでの抽出およびシリカカラム精製、溶出液90/10のCH2Cl2/MeOHの後、この残渣を10mlのジイソプロピルエーテルで採取し、この沈殿物をスピンフィルターで乾燥して、減圧下で乾燥し、これによって69mgのN−(3−シクロプロピル−4−フルオロフェニル)−2−[1−メチル−4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミドを黄色の固体の形態で得、特徴値は以下のとおりである:
1H NMRスペクトル(400MHz):
0.57 to 0.66(m,2H);0.94 to 1.03(m,2H);1.93 to 2.08(m,1H);3.33(s,3H);3.37 to 3.42(m,4H);3.55 to 3.62(m,4H);3.87(s,2H);5.35(s,1H);7.07(dd,J=8.8 and 10.3Hz,1H);7.16(dd,J=2.6 and 7.0Hz,1H);7.29 to 7.38(m,1H);10.16(s,1H)
質量分析法:方法B
保持時間Tr(分)=3.53
[M+H]+:m/z387;[M−H]−:m/z385
融点(Koflerベンチ):245℃。
N−(3−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミドの合成
1H NMRスペクトル(400MHz):
3.44(m,4H);3.62(m,4H);3.71(s,2H);5.21(s,1H);6.78(dt,J=6.0 and 8.1Hz,1H);6.94(broad t,J=8.1Hz,1H);7.64(broad d,J=8.1Hz,1H);9.55 to 10.10(broad m,2H);11.69(broad m,1H)
質量分析法:方法B
保持時間Tr(分)=2.66
[M+H]+:m/z349;[M−H]−:m/z347
融点(Koflerベンチ):260℃超。
2−[2−(4−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル)−2−オキソエチル]−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オンの合成
1H NMRスペクトル(400MHz):
3.20(t,J=8.4Hz,2H);3.41(m,4H);3.61(m,4H);3.76(s,2H);4.21(t,J=8.4Hz,2H);5.21(s,1H);6.86(t,J=8.6Hz,1H);7.12 to 7.31(m,1H);7.84(d,J=8.1Hz,1H);11.61(broad s,1H)
質量分析法:方法B
保持時間Tr(分)=3.20
[M+H]+:m/z359;[M−H]−:m/z357
融点(Koflerベンチ):260℃超。
2−[2−(4−クロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル)−2−オキソエチル]−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オンの合成
1H NMRスペクトル(400MHz):
3.18(t,J=8.4Hz,2H);3.41(m,4H);3.60(m,4H);3.76(s,2H);4.20(t,J=8.4Hz,2H);5.21(s,1H);7.09(d,J=8.1Hz,1H);7.22(t,J=8.1Hz,1H);7.97(d,J=8.1Hz,1H);11.62(broad s,1H)
質量分析法:方法B
保持時間Tr(分)=3.46;
[M+H]+:m/z375;[M−H]−:m/z373
融点(Koflerベンチ):260℃超。
N−(3−エチニル−4−フルオロフェニル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミドの合成
質量分析法:スペクトルは、Waters GCTOF装置での直接導入によって行う(LCなしの直接導入):
EI:[M]+.m/z237;ベース・ピーク:m/z222。
質量分析法:方法A
保持時間Tr(分)=1.11
[M+H]+:m/z208;ベース・ピーク:m/z249。
質量分析法:方法A
保持時間Tr(分)=0.49
[M+H]+:m/z136;
ステージ4:
1H NMRスペクトル(400MHz):
3.41(m,4H);3.60(m,6H);4.48(s,1H);5.20(s,1H);7.27(t,J=9.0Hz,1H);7.56(m,1H);7.78(dd,J=1.5 and 5.9Hz,1H);10.31(broad m,1H);11.66(broad m,1H)
質量分析法:方法A
保持時間Tr(分)=0.75;
[M+H]+:m/z357;[M−H]−:m/z355
融点(Koflerベンチ):260℃超。
2−[2−(4−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル)−2−オキソエチル]−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オンの合成
1H NMRスペクトル(400MHz):
3.01(t,J=8.1Hz,2H);3.41(m,4H);3.61(m,4H);3.71(s,2H);4.12(t,J=8.1Hz,2H);5.20(s,1H);6.49(d,J=8.1Hz,1H);6.97(t,J=8.1Hz,1H);7.50(d,J=8.1Hz,1H);9.44(broad s,1H);11.60(broad s,1H)
質量分析法:方法A
保持時間Tr(分)=0.57
[M+H]+:m/z357;[M−H]−:m/z355
融点(Koflerベンチ):260℃超。
2−[2−(4,6−ジフルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル)−2−オキソエチル]−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オンの合成
1H NMRスペクトル(400MHz):
3.17(t,J=8.4Hz,2H);3.41(m,4H);3.61(m,4H);3.78(s,2H);4.24(t,J=8.4Hz,2H);5.21(s,1H);6.89(broad t,J=8.9Hz,1H);7.64(broad d,J=8.9Hz,1H);11.62(broad m,1H)
質量分析法:方法A
保持時間Tr(分)=0.73
[M+H]+:m/z377;[M−H]−:m/z375
融点(Koflerベンチ):260℃超。
N−(3−ヨード−4−フルオロフェニル)−2−[1−メチル−4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミドの合成
1H NMRスペクトル(400MHz):3.33(s,3H);3.40(m,4H);3.58(m,4H);3.90(s,2H);5.36(s,1H);7.22(t,J=8.4Hz,1H);7.49(m,1H);8.11(dd,J=2.4 and 5.6Hz,1H);10.33(broad m,1H)
質量分析法:方法B
保持時間Tr(分)=3.50;
[M+H]+:m/z473;[M−H]−:m/z471。
2−[2−(4,5−ジフルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル)−2−オキソエチル]−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オンの合成
1H NMRスペクトル(400MHz):
3.25(t,J=8.3Hz,2H);3.41(m,4H);3.61(m,4H);3.76(s,2H);4.23(t,J=8.3Hz,2H);5.21(s,1H);7.05 to 7.34(m,1H);7.79(dd,J=3.4 and 8.8Hz,1H);11.60(broad m,1H)
質量分析法:方法B
保持時間Tr(分)=3.30;
[M+H]+:m/z377;[M−H]−:m/z375
融点(Koflerベンチ):260℃超。
2−[2−(6−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル)−2−オキソエチル]−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オンの合成
1H NMRスペクトル(400MHz):
3.14(t,J=8.3Hz,2H);3.37 to 3.45(m,4H);3.54 to 3.64(m,4H);3.76(s,2H);4.19(t,J=8.3Hz,2H);5.21(s,1H);6.83(dt,J=2.0 and 8.6Hz,1H);7.19 to 7.31(m,1H);7.77(dd,J=2.6 and 10.8Hz,1H);11.61(broad m,1H)
質量分析法:方法A
保持時間Tr(分)=0.67;
[M+H]+:m/z359;[M−H]−:m/z357
融点(Koflerベンチ):260℃超。
2−[2−(2−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル)−2−オキソエチル]−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オンの合成
1H NMRスペクトル(400MHz):
1.26(d,J=6.1Hz,3H);2.65 to 2.72(m,1H);3.18 to 3.44(m partially masked,5H);3.54 to 3.63(m,4H);3.72(d,J=15.7Hz,1H);3.92(d,J=15.7Hz,1H);4.71(m,1H);5.20(s,1H);7.04(t,J=7.8Hz,1H);7.18(t,J=7.8Hz,1H);7.29(d,J=7.8Hz,1H);7.96(d,J=7.8Hz,1H);11.69(broad m,1H)
質量分析法:方法A
保持時間Tr(分)=0.70;
[M+H]+:m/z355;[M−H]−:m/z353
融点(Koflerベンチ):172℃。
N−[3−(ジフルオロメチル)−4−フルオロフェニル]−2−[1−メチル−4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミドの合成
1H NMRスペクトル(400MHz):
3.34(s,3H);3.39(m,4H);3.58(m,4H);3.92(s,2H);5.36(s,1H);7.20(t,J=54.3Hz,1H);7.34(t,J=9.5Hz,1H);7.68(m,1H);7.89(m,1H);10.45(s,1H)
質量分析法:方法B
保持時間Tr(分)=3.29;
[M+H]+:m/z397;[M−H]−:m/z395。
2−(1−メチル−4−モルホリン−4−イル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル)−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)アセトアミドの合成
1H NMRスペクトル(400MHz):3.33(s,3H);3.39(m,4H);3.58(m,4H);3.93(s,2H);5.36(s,1H);7.46(dd,J=6.4 and 10.3Hz,2H);10.58(broad ,1H)
質量分析法:方法B
保持時間Tr(分)=3.47;
[M+H]+:m/z383;[M−H]−:m/z381
融点(Koflerベンチ):266℃超。
N−(1−メチル−1H−インドール−4−イル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミドの合成
1H NMRスペクトル(400MHz):3.42(m,4H);3.60(m,4H);3.73(s,2H);3.78(s,3H);5.21(s,1H);6.67(d,J=2.9Hz,1H);7.08(t,J=8.1Hz,1H);7.19(d,J=8.1Hz,1H);7.29(d,J=2.9Hz,1H);7.60(d,J=8.1Hz,1H);9.85(broad s,1H);11.68(broad m,1H)
質量分析法:方法
[M+H]+:m/z366;[M−H]−:m/z368。
2−[2−(4−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル)−2−オキソエチル]−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オンの合成
1H NMRスペクトル(400MHz):2.21(s,3H);3.08(t,J=8.3Hz,2H);3.42(m,4H);3.61(m,4H);3.75(s,2H);4.15(t,J=8.3Hz,2H);5.20(s,1H);6.85(d,J=8.0Hz,1H);7.07(t,J=8.0Hz,1H);7.85(d,J=8.0Hz,1H);11.62(broad m,1H)
質量分析法:方法B
保持時間Tr(分)=3.31;
[M+H]+:m/z355;[M−H]−:m/z353
融点(Koflerベンチ):260℃超。
2−[2−(3−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル)−2−オキソエチル]−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オンの合成
1H NMRスペクトル(400MHz):1.29(d,J=6.8Hz,3H);3.42(m,4H);3.49(m,1H);3.60(m,4H);3.68(dd,J=6.8 and 9.8Hz,1H);3.75(s,2H);4.33(t,J=9.8Hz,1H);5.21(s,1H);7.04(t,J=7.8Hz,1H);7.18(t,J=7.8Hz,1H);7.27(d,J=7.8Hz,1H);8.01(d,J=7.8Hz,1H);11.62(broad m,1H)
質量分析法:方法A
保持時間Tr(分)=0.73;
[M+H]+:m/z355;[M−H]−:m/z353
融点(Koflerベンチ):260℃超。
2−[2−(4−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル)−2−オキソエチル]−3−メチル−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オンの合成
1H NMRスペクトル(400MHz):3.19(t,J=8.4Hz,2H);3.31(s,3H);3.39(m,4H);3.57(m,4H);4.12(s,2H);4.25(t,J=8.4Hz,2H);5.36(s,1H);6.87(t,J=8.7Hz,1H);7.22(m,1H);7.84(d,J=8.1Hz,1H)
質量分析法:方法A
保持時間Tr(分)=0.73;
[M+H]+:m/z373;[M−H]−:m/z371
融点(Koflerベンチ):244℃。
2−[2−(5−フルオロ−2,3−ジヒドロインドール−1−イル)−2−オキソエチル]−6−モルホリン−4−イル−3H−ピリミジン−4−オン
1H NMRスペクトル(400MHz,δ in ppm,DMSO−d6):3.18(t,J=8.2Hz,2H);3.42(m,4H);3.60(m,4H);3.74(s,2H);4.16(t,J=8.2Hz,2H);5.20(s,1H);6.98(broad t,J=8.9Hz,1H);7.12(broad d,J=8.9Hz,1H);8.00(dd,J=5.3 and 8.9Hz,1H);11.61(broad m,1H)。
保持時間Tr(分)=0.70;
[M+H]+:m/z359;[M−H]−:m/z357
融点(Koflerベンチ):264℃。
2−[2−(4−クロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル)−2−オキソエチル]−3−メチル−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オンの合成
1H NMRスペクトル(400MHz):3.18(t,J=8.4Hz,2H);3.31(broad s,3H);3.39(m,4H);3.58(m,4H);4.11(s,2H);4.23(t,J=8.4Hz,2H);5.36(s,1H);7.09(d,J=8.1Hz,1H);7.22(t,J=8.1Hz,1H);7.96(d,J=8,1Hz,1H)
質量分析法:方法A
保持時間Tr(分)=0.81;
[M+H]+:m/z389;[M−H]−:m/z387
融点(Koflerベンチ):235℃。
N−(1−ベンゾチオフェン−4−イル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミドの合成
1H NMRスペクトル(400MHz):3.43(m,4H);3.60(m,4H);3.74(s,2H);5.21(s,1H);7.34(t,J=7.9Hz,1H);7.65(d,J=5.6Hz,1H);7.71 to 7.82(m,3H);10.17(broad m,1H);11.70(broad m,1H)
質量分析法:方法A
保持時間Tr(分)=0.66;
[M+H]+:m/z369;[M−H]−:m/z371。
2−{2−[2−(ヒドロキシメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル]−2−オキソエチル}−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オンの合成
1H NMRスペクトル(400MHz):2.86(d,J=16.1Hz,1H);3.25(dd,J=8.6 and 16.1Hz,1H);3.34 to 3.43(m,5H);3.51(m,1H);3.60(m,4H);3.81(d,J=15.9Hz,1H);4.01(d,J=15.9Hz,1H);4.64(m,1H);5.13(broad m,1H);5.20(s,1H);7.03(t,J=7.8Hz,1H);7.16(t,J=7.8Hz,1H);7.26(d,J=7.8Hz,1H);7.94(d,J=7.8Hz,1H);11.63(broadbroad m,1H)
質量分析法:方法B
保持時間Tr(分)=2.80;
[M+H]+:m/z371;[M−H]−:m/z369
融点(Koflerベンチ):200℃。
2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]−N−{2−[2−(ピペリジン−1−イル)エトキシ]フェニル}アセトアミドの合成
1H NMRスペクトル(400MHz):1.37(m,2H);1.43 to 1.53(m,4H);2.40(m,4H);2.65(t,J=6.0Hz,2H);3.43(m,4H);3.60(m,4H);3.68(s,2H);4.13(t,J=6.0Hz,2H);5.22(s,1H);6.89(m,1H);7.00 to 7.13(m,2H);7.93(d,J=8.3Hz,1H);9.30(broad m,1H)
質量分析法:方法B
保持時間Tr(分)=2.20;
[M+H]+:m/z442;[M−H]−:m/z440。
N−[2−(2−メトキシエトキシ)フェニル]−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミドの合成
1H NMRスペクトル(400MHz):3.19 to 3.33(s partially masked,3H);3.43(m,4H);3.61(m,4H);3.67 to 3.72(m,4H);4.16(t,J=4.5Hz,2H);5.21(s,1H);6.94(m,1H);7.02 to 7.13(m,2H);7.95(d,J=8.1Hz,1H);9.25(broad s,1H);11.67(broad m,1H)
質量分析法:方法B
保持時間Tr(分)=3.00;
[M+H]+:m/z387;[M−H]−:m/z389。
2−[2−(4−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル)−2−オキソエチル]−3−メチル−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オンの合成
1H NMRスペクトル(400MHz):3.01(t,J=8.6Hz,2H);3.31(s masked、3H);3.40(m,4H);3.58(m,4H);4.07(s,2H);4.16(t,J=8.6Hz,2H);5.36(s,1H);6.50(d,J=8.2Hz,1H);6.97(t,J=8.2Hz,1H);7.49(d,J=8.2Hz,1H);9.47(broad s,1H)
質量分析法:方法A
保持時間Tr(分)=0.49;
[M+H]+:m/z371;[M−H]−:m/z369
融点(Koflerベンチ):260℃超。
2−[2−(4−メトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル)−2−オキソエチル]−3−メチル−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オンの合成
1H NMRスペクトル(400MHz):3.04(t,J=8.5Hz,2H);3.31(s masked、3H);3.40(m,4H);3.59(m,4H);3.80(s,3H);4.09(s,2H);4.18(t,J=8.5Hz,2H);5.36(s,1H);6.71(d,J=8.2Hz,1H);7.15(t,J=8.2Hz,1H);7.64(d,J=8.2Hz,1H)
質量分析法:方法A
保持時間Tr(分)=0.69;
[M+H]+:m/z385
融点(Koflerベンチ):229℃。
2−[2−(3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−2−オキソエチル]−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オンの合成
1H NMRスペクトル(400MHz):このバッチに関して、全てのシグナルはブロードであり、これは以下である:2.86(m,2H);3.33(m,4H);3.56(m,4H);3.72(m,4H);4.67(s,2H);5.13(s,1H);7.18(s,4H);11.23(broad m,1H)
質量分析法:方法A
保持時間Tr(分)=0.62;
[M+H]+:m/z355;[M−H]−:m/z353
融点(Koflerベンチ):107.5°C。
2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]−N−{2−[2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ]フェニル}アセトアミドの合成
1H NMRスペクトル(400MHz):1.71(m,4H);2.60(broad m,4H);2.84(broad m,2H);3.43(m,4H);3.61(m,4H);3.67(s,2H);4.16(t,J=5.9Hz,2H);5.22(s,1H);6.93(m,1H);7.03 to 7.13(m,2H);7.94(d,J=8.1Hz,1H);9.46(broad s,1H);13.33(very broad m,1H)
質量分析法:方法A
保持時間Tr(分)=0.39;
[M+H]+:m/z426;[M−H]−:m/z428。
2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]−N−[2−(ピリジン−3−イルメトキシ)フェニル]アセトアミドの合成
1H NMRスペクトル(400MHz):全てのシグナルはブロードであり、これは以下である:3.37(m,4H);3.55(m,4H);3.70(s,2H);5.19(s,1H);5.26(s,2H);6.93(t,J=7.6Hz,1H);7.07(t,J=7.6Hz,1H);7.14(d,J=7.6Hz,1H);7.40(m,1H);7.88(m,2H);8.53(d,J=5.2Hz,1H);8.70(s,1H);9.47(s,1H);11.66(broad m,1H)
質量分析法:方法A
保持時間Tr(分)=0.44;
[M+H]+:m/z420;[M−H]−:m/z422。
3−メチル−2−[2−(4−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル)−2−オキソエチル]−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オンの合成
1H NMRスペクトル(400MHz):2.21(s,3H);3.08(t,J=8.3Hz,2H);3.29(s,3H);3.41(m,4H);3.58(m,4H);4.10(s,2H);4.19(t,J=8.3Hz,2H);5.36(s,1H);6.86(d,J=8.1Hz,1H)7.07(t,J=8.1Hz,1H);7.84(d,J=8.1Hz,1H)
質量分析法:方法A
保持時間Tr(分)=0.75;
[M+H]+:m/z369;[M−H]−:m/z367
融点(Koflerベンチ):239℃。
2−[2−(3−ジメチルアミノメチル−2,3−ジヒドロインドール−1−イル)−2−オキソエチル]−6−モルホリン−4−イル−3H−ピリミジン−4−オンの合成
質量分析法:方法A
保持時間Tr(分)=0.16;予想されるものと混合
[M+H]+:m/z177。
この生成物は、実施例5に記載の手順に従って、220mgのナトリウム[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセテート、300mgの(2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イルメチル)ジメチルアミンおよび210mgのN−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩が含有される0.14mlのピリジンと2.5mlのN,N−ジメチルホルムアミドとの混合物を用いて調製する。206mgの2−[2−(3−ジメチルアミノメチル−2,3−ジヒドロインドール−1−イル)−2−オキソエチル]−6−モルホリン−4−イル−3H−ピリミジン−4−オンをピンク色の固体の形態で得、特徴値は以下のとおりである:
1H NMRスペクトル(400MHz):2.22(s,6H);2.35(m,1H);2.45(m,1H);3.28(m masked、1H);3.41(m,4H);3.60(m,4H);3.76(m,2H);3.91(dd,J=5.7 and 9.9Hz,1H);4.23(t,J=9.9Hz,1H);5.21(s,1H);7.02(t,J=8.1Hz,1H);7.19(t,J=8.1Hz,1H);7.29(d,J=8.1Hz,1H);8.02(d,J=8.1Hz,1H);11.61(broad m,1H)
質量分析法:方法A
保持時間Tr(分)=0.37;
[M+H]+:m/z398;[M+2H]2+:m/z199.5(ベース・ピーク)
[M−H]−:m/z396;
融点(Koflerベンチ):243℃。
2−[2−(4−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル)−2−オキソエチル]−3−メチル−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オンの合成
1H NMRスペクトル(400MHz):3.14(t,J=8.3Hz,2H);3.30(s masked、3H);3.39(m,4H);3.58(m,4H);4.11(s,2H);4.22(t,J=8.3Hz,2H);5.36(s,1H);7.14(t,J=7.8Hz,1H);7.24(d,J=7.8Hz,1H);8.01(d,J=7.8Hz,1H)
質量分析法:方法A
保持時間Tr(分)=0.83;
[M+H]+:m/z431;[M−H]−:m/z433
融点(Koflerベンチ):226℃。
2−{2−[(2S)−2−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル]−2−オキソエチル}−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オンおよび2−{2−[(2R)−2−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル]−2−オキソエチル}−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オンの分離
1H NMRスペクトル(400MHz):このバッチに関して、このシグナルはブロードであり、これは以下である:1.26(d,J=6.8Hz,3H);2.44(m partially masked,1H);2.69(d,J=15.2Hz,1H);3.42(m,4H);3.60(m,4H);3.72(d,J=15.7Hz,1H);3.92(d,J=15.7Hz,1H);4.72(m,1H);5.20(s,1H);7.04(t,J=7.8Hz,1H);7.18(t,J=7.8Hz,1H);7.28(d,J=7.8Hz,1H);7.96(d,J=7.8Hz,1H);11.67(broad m,1H)
質量分析法:方法A
保持時間Tr(分)=0.70;
[M+H]+:m/z355;[M−H]−:m/z353;
旋光度:αD=+65.0°+/−1.3(c=1.736mgを0.5mLのメタノール中に含有);
次いで、この第二の鏡像異性体、すなわち、:143mgの(−)−2−{2−[(2−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル]−2−オキソエチル}−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オンを、白色の非晶質性固体の形態で得、特徴値は以下のとおりである:
1H NMRスペクトル(400MHz):このバッチに関して、このシグナルはブロードであり、これは以下である:1.26(d,J=6.8Hz,3H);2.45(m partially masked,1H);2.69(m,1H);3.41(m,4H);3.61(m,4H);3.72(d,J=15.7Hz,1H);3.92(d,J=15.7Hz,1H);4.70(m,1H);5.20(s,1H);7.04(t,J=7.8Hz,1H);7.18(t,J=7.8Hz,1H);7.28(d,J=7.8Hz,1H);7.96(d,J=7.8Hz,1H);11.64(broad m,1H)
質量分析法:方法A
保持時間Tr(分)=0.70;
[M+H]+:m/z355;[M−H]−:m/z353;
旋光度:αD=−72.8°+/−1.2(c=2.338mgを0.5mlのメタノール中に含有)。
3−メチル−2−[2−(3−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル)−2−オキソエチル]−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オンの合成
1H NMRスペクトル(400MHz):1.30(d,J=6.8Hz,3H);3.32(s,3H);3.39(m,4H);3.49(m,1H);3.57(m,4H);3.71(dd,J=6.8 and 10.1Hz,1H);4.10(s,2H);4.36(t,J=10.1Hz,1H);5.36(s,1H);7.05(t,J=8.0Hz,1H);7.17(t,J=8.0Hz,1H);7.28(d,J=8.0Hz,1H);8.01(d,J=8.0Hz,1H)
質量分析法:方法A
保持時間Tr(分)=0.77;
[M+H]+:m/z369;[M−H]−:m/z367
融点(Koflerベンチ):225℃。
2−{2−[2−(メトキシメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル]−2−オキソエチル}−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オンの合成
1H NMRスペクトル(400MHz):2.84(d,J=16.4Hz,1H);3.26(s,3H);3.34 to 3.46(m,7H);3.60(m,4H);3.79(d,J=15.6Hz,1H);4.00(d,J=15.6Hz,1H);4.80(m,1H);5.20(s,1H);7.03(t,J=7.8Hz,1H);7.17(t,J=7.8Hz,1H);7.27(d,J=7.8Hz,1H);7.93(d,J=7.8Hz,1H);11,66(broad s,1H)
質量分析法:方法B
保持時間Tr(分)=3.26;
[M+H]+:m/z385;[M−H]−:m/z383
融点(Koflerベンチ):112−115℃。
2−[2−(4−エトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル)−2−オキソエチル]−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オンの合成
1H NMRスペクトル(400MHz):1.33(t,J=6.8Hz,3H);3.03(t,J=8.6Hz,2H);3.42(m,4H);3.61(m,4H);3.73(s,2H);4.06(q,J=6.8Hz,2H);4.14(t,J=8.6Hz,2H);5.20(s,1H);6.68(d,J=8.1Hz,1H);7.12(t,J=8.1Hz,1H);7.63(d,J=8.1Hz,1H);11.61(broad s,1H)
質量分析法:方法B
保持時間Tr(分)=3.48;
[M+H]+:m/z385;[M−H]−:m/z383
融点(Koflerベンチ):257℃。
1−{[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセチル}−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−2−カルボキサミドの合成
1H NMRスペクトル(400MHz):3.11(d,J=16.9Hz,1H);3.36 to 3.47(m,5H);3.54 to 3.63(m,5H);3.77(d,J=15.7Hz,1H);5.07(dd,J=3.8 and 9.1Hz,1H);5.20(s,1H);7.02(t,J=7.8Hz,1H);7.18(t,J=7.8Hz,1H);7.23(d,J=7.8Hz,1H);7.36(broad s,1H);7.76(broad s,1H);8.01(d,J=7.8Hz,1H);11.59(broad m,1H)
質量分析法:方法A
保持時間Tr(分)=0.50;
[M+H]+:m/z384;[M−H]−:m/z382
融点(Koflerベンチ):260℃超。
3−メチル−2−[2−(2−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル)−2−オキソエチル]−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オンの合成
1H NMRスペクトル(400MHz):1.28(d,J=6.8Hz,3H);2.70(d,J=15.9Hz,1H);3.23 to 3.30(s masked、3H);3.40(m,5H);3.60(m,4H);4.02(d,J=16.9Hz,1H);4.29(d,J=16.9Hz,1H);4.70(m,1H);5.36(s,1H);7.05(t,J=7.8Hz,1H);7.18(t,J=7.8Hz,1H);7.29(d,J=7.8Hz,1H);7.95(d,J=7.8Hz,1H)
質量分析法:方法A
保持時間Tr(分)=0.75;
[M+H]+:m/z369;[M−H]−:m/z367
融点(Koflerベンチ):148℃。
2−[2−(6−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル)−2−オキソエチル]−3−メチル−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オンの合成
1H NMRスペクトル(400MHz):3.14(t,J=8.2Hz,2H);3.25 to 3.45(m partially masked,7H);3.58(m,4H);4.11(s,2H);4.22(t,J=8.2Hz,2H);5.36(s,1H);6.84(t,J=8.7Hz,1H);7.26(m,1H);7.77(broad d,J=10.3Hz,1H)
質量分析法:方法A
保持時間Tr(分)=0.73;
[M+H]+:m/z373;[M−H]−:m/z371
融点(Koflerベンチ):223℃。
2−{2−[(3S)−3−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル]−2−オキソエチル}−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オンおよび2−{2−[(3R)−3−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル]−2−オキソエチル}−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オンの分離
1H NMRスペクトル(400MHz):1.29(d,J=6.8Hz,3H);3.42(m,4H);3.49(m,1H);3.60(m,4H);3.68(dd,J=6.6 and 10.1Hz,1H);3.75(s,2H);4.33(t,J=10.1Hz,1H);5.21(s,1H);7.04(t,J=8.0Hz,1H);7.18(t,J=8.0Hz,1H);7.27(d,J=8.0Hz,1H);8.01(d,J=8.0Hz,1H);11.61(broad m,1H)
質量分析法:方法A
保持時間Tr(分)=0.72;
[M+H]+:m/z355;[M−H]−:m/z353;
旋光度:αD=+17.1°+/−0.8(c=1.656mgを0.5mlのDMSO中に含有);
次いで、第二の鏡像異性体、すなわち:164mgの(−)−2−{2−[3−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル]−2−オキソエチル}−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オンを、白色粉末の形態で得、特徴値は以下のとおりである:
1H NMRスペクトル(400MHz):1.29(d,J=6.8Hz,3H);3.41(m,4H);3.49(m,1H);3.60(m,4H);3.68(dd,J=6.6 and 10.3Hz,1H);3.75(s,2H);4.33(t,J=10.3Hz,1H);5.21(s,1H);7.05(t,J=8.0Hz,1H);7.18(t,J=8.0Hz,1H);7.27(d,J=8.0Hz,1H);8.01(d,J=8.0Hz,1H);11.60(broad m,1H)
質量分析法:方法A
保持時間Tr(分)=0.72;
[M+H]+:m/z355;[M−H]−:m/z353;
旋光度:αD=−13.0°(c=1.386mgを0.5mlのDMSO中に含有)。
2−[2−(5,6−ジフルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル)−2−オキソエチル]−3−メチル−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オンの合成
1H NMRスペクトル(400MHz):3.16(t,J=8.6Hz,2H);3.31(s,3H);3.39(m,4H);3.58(m,4H);4.11(s,2H);4.22(t,J=8.6Hz,2H);5.36(s,1H);7.37(dd,J=8.9 and 10.3Hz,1H);7.95(dd,J=7.5 and 12.1Hz,1H)
質量分析法:方法A
保持時間Tr(分)=0.76;
[M+H]+:m/z391;[M−H]−:m/z389
融点(Koflerベンチ):250℃。
2−[2−(4,5−ジフルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル)−2−オキソエチル]−3−メチル−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オンの合成
1H NMRスペクトル(400MHz):3.25(t,J=8.4Hz,2H);3.31(s,3H);3.39(m,4H);3.58(m,4H);4.11(s,2H);4.27(t,J=8.4Hz,2H);5.36(s,1H);7.23(m,1H);7.79(dd,J=4.3 and 8.9Hz,1H)
質量分析法:方法A
保持時間Tr(分)=0.77;
[M+H]+:m/z391;[M−H]−:m/z389
融点(Koflerベンチ):260℃超。
2−[2−(1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)−2−オキソエチル]−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オンの合成
1H NMRスペクトル(400MHz):3.39(m,4H);3.59(m,4H);3.67(s,2H);4.67(s,2H);4.90(s,2H);5.19(s,1H);7.26 to 7.42(m,4H);11.60(broad m,1H)
質量分析法:方法A
保持時間Tr(分)=0.60;
[M+H]+:m/z341;[M−H]−:m/z339
融点(Koflerベンチ):260℃超。
N−(1−ベンゾチオフェン−4−イル)−2−[1−メチル−4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミドの合成
1H NMRスペクトル(400MHz):3.38(s,3H);3.41(m,4H);3.57(m,4H);4.05(s,2H);5.36(s,1H);7.34(t,J=7.9Hz,1H);7.63(d,J=5.6Hz,1H);7.72 to 7.81(m,3H);10.14(broad m,1H)
質量分析法:方法A
保持時間Tr(分)=0.71;
[M+H]+:m/z385;[M−H]−:m/z383
融点(Koflerベンチ):254℃。
2−[2−(5−クロロ−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)−2−オキソエチル]−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オンの合成
1H NMRスペクトル(400MHz):1.96(m,2H);2.77(t,J=6.8Hz,2H);3.41(m,4H);3.61(m,4H);3.70(t,J=6.8Hz,2H);3.79(s,2H);5.16(s,1H);7.21(t,J=8.0Hz,1H);7.27(d,J=8.0Hz,1H);7.55(broad d,J=8.0Hz,1H);11.57(broad m,1H)
質量分析法:方法A
保持時間Tr(分)=0.78;
[M+H]+:m/z389;[M−H]−:m/z387
融点(Koflerベンチ):238℃。
2−{2−[4−(ヒドロキシメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル]−2−オキソエチル}−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オンの合成
1H NMRスペクトル(400MHz):3.12(t,J=8.3Hz,2H);3.42(m,4H);3.59(m,4H);3.75(s,2H);4.15(t,J=8.3Hz,2H);4.46(d,J=5.4Hz,2H);5.10(t,J=5.4Hz,1H);5.21(s,1H);7.04(d,J=7.8Hz,1H);7.15(t,J=7.8Hz,1H);7.92(d,J=7.8Hz,1H);11.62(broad s,1H)
質量分析法:方法B
保持時間Tr(分)=2.48;
[M+H]+:m/z371;[M−H]−:m/z369
融点(Koflerベンチ):234℃。
N−[4−フルオロ−2−(ピペリジン−4−イルメトキシ)フェニル]−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミドの合成
質量分析法:方法B
保持時間Tr(分)=4.02;
[M+H]+:m/z544;[M−H]−:m/z546。
1.5mlの4M塩酸が含有されるジオキサンを、6mlのエタノール中の223mgの4−{5−フルオロ−2−[2−(4−モルホリン−4−イル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル)アセチルアミノ]フェノキシメチル}ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルの溶液に添加する。大気温度で20時間撹拌した後、反応媒体を減圧下で濃縮し、メタノール中のアンモニア水溶液で採取し、次に、再度、濃縮して乾燥する。シリカカラムクロマトグラフィー、溶出液:90/10のCH2Cl2/MeOHによる精製後、65mgのN−[4−フルオロ−2−(ピペリジン−4−イルメトキシ)フェニル]−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミドを得、特徴値は以下のとおりである:
1H NMRスペクトル(400MHz):1.52(m,2H);1.89(m,2H);2.06(m,1H);2.86(m,2H);3.25(m partially masked,2H);3.43(m,4H);3.62(m,4H);3.71(s,2H);3.92(d,J=6.4Hz,2H);5.22(s,1H);6.74(dt,J=2.7 and 8.8Hz,1H);7.00(dd,J=2.7 and 11.0Hz,1H);7.75(dd,J=6.6 and 8.8Hz,1H);7.87(very broad m,2H);9.22(broad s,1H)
質量分析法:方法A
保持時間Tr(分)=0.48;
[M+H]+:m/z444;[M−H]−:m/z446。
2−[2−(5−クロロ−2,3−ジヒドロインドール−1−イル)−2−オキソエチル]−6−モルホリン−4−イル−3H−ピリミジン−4−オン
1H NMRスペクトル(400MHz,δ in ppm,DMSO−d6):3.18(t,J=8.3Hz,2H);3.41(m,4H);3.60(m,4H);3.75(s,2H);4.16(t,J=8.3Hz,2H);5.20(s,1H);7.21(broad d,J=8.6Hz,1H);7.32(broad s,1H);7.99(d,J=8.6Hz,1H);11.61(broad m,1H)。
質量分析法:方法B
保持時間Tr(分)=3.42;
[M−H]−:m/z373
融点(Koflerベンチ):260℃超。
2−[2−(4−ブロモ−2,3−ジヒドロインドール−1−イル)−2−オキソエチル]−6−モルホリン−4−イル−3H−ピリミジン−4−オン
1H NMRスペクトル(400MHz,δ in ppm,DMSO−d6):3.14(t,J=8.4Hz,2H);3.41(m,4H);3.61(m,4H);3.76(s,2H);4.19(t,J=8.4Hz,2H);5.21(s,1H);7.14(t,J=8.1Hz,1H);7.23(broad d,J=8.1Hz,1H);8.01(broad d,J=8.1Hz,1H);11.62(broad m,1H)。
保持時間Tr(分)=0.88;
[M+H]+:m/z419;[M−H]−:m/z417
融点(Koflerベンチ):219℃。
2−(2−{(3S)−3−[(ジメチルアミノ)メチル]−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル}−2−オキソエチル)−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オンおよび2−(2−{(3R)−3−[(ジメチルアミノ)メチル]−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル}−2−オキソエチル)−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オンの分離
1H NMRスペクトル(400MHz):2.22(s,6H);2.36(dd,J=10.0 and 11.7Hz,1H);2.46(dd,J=5.4 and 11.7Hz,1H);3.41(m,4H);3.60(m,5H);3.76(m,2H);3.91(dd,J=5.7 and 10.0Hz,1H);4.23(t,J=10.0Hz,1H);5.21(s,1H);7.02(t,J=7.8Hz,1H);7.19(t,J=7.8Hz,1H);7.29(d,J=7.8Hz,1H);8.03(d,J=7.8Hz,1H);11.61(broad m,1H)
質量分析法:方法A
保持時間Tr(分)=0.40;
[M+H]+:m/z398;[M−H]−:m/z396
融点(Koflerベンチ):246℃
旋光度:1mlのDMSO中に1.830mg、正号。
1H NMRスペクトル(400MHz):2.22(s,6H);2.36(dd,J=10.0 and 11.7Hz,1H);2.46(dd,J=5.4 and 11.7Hz,1H);3.41(m,4H);3.60(m,5H);3.76(m,2H);3.91(dd,J=5.7 and 10.0Hz,1H);4.23(t,J=10.0Hz,1H);5.21(s,1H);7.02(t,J=7.8Hz,1H);7.19(t,J=7.8Hz,1H);7.29(d,J=7.8Hz,1H);8.03(d,J=7.8Hz,1H);11.62(broad m,1H)
質量分析法:方法A
保持時間Tr(分)=0.40;
[M+H]+:m/z398;[M−H]−:m/z396
融点(Koflerベンチ):256℃
旋光度:1mlのDMSO中に1.721mg、負号。
N−[4−フルオロ−2−(2−メトキシエトキシ)フェニル]−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミドの合成
1H NMRスペクトル(400MHz):3.17 to 3.33(m partially masked,3H);3.43(m,4H);3.62(m,4H);3.68(m,4H);4.21(m,2H);5.21(s,1H);6.75(dt,J=2.7 and 8.8Hz,1H);7.02(dd,J=2.7 and 10.8Hz,1H);7.85(dd,J=6.8 and 8.8Hz,1H);9.28(broad s,1H);11.65(broad m,1H)
質量分析法:方法B
保持時間Tr(分)=3.60;
[M+H]+:m/z405;[M−H]−:m/z407。
N−(1H−ベンゾイミダゾール−4−イル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミドの合成
1H NMRスペクトル(400MHz):3.48(m,4H);3.60(m,4H);3.79(broad s,2H);5.21(s,1H);7.14(t,J=8.1Hz,1H);7.26(broad s,1H);7.94(broad s,1H);8.21(s,1H);10.20(broad s,1H);11.70(broad m,1H);12.54(broad m,1H)
質量分析法:方法A
保持時間Tr(分)=0.32;
[M+H]+:m/z355;[M−H]−:m/z353
融点(Koflerベンチ):260℃超。
メチル 2−ヒドロキシ−3−({[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセチル}アミノ)ベンゾアートの合成
1H NMRスペクトル(400MHz):3.45(m,4H);3.58(m,4H);3.73(s,2H);3.94(s,3H);5.21(s,1H);6.95(t,J=7.9Hz,1H);7.56(dd,J=1.3 and 7.9Hz,1H);8.21(broad d,J=7.9Hz,1H);9.71(broad s,1H);11.03(broad s,1H);11.70(broad m,1H)
質量分析法:方法A
保持時間Tr(分)=0.66;
[M+H]+:m/z387;[M−H]−:m/z389。
2−[2−(4−メトキシ−2,3−ジヒドロインドール−1−イル)−2−オキソエチル]−6−モルホリン−4−イル−3H−ピリミジン−4−オン
1H NMRスペクトル(400MHz,δ in ppm,DMSO−d6):3.04(t,J=8.2Hz,2H);3.41(m,4H);3.61(m,4H);3.74(s,2H);3.79(s,3H);4.14(t,J=8.2Hz,2H);5.20(s,1H);6.70(broad d,J=7.9Hz,1H);7.15(t,J=7.9Hz,1H);7.64(broad d,J=7.9Hz,1H);11.61(broad m,1H)。
保持時間Tr(分)=0.75;
[M+H]+:m/z371;[M−H]−:m/z369
融点(Koflerベンチ):260℃超。
N−(3−ブロモ−2−ヒドロキシフェニル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
1H NMRスペクトル(400MHz):3.44(m,4H);3.62(m,4H);3.70(s,2H);5.21(s,1H);6.78(t,J=8.1Hz,1H);7.32(d,J=8.1Hz,1H);7.56(d,J=8.1Hz,1H);9.82(broad m,2H);11.62(broad m,1H)
質量分析法:方法A
保持時間Tr(分)=0.64;
[M+H]+:m/z408;[M−H]−:m/z410。
N−(3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−8−イル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミドの合成
1H NMRスペクトル(400MHz):3.32(m partially masked,2H);3.44(m,4H);3.62(m,6H);4.08(m,2H);5.08(m,1H);5.19(s,1H);6.49(t,J=7.8Hz,1H);6.56(dd,J=1.5 and 7.8Hz,1H);6.80(dd,J=1.5 and 7.8Hz,1H);9.43(broad m,1H);11.63(broad m,1H)
質量分析法:方法A
保持時間Tr(分)=2.64;
[M+H]+:m/z372;[M−H]−:m/z370
融点(Koflerベンチ):243℃。
メチル 5−フルオロ−2−({[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセチル}アミノ)ベンゾアート
1H NMRスペクトル(400MHz):3.44(m,4H);3.61(m,4H);3.67(s,2H);3.84(s,3H);5.21(s,1H);7.50(m,1H);7.64(dd,J=3.0 and 9.2Hz,1H);8.13(dd,J=5.3 and 8.9Hz,1H);10.57(broad s,1H);11.70(broad m,1H)
質量分析法:方法A
保持時間Tr(分)=0.71;
[M+H]+:m/z391;[M−H]−:m/z389。
2−(2−{3−[(ジエチルアミノ)メチル]−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル}−2−オキソエチル)−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
質量分析法:方法A
保持時間Tr(分)=0.20;
[M+H]+:m/z205;
この生成物は、実施例5に記載の手順に従って、150mgのナトリウム[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセテート、238mgの(2,3−ジヒドロ−1H−インドール−3−イルメチル)ジエチルアミンおよび140mgのN−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩が含有される0.1mlのピリジンと3mlのN,N−ジメチルホルムアミドとの混合物を用いて調製する。108mgの2−(2−{3−[(ジエチルアミノ)メチル]−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル}−2−オキソエチル)−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オンを、クリーム色の固体の形態で得、特徴値は以下のとおりである:
1H NMRスペクトル(400MHz):0.96(t,J=7.0Hz,6H);2.36 to 2.71(m partially masked,6H);3.41(m,4H);3.56(m,1H);3.61(m,4H);3.75(s,2H);3.88(dd,J=5.4 and 10.8Hz,1H);4.21(t,J=10.8Hz,1H);5.21(s,1H);7.02(t,J=7.7Hz,1H);7.18(t,J=7.7Hz,1H);7.32(d,J=7.7Hz,1H);8.03(d,J=7.7Hz,1H);11.62(broad m,1H)
質量分析法:方法A
保持時間Tr(分)=0.43;
[M+H]+:m/z426;[M−H]−:m/z424
融点(Koflerベンチ):202℃。
2−[2−(2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル)−2−オキソエチル]−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オンの合成
この生成物は、実施例5に記載の手順に従って、350mgのナトリウム[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセテート、177mgの4−アザインドリンおよび340mgのN−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩が含有される216μlのピリジンと6.5mlのN,N−ジメチルホルムアミドとの混合物を用いて調製する。252mgの2−[2−(2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル)−2−オキソエチル]−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オンを、白色粉末の形態で得、特徴値は以下のとおりである:
1H NMRスペクトル(400MHz):3.24 to 3.37(m partially masked,2H);3.41(m,4H);3.60(m,4H);3.79(s,2H);4.19(t,J=8.3Hz,2H);5.21(s,1H);7.17(dd,J=4.4 and 8.3Hz,1H);8.13(d,J=4.4Hz,1H);8.19(d,J=8.3Hz,1H);11.63(broad m,1H)
質量分析法:方法A
保持時間Tr(分)=0.37;
[M+H]+:m/z342;[M−H]−:m/z340
融点(Koflerベンチ):260℃超。
2−[2−(5,6−ジフルオロ−2,3−ジヒドロインドール−1−イル)−2−オキソエチル]−6−モルホリン−4−イル−3H−ピリミジン−4−オン
1H NMRスペクトル(400MHz,δ(ppm),DMSO−d6):3.16(t,J=8.4Hz,2H);3.41(m,4H);3.60(m,4H);3.76(s,2H);4.19(t,J=8.4Hz,2H);5.21(s,1H);7.37(t,J=9.2Hz,1H);7.95(dd,J=7.6 and 12.0Hz,1H);11.61(broad m,1H)。
保持時間Tr(分)=0.70;
[M+H]+:m/z377;[M−H]−:m/z375
融点(Koflerベンチ):260℃超。
2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]−N−(1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−8−イル)アセトアミドの合成
1H NMRスペクトル(400MHz):1.79(m,2H);2.70(t,J=6.5Hz,2H);3.23(broad t,J=6.5Hz,2H);3.44(m,4H);3.59(s,2H);3.63(m,4H);5.03(broad s,1H);5.20(s,1H);6.43(t,J=7.7Hz,1H);6.75(d,J=7.7Hz,1H);6.93(d,J=7.7Hz,1H);9.22(broad s,1H);11.62(broad m,1H)
質量分析法:方法A
保持時間Tr(分)=0.57;
[M+H]+:m/z370;[M−H]−:m/z368
融点(Koflerベンチ):232℃。
2−[2−(8−クロロ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル)−2−オキソエチル]−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オンの合成
1H NMRスペクトル(400MHz):このバッチに関して、全てのシグナルはブロードであり、これは以下である:3.41(m,4H);3.57(m,4H);3.88(m,4H);4.42(m,2H);5.17(s,1H);6.88(m,1H);7.24(m,1H);7.71(very broad m,1H);11.57(broad m,1H)
質量分析法:方法A
保持時間Tr(分)=0.71;
[M+H]+:m/z391;[M−H]−:m/z389
融点(Koflerベンチ):260℃超。
N−(2−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミドの合成
1H NMRスペクトル(400MHz):2.18(s,3H);3.45(m,4H);3.62(m,4H);3.70(s,2H);5.21(s,1H);6.73(t,J=7.8Hz,1H);6.91(d,J=7.8Hz,1H);7.37(d,J=7.8Hz,1H);8.80(broad s,1H);9.77(s,1H);11.68(broad m,1H)
質量分析法:方法A
保持時間Tr(分)=0.61;
[M+H]+:m/z345;[M−H]−:m/z343。
N−(2−ヒドロキシ−3−ニトロフェニル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
1H NMRスペクトル(400MHz):3.48(m,4H);3.63(m,4H);3.65(s,2H);5.19(s,1H);5.85(dd,J=7.2 and 8.7Hz,1H);7.37(dd,J=1.7 and 8.7Hz,1H);7.91(dd,J=1.7 and 7.2Hz,1H);9.74(broad m,1H);11.75(broad m,1H)
質量分析法:方法A
保持時間Tr(分)=0.61;
[M+H]+:m/z376;[M−H]−:m/z374。
N−(3−シアノ−2−ヒドロキシフェニル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
1H NMRスペクトル(400MHz):3.44(m,4H);3.62(m,4H);3.70(s,2H);5.21(s,1H);6.91(t,J=7.8Hz,1H);7.40(d,J=7.8Hz,1H);7.78(d,J=7.8Hz,1H);9.95(broad m,1H);10.71(very broad m,1H);11.64(broad m,1H)
質量分析法:方法A
保持時間Tr(分)=0.57;
[M+H]+:m/z356;[2M+H]+:m/z711(ベース・ピーク)
[M−H]−:m/z354(ベース・ピーク);[2M−H]−:m/z709。
N−[2−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
1H NMRスペクトル(400MHz):3.44(m,4H);3.61(m,4H);3.69(s,2H);5.21(s,1H);6.95(t,J=7.8Hz,1H);7.38(d,J=7.8Hz,1H);7.57(d,J=7.8Hz,1H);10.44(very broad m,3H)
質量分析法:方法A
保持時間Tr(分)=0.71;
[M+H]+:m/z399;[M−H]−:m/z397。
2−[2−(3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル)−2−オキソエチル]−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オンの合成
1H NMRスペクトル(400MHz):1.31(s,6H);3.42(m,4H);3.59(m,4H);3.75(s,2H);3.91(s,2H);5.20(s,1H);7.05(t,J=7.6Hz,1H);7.18(t,J=7.6Hz,1H);7.27(d,J=7.6Hz,1H);8.00(d,J=7.6Hz,1H);11.61(broad m,1H)
質量分析法:方法A
保持時間Tr(分)=0.77;
[M+H]+:m/z369;[M−H]−:m/z367
融点(Koflerベンチ):248℃。
医薬的組成物
以下の処方物に対応する錠剤を作製した:
実施例1の生成物 0.2g
最終重量の錠剤のための賦形剤 1g
(賦形剤の詳細:ラクトース、滑石、スターチ、ステアリン酸マグネシウム)。
実験のプロトコール
インビトロの実験手順
AKTリン酸化反応に対する分子の阻害性活性は、下に記載される技術を用いるウエスタンブロットによって、またはこれも下に記載されるMeso Scale DiscoveryのMSDマルチスポット・バイオマーカー(Multi−spot Biomarker)検出技術によって測定する。これは、両方の技術で適合する結果が得られる、1セットの分子で示された。
この試験は、セリン473でリン酸化されたAKTタンパク質の発現を測定することに基づく。AKTのリン酸化反応(pAKT)は、pAKT−S473を特異的に認識する抗体を用いて、PC3ヒト前立腺癌株(ATCC CRL−1435)においてウエスタンブロットによって測定される。
この試験は、Meso Scale DiscoveryのMSDマルチ・スポット・バイオマーカー検出技術(Multi−spot Biomarker Detection technique):リン酸−Akt(Ser473)細胞全体溶解液キット(whole cell lysate kit)(#K151CAD)またはリン酸−Akt(Ser473)/全Akt 細胞全体溶解液キット(whole cell lysate kit)(#K151OOD)を用いる、サンドウイッチイムノアッセイに基づく技術による、PC3ヒト前立腺癌株における、セリン473でリン酸化されたAKTタンパク質(P−AKT−S473)の発現を測定することに基づく。P−AKT−S473に特異的な一次抗体(Kit #K151CAD)を、MSDキットの96ウェルプレートの各々のウェルにおける電極上にコーティングして:各々のウェルに対するタンパク質溶解液の添加後、シグナルを、電気化学的発光化合物で標識した二次検出抗体を添加することによって可視化する。従ってった手順はキットに記載されるものである。
薬理学的結果の表:
Claims (18)
- 式(I)の化合物であって:
R1は、アリールまたはヘテロアリール基(同一であってもまたは異なってもよく、ハロゲン原子およびヒドロキシル、CN、ニトロ、−COOH、−COOアルキル、−NRxRy、−CONRxRy、−NRxCORy、−CORy、−NRxCO2Rz、アルコキシ、フェノキシ、アルキルチオ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、O−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール基から選択される1つ以上の基で場合により置換される。)であり;
後者のアルコキシ、フェノキシ、アルキルチオ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール基はこれら自体、同一であっても異なってもよく、ハロゲン原子およびヒドロキシル、アルコキシ、NRvRw、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基から選択される1つ以上の基で場合により置換され;
アリールおよびヘテロアリール基は、さらに、自体が1つ以上のハロゲン原子で場合により置換される、1つ以上のアルキルおよびアルコキシ基で場合により置換され;
ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリール基がオキソ基をさらに含むことが可能であり;
R水素原子であるか、または、R1と一緒になって、飽和または部分的にもしくは完全に不飽和の、アリールまたはヘテロアリール基に縮合され、ならびにO、S、N、NHおよびNアルキルから選択される1つ以上の他のヘテロ原子を場合により含む5員もしくは6員の環を形成し、この二環式基は、同一であっても異なってもよく、ハロゲン原子およびCO−NH2、ヒドロキシル、アルキルおよびアルコキシ基から選択される1つ以上の基で場合により置換され;後者のアルキル基は、これ自体が場合により、ヒドロキシル、アルコキシ、NH2、NHアルキルまたはN(アルキル)2基で置換され;
R2およびR3は、同一であっても異なってもよく、独立して水素原子、ハロゲン原子または、1つ以上のハロゲン原子で場合により置換されるアルキル基であり;
R4は水素原子であり;
R5は水素原子または、1つ以上のハロゲン原子で場合により置換されるアルキル基であり;
NRxRyは、Rxが水素原子もしくはアルキル基であり、ならびにRyが水素原子もしくはシクロアルキル基もしくは、同一であっても異なってもよい、ヒドロキシル、アルコキシ、NRvRwおよびヘテロシクロアルキル基から選択される1つ以上の基で場合により置換されるアルキル基であるか;またはRxおよびRyは、これらが結合される窒素原子と一緒になって、3から10個の環員ならびに場合によりO、S、NHおよびN−アルキルから選択される1つ以上の他のヘテロ原子を含む環状基を形成し、この基は場合により置換され;
NRvRwは、Rvが水素原子もしくはアルキル基であり、ならびにRwが水素原子もしくはシクロアルキル基、CO2アルキル、もしくは同一であっても異なってもよく、ヒドロキシル、アルコキシおよびヘテロシクロアルキル基から選択される1つ以上の基で場合により置換されるアルキル基であるか;またはRvおよびRwは、これらが結合する窒素原子と一緒になって、3から10個の環員ならびに場合によりO、S、NHおよびN−アルキルから選択される1つ以上の他のヘテロ原子を含む環状基を形成し、この環状基は、場合により置換され;
それぞれ、RxおよびRyまたはRvおよびRwが、これらが結合される窒素原子と一緒に、形成し得る該環状基は、同一であっても異なってもよく、ハロゲン原子およびアルキル、ヒドロキシル、オキソ、アルコキシ、NH2;NHアルキルおよびN(アルキル)2基から選択される1つ以上の基で場合により置換され;
Rzは、水素以外のRyの値に相当し;
−NRxCORy、−CORyおよびNRxCO2Rz基の中のRx、RyおよびRzは、Rx、RyおよびRzについて上記で示された意味から選択され;
全ての上記のアルキル、アルコキシおよびアルキルチオ基は直鎖状または分岐状であり、ならびに1から6個の炭素原子を含む、化合物、
前記式(I)の化合物の、全ての可能なラセミ異性型、鏡像異性型もしくはジアステレオ異性型、または前記式(I)の化合物の、無機酸もしくは有機酸との、または無機塩基もしくは有機塩基との付加塩。 - 請求項1に記載の式(I)の化合物であって、式中:
R1が、フェニル、ピリジン、チエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾフリル、インダゾリル、インドリル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサジニルまたはテトラヒドロキノリル基であり、同一であっても異なってもよく、ハロゲン原子およびCN、ニトロ、−COOH、−COOアルキル、−NRxRy、アルコキシ、アルキル、アルキニルおよびシクロアルキル基から選択される1つ以上の基で場合により置換され;
後者のアルコキシ、アルキルおよびアルキニル基はこれら自体が、同一であっても異なってもよく、ハロゲン原子およびヒドロキシル、アルコキシ、NRvRw、ピペリジニル、ピロリジニルまたはヘテロアリール基から選択される1つ以上の基で場合により置換され;
フェニルおよびヘテロアリール基が、さらに、1つ以上のアルキルおよびアルコキシ基で場合により置換され;
Rが、水素原子であるか、または、R1と一緒にベンゾオキサジニル、ジヒドロインドリル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリルもしくはジヒドロピロロピリジル環を形成し、これらの環は、同一であっても異なってもよく、ハロゲン原子およびCO−NH2、ヒドロキシル、アルキルおよびアルコキシ基から選択される1つ以上の基で場合により置換され;
後者のアルキル基が、これ自体が場合によりヒドロキシル、アルコキシ、NH2、NHアルキルまたはN(アルキル)2基で置換され;
R2およびR3が、同一であっても異なってもよく、独立して水素原子、フッ素原子またはアルキル基であり;
R4が水素原子であり;
R5が水素原子またはアルキル基であり;
NRxRyは、Rxが水素原子またはアルキル基でありおよびRyが水素原子またはアルキル基であり;またはRxおよびRyがこれらが結合する窒素原子と一緒になって、3から10個の環員ならびに場合によりO、S、NHおよびN−アルキルから選択される1つ以上の他のヘテロ原子を含む環状基を形成し、この環状基は、場合により置換され;
NRvRwは、Rvが水素原子またはアルキル基でありおよびRwが水素原子またはアルキル基であり;
全ての上記のアルキルおよびアルコキシ基は直鎖状または分岐状であり、ならびに1から6個の炭素原子を含む、化合物、
前記式(I)の化合物の、全ての可能なラセミ異性型、鏡像異性型もしくはジアステレオ異性型、または前記式(I)の該化合物の無機酸もしくは有機酸との、または無機塩基もしくは有機塩基との付加塩。 - 請求項1または2に規定される式(I)の化合物であって、以下の式のいずれか1に相当する化合物:
−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]−N−フェニルアセトアミド
−N−(4−フルオロフェニル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−N−(3−クロロフェニル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−N−[3−(ジメチルアミノ)フェニル]−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−N−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−N−(3,4−ジフルオロフェニル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]−N−(チオフェン−3−イル)アセトアミド
−N−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−N−(2−フルオロフェニル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−N−(2−メチルフェニル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−N−(2−メトキシフェニル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−N−(2,3−ジフルオロフェニル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−N−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−N−(3−フルオロフェニル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−N−(4−クロロフェニル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−N−(3−メトキシフェニル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]−N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド
−N−(3−ブロモフェニル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−N−[3−(2−メチルプロパン−2−イル)フェニル]−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−メチル 3−({[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセチル}アミノ)ベンゾアート
−3−({[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセチル}アミノ)安息香酸
−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]−N−[3−(プロパン−2−イル)フェニル]アセトアミド
−N−(3−メチルフェニル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−N−(3−シアノ−4−フルオロフェニル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−N−(1H−インダゾール−6−イル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−N−(3−シアノフェニル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−N−(5−フルオロピリジン−2−イル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−N−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]−N−(ピリジン−3−イル)アセトアミド
−N−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−N−(3−ヒドロキシフェニル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−N−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)アセトアミド
−N−[4−フルオロ−3−(ヒドロキシメチル)フェニル]−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−N−(3−シクロプロピルフェニル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−N−(2−ヒドロキシフェニル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−N−[3−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−N−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]プロパンアミド
−N−(2,3−ジメチルフェニル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−N−(2−フルオロ−3−メチルフェニル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−N−(1,3−ベンゾオキサゾール−4−イル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]−N−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]アセトアミド
−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]−N−[3−(プロパン−2−イルオキシ)フェニル]アセトアミド
−N−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−2−メチルプロパン−2−イル {2−[3−({[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセチル}アミノ)フェニル]エチル}カルバマート
−N−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−N−(3−エチニルフェニル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−N−[3−(シクロペンチルオキシ)フェニル]−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−N−(4−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−2−[2−(2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル)−2−オキソエチル]−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
−N−(3−シクロプロピル−4−フルオロフェニル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]−N−(2,3,4−トリフルオロフェニル)アセトアミド
−N−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−N−[3−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル]−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−N−(3−ヨードフェニル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−メチル 2−フルオロ−5−({[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセチル}アミノ)ベンゾアート
−N−(3−エトキシフェニル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−N−(2,4−ジフルオロ−3−メトキシフェニル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]−N−(2,4,5−トリフルオロフェニル)アセトアミド
−N−(3,5−ジクロロ−4−フルオロフェニル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−2−[2−(2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル)−2−オキソエチル]−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
−N−(4−フルオロ−3−ニトロフェニル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−2−フルオロ−5−({[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセチル}アミノ)安息香酸
−N−(5−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−N−(2−ブロモ−4−フルオロフェニル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−N−(4−フルオロフェニル)−2−[1−メチル−4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−2−[1−メチル−4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−N−(3−ブロモフェニル)−2−[1−メチル−4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−2−[1−エチル−4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]−N−(4−フルオロフェニル)アセトアミド
−N−(1H−インドール−4−イル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−N−(4−フルオロフェニル)−3−メチル−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]ブタンアミド
−N−[4−フルオロ−3−(メトキシメチル)フェニル]−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−N−(4−フルオロ−3−ヨードフェニル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]−N−[3−(1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ)フェニル]アセトアミド
−N−[3−(ジフルオロメチル)−4−フルオロフェニル]−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−2,2−ジフルオロ−N−(4−フルオロフェニル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−N−(3,4−ジフルオロフェニル)−2−[1−メチル−4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−2−[2−(2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル)−2−オキソエチル]−3−メチル−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
−N−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−2−[1−メチル−4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−N−[4−フルオロ−3−(ヒドロキシメチル)フェニル]−2−[1−メチル−4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−N−(3−シクロプロピルフェニル)−2−[1−メチル−4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−N−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−2−[1−メチル−4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−N−(1−ベンゾフル−4−イル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−2−[1−メチル−4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]−N−フェニルアセトアミド
−N−(3−シクロプロピル−4−フルオロフェニル)−2−[1−メチル−4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−N−(3−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−2−[2−(4−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル)−2−オキソエチル]−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
−2−[2−(4−クロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル)−2−オキソエチル]−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
−N−(3−エチニル−4−フルオロフェニル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−2−[2−(4−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル)−2−オキソエチル]−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
−2−[2−(4,6−ジフルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル)−2−オキソエチル]−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
−N−(4−フルオロ−3−ヨードフェニル)−2−(1−メチル−4−モルホリン−4−イル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル)アセトアミド
−2−[2−(4,5−ジフルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル)−2−オキソエチル]−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
−2−[2−(6−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル)−2−オキソエチル]−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
−2−[2−(2−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル)−2−オキソエチル]−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
−N−[3−(ジフルオロメチル)−4−フルオロフェニル]−2−[1−メチル−4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−2−[1−メチル−4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)アセトアミド
−N−(1−メチル−1H−インドール−4−イル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−2−[2−(4−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル)−2−オキソエチル]−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
−2−[2−(3−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル)−2−オキソエチル]−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
−2−[2−(4−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル)−2−オキソエチル]−3−メチル−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
−2−[2−(5−フルオロ−2,3−ジヒドロインドール−1−イル)−2−オキソエチル]−6−モルホリン−4−イル−3H−ピリミジン−4−オン
−2−[2−(4−クロロ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル)−2−オキソエチル]−3−メチル−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
−N−(1−ベンゾチオフェン−4−イル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−2−{2−[2−(ヒドロキシメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル]−2−オキソエチル}−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]−N−{2−[2−(ピペリジン−1−イル)エトキシ]フェニル}アセトアミド
−N−[2−(2−メトキシエトキシ)フェニル]−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−2−[2−(4−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル)−2−オキソエチル]−3−メチル−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
−2−[2−(4−メトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル)−2−オキソエチル]−3−メチル−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
−2−[2−(3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)−2−オキソエチル]−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]−N−{2−[2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ]フェニル}アセトアミド
−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]−N−[2−(ピリジン−3−イルメトキシ)フェニル]アセトアミド
−3−メチル−2−[2−(4−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル)−2−オキソエチル]−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
−2−(2−{3−[(ジメチルアミノ)メチル]−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル}−2−オキソエチル)−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
−2−[2−(4−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル)−2−オキソエチル]−3−メチル−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
−2−{2−[(2S)−2−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル]−2−オキソエチル}−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
−2−{2−[(2R)−2−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル]−2−オキソエチル}−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
−3−メチル−2−[2−(3−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル)−2−オキソエチル]−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
−2−{2−[2−(メトキシメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル]−2−オキソエチル}−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
−2−[2−(4−エトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル)−2−オキソエチル]−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
−1−{[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセチル}−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−2−カルボキサミド
−3−メチル−2−[2−(2−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル)−2−オキソエチル]−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
−2−[2−(6−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル)−2−オキソエチル]−3−メチル−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
−2−{2−[(3S)−3−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル]−2−オキソエチル}−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
−2−{2−[(3R)−3−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル]−2−オキソエチル}−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
−2−[2−(5,6−ジフルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル)−2−オキソエチル]−3−メチル−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
−2−[2−(4,5−ジフルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル)−2−オキソエチル]−3−メチル−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
−2−[2−(1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)−2−オキソエチル]−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
−N−(1−ベンゾチオフェン−4−イル)−2−[1−メチル−4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−2−[2−(5−クロロ−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)−2−オキソエチル]−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
−2−{2−[4−(ヒドロキシメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル]−2−オキソエチル}−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
−N−[4−フルオロ−2−(ピペリジン−4−イルメトキシ)フェニル]−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−2−[2−(5−クロロ−2,3−ジヒドロインドール−1−イル)−2−オキソエチル]−6−モルホリン−4−イル−3H−ピリミジン−4−オン
−2−[2−(4−ブロモ−2,3−ジヒドロインドール−1−イル)−2−オキソエチル]−6−モルホリン−4−イル−3H−ピリミジン−4−オン
−2−(2−{(3S)−3−[(ジメチルアミノ)メチル]−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル}−2−オキソエチル)−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
−2−(2−{(3R)−3−[(ジメチルアミノ)メチル]−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル}−2−オキソエチル)−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
−N−[4−フルオロ−2−(2−メトキシエトキシ)フェニル]−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−N−(1H−ベンゾイミダゾール−4−イル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−メチル 2−ヒドロキシ−3−({[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセチル}アミノ)ベンゾアート
−2−[2−(4−メトキシ−2,3−ジヒドロインドール−1−イル)−2−オキソエチル]−6−モルホリン−4−イル−3H−ピリミジン−4−オン
−N−(3−ブロモ−2−ヒドロキシフェニル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−N−(3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−8−イル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−メチル 5−フルオロ−2−({[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセチル}アミノ)ベンゾアート
−2−(2−{3−[(ジエチルアミノ)メチル]−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル}−2−オキソエチル)−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
−2−[2−(2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル)−2−オキソエチル]−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
−2−[2−(5,6−ジフルオロ−2,3−ジヒドロインドール−1−イル)−2−オキソエチル]−6−モルホリン−4−イル−3H−ピリミジン−4−オン
−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]−N−(1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−8−イル)アセトアミド
−2−[2−(8−クロロ−2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル)−2−オキソエチル]−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
−N−(2−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−N−(2−ヒドロキシ−3−ニトロフェニル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−N−(3−シアノ−2−ヒドロキシフェニル)−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−N−[2−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−[4−(モルホリン−4−イル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル]アセトアミド
−2−[2−(3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル)−2−オキソエチル]−6−(モルホリン−4−イル)ピリミジン−4(3H)−オン
前記式(I)の化合物の無機酸もしくは有機酸との、または無機塩基もしくは有機塩基との付加塩。 - 請求項1から3のいずれか一項の記載の式(I)の化合物、または前記式(I)の化合物の無機もしくは有機の酸との、または無機もしくは有機の塩基との医薬的に許容される付加塩を含有する医薬組成物。
- 請求項3に記載の式(I)の化合物、または前記式(I)の化合物の無機もしくは有機の酸との、または無機もしくは有機の塩基との医薬的に許容される付加塩を含有する医薬組成物。
- 医薬的組成物であって、活性成分として、請求項1から3のいずれか一項に記載の式(I)の化合物またはこの化合物の医薬的に許容される塩のうち少なくとも1つ、および医薬的に許容される担体を含む、医薬的組成物。
- 癌の処置用の、請求項7から9のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 固形腫瘍または液性腫瘍の処置用の、請求項7から9のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 細胞毒性剤に対して耐性の癌の処置用の、請求項7から9のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 原発性腫瘍および/または転移の処置用の、請求項7から9のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 胃癌、肝臓癌、腎臓癌、卵巣癌、結腸癌、前立腺癌、子宮内膜癌および肺癌(NSCLCおよびSCLC)、グリア芽細胞腫、甲状腺癌、膀胱癌および乳癌における、黒色腫における、リンパ腫または骨髄造血系腫瘍における、肉腫における、脳、喉頭およびリンパ系の癌、骨肉腫および膵臓癌における、ならびに過誤腫における治療用の、請求項13に記載の医薬組成物。
- 癌の化学療法用の、請求項7から9のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 単独または組み合わせでの癌の化学療法用の、請求項7から9のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- AKT(PKB)リン酸化阻害用の、請求項7から9のいずれか一項に記載の医薬組成物。
Applications Claiming Priority (7)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR0903239A FR2947547B1 (fr) | 2009-07-02 | 2009-07-02 | Nouveaux derives de (6-oxo-1,6-dihydro-pyrimidin-2-yl)-amide, leur preparation et leur utilisation pharmaceutique comme inhibiteurs de phosphorylation d'akt (pkb) |
FR0903239 | 2009-07-02 | ||
US24110009P | 2009-09-10 | 2009-09-10 | |
US61/241,100 | 2009-09-10 | ||
FR0957070 | 2009-10-09 | ||
FR0957070A FR2951169B1 (fr) | 2009-10-09 | 2009-10-09 | Nouveaux derives de (6-oxo-1,6-dihydro-pyrimidin-2-yl)-amide, leur preparation et leur utilisation pharmaceutique comme inhibiteurs de phosphorylation d'akt(pkb) |
PCT/FR2010/051375 WO2011001114A1 (fr) | 2009-07-02 | 2010-07-01 | Nouveaux derives de (6-oxo-1,6-dihydro-pyrimidin-2-yl)-amide, leur preparation et leur utilisation pharmaceutique comme inhibiteurs de phosphorylation d'akt(pkb) |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2012531464A JP2012531464A (ja) | 2012-12-10 |
JP5680638B2 true JP5680638B2 (ja) | 2015-03-04 |
Family
ID=42635553
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2012518120A Expired - Fee Related JP5680638B2 (ja) | 2009-07-02 | 2010-07-01 | 新規な(6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル)アミド誘導体、この調製およびakt(pkb)リン酸化インヒビターとしてのこの医薬的な使用 |
Country Status (37)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US8791255B2 (ja) |
EP (1) | EP2448927B1 (ja) |
JP (1) | JP5680638B2 (ja) |
KR (1) | KR20120106714A (ja) |
CN (1) | CN102548970B (ja) |
AR (1) | AR077364A1 (ja) |
AU (1) | AU2010267816B2 (ja) |
CA (1) | CA2767064C (ja) |
CL (1) | CL2012000003A1 (ja) |
CO (1) | CO6480974A2 (ja) |
CR (1) | CR20110703A (ja) |
DK (1) | DK2448927T3 (ja) |
DO (1) | DOP2011000407A (ja) |
EA (1) | EA021088B1 (ja) |
EC (1) | ECSP12011570A (ja) |
ES (1) | ES2464125T3 (ja) |
HK (1) | HK1169110A1 (ja) |
HN (1) | HN2011003482A (ja) |
HR (1) | HRP20140478T1 (ja) |
IL (2) | IL217295A (ja) |
MA (1) | MA33501B1 (ja) |
ME (1) | ME01885B (ja) |
MX (1) | MX2012000094A (ja) |
MY (1) | MY153042A (ja) |
NI (1) | NI201200002A (ja) |
NZ (1) | NZ597579A (ja) |
PE (1) | PE20120640A1 (ja) |
PL (1) | PL2448927T3 (ja) |
PT (1) | PT2448927E (ja) |
RS (1) | RS53317B (ja) |
SG (2) | SG177469A1 (ja) |
SI (1) | SI2448927T1 (ja) |
SM (1) | SMT201400084B (ja) |
TW (1) | TWI466883B (ja) |
UY (1) | UY32755A (ja) |
WO (1) | WO2011001114A1 (ja) |
ZA (1) | ZA201200026B (ja) |
Families Citing this family (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2969609B1 (fr) * | 2010-12-28 | 2013-02-08 | Sanofi Aventis | Nouveaux derives de 6-oxo-dihydro-pyrimidine, leur preparation et leur utilisation pharmaceutique comme inhibiteurs de phosphorylation d'akt(pkb) |
FR2969614A1 (fr) * | 2010-12-28 | 2012-06-29 | Sanofi Aventis | Nouveaux derives de pyrimidinones, leur preparation et leur utilisation pharmaceutique comme inhibiteurs de phosphorylation d'akt(pkb) |
FR2969610B1 (fr) * | 2010-12-28 | 2013-04-05 | Sanofi Aventis | Nouveaux derives de (6-oxo-1,6-dihydro-pyrimidin-2-yl)-indolinamide, leur preparation et leur utilisation pharmaceutique comme inhibiteurs de phosphorylation d'akt(pkb) |
DK2658844T3 (en) | 2010-12-28 | 2017-02-06 | Sanofi Sa | HIS UNKNOWN PYRIMIDINE DERIVATIVES, PREPARING THEREOF AND PHARMACEUTICAL USE THEREOF AS ACTIVE (PKB) PHOSPHORATION INHIBITORS |
US20140309221A1 (en) * | 2011-02-11 | 2014-10-16 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Method of inhibiting hamartoma tumor cells |
EP2570127A1 (en) * | 2011-09-16 | 2013-03-20 | Sanofi | Compositions and methods for treating cancer using PI3KB beta inhibitor and MAPK pathway inhibitor, including MEK and RAF inhibitors |
CN105188707A (zh) | 2013-03-15 | 2015-12-23 | 赛诺菲 | 包含PI3Kβ抑制剂和RAF抑制剂以克服癌细胞抵抗的抗肿瘤组合物 |
BR112015025101A2 (pt) | 2013-04-05 | 2017-07-18 | Sanofi Sa | composição antitumoral que compreende um inibidor pi3kbeta-seletivo e um inibidor pi3kalfa-seletivo |
CA2966224C (en) | 2014-12-02 | 2019-05-07 | Halliburton Energy Services, Inc. | Liquefied natural gas vaporizer for downhole oil or gas applications |
Family Cites Families (21)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TWI241298B (en) * | 1998-09-25 | 2005-10-11 | Mitsubishi Chem Corp | Pyrimidone derivatives |
AU770600B2 (en) | 1999-10-07 | 2004-02-26 | Amgen, Inc. | Triazine kinase inhibitors |
CA2398163C (en) | 2000-01-24 | 2011-02-22 | Kinacia Pty Ltd. | Therapeutic morpholino-substituted compounds |
GB0119865D0 (en) | 2001-08-14 | 2001-10-10 | Cancer Res Campaign Tech | DNA-PK inhibitors |
US7365069B2 (en) * | 2002-04-10 | 2008-04-29 | Bexel Pharmaceuticals Inc. | Pyrimidone derivatives |
NZ538420A (en) | 2002-08-16 | 2007-06-29 | Kinacia Pty Ltd | Inhibition of phosphoinositide 3-kinase beta |
US20090227587A1 (en) * | 2003-10-31 | 2009-09-10 | Warner-Lambert Company Llc | Pyrimidines as inhibitors of phosphoinositide-3-kinases (PI3K) |
GB0415365D0 (en) | 2004-07-09 | 2004-08-11 | Astrazeneca Ab | Pyrimidine derivatives |
AR054438A1 (es) | 2005-04-15 | 2007-06-27 | Kudos Pharm Ltd | Inhibidores de adn -pk |
WO2006126010A2 (en) | 2005-05-26 | 2006-11-30 | Kudos Pharmaceuticals Limited | Use of dna-pk inhibition to sensitise atm deficient cancers to dna-damaging cancer therapies |
US7700592B2 (en) | 2005-08-25 | 2010-04-20 | Schering Corporation | α2C adrenoreceptor agonists |
GB0520657D0 (en) | 2005-10-11 | 2005-11-16 | Ludwig Inst Cancer Res | Pharmaceutical compounds |
US7745477B2 (en) | 2006-02-07 | 2010-06-29 | Hoffman-La Roche Inc. | Heteroaryl and benzyl amide compounds |
WO2008064244A2 (en) | 2006-11-20 | 2008-05-29 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Phosphoinositide modulation for the treatment of neurodegenerative diseases |
WO2008148074A2 (en) | 2007-05-24 | 2008-12-04 | Research Foundation Of State University Of New York | Inhibitors of mtor and methods of treatment using same |
AU2008273889B2 (en) | 2007-07-09 | 2012-03-08 | Astrazeneca Ab | Trisubstituted pyrimidine derivatives for the treatment of proliferative diseases |
WO2009007751A2 (en) | 2007-07-09 | 2009-01-15 | Astrazeneca Ab | Trisubstituted pyrimidine derivatives for the treatment of proliferative diseases |
CN101809002B (zh) | 2007-07-09 | 2013-03-27 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 用于与mtor激酶和/或pi3k相关的疾病中的吗啉代嘧啶衍生物 |
JP2010533159A (ja) * | 2007-07-09 | 2010-10-21 | アストラゼネカ アクチボラグ | 化合物947 |
AR074072A1 (es) | 2008-11-11 | 2010-12-22 | Lilly Co Eli | Compuesto de imidazol -piperidin -pirrol-pirimidin-6-ona, composicion farmaceutica que lo comprende y su uso para preparar un medicamento util para tratar el glioblastoma multiforme |
US8283372B2 (en) | 2009-07-02 | 2012-10-09 | Tetralogic Pharmaceuticals Corp. | 2-(1H-indol-3-ylmethyl)-pyrrolidine dimer as a SMAC mimetic |
-
2010
- 2010-07-01 EP EP10742014.3A patent/EP2448927B1/fr active Active
- 2010-07-01 PT PT107420143T patent/PT2448927E/pt unknown
- 2010-07-01 CA CA2767064A patent/CA2767064C/fr not_active Expired - Fee Related
- 2010-07-01 PL PL10742014T patent/PL2448927T3/pl unknown
- 2010-07-01 KR KR1020127002839A patent/KR20120106714A/ko active IP Right Grant
- 2010-07-01 SI SI201030607T patent/SI2448927T1/sl unknown
- 2010-07-01 ES ES10742014.3T patent/ES2464125T3/es active Active
- 2010-07-01 DK DK10742014.3T patent/DK2448927T3/da active
- 2010-07-01 MA MA34593A patent/MA33501B1/fr unknown
- 2010-07-01 WO PCT/FR2010/051375 patent/WO2011001114A1/fr active Application Filing
- 2010-07-01 ME MEP-2014-62A patent/ME01885B/me unknown
- 2010-07-01 SG SG2011097938A patent/SG177469A1/en unknown
- 2010-07-01 MY MYPI2011006377 patent/MY153042A/en unknown
- 2010-07-01 SG SG10201402867TA patent/SG10201402867TA/en unknown
- 2010-07-01 AU AU2010267816A patent/AU2010267816B2/en not_active Ceased
- 2010-07-01 CN CN201080039214.XA patent/CN102548970B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2010-07-01 EA EA201270111A patent/EA021088B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2010-07-01 NZ NZ597579A patent/NZ597579A/xx not_active IP Right Cessation
- 2010-07-01 PE PE2012000004A patent/PE20120640A1/es not_active Application Discontinuation
- 2010-07-01 AR ARP100102350A patent/AR077364A1/es unknown
- 2010-07-01 JP JP2012518120A patent/JP5680638B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2010-07-01 MX MX2012000094A patent/MX2012000094A/es active IP Right Grant
- 2010-07-01 RS RS20140306A patent/RS53317B/en unknown
- 2010-07-02 UY UY0001032755A patent/UY32755A/es not_active Application Discontinuation
- 2010-07-02 TW TW99121906A patent/TWI466883B/zh not_active IP Right Cessation
-
2011
- 2011-12-21 CR CR20110703A patent/CR20110703A/es unknown
- 2011-12-26 DO DO2011000407A patent/DOP2011000407A/es unknown
- 2011-12-27 US US13/338,011 patent/US8791255B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2011-12-29 CO CO11180700A patent/CO6480974A2/es active IP Right Grant
- 2011-12-29 IL IL217295A patent/IL217295A/en not_active IP Right Cessation
- 2011-12-30 HN HN2011003482A patent/HN2011003482A/es unknown
-
2012
- 2012-01-01 IL IL217321A patent/IL217321A0/en unknown
- 2012-01-02 CL CL2012000003A patent/CL2012000003A1/es unknown
- 2012-01-03 ZA ZA2012/00026A patent/ZA201200026B/en unknown
- 2012-01-03 EC EC2012011570A patent/ECSP12011570A/es unknown
- 2012-01-05 NI NI201200002A patent/NI201200002A/es unknown
- 2012-10-05 HK HK12109790.9A patent/HK1169110A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2014
- 2014-05-28 HR HRP20140478AT patent/HRP20140478T1/hr unknown
- 2014-06-23 US US14/312,124 patent/US8993565B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2014-06-26 SM SM201400084T patent/SMT201400084B/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5680638B2 (ja) | 新規な(6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−2−イル)アミド誘導体、この調製およびakt(pkb)リン酸化インヒビターとしてのこの医薬的な使用 | |
US9133168B2 (en) | Pyrimidine derivatives, preparation thereof, and pharmaceutical use thereof as akt(pkb) phosphorylation inhibitors | |
AU2017245469B2 (en) | Aminopyrimidine derivatives for use as modulators of kinase activity | |
JP5680639B2 (ja) | 新規6−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−(3h)−オン誘導体、およびakt(pkb)リン酸化阻害剤としてのこの医薬調製物 | |
FR2951169A1 (fr) | Nouveaux derives de (6-oxo-1,6-dihydro-pyrimidin-2-yl)-amide, leur preparation et leur utilisation pharmaceutique comme inhibiteurs de phosphorylation d'akt(pkb) | |
FR2947547A1 (fr) | Nouveaux derives de (6-oxo-1,6-dihydro-pyrimidin-2-yl)-amide, leur preparation et leur utilisation pharmaceutique comme inhibiteurs de phosphorylation d'akt (pkb) | |
FR2969611A1 (fr) | Nouveaux derives de thiazoles, leur preparation et leur utilisation pharmaceutique comme inhibiteurs de phosphorylation d'akt(pkb) | |
OA16228A (fr) | Nouveaux dérivés de (6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl)-amide, leur préparation et leur utilisation pharmaceutique comme inhibiteurs de phosphorylation d'AKT(PKB). | |
FR2969614A1 (fr) | Nouveaux derives de pyrimidinones, leur preparation et leur utilisation pharmaceutique comme inhibiteurs de phosphorylation d'akt(pkb) | |
FR2951170A1 (fr) | Nouveaux derives de 1h-pyrimidin-2-one, leur preparation et leur utilisation pharmaceutique comme inhibiteurs de phosphorylation d'akt(pkb) | |
FR2947548A1 (fr) | Nouveaux derives de 1h-pyrimidin-2-one, leur preparation pharmaceutique comme inhibiteurs de phosphorylation d'akt(pkb) | |
FR2969609A1 (fr) | Nouveaux derives de 6-oxo-dihydro-pyrimidine, leur preparation et leur utilisation pharmaceutique comme inhibiteurs de phosphorylation d'akt(pkb) | |
FR2969608A1 (fr) | Nouveaux derives de (5-halo-6-oxo-1,6-dihydro-pyrimidin-2-yl)-amide, leur preparation et leur utilisation pharmaceutique comme inhibiteurs de phosphorylation d'akt(pkb) | |
FR2969610A1 (fr) | Nouveaux derives de (6-oxo-1,6-dihydro-pyrimidin-2-yl)-indolinamide, leur preparation et leur utilisation pharmaceutique comme inhibiteurs de phosphorylation d'akt(pkb) | |
FR2947551A1 (fr) | Nouveaux derives de 1,2,3,4-tetrahydro-pyrimido{1,2-a)pyrimidin-6-one, leur preparation et leur utilisation pharmaceutique comme inhibiteurs de phosphorylation d'akt (pkb) |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20130626 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A132 Effective date: 20140708 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20141002 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20141009 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20141113 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20141209 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20150107 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5680638 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |