JP5677634B2 - 1,6−ジアザビシクロ[3,2,1]オクタン−7−オン誘導体および細菌感染の処置におけるそれらの使用 - Google Patents
1,6−ジアザビシクロ[3,2,1]オクタン−7−オン誘導体および細菌感染の処置におけるそれらの使用 Download PDFInfo
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Description
本出願は、2011年8月30日に出願のインド特許仮出願第2424/MUM/2011号の利益を主張する。この出願の開示は、参照によりその全体が、本明細書に完全に再び記載されたごとく、本明細書に組み込まれる。特許、特許出願、および明細書中で引用される文献を含むすべての参考文献は、参照によりその全体が本明細書に明白に組み込まれる。
本発明は、窒素含有複素環式化合物、それらの調製、ならびに細菌感染の予防および/または処置におけるそれらの使用に関する。
いくつかの抗菌剤が、先行技術において記載されている(例えば、PCT国際出願番号PCT/US2010/060923、PCT/EP2010/067647、PCT/US2010/052109、PCT/US2010/048109、PCT/GB2009/050609号、PCT/EP2009/056178、およびPCT/US2009/041200を参照)。しかし、既知の抗菌剤に対して耐性を示す細菌に起因するものを含む細菌感染を予防および/または処置するための強力な抗菌剤に対する必要性が相変わらず存在する。
したがって、窒素含有複素環式化合物、これらの化合物の調製方法、これらの化合物を含む医薬組成物、およびこれらの化合物を使用して対象における細菌感染を処置または予防する方法が提供される。
Qは、ヘテロアリールであり、
R1は、
(a)水素、
(b)(CO)n−R3、または
(c)COOR4
であり、
nは、0、1または2であり、
R2は、
(a)SO3M、
(b)SO2NH2、
(c)PO3M、
(d)CH2COOM、
(e)CF2COOM、
(f)CHFCOOM、または
(g)CF3
であり、
Mは、水素またはカチオンであり、
(a)水素、
(b)ハロゲン、OR5、CN、COOR5、CONR6R7、NR6R7、NR5COR8、NR5CONR6R7、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、シクロアルキルもしくはアリールから独立に選択される1つもしくは複数の置換基で置換されていてもよいC1−C6アルキル、
(c)CN、
(d)NR6R7、
(e)CONR6R7、
(f)NHCONR6R7、
(h)C1−C6アルキル、OR5、NR6R7、ハロゲン、CN、CONR6R7、SO2−アルキル、SO2−アリール、OSO2−アルキル、OSO2−アリールもしくはNHCONR6R7から独立に選択される1つもしくは複数の置換基で置換されていてもよいヘテロシクリル、
(i)C1−C6アルキル、OR5、NR6R7、ハロゲン、CN、CONR6R7、SO2−アルキル、SO2−アリール、OSO2−アルキル、OSO2−アリールもしくはNHCONR6R7から独立に選択される1つもしくは複数の置換基で置換されていてもよいヘテロアリール、
(j)C1−C6アルキル、OR5、NR6R7、ハロゲン、CN、CONR6R7、SO2−アルキル、SO2−アリール、OSO2−アルキル、OSO2−アリールもしくはNHCONR6R7から独立に選択される1つもしくは複数の置換基で置換されていてもよいシクロアルキル、
(k)C1−C6アルキルで置換されているシクロアルキルであって、C1−C6アルキルがOR5、NR6R7、ハロゲン、CNもしくはCONR6R7から独立に選択される1つもしくは複数の置換基でさらに置換されている、シクロアルキル、または
(l)OR8
であり、
(a)水素、
(b)ハロゲン、OR5、CN、COOR5、CONR6R7、NR6R7、NR5COR8、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、シクロアルキルもしくはアリールから独立に選択される1つもしくは複数の置換基で置換されていてもよいC1−C6アルキル、
(c)C1−C6アルキル、OR5、NR6R7、ハロゲン、CN、CONR6R7、SO2−アルキル、SO2−アリール、OSO2−アルキル、OSO2−アリールもしくはNHCONR6R7から独立に選択される1つもしくは複数の置換基で置換されていてもよいアリール、
(d)C1−C6アルキル、OR5、NR6R7、ハロゲン、CN、CONR6R7、SO2−アルキル、SO2−アリール、OSO2−アルキル、OSO2−アリールもしくはNHCONR6R7から独立に選択される1つもしくは複数の置換基で置換されていてもよいヘテロシクリル、
(e)C1−C6アルキル、OR5、NR6R7、ハロゲン、CN、CONR6R7、SO2−アルキル、SO2−アリール、OSO2−アルキル、OSO2−アリールもしくはNHCONR6R7から独立に選択される1つもしくは複数の置換基で置換されていてもよいヘテロアリール、または
(f)C1−C6アルキル、OR5、NR6R7、ハロゲン、CN、CONR6R7、SO2−アルキル、SO2−アリール、OSO2−アルキル、OSO2−アリールもしくはNHCONR6R7から独立に選択される1つもしくは複数の置換基で置換されていてもよいシクロアルキル
であり、
(a)水素、または
(b)ハロゲン、CN、CONR6R7、NR6R7、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、シクロアルキルもしくはアリールから独立に選択される1つもしくは複数の置換基で置換されていてもよいC1−C6アルキル
であり、
(a)水素、
(b)ハロゲン、OR5、CN、COOR5、CONR5R8、NR5R8、NR5COR8、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、シクロアルキルもしくはアリールから独立に選択される1つもしくは複数の置換基で置換されていてもよいC1−C6アルキル、
(c)C1−C6アルキル、OR5、NR5R8、ハロゲン、CN、CONR5R8、SO2−アルキル、SO2−アリール、OSO2−アルキル、OSO2−アリールもしくはNHCONR5R8から独立に選択される1つもしくは複数の置換基で置換されていてもよいアリール、
(d)C1−C6アルキル、OR5、NR5R8、ハロゲン、CN、CONR5R8、SO2−アルキル、SO2−アリール、OSO2−アルキル、OSO2−アリールもしくはNHCONR5R8から独立に選択される1つもしくは複数の置換基で置換されていてもよいヘテロシクリル、
(f)C1−C6アルキル、OR5、NR5R8、ハロゲン、CN、CONR5R8、SO2−アルキル、SO2−アリール、OSO2−アルキル、OSO2−アリールもしくはNHCONR5R8から独立に選択される1つもしくは複数の置換基で置換されていてもよいシクロアルキル
であるか、または
(g)R6およびR7は、一緒になって4〜7員環状を形成している]
別の一般的態様では、対象における細菌感染を予防または処置するための方法であって、薬学的有効量の式(I)の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を前記対象に投与するステップを含む方法が提供される。
別の一般的態様では、対象における細菌感染を予防または処置するための方法であって、前記感染が1種または複数のβ−ラクタマーゼ酵素を産生する細菌に起因し、薬学的有効量の式(I)の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を前記対象に投与するステップを含む方法が提供される。
別の一般的態様では、対象における細菌感染を予防または処置するための方法であって、式(I)の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を含む薬学的有効量の医薬組成物を前記対象に投与するステップを含む方法が提供される。
さらに別の一般的態様では、対象における細菌感染を予防または処置するための方法であって、前記感染が1種または複数のβ−ラクタマーゼ酵素を産生する細菌に起因し、式(I)の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を含む薬学的有効量の医薬組成物を前記対象に投与するステップを含む方法が提供される。
別の一般的態様では、(a)式(I)の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩と、(b)少なくとも1種の抗菌剤またはその薬学的に許容される誘導体とを含む医薬組成物が提供される。
別の一般的態様では、(a)式(I)の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩と、(b)スルバクタム、タゾバクタム、クラブラン酸またはそれらの薬学的に許容される誘導体から選択される少なくとも1種のβ−ラクタマーゼ阻害剤と、(c)少なくとも1種の抗菌剤またはその薬学的に許容される誘導体とを含む医薬組成物が提供される。
さらに別の一般的態様では、対象における細菌感染を予防または処置するための方法であって、前記感染が1種または複数のβ−ラクタマーゼ酵素を産生する細菌に起因し、(a)式(I)の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩と、(b)スルバクタム、タゾバクタム、クラブラン酸またはそれらの薬学的に許容される誘導体から選択される少なくとも1種のβ−ラクタマーゼ阻害剤とを含む薬学的有効量の医薬組成物を前記対象に投与するステップを含む方法が提供される。
さらに別の一般的態様では、対象における細菌感染を予防または処置するための方法であって、前記感染が1種または複数のβ−ラクタマーゼ酵素を産生する細菌に起因し、(a)式(I)の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩と、(b)少なくとも1種の抗菌剤またはその薬学的に許容される誘導体とを含む薬学的有効量の医薬組成物を前記対象に投与するステップを含む方法が提供される。
さらに別の一般的態様では、対象における細菌感染を予防または処置するための方法であって、前記感染が1種または複数のβ−ラクタマーゼ酵素を産生する細菌に起因し、(a)式(I)の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩と、(b)スルバクタム、タゾバクタム、クラブラン酸またはそれらの薬学的に許容される誘導体から選択される少なくとも1種のβ−ラクタマーゼ阻害剤と、(c)少なくとも1種の抗菌剤またはその薬学的に許容される誘導体とを含む薬学的有効量の医薬組成物を前記対象に投与するステップを含む方法が提供される。
さらに別の一般的態様では、対象における細菌感染を予防または処置するための方法であって、前記感染が1種または複数のβ−ラクタマーゼ酵素を産生する細菌に起因し、薬学的有効量の(a)式(I)の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩と、(b)スルバクタム、タゾバクタム、クラブラン酸またはそれらの薬学的に許容される誘導体から選択される少なくとも1種のβ−ラクタマーゼ阻害剤とを前記対象に投与するステップを含む方法が提供される。
さらに別の一般的態様では、対象における細菌感染を予防または処置するための方法であって、前記感染が1種または複数のβ−ラクタマーゼ酵素を産生する細菌に起因し、薬学的有効量の(a)式(I)の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩と、(b)少なくとも1種の抗菌剤またはその薬学的に許容される誘導体とを前記対象に投与するステップを含む方法が提供される。
さらに別の一般的態様では、対象における細菌感染を予防または処置するための方法であって、前記感染が1種または複数のβ−ラクタマーゼ酵素を産生する細菌に起因し、薬学的有効量の(a)式(I)の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩と、(b)スルバクタム、タゾバクタム、クラブラン酸またはそれらの薬学的に許容される誘導体から選択される少なくとも1種のβ−ラクタマーゼ阻害剤と、(c)少なくとも1種の抗菌剤またはその薬学的に許容される誘導体とを前記対象に投与するステップを含む方法が提供される。
本発明の1つまたは複数の実施形態に関する詳細は、以下の説明において示される。本発明のその他の特徴、目的および利点は、特許請求の範囲を含む以下の説明から明らかとなるであろう。
本発明者らは、驚くべきことに、抗菌特性を有する新規な窒素含有複素環式化合物を発見した。
用語「シクロアルキル」は、本明細書中で使用する場合、3〜7員の環式炭化水素基を指す。シクロアルキル基は、1つまたは複数の二重または三重結合、あるいは二重結合と三重結合との組合せを組み込んでいてもよいが、芳香族性ではない。シクロアルキル基の典型的な非限定的例には、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサンおよびシクロヘプタンが含まれる。シクロアルキルは、非置換でも、1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。このような置換基の典型的な非限定的例には、C1−C6アルキル、ハロゲン、アルコキシ、CN、COOH、CONH2、OH、NH2、NHCOCH3、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール、SO2−アルキル、SO2−アリール、OSO2−アルキル、−OSO2−アリールなどが含まれる。
用語「ヘテロアリール」は、本明細書中で使用する場合、その中の1つまたは複数の炭素原子が窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子で置き換えられている、単環式または多環式芳香族炭化水素基を指す。ヘテロアリール基が1つを超えるヘテロ原子を含む場合、ヘテロ原子は、同一でも異なってもよい。ヘテロアリール基の典型的な非限定的例には、1,2,4−オキサジアゾール、1,3,4−オキサジアゾール、1,3,4−チアジアゾール、1,2,3,4−テトラゾール、1,3−オキサゾール、1,3−チアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、フラン、ピロール、チオフェン、イミダゾール、ピラゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンズイミダゾール、ベンゾキサゾール、ベンゾチアゾール、チアゾールなどが含まれる。ヘテロアリール基は、非置換でも、1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。このような置換基の典型的な非限定的例には、C1−C6アルキル、ハロゲン、アルコキシ、CN、COOH、CONH2、OH、NH2、NHCOCH3、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール、SO2−アルキル、SO2−アリール、OSO2−アルキル、OSO2−アリールなどが含まれる。
用語「置換されていてもよい」は、本明細書中で使用する場合、置換が、任意選択であり、それゆえ、非置換の原子および部分、ならびに置換されている原子および部分の双方を包含することを意味する。「置換されている」原子または部分とは、指定した原子または部分の通常的原子価を超えず、かつその置換が安定な化合物をもたらすとの条件で、指定した原子または部分上の任意の水素を、指定した置換基群から選択される基で置き換えることができることを示す。
用語「感染」または「細菌感染」は、本明細書中で使用する場合、その増殖が阻害されるなら、対象に利益をもたらすであろう、対象中または対象上への細菌の存在を包含する。かくして、用語「感染」は、細菌の存在を指すことに加え、望ましくない常在菌叢をも指す。用語「感染」は、細菌に起因する感染を含む。
用語「有効性」は、本明細書中で使用する場合、処置または組成物もしくは1種もしくは複数の薬学的活性成分が対象において所望の生物学的効果をもたらす能力を指す。例えば、組成物または抗菌剤の「抗菌有効性」は、該組成物または抗菌剤の、対象における微生物(例えば、細菌)感染を予防または処置する能力を指す。
用語「相乗的」または「相乗効果」は、本明細書中で使用する場合、2種以上の薬剤の相互作用であって、それらの組合せ効果がそれらの個々の効果を超えるものを指す。
用語「β−ラクタム系抗菌剤」は、本明細書中で使用する場合、抗菌特性を有し、かつそれらの分子構造中にβ−ラクタム核を含む化合物を指す。
用語「β−ラクタマーゼ」は、本明細書中で使用する場合、β−ラクタム環を破壊する任意の酵素またはタンパク質あるいは任意のその他の物質を指す。用語「β−ラクタマーゼ」は、細菌によって産生され、かつβ−ラクタム化合物中のβ−ラクタム環を部分的または完全に加水分解する能力を有する酵素を包含する。
用語「β−ラクタマーゼ阻害剤」は、本明細書中で使用する場合、1種または複数のβ−ラクタマーゼ酵素の活性を部分的または完全に阻害し得る化合物を指す。
用語「薬学的に許容される誘導体」は、本明細書中で使用する場合、対象への投与時に親化合物を(直接的または間接的に)提供し得る、本明細書に記載の化合物の薬学的に許容される塩、プロドラッグ、代謝産物、エステル、エーテル、水和物、多形体、溶媒和物、錯体、エナンチオマーまたは付加物を指し、また包含する。例えば、用語「抗菌剤またはその薬学的に許容される誘導体」は、対象への投与時に抗菌性化合物を(直接的または間接的に)提供し得る、該抗菌剤のすべての誘導体(塩、プロドラッグ、代謝産物、エステル、エーテル、水和物、多形体、溶媒和物、錯体、エナンチオマーまたは付加物など)を包含する。
一般に、用語「カチオン」は、Na、K、Mg、Ca、NH4 +、(CH3CH2)3N+などを包含する。
Qは、ヘテロアリールであり、
R1は、
(a)水素、
(b)(CO)n−R3、または
(c)COOR4
であり、
nは、0、1または2であり、
R2は、
(a)SO3M、
(b)SO2NH2、
(c)PO3M、
(d)CH2COOM、
(e)CF2COOM、
(f)CHFCOOM、または
(g)CF3
であり、
Mは、水素またはカチオンであり、
(a)水素、
(b)ハロゲン、OR5、CN、COOR5、CONR6R7、NR6R7、NR5COR8、NR5CONR6R7、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、シクロアルキルもしくはアリールから独立に選択される1つもしくは複数の置換基で置換されていてもよいC1−C6アルキル、
(c)CN、
(d)NR6R7、
(e)CONR6R7、
(f)NHCONR6R7、
(h)C1−C6アルキル、OR5、NR6R7、ハロゲン、CN、CONR6R7、SO2−アルキル、SO2−アリール、OSO2−アルキル、OSO2−アリールもしくはNHCONR6R7から独立に選択される1つもしくは複数の置換基で置換されていてもよいヘテロシクリル、
(i)C1−C6アルキル、OR5、NR6R7、ハロゲン、CN、CONR6R7、SO2−アルキル、SO2−アリール、OSO2−アルキル、OSO2−アリールもしくはNHCONR6R7から独立に選択される1つもしくは複数の置換基で置換されていてもよいヘテロアリール、
(k)C1−C6アルキルで置換されているシクロアルキルであって、C1−C6アルキルがOR5、NR6R7、ハロゲン、CNもしくはCONR6R7から独立に選択される1つもしくは複数の置換基でさらに置換されている、シクロアルキル、または
(l)OR8
であり、
(a)水素、
(b)ハロゲン、OR5、CN、COOR5、CONR6R7、NR6R7、NR5COR8、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、シクロアルキルもしくはアリールから独立に選択される1つもしくは複数の置換基で置換されていてもよいC1−C6アルキル、
(c)C1−C6アルキル、OR5、NR6R7、ハロゲン、CN、CONR6R7、SO2−アルキル、SO2−アリール、OSO2−アルキル、OSO2−アリールもしくはNHCONR6R7から独立に選択される1つもしくは複数の置換基で置換されていてもよいアリール、
(d)C1−C6アルキル、OR5、NR6R7、ハロゲン、CN、CONR6R7、SO2−アルキル、SO2−アリール、OSO2−アルキル、OSO2−アリールもしくはNHCONR6R7から独立に選択される1つもしくは複数の置換基で置換されていてもよいヘテロシクリル、
(e)C1−C6アルキル、OR5、NR6R7、ハロゲン、CN、CONR6R7、SO2−アルキル、SO2−アリール、OSO2−アルキル、OSO2−アリールもしくはNHCONR6R7から独立に選択される1つもしくは複数の置換基で置換されていてもよいヘテロアリール、または
(f)C1−C6アルキル、OR5、NR6R7、ハロゲン、CN、CONR6R7、SO2−アルキル、SO2−アリール、OSO2−アルキル、OSO2−アリールもしくはNHCONR6R7から独立に選択される1つもしくは複数の置換基で置換されていてもよいシクロアルキル
であり、
(a)水素、または
(b)ハロゲン、CN、CONR6R7、NR6R7、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、シクロアルキルもしくはアリールから独立に選択される1つもしくは複数の置換基で置換されていてもよいC1−C6アルキル
であり、
(a)水素、
(b)ハロゲン、OR5、CN、COOR5、CONR5R8、NR5R8、NR5COR8、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、シクロアルキルもしくはアリールから独立に選択される1つもしくは複数の置換基で置換されていてもよいC1−C6アルキル、
(c)C1−C6アルキル、OR5、NR5R8、ハロゲン、CN、CONR5R8、SO2−アルキル、SO2−アリール、OSO2−アルキル、OSO2−アリールもしくはNHCONR5R8から独立に選択される1つもしくは複数の置換基で置換されていてもよいアリール、
(d)C1−C6アルキル、OR5、NR5R8、ハロゲン、CN、CONR5R8、SO2−アルキル、SO2−アリール、OSO2−アルキル、OSO2−アリールもしくはNHCONR5R8から独立に選択される1つもしくは複数の置換基で置換されていてもよいヘテロシクリル、
(e)C1−C6アルキル、OR5、NR5R8、ハロゲン、CN、CONR5R8、SO2−アルキル、SO2−アリール、OSO2−アルキル、OSO2−アリールもしくはNHCONR5R8から独立に選択される1つもしくは複数の置換基で置換されていてもよいヘテロアリール、
(f)C1−C6アルキル、OR5、NR5R8、ハロゲン、CN、CONR5R8、SO2−アルキル、SO2−アリール、OSO2−アルキル、OSO2−アリールもしくはNHCONR5R8から独立に選択される1つもしくは複数の置換基で置換されていてもよいシクロアルキル
であるか、または
(g)R6およびR7は、一緒になって4〜7員環状を形成している]
トランス−硫酸モノ−[2−(5−アミノメチル−[1,3,4]−オキサジアゾール−2−イル)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]−オクタン−6−イル]エステル、
トランス−硫酸モノ−[2−(5−((S)−1−アミノ−エチル)−[1,3,4]−オキサジアゾール−2−イル)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]−オクタン−6−イル]エステル、
トランス−硫酸モノ−[2−(5−((R)−1−アミノ−エチル)−[1,3,4]−オキサジアゾール−2−イル)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]−オクタン−6−イル]エステル、
トランス−硫酸モノ−[2−(5−(ピペリジン−4−イル)−[1,3,4]−オキサジアゾール−2−イル)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]−オクタン−6−イル]エステル、
トランス−硫酸モノ−[2−(5−((S)−ピロリジン−2−イル)−[1,3,4]−オキサジアゾール−2−イル)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]−オクタン−6−イル]エステル、
トランス−硫酸モノ−[2−(5−(ピペラジン−1−イル−メチル)−[1,3,4]−オキサジアゾール−2−イル)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]−オクタン−6−イル]エステル、
トランス−硫酸モノ−[2−(5−(ピペリジン−4−イル)−[1,2,4]−オキサジアゾール−3−イル)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]−オクタン、
トランス−硫酸モノ−[2−(5−((R)−ピペリジン−3−イル)−[1,3,4]−オキサジアゾール−2−イル)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]−オクタン、
トランス−6−(スルホオキシ)−2−(5−メチル−[1,3,4]−オキサジアゾール−2−イル)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]−オクタンのナトリウム塩、
トランス−6−(スルホオキシ)−2−(5−エチル−[1,3,4]−オキサジアゾール−2−イル)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]−オクタンのナトリウム塩、
トランス−6−(スルホオキシ)−2−(5−トリフルオロメチル−[1,3,4]−オキサジアゾール−2−イル)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]−オクタンのナトリウム塩、
トランス−6−(スルホオキシ)−2−(5−(イソオキサゾール−3−イル)−[1,3,4]−オキサジアゾール−2−イル)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]−オクタンのナトリウム塩、
トランス−6−(スルホオキシ)−2−(5−(フラン−2−イル)−[1,3,4]−オキサジアゾール−2−イル)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]−オクタンのナトリウム塩、
トランス−6−(スルホオキシ)−2−(5−フェニル−[1,3,4]−オキサジアゾール−2−イル)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]−オクタンのナトリウム塩、
トランス−6−(スルホオキシ)−2−(5−(ピリジン−2−イル)−[1,3,4]−オキサジアゾール−2−イル)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]−オクタンのナトリウム塩、
トランス−6−(スルホオキシ)−2−(5−(6−カルボキサミド−ピリジン−2−イル)−[1,3,4]−オキサジアゾール−2−イル)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]−オクタンのナトリウム塩、
トランス−6−(スルホオキシ)−2−(5−(モルホリノ−4−メチル)−[1,3,4]−オキサジアゾール−2−イル)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]−オクタンのナトリウム塩、
トランス−硫酸モノ−[2−(5−(モルホリン−4−イル−カルボニル)−[1,3,4]−オキサジアゾール−2−イル)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]−オクタン−6−イル]エステルのナトリウム塩、
トランス−6−(スルホオキシ)−2−(5−メチル−[1,3,4]−チアジアゾール−2−イル)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]−オクタンのナトリウム塩、
トランス−6−(スルホオキシ)−2−(5−メチル−[1,2,4]−オキサジアゾール−3−イル)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]−オクタンのナトリウム塩、
トランス−6−(スルホオキシ)−2−(5−エトキシカルボニル−[1,2,4]−オキサジアゾール−3−イル)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]−オクタンのナトリウム塩、
トランス−6−(スルホオキシ)−2−(1−メチル−1H−[1,2,3,4]−テトラゾール−5−イル)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]−オクタンのナトリウム塩、
トランス−6−(スルホオキシ)−2−(3−エトキシカルボニル−[1,2,4]−オキサジアゾール−5−イル)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]−オクタンのナトリウム塩、
トランス−6−(スルホオキシ)−2−(5−カルボキサミド−[1,2,4]−オキサジアゾール−3−イル)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]−オクタンのナトリウム塩、
またはそれらの立体異性体もしくは薬学的に許容される塩が挙げられる。
一般に、1,3,4−オキサジアゾール基を含む本発明による化合物は、スキーム1に示す手順を利用して調製した。
典型的には、トランス−6−ベンジルオキシ−7−オキソ−1,6−ジアザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボン酸(1a、国際公開第2009/091856号中に開示されている)をアルキルもしくはアリールまたは適切に置換されたアリールもしくはアルキル酸ヒドラジドと、適切な溶媒(例えば、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、1,4−ジオキサン、またはクロロホルム)中、適切な塩基(例えば、N−メチルモルホリン、トリエチルアミン、またはジイソプロピルエチルアミン)およびN−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)の存在下に、適切なカップリング剤(例えば、EDC塩酸塩、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、またはピバロイル(pivalyl)クロリド)の存在下で、約−15℃〜60℃の範囲の温度で約1〜24時間反応させて、中間化合物(1b)を得た。
一部のその他の化合物は、Rがtert−ブトキシカルボニル基またはアルキルシリル基を含むなら、中間化合物(1e)を、溶媒の不在下または溶媒(例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、またはアセトニトリル)の存在下に約−10℃〜40℃の範囲の温度で約1〜14時間、トリフルオロ酢酸で処理することによって、双性イオンとして単離された。
中間化合物(2b)をローソン試薬と、適切な溶媒(例えば、トルエン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、またはN,N−ジメチルホルムアミド)中、25℃〜110℃の範囲の温度で約1〜24時間処理することによって、中間化合物(2b)の環化を実施して、1,3,4−チアジアゾール中間化合物(2c)を得た。
中間化合物(2d)を適切な試薬(例えば、ホスゲン溶液、ジホスゲン、またはチオホスゲン)を使用し、適切な溶媒(例えば、トルエン、クロロホルム、アセトニトリル)中、適切な塩基(例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N,N−ジメチルアミノピリジン)の存在下で約−5℃〜50℃の範囲の温度で約1〜24時間処理することによって、中間化合物(2d)の環化を達成して、環化された中間化合物(2e)を得た。
中間化合物(2f)を適切なスルホン化剤(例えば、ピリジン三酸化硫黄錯体またはN,N−ジメチルホルムアミド三酸化硫黄錯体)と、適切な溶媒(例えば、ピリジン、N,N−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、またはこれらの混合物)中、約0℃〜50℃の範囲の温度で約1〜24時間反応させることによって中間化合物(2f)をスルホン化して、スルホン酸のピリジン塩を得て、続いて、その塩を酢酸テトラブチルアンモニウムで処理して、スルホン酸テトラブチルアンモニウム塩中間化合物(2g)を得た。
一般に、1,2,4−オキサジアゾール−3−イル基を含む本発明による化合物は、スキーム3に記載の一般手順を利用して調製した。
中間体(3b)を無水トリフルオロ酢酸と、適切な溶媒(例えば、トルエン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、またはジクロロメタン)中、約−5℃〜35℃の範囲の温度で約1〜約24時間処理することによって、中間化合物(3b)の脱水を実施して、ニトリル中間化合物(3c)を得た。
中間化合物(3c)をヒドロキシルアミン塩酸塩と、適切な溶媒(例えば、メタノール、水、エタノール、またはこれらの混合物)中、約−5℃〜35℃の範囲の温度で約1〜24時間反応させて、アミドオキシム中間化合物(3d)を得た。
中間化合物(3e)をピリジン中で約1〜24時間還流させることによって、中間化合物(3e)の環化を実施して、環化された中間化合物(3f)を得た。
中間化合物(3f)を、適切な溶媒(例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、または水)中で適切な脱保護剤(例えば、トリフルオロ酢酸または塩酸)を使用して、約−25℃〜50℃の範囲の温度で約1〜24時間脱保護して、中間化合物(3g)を得た。
中間化合物(3g)を適切な試薬(例えば、ホスゲン溶液、ジホスゲン、またはトリホスゲン)と、適切な溶媒(例えば、トルエン、クロロホルム、またはアセトニトリル)中で適切な塩基(例えば、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン)の存在下に約−5℃〜50℃の範囲の温度で約1〜24時間処理することによって、中間化合物(3g)の環化を実施して、環化された中間化合物(3h)を得た。
中間化合物(3i)を適切なスルホン化剤(例えば、ピリジン三酸化硫黄錯体、またはN,N−ジメチルホルムアミド三酸化硫黄錯体)と、適切な溶媒(例えば、ピリジン、N,N−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、またはこれらの混合物)中、約−5℃〜50℃の範囲の温度で0.5〜24時間反応させることによって、中間化合物(3i)をスルホン化して、スルホン酸のピリジン塩を得て、続いて、その塩を酢酸テトラブチルアンモニウムで処理して、スルホン酸テトラブチルアンモニウム塩中間化合物(3j)を得た。
中間化合物(3j)をテトラヒドロフラン水溶液中のナトリウム型Dowex 50WX8 200樹脂の間を通過させること、続いて溶媒画分を真空下で蒸発させることによって、本発明の化合物を単離した。
スキーム−4により、トランス−5−ベンジルオキシアミノ−2−シアノ−ピペリジン−1−カルボン酸−1−tert−ブチルエステル化合物(3c)をアジ化ナトリウムと、適切な溶媒(例えば、トルエンまたはキシレン)中でトリエチルアミン塩酸塩の存在下に還流温度で約1〜12時間反応させて、テトラゾール中間化合物(4b)を得た。
一般に、1,2,4−オキサジアゾール−5−イル基を含む本発明による化合物は、スキーム5に記載の一般手順を利用して調製した。
スキーム−5により、トランス−6−ベンジルオキシ−7−オキソ−1,6−ジアザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボン酸化合物(1a)を適切に置換されたアリールまたはアルキルアミドオキシムと、適切な溶媒(例えば、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、1,4−ジオキサン、またはクロロホルム)中、適切な塩基(例えば、N−メチルモルホリン、トリエチルアミン、またはジイソプロピルエチルアミン)およびN−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)の存在下で、適切なカップリング剤(例えば、EDC塩酸塩、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、またはピバロイル(pivalyl)クロリド)の存在下に約−5℃〜60℃の範囲の温度で約1〜24時間反応させて、中間化合物(5b)を得た。
一部の実施形態では、式(I)の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を含む医薬組成物が提供される。
一部の他の実施形態では、対象における細菌感染を予防または処置するための方法であって、薬学的有効量の式(I)の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を前記対象に投与するステップを含む方法が提供される。
一部の他の実施形態では、対象における細菌感染を予防または処置するための方法であって、式(I)の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を含む薬学的有効量の医薬組成物を前記対象に投与するステップを含む方法が提供される。
一部の他の実施形態では、対象における細菌感染を予防または処置するための方法であって、前記感染が1種または複数のβ−ラクタマーゼ酵素を産生する細菌に起因し、式(I)の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を含む薬学的有効量の医薬組成物を前記対象に投与するステップを含む方法が提供される。
一部の実施形態では、(a)式(I)の化合物またはその異性体もしくは薬学的に許容される塩と、(b)スルバクタム、タゾバクタム、クラブラン酸またはそれらの薬学的に許容される誘導体から選択される少なくとも1種のβ−ラクタマーゼ阻害剤とを含む医薬組成物が提供される。
一部の他の実施形態では、(a)式(I)の化合物またはその異性体もしくは薬学的に許容される塩と、(b)スルバクタム、タゾバクタム、クラブラン酸またはそれらの薬学的に許容される誘導体から選択される少なくとも1種のβ−ラクタマーゼ阻害剤と、(c)少なくとも1種の抗菌剤またはその薬学的に許容される誘導体とを含む医薬組成物が提供される。
一部の他の実施形態では、対象における細菌感染を予防または処置するための方法であって、(a)式(I)の化合物またはその異性体もしくは薬学的に許容される塩と、(b)スルバクタム、タゾバクタム、クラブラン酸またはそれらの薬学的に許容される誘導体から選択される少なくとも1種のβ−ラクタマーゼ阻害剤とを含む薬学的有効量の医薬組成物を前記対象に投与するステップを含む方法が提供される。
一部の他の実施形態では、対象における細菌感染を予防または処置するための方法であって、(a)式(I)の化合物またはその異性体もしくは薬学的に許容される塩と、(b)少なくとも1種の抗菌剤またはその薬学的に許容される誘導体とを含む薬学的有効量の医薬組成物を前記対象に投与するステップを含む方法が提供される。
一部の他の実施形態では、対象における細菌感染を予防または処置するための方法であって、前記感染が1種または複数のβ−ラクタマーゼ酵素を産生する細菌に起因し、(a)式(I)の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩と、(b)少なくとも1種の抗菌剤またはその薬学的に許容される塩とを含む薬学的有効量の医薬組成物を前記対象に投与するステップを含む方法が提供される。
一部の他の実施形態では、対象における細菌感染を予防または処置するための方法であって、前記感染が1種または複数のβ−ラクタマーゼ酵素を産生する細菌に起因し、(a)式(I)の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩と、(b)スルバクタム、タゾバクタム、クラブラン酸またはそれらの薬学的に許容される誘導体から選択される少なくとも1種のβ−ラクタマーゼ阻害剤と、(c)少なくとも1種の抗菌剤またはその薬学的に許容される誘導体とを含む薬学的有効量の医薬組成物を前記対象に投与するステップを含む方法が提供される。
一部の他の実施形態では、対象における細菌感染を予防または処置するための方法であって、前記感染が1種または複数のβ−ラクタマーゼ酵素を産生する細菌に起因し、薬学的有効量の(a)式(I)の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩と、(b)スルバクタム、タゾバクタム、クラブラン酸またはそれらの薬学的に許容される誘導体から選択される少なくとも1種のβ−ラクタマーゼ阻害剤とを前記対象に投与するステップを含む方法が提供される。
一部の他の実施形態では、対象における細菌感染を予防または処置するための方法であって、薬学的有効量の(a)式(I)の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩と、(b)少なくとも1種の抗菌剤またはその薬学的に許容される誘導体とを前記対象に投与するステップを含む方法が提供される。
一部の他の実施形態では、対象における細菌感染を予防または処置するための方法であって、薬学的有効量の(a)式(I)の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩と、(b)スルバクタム、タゾバクタム、クラブラン酸またはそれらの薬学的に許容される誘導体から選択される少なくとも1種のβ−ラクタマーゼ阻害剤と、(c)少なくとも1種の抗菌剤またはその薬学的に許容される誘導体とを前記対象に投与するステップを含む方法が提供される。
一部の実施形態において、本発明による組成物および方法は、式(I)の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を少なくとも1種の抗菌剤またはその薬学的に許容される誘導体と組み合わせて使用する。広範な種類の抗菌剤を使用することができる。抗菌剤の典型的な非限定的例には、一般には、アミノグリコシド系、アンサマイシン系、カルバセフェム系、セファロスポリン系、セファマイシン系、リンコサミド系、リポペプチド系、マクロライド系、モノバクタム系、ニトロフラン系、ペニシリン系、ポリペプチド系、キノロン系、スルホンアミド系、テトラサイクリン系、オキサゾリジノン系などと分類される1種または複数の抗菌性化合物が含まれる。
アミノグリコシド系抗菌剤の典型的な非限定的例には、アミカシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、ネチルマイシン、トブラマイシン、パロモマイシン、アルベカシン、ストレプトマイシン、アプラマイシンなどが含まれる。
アンサマイシン系抗菌剤の典型的な非限定的例には、ゲルダナマイシン、ヘルビマイシンなどが含まれる。
カルバペネム系抗菌剤の典型的な非限定的例には、エルタペネム、ドリペネム、イミペネム、メロペネムなどが含まれる。
セファロスポリン系およびセファマイシン系抗菌剤の典型的な非限定的例には、セファゾリン、セファセトリル、セファドロキシル、セファレキシン、セファログリシン、セファロニウム、セファロリジン、セファロチン、セファピリン、セファトリジン、セファゼドン、セファザフルル、セフラジン、セフロキサジン、セフテゾール、セファクロル、セファマンドール、セフミノックス、セフォニシド、セフォラニド、セフォチアム、セフプロジル、セフブペラゾン、セフロキシム、セフゾナム、セファマイシン、セフォキシチン、セフォテタン、セフメタゾール、カルバセフェム、セフィキシム、セフタジジム、セフトリアクソン、セフカペン、セフダロキシム、セフジニル、セフジトレン、セフェタメット、セフメノキシム、セフォジジム、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフピミゾール、セフピラミド、セフポドキシム、セフスロジン、セフテラム、セフチブテン、セフチオレン、セフチゾキシム、オキサセフェム、セフェピム、セフォゾプラン、セフピロム、セフキノム、セフトビプロール、セフチオフル、セフキノム、セフォベシン、CXA−101、セフタロリン、セフトビプロールなどが含まれる。
マクロライド系抗菌剤の典型的な非限定的例には、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、ロキシスロマイシン、トロレアンドマイシン、テリスロマイシン、スペクチノマイシン、ソリスロマイシンなどが含まれる。
モノバクタム系抗菌剤の典型的な非限定的例には、アズトレオナムなどが含まれる。
ニトロフラン系抗菌剤の典型的な非限定的例には、フラゾリドン、ニトロフラントインなどが含まれる。
ペニシリン系抗菌剤の典型的な非限定的例には、アモキシシリン、アンピシリン、アズロシリン、カルベニシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、メズロシリン、メチシリン、ナフシリン、オキサシリン、ペニシリンG,ペニシリンV、ピペラシリン、テモシリン、チカルシリンなどが含まれる。
スルホンアミド系抗菌剤の典型的な非限定的例には、メフェニド、スルホンアミドクリソイジン、スルフアセトアミド、スルファジアジン、スルファメチゾール、スルファメトキサゾール、スルファサラジン、スルフイソキサゾール、トリメトプリムなどが含まれる。
テトラサイクリン系抗菌剤の典型的な非限定的例には、デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、テトラサイクリン、チゲサイクリンなどが含まれる。
本発明による医薬組成物は、1種または複数の薬学的に許容される担体または賦形剤などを含むことができる。このような担体または賦形剤の典型的な非限定的例には、マンニトール、乳糖、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルク、セルロース、クロスカルメロースナトリウム、ブドウ糖、ゼラチン、蔗糖、炭酸マグネシウム、湿潤化剤、乳化剤、可溶化剤、pH緩衝剤、滑沢剤、安定化剤、結合剤などが含まれる。
一部の他の実施形態において、本発明による医薬組成物は、非経口投与に先立って適合性のある希釈剤で希釈することのできる凍結組成物の形態で存在する。
一部の他の実施形態において、本発明による医薬組成物は、非経口投与に即用できる形態で存在する。
本発明による方法において、本明細書に開示の医薬組成物および/またはその他の薬学的活性成分は、組成物あるいはその構成成分または活性成分を所望の部位に送達するのに役立つ、任意の適切な方法によって投与することができる。投与方法は、種々の因子、例えば、医薬組成物の成分および活性成分の性質、潜在的または実際の感染部位、関与する微生物(例えば、細菌)、感染の重症度、対象の年齢および体調によって異なり得る。本発明により組成物を対象に投与する一部の非限定的例には、経口、静脈内、局所、呼吸器内、腹腔内、筋内、非経口、舌下、経皮、鼻腔内、エアロゾル、眼内、気管内、直腸内、膣内、遺伝子銃、皮膚パッチ、点眼、点耳または含嗽が含まれる。
本発明による医薬組成物または活性成分を、種々の剤形に製剤化することができる。剤形の典型的な非限定的例には、固形、半固形、液体およびエアロゾルの剤形、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、液剤、懸濁剤、坐剤、エアロゾル剤、顆粒剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤などが含まれる。
一般に、本発明による式(I)の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩は、また、対象における抗菌剤の抗菌有効性の増大に有用である。1種または複数の抗菌剤の抗菌有効性は、例えば、前記抗菌剤またはその薬学的に許容される塩を薬学的有効量の本発明による式(I)の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩と同時投与することによって増大する可能性がある。
本発明の範囲および精神から逸脱することなしに、本明細書に開示の本発明に対して様々な置換および修正をなし得ることは、当業者にとって、直ちに明らかであろう。例えば、当業者ならば、記載した一般的説明の範囲内で種々の異なる化合物を使用して本発明を実施できることを認識するであろう。
酢酸ヒドラジド(1.47g、19.9ミリモル)とトランス−6−ベンジルオキシ−7−オキソ−1,6−ジアザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−2−カルボン酸(5g、18.1ミリモル)とのN,N−ジメチルホルムアミド(50mL)中の混合物に、EDC塩酸塩(5.19g、27.1ミリモル)、DIPEA(9.50mL、54.3ミリモル)およびHOBt(3.66g、27.1ミリモル)を添加した。反応混合物を25℃〜35℃の温度で14時間撹拌した。それを水(250mL)で希釈し、酢酸エチル(75mL×3)で抽出した。合わせた有機抽出物を、水、飽和塩化ナトリウム水溶液(100mL)で洗浄し、層を分離した。有機層を真空中で濃縮して、粗化合物を得て、それを、メタノール、クロロホルムを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけて、ステップ−1の生成物(2.2g)を粉末として33%の収率で得た。
分析:
MS(ES+)C16H20N4O4=333.2(M+1);
H1NMR (CDCl3) = 8.52 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.35-7.43 (m, 5H), 5.05 (d, 1H), 4.91 (d, 1H), 4.01 (d, 1H), 3.21 (br d, 1H), 3.04-3.15 (m, 2H), 2.30-2.35 (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.89-2.05 (m, 3H).
クロロホルム(30mL)中のステップ−1で得られるような生成物(2g、6.0ミリモル)に、ジイソプロピルエチルアミン(3mL、17.4ミリモル)、続いてp−トルエンスルホニルクロリド(1.72g、9.0ミリモル)を添加した。反応混合物を、TLCが出発原料の完全な消失を示すまで、還流した。反応が完結したら、水(50mL)を添加し、混合物をクロロホルム(50mL×2)で抽出し、層を分離した。有機層を真空中で濃縮して粗化合物を得て、それをシリカゲルカラムクロマグラフィーにかけて、ステップ−2の環化生成物を粉末(1.25g)として80%の収率で得た。
分析:
MS(ES+)C16H18N4O3=315.2(M+1);
H1NMR (CDCl3) = 7.25-7.44 (m, 5H), 4.08 (d, 1H), 4.23 (d, 1H), 4.69 (t, 1H), 3.36 (br t, 1H), 2.90-2.94 (m, 1H), 2.80 (d, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.26-2.31 (m, 2H), 2.10-2.12 (m, 1H), 1.94-1.98 (m, 1H).
メタノール(25mL)中のステップ−2の生成物(1.2g、3.8ミリモル)および10%パラジウム/炭素(300mg)を、大気圧の水素下に30℃の温度で4時間撹拌した。TLCが反応の完結を示したなら、触媒を、セライト床を通して濾過し、触媒を含む床をさらなるメタノールで洗浄した。濾液を真空中で濃縮して、ステップ−3の生成物として0.82gの白色粉末化合物を80%の収率で得た。
分析:
MS(ES+)C9H12N4O3=225.1(M+1);
H1NMR (DMSO-d6) = 9.84 (s, 1H), 4.54 (d, 1H), 3.63 (br s, 1H), 2.92 (br d, 1H), 2.69 (d, 1H), 2.48 (s, 3H), 1.98-2.16 (m, 3H), 1.81-1.88 (m, 1H).
ステップ−3で得られた生成物(0.82g、3.66ミリモル)をピリジン(8.2mL)に溶解し、この澄明溶液にピリジン三酸化硫黄錯体(2.91g、18.3ミリモル)を添加した。懸濁液を35℃の温度で一夜撹拌した。懸濁液を濾過し、固体をジクロロメタン(10mL×2)で洗浄した。濾液を真空下で蒸発させ、残留物を、0.5Nリン酸二水素カリウム水溶液(50mL)中に0.5時間で溶解した。溶液をジクロロメタン(30mL)で洗浄し、層を分離した。水層に、硫酸テトラブチルアンモニウム(1.23g、3.66ミリモル)を添加し、25℃で2時間撹拌した。TLCが反応の完結を示したら、溶液をジクロロメタン(50mL×2)で抽出した。合わせた有機層を、Na2SO4上で乾燥し、真空下で蒸発させて、ステップ−4の生成物を白色固体(1.95g)として80%の収率で得た。
分析:
MS(ES−)(塩として)C9H12N4O6S・N(C4H9)4=(遊離スルホン酸として)303.2(M−1):
H1NMR (CDCl3) = 4.65 (d, 1H), 4.39 (br s, 1H), 3.23-3.31 (m, 8H), 2.84 (d, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.21-2.34 (m, 3H), 1.98-2.01 (m, 1H), 1.49-1.70 (m, 8H), 1.29-1.49 (m, 8H), 0.95 (t, 12H).
ステップ−4の生成物として得られた化合物(0.546g)を、テトラヒドロフランと水との1:9混合物(10mL)中に加え、新たに活性化させたナトリウム型Amberlite200C樹脂(50g)の間を徐々に通過させた。画分をTLCで分析し、合わせた画分を真空下に40℃未満で蒸発させて、低沸点溶媒を除去した。次いで、水層をジクロロメタン(10mL×2)で洗浄し、層を分離した。水層を真空下に40℃未満で濃縮して残留物を得て、それをアセトンと共に磨り潰した。固体を集めて、本発明の例1の化合物(0.3g)を収率90%で得た。
分析:
MS(ES−)C9H11N4O6SNa=(遊離スルホン酸として)303.3(M−1);
H1NMR (DMSO-d6) = 4.59 (d, 1H), 4.04 (br s, 1H), 2.92 (br d, 1H), 2.73 (d, 1H), 2.5 (s, 3H), 2.10-2.16 (m, 1H), 1.92-2.02 (m, 2H), 1.80-1.88 (m, 1H).
トランス−硫酸モノ−[2−(5−アミノメチル−[1,3,4]−オキサジアゾール−2−イル)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]−オクタン−6−イル]エステル
分析:
MS(ES−)C9H13N5O6S.CF3COOH=(遊離スルホン酸として)318.2(M−1);
H1NMR (D2O交換後にDMSO-d6) = 4.69 (d, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.09 (br s, 1H), 2.97 (br d, 1H), 2.74 (d, 1H), 2.17-2.19 (m, 1H), 1.94-2.10 (m, 2H), 1.80-2.00 (m, 1H).
トランス−5−ベンジルオキシアミノ−ピペリジン−1,2−ジカルボンサン−1−tert−ブチルエステル(12g、0.034モル)のN,N−ジメチルホルムアミド(60mL)溶液に、EDC−HCl(9.82g、0.051モル)およびN−メチルモルホリン(11.4mL)を、撹拌下に10℃〜15℃で逐次的に添加した。反応混合物にアセチルヒドラジド(2.79g、0.0377モル)およびHOBt(4.62g、0.034モル)を添加した。生じた混合物を、25℃〜35℃まで上昇するままにし、16時間撹拌した。反応混合物を水(600mL)中に注ぎ入れ、30分間撹拌した。分離した固体を濾過し、濾液を酢酸エチル(400mL×3)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を真空下で蒸発させて、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して、淡黄色粘稠オイルとして9.8gのステップ−1の生成物を得た(収率70%)。
分析:
MS:407(M+H);分子式:C20H30N4O5;分子量:406.49。
ステップ−1の生成物(9.6g、0.0236モル)のトルエン(240mL)溶液に、ローソン試薬(12.4g、0.0307モル)を添加し、生じた混合物を撹拌下に60℃〜65℃まで2時間加熱した。反応混合物を25℃〜35℃まで放冷し、飽和重炭酸ナトリウム溶液(150mL×2)で洗浄した。有機層を分離、乾燥し、溶媒を真空下で蒸発させて、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して、淡黄色オイルとして9.5gのステップ−2の生成物を得た。
分析:
MS:405(M+H);分子式:C20H28N4O3S;分子量:404.54;
ステップ−2の生成物(9.5g、0.0236モル)のジクロロメタン(19mL)溶液にトリフルオロ酢酸(38mL)を、撹拌下に10〜15℃で5分間にわたって添加した。生じた溶液を25℃〜35℃まで30分間撹拌したままにし、溶液を真空下で濃縮して残留物を得た。残留物を水(50mL)および重炭酸ナトリウム水溶液で希釈した。それを酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で蒸発させて残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して、オフホワイト色固体として4.4gのステップ−3の生成物を得た(収率62%)。
分析:
MS:305(M+H);分子式:C15H20N4OS;分子量:305
ステップ−3の生成物(4.4g、0.0144モル)とトリエチルアミン(6.02mL、0.0432モル)とのアセトニトリル(66mL)溶液にトリホスゲン(2.57g、0.00865モル)のアセトニトリル(22mL)溶液を、撹拌下に、10℃〜15℃で10分間にわたって添加した。30分後に、反応混合物にN,N−ジメチルアミノピリジン(176mg、0.00144モル)を添加し、次いで、混合物を25℃〜35℃まで上昇するままにし、16時間撹拌した。生じた混合物に飽和重炭酸ナトリウム溶液(30mL)を添加して反応を止めた。溶媒を真空下で蒸発させて、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して、オフホワイト色固体として1.1gのステップ−4の生成物を得た(収率23%)。
分析:
MS:331(M+H);分子式:C16H18N4O2S;分子量:330。
ステップ−4の生成物(1.1g、0.0033モル)のメタノール(100mL)溶液に、ギ酸アンモニウム(10g)、続いて10%Pd/C(2.2g、2倍(w/w))を添加した。懸濁液を25℃〜35℃で4時間撹拌した。触媒を、セライトを通して濾過し、濾液を真空下で濃縮して、0.7gのステップ−5の生成物を得て(収率90%)、それを、そのまま次の反応に使用した。
分析:
MS:241(M+H);分子式:C9H12N4O2S;分子量:240
ステップ−5の生成物(630mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(3mL)とジクロロメタン(3mL)との混合物中の溶液にN,N−ジメチルホルムアミド三酸化硫黄錯体(480mg)を、撹拌下に0℃〜5℃で添加した。反応混合物を30分間撹拌した。それを、真空下で濃縮してジクロロメタンを除去し、残りの溶液に、酢酸テトラブチルアンモニウム(956mg)の水(3mL)溶液を添加した。反応混合物を25℃〜35℃で16時間撹拌した。それを減圧下(4mmHg)で濃縮して、残留物を得た。残留物に水(10mL)を添加し、混合物をジクロロメタン(15mL×2)で抽出した。合わせた有機層を真空下で濃縮して、白色固体として590mgのステップ−6の生成物を得た(収率54%)。
分析:
MS:562(M+H);分子式:C25H47N5O5S2;分子量:561
ステップ−6のようにして得られた生成物を20%テトラヒドロフラン水溶液(1mL)中に溶解し、この溶液を、Amberlite SR01−L−Na型樹脂(15g)のカラムの間を通過させた。カラムを、まずTHF−水(10:1、50mL)で、続いて水(50mL)で溶離した。合わせた水性層画分を真空下で蒸発させて、オフホワイト色固体として250mgの本発明の化合物を得た(収率70%)。
分析:
MS:319(遊離スルホン酸のM−H);分子式:C9H11N4O5S2Na;分子量:342.33
H1NMR (D2O) = 4.85 (d, 1H), 4.122 (br s, 1H), 3.11 (br d, 1H), 2.88 (d, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.42-2.37 (m, 1H), 2.16- 2.05 (m, 2H), 1.89-1.82 (m, 1H).
トランス−5−ベンジルオキシアミノ−ピペリジン−1,2−ジカルボン酸−1−tert−ブチルエステル(21g、0.06モル)とトリエチルアミン(25.12mL、0.18モル)との撹拌されたジクロロメタン(210mL)溶液にピバロイルクロリド(11.07mL、0.09モル)を0℃の温度で滴加した。生じた混合物を1.5時間撹拌した。反応混合物を−40℃まで冷却し、乾燥アンモニアガスを30分間吹き込んだ。それを25℃〜35℃まで上昇するままにし、生じた懸濁液を濾去した。濾液を減圧下で蒸発させて残留物を得た。該残留物をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにかけて、粘稠オイルとして10.2gのステップ−1の生成物を得た(収率49%)。
分析:
MS:348(M+);分子式:C19H28N2O4;分子量:348。
ステップ−1の化合物(10.2g、0.0286モル)とトリエチルアミン(17.99mL、1.289モル)とのジクロロメタン(306mL)溶液に無水トリフルオロ酢酸(12.08g、0.0573モル)を、撹拌下に0℃で添加した。生じた溶液を25℃〜35℃まで上昇するままにして6時間撹拌した。反応混合物を、水(100mL×3)、飽和塩化アンモニウム水溶液(100mL)およびブライン(100mL)で逐次的に洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を真空下で蒸発させて残留物を得た。残留物を、アセトンとヘキサンとの混合物(1:19)を使用するシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーにかけて、白色固体として9.7gのステップ−2の生成物を得た(収率は定量的)。
分析:
MS:331(M+);分子式:C18H25N3O3;分子量:331。
ステップ−2の生成物(9.7g、0.0293モル)の冷却されたメタノール(145.5mL)溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩(3.05g、0.0439モル)および重炭酸ナトリウム(5.53g、0.0659モル)を、撹拌下に0℃で逐次的に添加した。反応混合物を25℃〜35℃まで上昇するままにして24時間撹拌した。生じた懸濁液を濾去し、濾液を真空下に40℃未満で濃縮して残留物を得た。残留物を、アセトンとヘキサンとの(1:5)混合物を用いてシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、無色オイルとして7.6gのステップ−3の生成物を得た(収率72%)。
分析:
MS:364(M+);分子式:C18H28N4O4;分子量:364。
ステップ−3の生成物(7.6g、0.0208モル)のジクロロメタン(76mL)溶液に、トリエチルアミン(5.82mL、0.0417モル)、続いて無水酢酸(2.34g、0.02293モル)を0℃で滴加した。生じた混合物を25℃〜35℃まで上昇するままにして4時間撹拌した。反応混合物を、水(75mL×2)、飽和塩化アンモニウム水溶液(75mL)およびブライン(35mL)で逐次的に洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で蒸発させて残留物を得た。残留物を、アセトンとヘキサンとの(1:10)混合物を用いるシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーにかけて、白色固体として7.5gのステップ−4の生成物を得た(収率88%)。
分析:
MS:405(M+);分子式:C21H31N3O5;分子量:405。
ステップ−4の生成物(7.5g)のピリジン(112.5mL)溶液を還流温度で6時間加熱した。溶媒を真空下に40℃未満で蒸発させ、残留物を10%KHSO4水溶液(100mL)で希釈した。混合物を酢酸エチル(75mL×3)で抽出した。合わせた有機抽出物を、水(75mL×2)、続いてブライン(37.5mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を真空下で蒸発させて残留物を得た。残留物を、アセトンとヘキサンとの(1:20)混合物を用いてカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色固体として6.0gのステップ−5の生成物を得た(収率84%)。
分析:
MS:387(M+);分子式:C21H29N3O4;分子量:387。
ステップ−5の生成物(6g)のジクロロメタン(150mL)溶液にトリフルオロ酢酸(12mL)を、撹拌下に−15℃で添加し、生じた混合物を25℃〜35℃まで上昇するままにした。それを4時間撹拌した。溶媒を真空下に40℃未満で蒸発させた。生じた集合体を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(60mL)で希釈し、混合物をジクロロメタン(60mL×2)で抽出した。合わせた有機抽出物を、水(60mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下に40℃未満で蒸発させて、tert−ブトキシカルボニル基を脱保護した4.2gのピペリジン化合物を得た。
分析:
MS:314(M+);分子式:C16H18N4O3;分子量:314。
ステップ−6の生成物(2.3g、0.00732モル)のジクロロメタン(11.5mL)とN,N−ジメチルホルムアミド(11.5mL)との混合物中の溶液に10%パラジウム/炭素(575mg)を添加し、その懸濁液を、水素雰囲気(1気圧)下に25℃〜35℃で5時間撹拌した。触媒を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して脱ベンジル化された生成物を得た。これをそのまま次の反応に使用した。上記のごとくして得られた脱ベンジル化生成物をN,N−ジメチルホルムアミド(11.5mL)に溶解し、その澄明溶液にN,N−ジメチルホルムアミド三酸化硫黄錯体(1.34g、0.00878モル)をアルゴン雰囲気下に0℃で一度に添加した。反応混合物を1時間撹拌した。反応混合物に、水に溶解した硫酸テトラブチルアンモニウム(2.66g、0.00878モル)を添加し、生じた混合物を25℃〜35℃まで上昇するままにして1時間撹拌した。溶媒を真空下に40℃未満で除去して残留物を得て、それをキシレン(25mL)と共に磨り潰して、痕跡量のN,N−ジメチルホルムアミドを除去した。残留物を、水(23mL)とジクロロメタン(23mL)との1:1混合物の間に分配し、層を分離した。水層をジクロロメタン(23mL)で再抽出した。合わせた有機抽出物を、水(23mL)およびブライン(23mL)で逐次的に洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮して、2.05gのステップ−7の生成物を得た(収率51%)。
分析:
MS:304(M−H)(硫酸塩の);分子式:C25H47N5O6S;分子量:545.7。
ステップ−7の生成物(1.7g)を5%テトラヒドロフラン/水混合物(2mL)に溶解し、その溶液をDowex 50WX8 200Na+型樹脂のカラム(長さ25cm×直径3.0cm)に装填した。カラムを5%テトラヒドロフラン/水(50mL)、続いて水(150mL)で溶離した。画分を真空下に40℃未満で蒸発させて、白色固体として860mgの本発明の標題化合物を得た(収率85%)。
分析:
MS:304(M−H)(硫酸塩の);分子式:C9H11N4NaO6S;分子量:326.27。
H1NMR (D2O交換後にDMSO-d6) = 4.46 (t, 1H), 4.02 (br s, 1H), 2.90 (br s, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.06-1.93 (m, 3H), 1.83-1.77 (m, 1H).
トランス−6−(スルホオキシ)−2−(5−エトキシカルボニル−[1,2,4]−オキサジアゾール−3−イル)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]−オクタンのナトリウム塩
分析:
MS:333(M−H)(硫酸塩の);分子式:C9H10N5NaO7S;分子量:355。
H1NMR (D2O交換後にDMSO-d6) = 4.61 (d, 1H), 4.41 (q, 2H), 4.04 (br s, 1H), 2.92-2.82 (m, 2H), 2.09-2.03 (m, 2H), 1.99-1.96 (m, 1H), 1.83-1.81 (m, 1H), 1.33 (t, 3H).
トランス−5−ベンジルオキシアミノ−2−シアノ−ピペリジン−1−カルボン酸−1−tert−ブチルエステル(6g、0.018モル)のトルエン(120mL)溶液に、アジ化ナトリウム(5.88g、0.090モル)、トリエチルアミン塩酸塩(12.42g、0.090モル)を添加し、生じた混合物を、撹拌下で100℃まで2時間加熱した。反応混合物を25℃〜35℃まで冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液(150mL)中に注ぎ入れた。混合物を15分間撹拌し、水層を酢酸エチル(120mL×1)で抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮して、無色のオイルとして6.0gのステップ−1の生成物を得た(収率89%)。
分析:
MS:375(M−H);分子式(FW):C18H26N6O3;分子量:376。
ステップ−1の生成物(6.0g、0.0168モル)と炭酸セシウム(7.84g、0.0240モル)とのN,N−ジメチルホルムアミド(60mL)中の混合物に、ヨウ化メチル(3.41g、0.0240モル)を撹拌下に0℃〜5℃の温度で添加した。反応混合物を30分間撹拌し、25℃〜35℃まで温め、2時間撹拌した。それを氷水(600mL)中に注ぎ入れ、酢酸エチル(150mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮して残留物を得た。残留物を、5〜20%酢酸エチル/ヘキサンを用いてカラムクロマトグラフィーによって精製して、2種の異性体、すなわちRf0.50に異性体Aを、Rf0.42に異性体Bを得た。これらの異性体を、個々に同定した。得られた生成物の全量は5.7gであった(収率91%)。
分析:
MS:389(M−H);分子式:C19H28N6O3;分子量:390
ステップ−2で得られるような異性体B(1.35g、0.00347モル)のジクロロメタン(13.5mL)溶液にトリフルオロ酢酸(2.7mL)を撹拌下に0℃で添加した。それを25℃〜35℃まで上昇するままにして4時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮して残留物を得た。その残留物を水(20mL)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(5mL)で処理した。生じた混合物をジクロロメタン(20mL×2)で抽出した。合わせた抽出物を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮して、無色のオイルとして900mgのステップ−3の生成物を得た(収率90%)。
分析:
MS:288(M+);分子式:C14H20N6O;分子量:288。
ステップ−3の生成物(900mg、0.00321モル)とトリエチルアミン(1.3mL、0.00937モル)とのアセトニトリル(13.5mL)溶液にトリホスゲン(400mg、0.00137モル)のアセトニトリル(3.6mL)溶液を、撹拌下に0℃で添加した。30分後に、この混合物にN,N−ジメチルアミノピリジン(38mg、0.00031モル)を添加し、反応混合物を25℃〜35℃まで上昇するままにした。それを16時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(9mL)で希釈し、有機溶媒を減圧下で蒸発させて集合物を得た。集合物をジクロロメタン(10mL×2)で抽出した。合わせた有機層を真空下で濃縮して残留物を得た。その残留物を、15〜20%酢酸エチル/ヘキサンの混合物を用いてカラムクロマトグラフィーによって精製して、無色のオイルとして300mgのステップ−4の生成物を得た(収率32%)。
分析:
MS:315(M+H);分子式:C15H18N6O2;分子量:314.35。
ステップ−4の生成物(300mg、0.00095モル)の酢酸エチル(3mL)とメタノール(0.6mL)との混合物中の溶液に、10%Pd/C(60mg、2倍(w/w))を添加し、この混合物を水素雰囲気下に25℃〜35℃で2時間撹拌した。触媒を、セライトを通して濾過し、濾液を真空下で蒸発させて、無色のオイルとして200mgのステップ−5の生成物を得た(収率93%)。これをそのまま次の反応に使用した。
分析:
MS:224(M+);分子式:C8H12N6O2;分子量:224。
ステップ−5の生成物(200mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(1mL)溶液にN,N−ジメチルホルムアミド三酸化硫黄錯体(488mg)を、撹拌下に0℃で一度に添加した。生じた混合物を25℃〜35℃まで上昇するままにして2時間撹拌した。反応混合物に酢酸テトラブチルアンモニウム(636mg)の水(2.1mL)溶液を添加した。混合物をさらに16時間撹拌した。溶媒を真空下に40℃未満の温度で蒸発させて残留物を得た。この残留物を水(10mL)で希釈した。生じた混合物をジクロロメタン(10mL×2)で抽出した。合わせた有機層を真空下で濃縮して、白色固体として275mgのステップ−6の生成物を得た(収率51%)。
分析:
MS:599(M+H);分子式:C25H49N7O5S;分子量:599。
ステップ−6の生成物(270mg)を20%テトラヒドロフラン水溶液(2mL)に溶解し、生じた溶液を、活性化させたDowex50 WX8−200−Na型カラム(長さ45cm×直径3cm)に装填した。カラムを、テトラヒドロフラン(100mL)、続いて50%テトラヒドロフラン/水混合物で溶離した。生成物を含む画分を、真空下に40℃未満で蒸発させて、白色吸湿性固体として100mgの本発明の標題化合物を得た(収率67%)。
分析:
MS:303(M−H)(遊離スルホン酸として);分子式:C8H11N6NaO5S;分子量:326.27。
H1NMR (D2O交換後にDMSO-d6) = 4.64 (t, 1H), 4.36 (s, 3H), 4.03 (br s, 3H), 2.85 (br s, 2H), 2.07-2.04 (m, 2H), 2.00 (m, 1H), 1.91-1.85 (m, 1H).
トランス−6−(スルホオキシ)−2−(1−メチル−1H−[1,2,3,4]−テトラゾール−5−イル)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]−オクタンのナトリウム塩
分析:
H1NMR (D2O交換後にDMSO-d6) = 4.82 (d, 1H), 4.04 (s, 3H), 2.83 (br d, 1H), 2.50 (d, 1H), 2.22-2.18 (m, 1H), 2.08-2.03 (m, 1H), 2.00-1.96 (m, 2H).
トランス−6−ベンジルオキシ−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]−オクタン−2−カルボン酸(2.5g、9.05ミリモル)のN,N−ジメチルホルムアミド(25mL)溶液に、EDC塩酸塩(2.56g、13.58ミリモル)、HOBt(1.22g、9.05ミリモル)、N−ヒドロキシ−エトキシカルボニルホルムアミジン(669mg、9.05ミリモル)、およびN−メチルモルホリン(3mL、27.15ミリモル)を、撹拌下に10℃〜15℃の温度で逐次的に添加した。反応混合物を25℃〜35℃の温度まで上昇するままにして24時間撹拌した。それを水(250mL)中に注ぎ入れて懸濁液を得た。懸濁液を濾過し、濾液を酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で蒸発させて残留物を得た。この残留物を、酢酸エチルとヘキサン(5:5)を用いてカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色固体として1.5gのステップ−1の生成物を得た(収率42%)。
分析:
MS:391(M+H);分子量:390;分子式:C18H22N4O6。
ステップ−1の生成物(1.5g)のピリジン(15mL)溶液をアルゴン雰囲気下で110℃〜115℃まで2.5時間加熱した。溶媒を真空下で蒸発させて残留物を得た。この残留物を、酢酸エチルとヘキサン(5:5)を用いてカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色固体として1gのステップ−2の生成物を得た(収率70%)。
分析:
MS:373.2(M+H);分子量:372;分子式:C18H20N4O5。
ステップ−2の生成物(100mg、0.268ミリモル)のジクロロメタン(250μL)とN,N−ジメチルホルムアミド(250μL)との混合物中の溶液に、10%パラジウム/炭素(25mg)を添加し、生じた混合物を水素雰囲気下に25℃〜35℃で1時間撹拌した。触媒を、ミクロンフィルターを通して濾過し、濾液を真空下に40℃未満で濃縮して残留物を得た。残留物をN,N−ジメチルホルムアミド(500μL)に溶解し、N,N−ジメチルホルムアミド三酸化硫黄錯体(50mg、0.321ミリモル)を0℃の温度で一度に添加した。混合物を1時間撹拌した。次いで、それに、酢酸テトラブチルアンモニウム(97mg、0.321ミリモル)の水(350μL)溶液を添加した。反応混合物を25℃〜35℃まで上昇するままにして、さらに1時間撹拌した。揮発物を真空下で除去して残留物を得た。この残留物をキシレン(10mL)と共に磨り潰して、痕跡量のN,N−ジメチルホルムアミドを除去した。残留物を、水(10mL)とジクロロメタン(10mL)との間に分配した。水層をジクロロメタン(10mL)で再抽出した。合わせた有機抽出物を水(10mL)およびブライン(10mL)で洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮して、ステップ−3の生成物として100mgの黄色オイルを得た(収率62%)。
分析:
MS:361.2(M−H)(遊離スルホン酸の);分子量:603;分子式:C11H13N4O8S:C16H36N。
ステップ−3の生成物(100mg)を50%テトラヒドロフラン水溶液に溶解し、この溶液をNa+型Amberlite200樹脂のカラム(長さ20cm、直径3cm)に装填した。カラムを、50%テトラヒドロフラン水溶液で溶離した。所望の画分を真空下に40℃未満で蒸発させて、白色固体として30mgの本発明の化合物を得た(収率47%)。
分析:
融点:184〜189℃(分解)
MS:361.2(M−H)(遊離スルホン酸として);分子式:C11H13N4O8SNa。
H1NMR (D2O交換後にDMSO-d6) = 4.81 (d, 1H), 4.42 (q, 2H), 4.03 (br s, 1H), 3.02 (br d, 1H), 2.79 (d, 1H), 2.22-2.16 (m, 1H), 2.09-1.96 (m, 2H), 1.85-1.82 (m, 1H), 1.32 (t, 3H).
トランス−6−(スルホオキシ)−2−(5−(ピペリジン−4−イル)−[1,2,4]−オキサジアゾール−3−イル)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]−オクタン
分析:
MS:373.1(M−H)(硫酸塩の);分子式:C13H19N5O6S
1H NMR (DMSO-d6): 8.52 (br s, 1H), 8.29 (br s, 1H), 4.50 (dd, 1H), 4.04 (dd, 1H), 3.47-3.30 (m, 1H), 3.05-3.034 (m, 3H), 2.94-2.86 (m, 3H), 2.22-2.19 (m, 2H), 2.03-1.81(m, 6H).
トランス−6−(スルホオキシ)−2−(5−カルボキサミド−[1,2,4]−オキサジアゾール−3−イル)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]−オクタンのナトリウム塩
分析:
MS:332(M−H);分子式:C9H11N5O7SNa;分子量:333.28
1H NMR (DMSO-d6): 8.766 (s, 1H), 8.359(s, 1H), 4.59 (d, 1H), 4.03 (s, 1H), 2.91 (m, 2H), 2.0-2.48(m, 3H), 1.85 (m, 1H).
トランス−6−(スルホオキシ)−2−(5−(R)−ピペリジン−3−イル−[1,3,4]−オキサジアゾール−2−イル)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]−オクタンのナトリウム塩
分析:
MS:372.1(M−H);分子式:C13H19N5O6S;分子量:373.38
1H NMR (DMSO-d6): 8.70 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 4.59 (dd, 1H), 4.06 (br s, 1H), 3.58 (br dd, 1H), 3.15-3.24 (m, 4H), 2.91-3.05 (m, 1H), 2.0-2.14 (m, 4H), 1.70-1.90 (m, 5H).
本発明による代表的化合物の種々の細菌株に対する生物学的活性を調べた。典型的な研究では、一夜増殖させた細菌培養物を、適切に希釈し、試験化合物の2回希釈物を含む寒天培地上に接種した。外界空気中、35±2℃で16〜20時間インキュベートした後、増殖または非増殖についての観察を実施した。全部の手順を、臨床・検査標準化協会(Clinical and Laboratory Standards Institute)(CLSI)の勧告(Clinical and Laboratory Standards Institute (LLSI)、Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing,20th Informational Supplement, M100-S20,Volume 30,N0.1,2010)通りに実施した。これらの研究の結果を表3および4に要約する。一般に、本発明の化合物のスタンドアローンの活性は、32μg/mL超であることが見出された。
〔1〕式(I)の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
[式中、
Qは、ヘテロアリールであり、
R 1 は、
(a)水素、
(b)(CO) n −R 3 、または
(c)COOR 4
であり、
nは、0、1または2であり、
R 2 は、
(a)SO 3 M、
(b)SO 2 NH 2 、
(c)PO 3 M、
(d)CH 2 COOM、
(e)CF 2 COOM、
(f)CHFCOOM、または
(g)CF 3
であり、
Mは、水素またはカチオンであり、
R 3 は、
(a)水素、
(b)ハロゲン、OR 5 、CN、COOR 5 、CONR 6 R 7 、NR 6 R 7 、NR 5 COR 8 、NR 5 CONR 6 R 7 、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、シクロアルキルもしくはアリールから独立に選択される1つもしくは複数の置換基で置換されていてもよいC 1 −C 6 アルキル、
(c)CN、
(d)NR 6 R 7 、
(e)CONR 6 R 7 、
(f)NHCONR 6 R 7 、
(g)C 1 −C 6 アルキル、OR 5 、NR 6 R 7 、ハロゲン、CN、CONR 6 R 7 、SO 2 −アルキル、SO 2 −アリール、OSO 2 −アルキル、OSO 2 −アリールもしくはNHCONR 6 R 7 から独立に選択される1つもしくは複数の置換基で置換されていてもよいアリール、
(h)C 1 −C 6 アルキル、OR 5 、NR 6 R 7 、ハロゲン、CN、CONR 6 R 7 、SO 2 −アルキル、SO 2 −アリール、OSO 2 −アルキル、OSO 2 −アリールもしくはNHCONR 6 R 7 から独立に選択される1つもしくは複数の置換基で置換されていてもよいヘテロシクリル、
(i)C 1 −C 6 アルキル、OR 5 、NR 6 R 7 、ハロゲン、CN、CONR 6 R 7 、SO 2 −アルキル、SO 2 −アリール、OSO 2 −アルキル、OSO 2 −アリールもしくはNHCONR 6 R 7 から独立に選択される1つもしくは複数の置換基で置換されていてもよいヘテロアリール、
(j)C 1 −C 6 アルキル、OR 5 、NR 6 R 7 、ハロゲン、CN、CONR 6 R 7 、SO 2 −アルキル、SO 2 −アリール、OSO 2 −アルキル、OSO 2 −アリールもしくはNHCONR 6 R 7 から独立に選択される1つもしくは複数の置換基で置換されていてもよいシクロアルキル、
(k)C 1 −C 6 アルキルで置換されているシクロアルキルであって、C 1 −C 6 アルキルがOR 5 、NR 6 R 7 、ハロゲン、CNもしくはCONR 6 R 7 から独立に選択される1つもしくは複数の置換基でさらに置換されている、シクロアルキル、または
(l)OR 8
であり、
R 4 は、
(a)水素、
(b)ハロゲン、OR 5 、CN、COOR 5 、CONR 6 R 7 、NR 6 R 7 、NR 5 COR 8 、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、シクロアルキルもしくはアリールから独立に選択される1つもしくは複数の置換基で置換されていてもよいC 1 −C 6 アルキル、
(c)C 1 −C 6 アルキル、OR 5 、NR 6 R 7 、ハロゲン、CN、CONR 6 R 7 、SO 2 −アルキル、SO 2 −アリール、OSO 2 −アルキル、OSO 2 −アリールもしくはNHCONR 6 R 7 から独立に選択される1つもしくは複数の置換基で置換されていてもよいアリール、
(d)C 1 −C 6 アルキル、OR 5 、NR 6 R 7 、ハロゲン、CN、CONR 6 R 7 、SO 2 −アルキル、SO 2 −アリール、OSO 2 −アルキル、OSO 2 −アリールもしくはNHCONR 6 R 7 から独立に選択される1つもしくは複数の置換基で置換されていてもよいヘテロシクリル、
(e)C 1 −C 6 アルキル、OR 5 、NR 6 R 7 、ハロゲン、CN、CONR 6 R 7 、SO 2 −アルキル、SO 2 −アリール、OSO 2 −アルキル、OSO 2 −アリールもしくはNHCONR 6 R 7 から独立に選択される1つもしくは複数の置換基で置換されていてもよいヘテロアリール、または
(f)C 1 −C 6 アルキル、OR 5 、NR 6 R 7 、ハロゲン、CN、CONR 6 R 7 、SO 2 −アルキル、SO 2 −アリール、OSO 2 −アルキル、OSO 2 −アリールもしくはNHCONR 6 R 7 から独立に選択される1つもしくは複数の置換基で置換されていてもよいシクロアルキル
であり、
R 5 およびR 8 は、それぞれ独立に、
(a)水素、または
(b)ハロゲン、CN、CONR 6 R 7 、NR 6 R 7 、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、シクロアルキルもしくはアリールから独立に選択される1つもしくは複数の置換基で置換されていてもよいC 1 −C 6 アルキル
であり、
R 6 およびR 7 は、それぞれ独立に、
(a)水素、
(b)ハロゲン、OR 5 、CN、COOR 5 、CONR 5 R 8 、NR 5 R 8 、NR 5 COR 8 、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、シクロアルキルもしくはアリールから独立に選択される1つもしくは複数の置換基で置換されていてもよいC 1 −C 6 アルキル、
(c)C 1 −C 6 アルキル、OR 5 、NR 5 R 8 、ハロゲン、CN、CONR 5 R 8 、SO 2 −アルキル、SO 2 −アリール、OSO 2 −アルキル、OSO 2 −アリールもしくはNHCONR 5 R 8 から独立に選択される1つもしくは複数の置換基で置換されていてもよいアリール、
(d)C 1 −C 6 アルキル、OR 5 、NR 5 R 8 、ハロゲン、CN、CONR 5 R 8 、SO 2 −アルキル、SO 2 −アリール、OSO 2 −アルキル、OSO 2 −アリールもしくはNHCONR 5 R 8 から独立に選択される1つもしくは複数の置換基で置換されていてもよいヘテロシクリル、
(e)C 1 −C 6 アルキル、OR 5 、NR 5 R 8 、ハロゲン、CN、CONR 5 R 8 、SO 2 −アルキル、SO 2 −アリール、OSO 2 −アルキル、OSO 2 −アリールもしくはNHCONR 5 R 8 から独立に選択される1つもしくは複数の置換基で置換されていてもよいヘテロアリール、
(f)C 1 −C 6 アルキル、OR 5 、NR 5 R 8 、ハロゲン、CN、CONR 5 R 8 、SO 2 −アルキル、SO 2 −アリール、OSO 2 −アルキル、OSO 2 −アリールもしくはNHCONR 5 R 8 から独立に選択される1つもしくは複数の置換基で置換されていてもよいシクロアルキル
であるか、または
(g)R 6 およびR 7 は、一緒になって4〜7員環状を形成している]
〔2〕トランス−硫酸モノ−[2−(5−アミノメチル−[1,3,4]−オキサジアゾール−2−イル)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]−オクタン−6−イル]エステル、
トランス−硫酸モノ−[2−(5−((S)−1−アミノ−エチル)−[1,3,4]−オキサジアゾール−2−イル)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]−オクタン−6−イル]エステル、
トランス−硫酸モノ−[2−(5−((R)−1−アミノ−エチル)−[1,3,4]−オキサジアゾール−2−イル)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]−オクタン−6−イル]エステル、
トランス−硫酸モノ−[2−(5−(ピペリジン−4−イル)−[1,3,4]−オキサジアゾール−2−イル)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]−オクタン−6−イル]エステル、
トランス−硫酸モノ−[2−(5−((S)−ピロリジン−2−イル)−[1,3,4]−オキサジアゾール−2−イル)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]−オクタン−6−イル]エステル、
トランス−硫酸モノ−[2−(5−(ピペラジン−1−イル−メチル)−[1,3,4]−オキサジアゾール−2−イル)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]−オクタン−6−イル]エステル、
トランス−硫酸モノ−[2−(5−((RS)−1−アミノ−1−フェニル−メチル)−[1,3,4]−オキサジアゾール−2−イル)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]−オクタン−6−イル]エステル、
トランス−硫酸モノ−[2−(5−(ピペリジン−4−イル)−[1,2,4]−オキサジアゾール−3−イル)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]−オクタン、
トランス−硫酸モノ−[2−(5−((R)−ピペリジン−3−イル)−[1,3,4]−オキサジアゾール−2−イル)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]−オクタン、
またはそれらの立体異性体もしくは薬学的に許容される塩から選択される、前記〔1〕に記載の化合物。
〔3〕トランス−6−(スルホオキシ)−2−(5−メチル−[1,3,4]−オキサジアゾール−2−イル)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]−オクタンのナトリウム塩、
トランス−6−(スルホオキシ)−2−(5−エチル−[1,3,4]−オキサジアゾール−2−イル)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]−オクタンのナトリウム塩、
トランス−6−(スルホオキシ)−2−(5−トリフルオロメチル−[1,3,4]−オキサジアゾール−2−イル)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]−オクタンのナトリウム塩、
トランス−6−(スルホオキシ)−2−(5−カルボキサミド−[1,3,4]−オキサジアゾール−2−イル)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]−オクタンのナトリウム塩、
トランス−6−(スルホオキシ)−2−(5−(イソオキサゾール−3−イル)−[1,3,4]−オキサジアゾール−2−イル)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]−オクタンのナトリウム塩、
トランス−6−(スルホオキシ)−2−(5−(フラン−2−イル)−[1,3,4]−オキサジアゾール−2−イル)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]−オクタンのナトリウム塩、
トランス−6−(スルホオキシ)−2−(5−フェニル−[1,3,4]−オキサジアゾール−2−イル)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]−オクタンのナトリウム塩、
トランス−6−(スルホオキシ)−2−(5−(ピリジン−2−イル)−[1,3,4]−オキサジアゾール−2−イル)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]−オクタンのナトリウム塩、
トランス−6−(スルホオキシ)−2−(5−(6−カルボキサミド−ピリジン−2−イル)−[1,3,4]−オキサジアゾール−2−イル)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]−オクタンのナトリウム塩、
トランス−6−(スルホオキシ)−2−(5−(5,6−ジヒドロ−8H−イミダゾ[2,1−c][1,4]−オキサジン−2−イル)−[1,3,4]−オキサジアゾール−2−イル)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]−オクタンのナトリウム塩、
トランス−6−(スルホオキシ)−2−(5−(モルホリノ−4−メチル)−[1,3,4]−オキサジアゾール−2−イル)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]−オクタンのナトリウム塩、
トランス−硫酸モノ−[2−(5−(モルホリン−4−イル−カルボニル)−[1,3,4]−オキサジアゾール−2−イル)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]−オクタン−6−イル]エステルのナトリウム塩、
トランス−6−(スルホオキシ)−2−(5−メチル−[1,3,4]−チアジアゾール−2−イル)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]−オクタンのナトリウム塩、
トランス−6−(スルホオキシ)−2−(5−メチル−[1,2,4]−オキサジアゾール−3−イル)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]−オクタンのナトリウム塩、
トランス−6−(スルホオキシ)−2−(5−エトキシカルボニル−[1,2,4]−オキサジアゾール−3−イル)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]−オクタンのナトリウム塩、
トランス−6−(スルホオキシ)−2−(2−メチル−2H−[1,2,3,4]−テトラゾール−5−イル)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]−オクタンのナトリウム塩、
トランス−6−(スルホオキシ)−2−(1−メチル−1H−[1,2,3,4]−テトラゾール−5−イル)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]−オクタンのナトリウム塩、
トランス−6−(スルホオキシ)−2−(3−エトキシカルボニル−[1,2,4]−オキサジアゾール−5−イル)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]−オクタンのナトリウム塩、
トランス−6−(スルホオキシ)−2−(5−カルボキサミド−[1,2,4]−オキサジアゾール−3−イル)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]−オクタンのナトリウム塩、
またはそれらの立体異性体から選択される、前記〔1〕に記載の化合物。
〔4〕前記〔1〕から〔3〕までのいずれかに記載の化合物を含む医薬組成物。
〔5〕対象における細菌感染を予防または処置するための方法であって、薬学的有効量の前記〔1〕から〔3〕までのいずれかに記載の化合物を前記対象に投与するステップを含む、前記方法。
〔6〕対象における細菌感染を予防または処置するための方法であって、前記感染が1種または複数のβ−ラクタマーゼ酵素を産生する細菌に起因し、薬学的有効量の前記〔1〕から〔3〕までのいずれかに記載の化合物を前記対象に投与するステップを含む、前記方法。
〔7〕スルバクタム、タゾバクタム、クラブラン酸またはそれらの薬学的に許容される誘導体から選択される少なくとも1種のβ−ラクタマーゼ阻害剤をさらに含む、前記〔4〕に記載の医薬組成物。
〔8〕少なくとも1種の抗菌剤またはその薬学的に許容される誘導体をさらに含む、前記〔4〕または〔7〕に記載の医薬組成物。
〔9〕対象における細菌感染を予防または処置するための方法であって、薬学的有効量の前記〔4〕、〔7〕または〔8〕に記載の医薬組成物を前記対象に投与するステップを含む、前記方法。
〔10〕対象における細菌感染を予防または処置するための方法であって、前記感染が1種または複数のβ−ラクタマーゼ酵素を産生する細菌に起因し、薬学的有効量の前記〔4〕、〔7〕または〔8〕に記載の医薬組成物を前記対象に投与するステップを含む、前記方法。
〔11〕対象における細菌感染を予防または処置するための方法であって、薬学的有効量の(a)前記〔1〕に記載の式(I)の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩と、(b)スルバクタム、タゾバクタム、クラブラン酸またはそれらの薬学的に許容される誘導体から選択される少なくとも1種のβ−ラクタマーゼ阻害剤とを前記対象に投与するステップを含む、前記方法。
〔12〕対象における細菌感染を予防または処置するための方法であって、前記感染が1種または複数のβ−ラクタマーゼ酵素を産生する細菌に起因し、薬学的有効量の(a)前記〔1〕に記載の式(I)の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩と、(b)スルバクタム、タゾバクタム、クラブラン酸またはそれらの薬学的に許容される誘導体から選択される少なくとも1種のβ−ラクタマーゼ阻害剤とを前記対象に投与するステップを含む、前記方法。
〔13〕対象における細菌感染を予防または処置するための方法であって、薬学的有効量の(a)前記〔1〕に記載の式(I)の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩と、(b)少なくとも1種の抗菌剤またはその薬学的に許容される誘導体とを前記対象に投与するステップを含む、前記方法。
〔14〕対象における細菌感染を予防または処置するための方法であって、前記感染が1種または複数のβ−ラクタマーゼ酵素を産生する細菌に起因し、薬学的有効量の(a)前記〔1〕に記載の式(I)の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩と、(b)少なくとも1種の抗菌剤またはその薬学的に許容される誘導体とを前記対象に投与するステップを含む、前記方法。
〔15〕対象における細菌感染を予防または処置するための方法であって、薬学的有効量の(a)前記〔1〕に記載の式(I)の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩と、(b)スルバクタム、タゾバクタム、クラブラン酸またはそれらの薬学的に許容される誘導体から選択される少なくとも1種のβ−ラクタマーゼ阻害剤と、(c)少なくとも1種の抗菌剤またはその薬学的に許容される誘導体とを前記対象に投与するステップを含む、前記方法。
〔16〕対象における細菌感染を予防または処置するための方法であって、前記感染が1種または複数のβ−ラクタマーゼ酵素を産生する細菌に起因し、薬学的有効量の(a)前記〔1〕に記載の式(I)の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩と、(b)スルバクタム、タゾバクタム、クラブラン酸またはそれらの薬学的に許容される誘導体から選択される少なくとも1種のβ−ラクタマーゼ阻害剤と、(c)少なくとも1種の抗菌剤またはその薬学的に許容される誘導体とを前記対象に投与するステップを含む、前記方法。
〔17〕対象における抗菌剤の抗菌有効性を増大させるための方法であって、前記抗菌剤またはその薬学的に許容される誘導体を、前記〔1〕に記載の式(I)の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩と同時投与するステップを含む、前記方法。
〔18〕抗菌剤が、アミノグリコシド系、アンサマイシン系、カルバセフェム系、セファロスポリン系、セファマイシン系、リンコサミド系、リポペプチド系、マクロライド系、モノバクタム系、ニトロフラン系、ペニシリン系、ポリペプチド系、キノロン系、スルホンアミド系、テトラサイクリン系またはオキサゾリジノン系抗菌剤からなる群から選択される、前記〔8〕に記載の医薬組成物または前記〔9〕、〔10〕、〔13〕、〔14〕、〔15〕、〔16〕もしくは〔17〕のいずれかに記載の方法。
〔19〕抗菌剤がβ−ラクタム系抗菌剤である、前記〔8〕に記載の医薬組成物または前記〔9〕、〔10〕、〔13〕、〔14〕、〔15〕、〔16〕もしくは〔17〕のいずれかに記載の方法。
〔20〕前記抗菌剤が、ペニシリン系、ペネム系、カルバペネム系、セファロスポリン系およびモノバクタム系からなる群から選択される、前記〔8〕に記載の医薬組成物または前記〔9〕、〔10〕、〔13〕、〔14〕、〔15〕、〔16〕もしくは〔17〕のいずれかに記載の方法。
〔21〕抗菌剤が、セファロチン、セファロリジン、セファクロル、セファドロキシル、セファマンドール、セファゾリン、セファレキシン、セフラジン、セフチゾキシム、セフォキシチン、セファセトリル、セフォチアム、セフォタキシム、セフスロジン、セフォペラゾン、セフチゾキシム、セフメノキシム、セフメタゾール、セファログリシン、セフォニシド、セフォジジム、セフピロム、セフタジジム、セフトリアキソン(ceifriaxone)、セフピラミド、セフブペラゾン、セフォゾプラン、セフェピム、セフォセリス、セフルプレナム、セフゾナム、セフピミゾール、セフクリジン、セフィキシム、セフチブテン、セフジニル、セフポドキシムアキセチル、セフポドキシムプロキセチル、セフテラムピボキシル、セフェタメットピボキシル、セフカペンピボキシルまたはセフジトレンピボキシル、セフロキシム、セフロキシムアキセチル、ロラカルバセフ、セフタロリンおよびラタモキセフからなる群から選択されるセファロスポリン系抗生物質である、前記〔8〕に記載の医薬組成物または前記〔9〕、〔10〕、〔13〕、〔14〕、〔15〕、〔16〕もしくは〔17〕のいずれかに記載の方法。
〔22〕抗菌剤が、セフタジジム、セフェピム、セフピロム、ピペラシリン、ドリペネム、メロペネム、イミペネム、セフタロリンおよびセフトロザンからなる群から選択される、前記〔8〕に記載の医薬組成物または前記〔9〕、〔10〕、〔13〕、〔14〕、〔15〕、〔16〕もしくは〔17〕のいずれかに記載の方法。
〔23〕抗菌剤が、アミノグリコシド系、アンサマイシン系、カルバセフェム系、セファロスポリン系、セファマイシン系、リンコサミド系、リポペプチド系、マクロライド系、モノバクタム系、ニトロフラン系、ペニシリン系、ポリペプチド系、キノロン系、スルホンアミド系、テトラサイクリン系またはオキサゾリジノン系抗菌剤からなる群から選択される、前記〔8〕に記載の医薬組成物または前記〔9〕、〔10〕、〔13〕、〔14〕、〔15〕、〔16〕もしくは〔17〕のいずれかに記載の方法。
Claims (21)
- 式(I)の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
Qは、ヘテロアリールであり、
R1は、
(a)水素、
(b)(CO)n−R3、または
(c)COOR4
であり、
nは、0、1または2であり、
R2は、
(a)SO3M、
(b)SO2NH2、
(c)PO3M、
(d)CH2COOM、
(e)CF2COOM、
(f)CHFCOOM、または
(g)CF3
であり、
Mは、水素またはカチオンであり、
R3は、
(a)水素、
(b)ハロゲン、OR5、CN、COOR5、CONR6R7、NR6R7、NR5COR8、NR5CONR6R7、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、シクロアルキルもしくはアリールから独立に選択される1つもしくは複数の置換基で置換されていてもよいC1−C6アルキル、
(c)CN、
(d)NR6R7、
(e)CONR6R7、
(f)NHCONR6R7、
(g)C1−C6アルキル、OR5、NR6R7、ハロゲン、CN、CONR6R7、SO2−アルキル、SO2−アリール、OSO2−アルキル、OSO2−アリールもしくはNHCONR6R7から独立に選択される1つもしくは複数の置換基で置換されていてもよいアリール、
(h)C1−C6アルキル、OR5、NR6R7、ハロゲン、CN、CONR6R7、SO2−アルキル、SO2−アリール、OSO2−アルキル、OSO2−アリールもしくはNHCONR6R7から独立に選択される1つもしくは複数の置換基で置換されていてもよいヘテロシクリル、
(i)C1−C6アルキル、OR5、NR6R7、ハロゲン、CN、CONR6R7、SO2−アルキル、SO2−アリール、OSO2−アルキル、OSO2−アリールもしくはNHCONR6R7から独立に選択される1つもしくは複数の置換基で置換されていてもよいヘテロアリール、
(j)C1−C6アルキル、OR5、NR6R7、ハロゲン、CN、CONR6R7、SO2−アルキル、SO2−アリール、OSO2−アルキル、OSO2−アリールもしくはNHCONR6R7から独立に選択される1つもしくは複数の置換基で置換されていてもよいシクロアルキル、
(k)C1−C6アルキルで置換されているシクロアルキルであって、C1−C6アルキルがOR5、NR6R7、ハロゲン、CNもしくはCONR6R7から独立に選択される1つもしくは複数の置換基でさらに置換されている、シクロアルキル、または
(l)OR8
であり、
R4は、
(a)水素、
(b)ハロゲン、OR5、CN、COOR5、CONR6R7、NR6R7、NR5COR8、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、シクロアルキルもしくはアリールから独立に選択される1つもしくは複数の置換基で置換されていてもよいC1−C6アルキル、
(c)C1−C6アルキル、OR5、NR6R7、ハロゲン、CN、CONR6R7、SO2−アルキル、SO2−アリール、OSO2−アルキル、OSO2−アリールもしくはNHCONR6R7から独立に選択される1つもしくは複数の置換基で置換されていてもよいアリール、
(d)C1−C6アルキル、OR5、NR6R7、ハロゲン、CN、CONR6R7、SO2−アルキル、SO2−アリール、OSO2−アルキル、OSO2−アリールもしくはNHCONR6R7から独立に選択される1つもしくは複数の置換基で置換されていてもよいヘテロシクリル、
(e)C1−C6アルキル、OR5、NR6R7、ハロゲン、CN、CONR6R7、SO2−アルキル、SO2−アリール、OSO2−アルキル、OSO2−アリールもしくはNHCONR6R7から独立に選択される1つもしくは複数の置換基で置換されていてもよいヘテロアリール、または
(f)C1−C6アルキル、OR5、NR6R7、ハロゲン、CN、CONR6R7、SO2−アルキル、SO2−アリール、OSO2−アルキル、OSO2−アリールもしくはNHCONR6R7から独立に選択される1つもしくは複数の置換基で置換されていてもよいシクロアルキル
であり、
R5およびR8は、それぞれ独立に、
(a)水素、または
(b)ハロゲン、CN、CONH 2 、CONH(C 1 −C 6 アルキル)、CON(C 1 −C 6 アルキル) 2 、CONH(アリール)、CON(アリール) 2 、CONH(ヘテロアリール)、CON(ヘテロアリール) 2 、CONH(シクロアルキル)、CON(シクロアルキル) 2 、CONH(ヘテロシクロアルキル)、CON(ヘテロシクロアルキル) 2 、NH 2 、NH(C 1 −C 6 アルキル)、N(C 1 −C 6 アルキル) 2 、NH(アリール)、N(アリール) 2 、NH(ヘテロアリール)、N(ヘテロアリール) 2 、NH(シクロアルキル)、N(シクロアルキル) 2 、NH(ヘテロシクロアルキル)、N(ヘテロシクロアルキル) 2 、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、シクロアルキルもしくはアリールから独立に選択される1つもしくは複数の置換基で置換されていてもよいC1−C6アルキル
であり、
R6およびR7は、それぞれ独立に、
(a)水素、
(b)ハロゲン、OR5、CN、COOR5、CONR5R8、NR5R8、NR5COR8、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、シクロアルキルもしくはアリールから独立に選択される1つもしくは複数の置換基で置換されていてもよいC1−C6アルキル、
(c)C1−C6アルキル、OR5、NR5R8、ハロゲン、CN、CONR5R8、SO2−アルキル、SO2−アリール、OSO2−アルキル、OSO2−アリールもしくはNHCONR5R8から独立に選択される1つもしくは複数の置換基で置換されていてもよいアリール、
(d)C1−C6アルキル、OR5、NR5R8、ハロゲン、CN、CONR5R8、SO2−アルキル、SO2−アリール、OSO2−アルキル、OSO2−アリールもしくはNHCONR5R8から独立に選択される1つもしくは複数の置換基で置換されていてもよいヘテロシクリル、
(e)C1−C6アルキル、OR5、NR5R8、ハロゲン、CN、CONR5R8、SO2−アルキル、SO2−アリール、OSO2−アルキル、OSO2−アリールもしくはNHCONR5R8から独立に選択される1つもしくは複数の置換基で置換されていてもよいヘテロアリール、
(f)C1−C6アルキル、OR5、NR5R8、ハロゲン、CN、CONR5R8、SO2−アルキル、SO2−アリール、OSO2−アルキル、OSO2−アリールもしくはNHCONR5R8から独立に選択される1つもしくは複数の置換基で置換されていてもよいシクロアルキル
であるか、または
(g)R6およびR7は、一緒になって4〜7員環状を形成している] - トランス−硫酸モノ−[2−(5−アミノメチル−[1,3,4]−オキサジアゾール−2−イル)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]−オクタン−6−イル]エステル、
トランス−硫酸モノ−[2−(5−((S)−1−アミノ−エチル)−[1,3,4]−オキサジアゾール−2−イル)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]−オクタン−6−イル]エステル、
トランス−硫酸モノ−[2−(5−((R)−1−アミノ−エチル)−[1,3,4]−オキサジアゾール−2−イル)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]−オクタン−6−イル]エステル、
トランス−硫酸モノ−[2−(5−(ピペリジン−4−イル)−[1,3,4]−オキサジアゾール−2−イル)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]−オクタン−6−イル]エステル、
トランス−硫酸モノ−[2−(5−((S)−ピロリジン−2−イル)−[1,3,4]−オキサジアゾール−2−イル)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]−オクタン−6−イル]エステル、
トランス−硫酸モノ−[2−(5−(ピペラジン−1−イル−メチル)−[1,3,4]−オキサジアゾール−2−イル)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]−オクタン−6−イル]エステル、
トランス−硫酸モノ−[2−(5−((RS)−1−アミノ−1−フェニル−メチル)−[1,3,4]−オキサジアゾール−2−イル)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]−オクタン−6−イル]エステル、
トランス−硫酸モノ−[2−(5−(ピペリジン−4−イル)−[1,2,4]−オキサジアゾール−3−イル)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]−オクタン、
トランス−硫酸モノ−[2−(5−((R)−ピペリジン−3−イル)−[1,3,4]−オキサジアゾール−2−イル)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]−オクタン、
またはそれらの立体異性体もしくは薬学的に許容される塩から選択される、請求項1に記載の化合物。 - トランス−6−(スルホオキシ)−2−(5−メチル−[1,3,4]−オキサジアゾール−2−イル)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]−オクタンのナトリウム塩、
トランス−6−(スルホオキシ)−2−(5−エチル−[1,3,4]−オキサジアゾール−2−イル)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]−オクタンのナトリウム塩、
トランス−6−(スルホオキシ)−2−(5−トリフルオロメチル−[1,3,4]−オキサジアゾール−2−イル)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]−オクタンのナトリウム塩、
トランス−6−(スルホオキシ)−2−(5−カルボキサミド−[1,3,4]−オキサジアゾール−2−イル)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]−オクタンのナトリウム塩、
トランス−6−(スルホオキシ)−2−(5−(イソオキサゾール−3−イル)−[1,3,4]−オキサジアゾール−2−イル)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]−オクタンのナトリウム塩、
トランス−6−(スルホオキシ)−2−(5−(フラン−2−イル)−[1,3,4]−オキサジアゾール−2−イル)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]−オクタンのナトリウム塩、
トランス−6−(スルホオキシ)−2−(5−フェニル−[1,3,4]−オキサジアゾール−2−イル)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]−オクタンのナトリウム塩、
トランス−6−(スルホオキシ)−2−(5−(ピリジン−2−イル)−[1,3,4]−オキサジアゾール−2−イル)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]−オクタンのナトリウム塩、
トランス−6−(スルホオキシ)−2−(5−(6−カルボキサミド−ピリジン−2−イル)−[1,3,4]−オキサジアゾール−2−イル)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]−オクタンのナトリウム塩、
トランス−6−(スルホオキシ)−2−(5−(5,6−ジヒドロ−8H−イミダゾ[2,1−c][1,4]−オキサジン−2−イル)−[1,3,4]−オキサジアゾール−2−イル)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]−オクタンのナトリウム塩、
トランス−6−(スルホオキシ)−2−(5−(モルホリノ−4−メチル)−[1,3,4]−オキサジアゾール−2−イル)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]−オクタンのナトリウム塩、
トランス−硫酸モノ−[2−(5−(モルホリン−4−イル−カルボニル)−[1,3,4]−オキサジアゾール−2−イル)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]−オクタン−6−イル]エステルのナトリウム塩、
トランス−6−(スルホオキシ)−2−(5−メチル−[1,3,4]−チアジアゾール−2−イル)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]−オクタンのナトリウム塩、
トランス−6−(スルホオキシ)−2−(5−メチル−[1,2,4]−オキサジアゾール−3−イル)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]−オクタンのナトリウム塩、
トランス−6−(スルホオキシ)−2−(5−エトキシカルボニル−[1,2,4]−オキサジアゾール−3−イル)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]−オクタンのナトリウム塩、
トランス−6−(スルホオキシ)−2−(2−メチル−2H−[1,2,3,4]−テトラゾール−5−イル)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]−オクタンのナトリウム塩、
トランス−6−(スルホオキシ)−2−(1−メチル−1H−[1,2,3,4]−テトラゾール−5−イル)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]−オクタンのナトリウム塩、
トランス−6−(スルホオキシ)−2−(3−エトキシカルボニル−[1,2,4]−オキサジアゾール−5−イル)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]−オクタンのナトリウム塩、
トランス−6−(スルホオキシ)−2−(5−カルボキサミド−[1,2,4]−オキサジアゾール−3−イル)−7−オキソ−1,6−ジアザビシクロ[3.2.1]−オクタンのナトリウム塩、
またはそれらの立体異性体から選択される、請求項1に記載の化合物。 - 請求項1から3までのいずれかに記載の化合物を含む医薬組成物。
- 対象における細菌感染を予防または処置するための医薬組成物であって、薬学的有効量の請求項1から3までのいずれかに記載の化合物を含む医薬組成物。
- 対象における細菌感染を予防または処置するための医薬組成物であって、前記感染が1種または複数のβ−ラクタマーゼ酵素を産生する細菌に起因し、薬学的有効量の請求項1から3までのいずれかに記載の化合物を含む医薬組成物。
- スルバクタム、タゾバクタム、クラブラン酸またはそれらの薬学的に許容される誘導体から選択される少なくとも1種のβ−ラクタマーゼ阻害剤をさらに含む、請求項4に記載の医薬組成物。
- 少なくとも1種の抗菌剤またはその薬学的に許容される誘導体をさらに含む、請求項4または7に記載の医薬組成物。
- 対象における細菌感染を予防または処置するための医薬組成物であって、薬学的有効量の(a)請求項1に記載の式(I)の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩と、(b)スルバクタム、タゾバクタム、クラブラン酸またはそれらの薬学的に許容される誘導体から選択される少なくとも1種のβ−ラクタマーゼ阻害剤とを含む医薬組成物。
- 対象における細菌感染を予防または処置するための医薬組成物であって、前記感染が1種または複数のβ−ラクタマーゼ酵素を産生する細菌に起因し、薬学的有効量の(a)請求項1に記載の式(I)の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩と、(b)スルバクタム、タゾバクタム、クラブラン酸またはそれらの薬学的に許容される誘導体から選択される少なくとも1種のβ−ラクタマーゼ阻害剤とを含む医薬組成物。
- 対象における細菌感染を予防または処置するための医薬組成物であって、薬学的有効量の(a)請求項1に記載の式(I)の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩と、(b)少なくとも1種の抗菌剤またはその薬学的に許容される誘導体とを含む医薬組成物。
- 対象における細菌感染を予防または処置するための医薬組成物であって、前記感染が1種または複数のβ−ラクタマーゼ酵素を産生する細菌に起因し、薬学的有効量の(a)請求項1に記載の式(I)の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩と、(b)少なくとも1種の抗菌剤またはその薬学的に許容される誘導体とを含む医薬組成物。
- 対象における細菌感染を予防または処置するための医薬組成物であって、薬学的有効量の(a)請求項1に記載の式(I)の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩と、(b)スルバクタム、タゾバクタム、クラブラン酸またはそれらの薬学的に許容される誘導体から選択される少なくとも1種のβ−ラクタマーゼ阻害剤と、(c)少なくとも1種の抗菌剤またはその薬学的に許容される誘導体とを含む医薬組成物。
- 対象における細菌感染を予防または処置するための医薬組成物であって、前記感染が1種または複数のβ−ラクタマーゼ酵素を産生する細菌に起因し、薬学的有効量の(a)請求項1に記載の式(I)の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩と、(b)スルバクタム、タゾバクタム、クラブラン酸またはそれらの薬学的に許容される誘導体から選択される少なくとも1種のβ−ラクタマーゼ阻害剤と、(c)少なくとも1種の抗菌剤またはその薬学的に許容される誘導体とを含む医薬組成物。
- 対象における抗菌剤の抗菌有効性を増大させるための医薬組成物であって、前記抗菌剤またはその薬学的に許容される誘導体を、請求項1に記載の式(I)の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩と同時に含む、前記医薬組成物。
- 抗菌剤が、アミノグリコシド系、アンサマイシン系、カルバセフェム系、セファロスポリン系、セファマイシン系、リンコサミド系、リポペプチド系、マクロライド系、モノバクタム系、ニトロフラン系、ペニシリン系、ポリペプチド系、キノロン系、スルホンアミド系、テトラサイクリン系またはオキサゾリジノン系抗菌剤からなる群から選択される、請求項8及び11から15のいずれかに記載の医薬組成物。
- 抗菌剤がβ−ラクタム系抗菌剤である、請求項8及び11から15のいずれかに記載の医薬組成物。
- 前記抗菌剤が、ペニシリン系、ペネム系、カルバペネム系、セファロスポリン系およびモノバクタム系からなる群から選択される、請求項8及び11から15のいずれかに記載の医薬組成物。
- 抗菌剤が、セファロチン、セファロリジン、セファクロル、セファドロキシル、セファマンドール、セファゾリン、セファレキシン、セフラジン、セフチゾキシム、セフォキシチン、セファセトリル、セフォチアム、セフォタキシム、セフスロジン、セフォペラゾン、セフチゾキシム、セフメノキシム、セフメタゾール、セファログリシン、セフォニシド、セフォジジム、セフピロム、セフタジジム、セフトリアキソン(ceifriaxone)、セフピラミド、セフブペラゾン、セフォゾプラン、セフェピム、セフォセリス、セフルプレナム、セフゾナム、セフピミゾール、セフクリジン、セフィキシム、セフチブテン、セフジニル、セフポドキシムアキセチル、セフポドキシムプロキセチル、セフテラムピボキシル、セフェタメットピボキシル、セフカペンピボキシルまたはセフジトレンピボキシル、セフロキシム、セフロキシムアキセチル、ロラカルバセフ、セフタロリンおよびラタモキセフからなる群から選択されるセファロスポリン系抗生物質である、請求項8及び11から15のいずれかに記載の医薬組成物。
- 抗菌剤が、セフタジジム、セフェピム、セフピロム、ピペラシリン、ドリペネム、メロペネム、イミペネム、セフタロリンおよびセフトロザンからなる群から選択される、請求項8及び11から15のいずれかに記載の医薬組成物。
- 抗菌剤が、アミノグリコシド系、アンサマイシン系、カルバセフェム系、セファロスポリン系、セファマイシン系、リンコサミド系、リポペプチド系、マクロライド系、モノバクタム系、ニトロフラン系、ペニシリン系、ポリペプチド系、キノロン系、スルホンアミド系、テトラサイクリン系またはオキサゾリジノン系抗菌剤からなる群から選択される、請求項8及び11から15のいずれかに記載の医薬組成物。
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