CN103649088B - 1, 6- 二氮杂双环[3, 2, 1]辛- 7- 酮衍生物及其在治疗细菌感染中的用途 - Google Patents

1, 6- 二氮杂双环[3, 2, 1]辛- 7- 酮衍生物及其在治疗细菌感染中的用途 Download PDF

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Abstract

公开了式(I)的化合物，其制备以及在预防或治疗细菌感染中的用途。

Description

1, 6- 二氮杂双环[3, 2, 1]辛- 7- 酮衍生物及其在治疗细菌感染中的用途
相关专利申请
本申请要求2011年8月30日提交的印度临时专利申请号2424/MUM/2011的权益，其公开内容通过引用全文纳入本文，就好像重新写入本文一样。本说明书引用的包括专利、专利申请和文献在内的所有参考文献均通过引用全文纳入本文。
技术领域
本发明涉及含氮杂环化合物、其制备及其在预防和/或治疗细菌感染中的用途。
发明背景
细菌对已知抗菌药剂出现耐受性正成为治疗细菌感染的主要挑战。一个治疗细菌感染，尤其是由耐药性细菌所造成细菌感染的方法是开发更新的能够克服细菌耐药性的抗菌药剂。Coates等(Br.J.Pharmacol.2007；152(8)，1147-1154)已经综述了开发新抗生素的新方式。然而，新抗生素药物的开发是一个具有挑战性的任务。例如，Gwynn等(AnnalsoftheNewYorkAcademyofSciences，2010，1213：5-19)已经综述了抗生素药物开发中的挑战。
在现有技术中已经描述了几种抗菌药物(例如，参见PCT国际申请号PCT/US2010/060923、PCT/EP2010/067647、PCT/US2010/052109、PCT/US2010/048109、PCT/GB2009/050609、PCT/EP2009/056178和PCT/US2009/041200)。然而，还需要用于预防和/或治疗细菌感染的强效抗菌药，所述细菌感染包括由对已知抗菌药物有耐药性的细菌引起的感染。
本发明人已惊讶地发现了具有抗菌性质的含氮杂环化合物。
发明内容
因此，提供了含氮杂环化合物、制备这些化合物的方法、含有这些化合物的药物组合物以及在使用这些化合物在对象中预防或治疗细菌感染的方法。
在一个总体方面，提供了式(I)的化合物：
或其立体异构体或药学上可接受的盐；
其中：
Q是杂芳基；
R1是：
(a)氢，
(b)(CO)n-R3，或
(c)COOR4，
n是0、1或2；
R2是：
(a)SO3M，
(b)SO2NH2，
(c)PO3M，
(d)CH2COOM，
(e)CF2COOM，
(f)CHFCOOM，或
(g)CF3；
M是氢或阳离子；
R3是：
(a)氢，
(b)C1-C6烷基，任选由一个或多个独立选自下组的取代基取代：卤素、OR5、CN、COOR5、CONR6R7、NR6R7、NR5COR8、NR5CONR6R7、杂环基、杂芳基、环烷基或芳基，
(c)CN，
(d)NR6R7，
(e)CONR6R7，
(f)NHCONR6R7，
(g)芳基，任选由一个或多个独立选自下组的取代基取代：C1-C6烷基、OR5、NR6R7、卤素、CN、CONR6R7、SO2-烷基、SO2-芳基、OSO2-烷基、OSO2-芳基或NHCONR6R7，
(h)杂环基，任选由一个或多个独立选自下组的取代基取代：C1-C6烷基、OR5、NR6R7、卤素、CN、CONR6R7、SO2-烷基、SO2-芳基、OSO2-烷基、OSO2-芳基或NHCONR6R7，
(i)杂芳基，任选由一个或多个独立选自下组的取代基取代：C1-C6烷基、OR5、NR6R7、卤素、CN、CONR6R7、SO2-烷基、SO2-芳基、OSO2-烷基、OSO2-芳基或NHCONR6R7，
(j)环烷基，任选由一个或多个独立选自下组的取代基取代：C1-C6烷基、OR5、NR6R7、卤素、CN、CONR6R7、SO2-烷基、SO2-芳基、OSO2-烷基、OSO2-芳基或NHCONR6R7，
(k)由C1-C6烷基取代的环烷基，其中C1-C6烷基进一步由一个或多个独立选自下组的取代基取代：OR5、NR6R7、卤素、CN或CONR6R7，或
(l)OR8；
R4是：
(a)氢，
(b)C1-C6烷基，任选由一个或多个独立选自下组的取代基取代：卤素、OR5、CN、COOR5、CONR6R7、NR6R7、NR5COR8、杂环基、杂芳基、环烷基或芳基。
(c)芳基，任选由一个或多个独立选自下组的取代基取代：C1-C6烷基、OR5、NR6R7、卤素、CN、CONR6R7、SO2-烷基、SO2-芳基、OSO2-烷基、OSO2-芳基或NHCONR6R7，
(d)杂环基，任选由一个或多个选自下组的取代基取代：C1-C6烷基、OR5、NR6R7、卤素、CN、CONR6R7、SO2-烷基、SO2-芳基、OSO2-烷基、OSO2-芳基或NHCONR6R7，
(e)杂芳基，任选由一个或多个独立选自下组的取代基取代：C1-C6烷基、OR5、NR6R7、卤素、CN、CONR6R7、SO2-烷基、SO2-芳基、OSO2-烷基、OSO2-芳基或NHCONR6R7，或
(f)环烷基，任选由一个或多个独立选自下组的取代基取代：C1-C6烷基、OR5、NR6R7、卤素、CN、CONR6R7、SO2-烷基、SO2-芳基、OSO2-烷基、OSO2-芳基或NHCONR6R7；
R5和R8各自独立是：
(a)氢，或
(b)C1-C6烷基，任选由一个或多个独立选自下组的取代基取代：卤素、CN、CONR6R7、NR6R7、杂环基、杂芳基、环烷基或芳基；
R6和R7各自独立是：
(a)氢，
(b)C1-C6烷基，任选由一个或多个独立选自下组的取代基取代：卤素、OR5、CN、COOR5、CONR5R8、NR5R8、NR5COR8、杂环基、杂芳基、环烷基或芳基。
(c)芳基，任选由一个或多个独立选自下组的取代基取代：C1-C6烷基、OR5、NR5R8、卤素、CN、CONR5R8、SO2-烷基、SO2-芳基、OSO2-烷基、OSO2-芳基或NHCONR5R8，
(d)杂环基，任选由一个或多个独立选自下组的取代基取代：C1-C6烷基、OR5、NR5R8、卤素、CN、CONR5R8、SO2-烷基、SO2-芳基、OSO2-烷基、OSO2-芳基或NHCONR5R8，
(e)杂芳基，任选由一个或多个独立选自下组的取代基取代：C1-C6烷基、OR5、NR5R8、卤素、CN、CONR5R8、SO2-烷基、SO2-芳基、OSO2-烷基、OSO2-芳基或NHCONR5R8，
(f)环烷基，任选由一个或多个独立选自下组的取代基取代：C1-C6烷基、OR5、NR5R8、卤素、CN、CONR5R8、SO2-烷基、SO2-芳基、OSO2-烷基、OSO2-芳基或NHCONR5R8，或
(g)R6和R7结合起来形成4-7元环。
在另一个总体方面，提供了药物组合物，所述药物组合物包括式(I)化合物、或其立体异构体或药学上可接受的盐。
在另一个总体方面，提供了用于在对象中预防或治疗细菌感染的方法，所述方法包括向所述对象给予药学上有效量的式(I)化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐。
在另一个总体方面，提供了用于在对象中预防或治疗细菌感染的方法，所述感染由产生一种或多种β-内酰胺酶的细菌引起，其中所述方法包括向所述对象给予药学上有效量的式(I)化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐。
在另一个总体方面，提供了用于在对象中预防或治疗细菌感染的方法，所述方法包括向所述对象给予药学上有效量的药物组合物，所述药物组合物包括式(I)的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐。
在另一个总体方面，提供了用于在对象中预防或治疗细菌感染的方法，所述感染由产生一种或多种β-内酰胺酶的细菌引起，其中所述方法包括向所述对象给予药学上有效量的药物组合物，所述药物组合物包括式(I)的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐。
在另一个总体方面，提供了药物组合物，包括：(a)式(I)的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，以及(b)至少一种选自下组的β-内酰胺酶抑制剂：舒巴坦(sulbactam)、他唑巴坦(tazobactam)、克拉维酸(clavulanicacid)或其药学上可接受的衍生物。
在另一个总体方面，提供了药物组合物，包括：(a)式(I)的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，以及(b)至少一种抗菌药物或其药学上可接受的衍生物。
在另一个总体方面，提供了药物组合物，包括：(a)式(I)的化合物，或其立体异构体或其药学上可接受的盐，(b)至少一种选自下组的β-内酰胺酶抑制剂：舒巴坦、他唑巴坦、克拉维酸或其药学上可接受的衍生物，以及(c)至少一种抗菌药物或其药学上可接受的衍生物。
在另一个总体方面，提供了用于在对象中预防或治疗细菌感染的方法，所述方法包括向所述对象提供药学上有效量的药物组合物，所述组合物包括：(a)式(I)的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，以及(b)至少一种选自下组的β-内酰胺酶抑制剂：舒巴坦、他唑巴坦、克拉维酸或其药学上可接受的衍生物。
在另一个总体方面，提供了用于在对象中预防或治疗细菌感染的方法，所述感染由产生一种或多种β-内酰胺酶的细菌引起，其中所述方法包括向所述对象给予药学上有效量的药物组合物，所述组合物包括：(a)式(I)的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，以及(b)至少一种选自下组的β-内酰胺酶抑制剂：舒巴坦、他唑巴坦、克拉维酸或其药学上可接受的衍生物。
在另一个总体方面，提供了用于在对象中预防或治疗细菌感染的方法，所述方法包括向所述对象给予药学上有效量的药物组合物，所述组合物包括：(a)式(I)的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，以及(b)至少一种抗菌药物或其药学上可接受的衍生物。
在另一个总体方面，提供了用于在对象中预防或治疗细菌感染的方法，所述感染由产生一种或多种β-内酰胺酶的细菌引起，其中所述方法包括向所述对象给予药学上有效量的药物组合物，所述组合物包括：(a)式(I)的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，以及(b)至少一种抗菌药物或其药学上可接受的衍生物。
在另一个总体方面，提供了用于在对象中预防或治疗细菌感染的方法，所述方法包括向所述对象给予药学上有效量的药物组合物，所述组合物包括：(a)式(I)的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，(b)至少一种选自下组的β-内酰胺酶抑制剂：舒巴坦、他唑巴坦、克拉维酸或其药学上可接受的衍生物，以及(c)至少一种抗菌药物或其药学上可接受的衍生物。
在另一个总体方面，提供了用于在对象中预防或治疗细菌感染的方法，所述感染由产生一种或多种β-内酰胺酶的细菌引起，其中所述方法包括向所述对象给予药学上有效量的药物组合物，所述组合物包括：(a)式(I)的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，(b)至少一种选自下组的β-内酰胺酶抑制剂：舒巴坦、他唑巴坦、克拉维酸或其药学上可接受的衍生物，以及(c)至少一种抗菌药物或其药学上可接受的衍生物。
在另一个总体方面，提供了用于在对象中预防或治疗细菌感染的方法，所述方法包括向所述对象给予药学上有效量的：(a)式(I)的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，以及(b)至少一种选自下组的β-内酰胺酶抑制剂：舒巴坦、他唑巴坦、克拉维酸或其药学上可接受的衍生物。
在另一个总体方面，提供了用于在对象中预防或治疗细菌感染的方法，所述感染由产生一种或多种β-内酰胺酶的细菌引起，其中所述方法包括向所述对象给予药学上有效量的：(a)式(I)的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，以及(b)至少一种选自下组的β-内酰胺酶抑制剂：舒巴坦、他唑巴坦、克拉维酸或其药学上可接受的衍生物。
在另一个总体方面，提供了用于在对象中预防或治疗细菌感染的方法，所述方法包括向所述对象给予药学上有效量的：(a)式(I)的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，以及(b)至少一种抗菌药物或其药学上可接受的衍生物。
在另一个总体方面，提供了用于在对象中预防或治疗细菌感染的方法，所述感染由产生一种或多种β-内酰胺酶的细菌引起，其中所述方法包括向所述对象给予药学上有效量的：(a)式(I)的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，以及(b)至少一种抗菌药物或其药学上可接受的衍生物。
在另一个总体方面，提供了用于在对象中预防或治疗细菌感染的方法，所述方法包括向所述对象给予药学上有效量的：(a)式(I)的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，(b)至少一种选自下组的β-内酰胺酶抑制剂：舒巴坦、他唑巴坦、克拉维酸或其药学上可接受的衍生物，以及(c)至少一种抗菌药物或其药学上可接受的衍生物。
在另一个总体方面，提供了用于在对象中预防或治疗细菌感染的方法，所述感染由产生一种或多种β-内酰胺酶的细菌引起，其中所述方法包括向所述对象给予药学上有效量的：(a)式(I)的化合物，或其立体异构体或其药学上可接受的盐，(b)至少一种选自下组的β-内酰胺酶抑制剂：舒巴坦、他唑巴坦、克拉维酸或其药学上可接受的衍生物，以及(c)至少一种抗菌药物或其药学上可接受的衍生物。
在另一个总体方面，提供了用于在对象中增加抗菌药物的抗菌效果的方法，所述方法包括共同给予所述抗菌药物或其药学上可接受的衍生物与药学上有效量的式(I)化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐。
下文详细描述了本发明的一种或多种实施方式。通过下列描述(包括权利要求书)可清楚了解本发明的其它特征、目的和优点。
发明详述
现在将参考示例性实施方式，在本文中使用特定的语言对其加以描述。然而，应理解这些实施方式不旨在限制本发明的范围。相关领域技术人员基于本说明书能理解，对本文所述发明特征的改变和进一步改进以及本文所述发明原理的其它应用，都视作在本发明的范围内。必须注意，除非上下文另外明确说明，否则在本说明书和所附权利要求中使用的单数形式的“一个”、“一种”和“所述”包括复数指代物。本说明书引用的包括专利、专利申请和文献在内的所有参考文献均通过引用全文纳入本文。
本发明人意外发现了具有抗菌性质的新型含氮杂环化合物。
本文所用的术语“C1-C6烷基”指具有1-6个碳原子的支链或无支链的非环烃基。通常，“C1-C6烷基”的非限制性示例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基等。“C1-C6烷基”可以是未取代的或由一个或多个取代基取代。这种取代基的典型、非限制性示例包括卤素、烷氧基、CN、COOH、CONH2、OH、-NH2、-NHCOCH3、环烷基、杂环基、杂芳基、芳基等。
本文所用的术语“环烷基”指3-7元环烃基。环烷基任选包括一个或多个双键或三键，或双键和三键的组合，但其不是芳香族键。通常，环烷基的非限制性示例包括环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷和环庚烷。环烷基可以是未取代的或由一个或多个取代基取代。这种取代基的典型、非限制性示例包括C1-C6烷基、卤素、烷氧基、CN、COOH、CONH2、OH、NH2、NHCOCH3、杂环基、杂芳基、芳基、SO2-烷基、SO2-芳基、OSO2-烷基、-OSO2-芳基等。
本文所用的“杂环基”指含有一个或多个选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元环烷基。杂环烷基任选包括一个或多个双键或三键，或双键和三键的组合，但其不是芳香族键。杂环烷基的典型、非限制性示例包括氮杂环丁烷、吡咯烷、2-氧代-吡咯烷、咪唑烷-2-酮、哌啶、噁嗪、噻嗪、哌嗪、哌嗪-2，3-二酮、吗啉、硫杂吗啉、氮杂环庚烷等。杂环烷基可以是未取代的或由一个或多个取代基取代。这种取代基的典型、非限制性示例包括C1-C6烷基、卤素、烷氧基、CN、COOH、CONH2、OH、NH2、NHCOCH3、杂环基、杂芳基、芳基、SO2-烷基、SO2-芳基、OSO2-烷基、OSO2-芳基等。
本文所用的术语“芳基”指单环或多环芳烃。通常，芳基的非限制性示例包括苯基、萘基、蒽基、芴基、菲基等。芳基可以是未取代的或由一个或多个取代基取代。这种取代基的典型、非限制性示例包括C1-C6烷基、卤素、烷氧基、CN、COOH、CONH2、OH、NH2、NHCOCH3、杂环基、杂芳基、芳基、SO2-烷基、SO2-芳基、OSO2-烷基、OSO2-芳基等。
本文所用的术语“杂芳基”指单环或多环芳烃，其中一个或多个碳原子被选自氮、氧和硫的杂原子取代。如果杂芳基含有超过一个的杂原子，所述杂原子可以是相同或不同的。杂芳基的典型、非限制性示例包括1，2，4-噁二唑、1，3，4-噁二唑、1，3，4-噻二唑、1，2，3，4-四唑、1，3-噁唑、1，3-噻唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪、呋喃、吡咯、噻吩、咪唑、吡唑、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并咪唑、苯并噁唑、苯并噻唑、噻唑等。杂芳基可以是未取代的或由一个或多个取代基取代。这种取代基的典型、非限制性示例包括C1-C6烷基、卤素、烷氧基、CN、COOH、CONH2、OH、NH2、NHCOCH3、杂环基、杂芳基、芳基、SO2-烷基、SO2-芳基、OSO2-烷基、OSO2-芳基等。
本文所用的术语“立体异构体”指含有相同的化学组成，但是原子或基团在空间上的排列不同的化合物。式(I)的化合物可以含有不对称或手性中心，并且因此以不同的立体异构形式存在。除非另有说明，式(I)化合物的所有立体异构形式及其混合物(包括外消旋混合物)意在形成本发明的一部分。另外，本发明涵盖的所有几何和位置异构体(包括顺式和反式形式)及其混合物都包括在本发明的范围之内。通常，提及一种化合物时意在涵盖其立体异构体和多种立体异构体的混合物。
本文所用的术语“任选取代”表示取代是任选的并且因此包括未取代和取代的原子和部分。“取代的”原子或部分表示在该指定原子或部分上的任意氢能由所示取代基取代，前提是不超过该指定原子或部分的正常价态，并且所述取代得到了稳定的化合物。
本文使用的术语“药学上可接受的盐”指给定化合物的一种或多种盐，其有游离化合物的所需药物活性并且不是生物学或其它方面不需要的。通常，“药学上可接受的盐”指适用于与人和动物的组织接触且没有过度毒性、刺激、过敏反应等，并且与合理的效益/风险比相称。药学上可接受的盐是本领域众所周知的。例如，S.M.Berge等(J.PharmaceuticalSciences，66：1-19(1977))详细描述了多种药学上可接受的盐，其通过引用纳入本文。
通常，本发明所述的化合物含有碱性部分(如氮原子)和酸性部分(如式(I)的化合物，其中M是氢)。本领域技术人员应该理解这种化合物因此能够形成酸性盐(与无机酸和/或有机酸形成)和碱性盐(与无机碱和/或有机碱形成)。能够使用本领域所述步骤制备这类盐。例如，通过用合适量的酸处理化合物，碱性部分能够转化为盐。这种合适酸的典型、非限制性示例包括盐酸、三氟乙酸、甲磺酸等。或者，通过用合适的碱处理，酸性部分可转化为盐。这种碱的典型、非限制性示例包括碳酸盐、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾等。在含有一个以上官能团的化合物能够转化成盐的情况下，每个这种官能团可独立地转化为盐。例如，在化合物含有两个碱性氮原子的情况下，一个碱性氮能够与一种酸形成盐而另一个碱性氮能够与另一种酸形成盐。一些本发明所述化合物同时含有酸性部分和碱性部分，并且因此能够形成内盐或相应的两性分子。通常，本发明所述式(I)化合物的所有药学上可接受的盐形式视作在本发明的范围之内并且通常指药学上可接受的盐，所述形式包括酸加成盐、碱加成盐、两性分子等。
本文所用的术语“卤素”或“卤代”表示氯、溴、氟或碘。
本文使用的术语“感染”或“细菌感染”包括在对象内或表面存在细菌，如果其生长受到抑制会对对象产生益处。这样，术语“感染”除了指细菌的存在外，也指不希望的正常菌群。术语“感染”包括由细菌引起的感染。
本文使用的术语“治疗”、“处理”或“疗法”是指为了预防性和/或治疗性目的给予药物，包括药物组合物或一种或多种药学上活性成分。术语“预防性治疗”是指处理尚未感染的对象，但是该对象易于被感染或有感染的风险(预防细菌感染)。术语“治疗性治疗”指向一个已经感染的对象给予治疗。本文使用的术语“治疗”、“处理”或“疗法”也指在有或没有药学上活性或惰性成分时，给予本文所述的组合物或一种或多种药学上活性成分，旨在：(i)减少或消除细菌感染或一种或多种细菌感染症状，或(ii)阻滞细菌感染或一种或多种细菌感染症状的发展，或(iii)降低细菌感染或一种或多种细菌感染症状的严重程度，或(iv)抑制细菌感染的临床表现，或(v)抑制细菌感染不良症状的呈现。
本文使用的术语“药学上有效的量”或“治疗上有效的量”或“有效量”指具有治疗效果的量或在对象中产生治疗效果所需的量。例如，抗菌药物或药物组合物的治疗上或药学上有效量是产生需要治疗效果所需的抗菌药物或药物组合物的量，治疗效果可以通过临床试验结果、模型动物感染研究和/或体外研究(如在琼脂或肉汤培养基中)判断。药学上有效量取决于几个因素，包括但不限于涉及的微生物(如细菌)、对象的特征(如身高、体重、性别、年龄和病史)、感染的严重程度和所用抗菌药物的特定类型。对于预防性治疗，治疗或预防有效量是在预防微生物(如细菌)感染中起到效果的量。
术语“给药”或“给予”包括向对象递送组合物或一种或多种药学上活性成分，包括例如通过任意合适的方法，其用于向感染的部位递送组合物或其活性成分或其他药学上活性成分。给药的方法可以根据多个因素变化，例如，药物组合物的组分或药学上活性或惰性成分的本质、可能或实际感染的部位、涉及的微生物、感染的严重程度、对象的年龄和身体情况等。按照本发明向对象给予组合物或药学上活性成分的方法的一些非限制性示例包括口服、静脉内、局部、呼吸道内、腹膜内、肌肉内、肠胃外、舌下、透皮、鼻内、气雾、眼内、气管内、直肠内、***、基因枪、皮肤贴片、滴眼液、滴耳液或漱口剂。在药物组合物包括超过一种成分(活性或惰性)的情况下，给予这类组合物的方式之一是通过混合各成分(如以合适单位剂量的形式如片剂、胶囊、溶液、粉末等)然后给予所述剂型。或者，所述成分也可以单独给药(同时或相继)，只要这些成分达到有益的治疗水平从而组合物作为整体提供协同和/或所需效果。
本文使用的术语“生长”指一种或多种微生物的生长并且包括微生物(如细菌)的繁殖或群扩增。所述术语也包括微生物持续代谢过程的维持，包括保持微生物存活的过程。
本文使用的术语“功效”是指治疗或者组合物或一种或多种药学上活性成分在对象中产生所需生物效果的能力。例如，术语组合物或抗菌药物的“抗菌功效”是指所述组合物或抗菌药物在对象中预防或治疗微生物(如细菌)感染的能力。
本文使用的术语“协同的”或“协同”指两种或更多种药物的相互作用使其组合效果强于单独的效果。
本文使用的术语“抗菌药物”指任意物质、化合物或物质组合或化合物组合，其能够：(i)抑制、降低或防止细菌的生长；(ii)抑制或降低细菌在对象中产生感染的能力；或(iii)抑制或降低细菌在环境中繁殖或保持感染性的能力。术语“抗菌药物”也指能够降低细菌感染性或毒性的化合物。
本文使用的术语“β-内酰胺抗菌药物”指具有抗菌性质并且在其分子结构中含有β-内酰胺核的化合物。
本文使用的术语“β-内酰胺酶”是指分解β-内酰胺环的任意酶或蛋白或任意其他物质。术语“β-内酰胺酶”包括由细菌产生并且具有在β-内酰胺化合物中部分或完全水解β-内酰胺环的能力的酶。
本文使用的术语“β-内酰胺酶抑制剂”是指能够部分或完全抑制一种或多种β-内酰胺酶活性的化合物。
术语“药学上惰性成分”或“载体”或“赋形剂”指用于促进化合物给药的化合物或物质，包括例如增加化合物的溶解性。固体载体的典型、非限制性示例包括淀粉、乳糖、磷酸二钙、蔗糖和高岭土等。液体载体的典型、非限制性示例包括无菌水、盐水、缓冲液、非离子型表面活性剂和食用油如油、花生油和芝麻油等。另外，可包含各种本领域中常用的佐剂。在文献中描述了这些和其它这类化合物，例如默克索引(美国新泽西州罗韦的默克公司(Merck&Company))。在药物组合物中纳入各种组分的考虑参见例如Gilman等(编)(1990)；GoodmanandGilman′s：ThePharmacologicalBasisofTherapeutics(《哥德曼和基尔曼的治疗的药理学基础》)，第8版，培格曼出版公司(PergamonPress)，其通过引用全文纳入本文。
本文使用的术语“对象”指脊椎动物或无脊椎动物，包括哺乳动物。术语“对象”包括人、动物、鸟类、鱼类或两栖类。典型、非限制性的“对象”示例包括人、猫、狗、马、绵羊、牛、母牛、猪、羔羊、大鼠、小鼠和豚鼠。
本文使用的术语“药学上可接受的衍生物”指代并包括本文所述化合物的药学上可接受盐、前药、代谢物、酯、醚、水合物、多形体、溶剂合物、络合物、对映异构体或加合物，其在给予对象后，能够(直接或间接)提供母体化合物。例如，术语“抗菌药物或其药学上可接受的衍生物”包括抗菌药物的所有衍生物(如盐、前药、代谢物、酯、醚、水合物、多形体、溶剂合物、络合物、对映异构体或加合物)，其在给予对象给药后，能够(直接或间接)提供抗菌化合物。
通常，术语“阳离子”包括Na、K、Mg、Ca、NH4 +、(CH3CH2)3N+等。
在一个总体方面，提供了式(I)的化合物：
或其立体异构体或药学上可接受的盐；
其中：
Q是杂芳基；
R1是：
(a)氢，
(b)(CO)n-R3，或
(c)COOR4，
n是0、1或2；
R2是：
(a)SO3M，
(b)SO2NH2，
(c)PO3M，
(d)CH2COOM，
(e)CF2COOM，
(f)CHFCOOM，或
(g)CF3；
M是氢或阳离子；
R3是：
(a)氢，
(b)C1-C6烷基，任选由一个或多个独立选自下组的取代基取代：卤素、OR5、CN、COOR5、CONR6R7、NR6R7、NR5COR8、NR5CONR6R7、杂环基、杂芳基、环烷基或芳基，
(c)CN，
(d)NR6R7，
(e)CONR6R7，
(f)NHCONR6R7，
(g)芳基，任选由一个或多个独立选自下组的取代基取代：C1-C6烷基、OR5、NR6R7、卤素、CN、CONR6R7、SO2-烷基、SO2-芳基、OSO2-烷基、OSO2-芳基或NHCONR6R7，
(h)杂环基，任选由一个或多个独立选自下组的取代基取代：C1-C6烷基、OR5、NR6R7、卤素、CN、CONR6R7、SO2-烷基、SO2-芳基、OSO2-烷基、OSO2-芳基或NHCONR6R7，
(i)杂芳基，任选由一个或多个独立选自下组的取代基取代：C1-C6烷基、OR5、NR6R7、卤素、CN、CONR6R7、SO2-烷基、SO2-芳基、OSO2-烷基、OSO2-芳基或NHCONR6R7，
(j)环烷基，任选由一个或多个独立选自下组的取代基取代：C1-C6烷基、OR5、NR6R7、卤素、CN、CONR6R7、SO2-烷基、SO2-芳基、OSO2-烷基、OSO2-芳基或NHCONR6R7，
(k)由C1-C6烷基取代的环烷基，其中C1-C6烷基进一步由一个或多个独立选自下组的取代基取代：OR5、NR6R7、卤素、CN或CONR6R7，或
(l)OR8；
R4是：
(a)氢，
(b)C1-C6烷基，任选由一个或多个独立选自下组的取代基取代：卤素、OR5、CN、COOR5、CONR6R7、NR6R7、NR5COR8、杂环基、杂芳基、环烷基或芳基。
(c)芳基，任选由一个或多个独立选自下组的取代基取代：C1-C6烷基、OR5、NR6R7、卤素、CN、CONR6R7、SO2-烷基、SO2-芳基、OSO2-烷基、OSO2-芳基或NHCONR6R7，
(d)杂环基，任选由一个或多个独立选自下组的取代基取代：C1-C6烷基、OR5、NR6R7、卤素、CN、CONR6R7、SO2-烷基、SO2-芳基、OSO2-烷基、OSO2-芳基或NHCONR6R7，
(e)杂芳基，任选由一个或多个独立选自下组的取代基取代：C1-C6烷基、OR5、NR6R7、卤素、CN、CONR6R7、SO2-烷基、SO2-芳基、OSO2-烷基、OSO2-芳基或NHCONR6R7，或
(f)环烷基，任选由一个或多个独立选自下组的取代基取代：C1-C6烷基、OR5、NR6R7、卤素、CN、CONR6R7、SO2-烷基、SO2-芳基、OSO2-烷基、OSO2-芳基或NHCONR6R7；
R5和R8各自独立是：
(a)氢，或
(b)C1-C6烷基，任选由一个或多个独立选自下组的取代基取代：卤素、CN、CONR6R7、NR6R7、杂环基、杂芳基、环烷基或芳基；
R6和R7各自独立是：
(a)氢，
(b)C1-C6烷基，任选由一个或多个独立选自下组的取代基取代：卤素、OR5、CN、COOR5、CONR5R8、NR5R8、NR5COR8、杂环基、杂芳基、环烷基或芳基，
(c)芳基，任选由一个或多个独立选自下组的取代基取代：C1-C6烷基、OR5、NR5R8、卤素、CN、CONR5R8、SO2-烷基、SO2-芳基、OSO2-烷基、OSO2-芳基或NHCONR5R8，
(d)杂环基，任选由一个或多个独立选自下组的取代基取代：C1-C6烷基、OR5、NR5R8、卤素、CN、CONR5R8、SO2-烷基、SO2-芳基、OSO2-烷基、OSO2-芳基或NHCONR5R8，
(e)杂芳基，任选由一个或多个独立选自下组的取代基取代：C1-C6烷基、OR5、NR5R8、卤素、CN、CONR5R8、SO2-烷基、SO2-芳基、OSO2-烷基、OSO2-芳基或NHCONR5R8，
(f)环烷基，任选由一个或多个独立选自下组的取代基取代：C1-C6烷基、OR5、NR5R8、卤素、CN、CONR5R8、SO2-烷基、SO2-芳基、OSO2-烷基、OSO2-芳基或NHCONR5R8，或
(g)R6和R7结合起来形成4-7元环。
本发明所述化合物的典型、非限制性示例包括：
反-硫酸单-[2-(5-氨基甲基-[1，3，4]-噁二唑-2-基)-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]-辛烷-6-基]酯；
反-硫酸单-[2-(5-((S)-1-氨基-乙基)-[1，3，4]-噁二唑-2-基)-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]-辛烷-6-基]酯；
反-硫酸单-[2-(5-((R)-1-氨基-乙基)-[1，3，4]-噁二唑-2-基)-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]-辛烷-6-基]酯；
反-硫酸单-[2-(5-(哌啶-4-基)-[1，3，4]-噁二唑-2-基)-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]-辛烷-6-基]酯；
反-硫酸单-[2-(5-((S)-吡咯烷-2-基)-[1，3，4]-噁二唑-2-基)-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]-辛烷-6-基]酯；
反-硫酸单-[2-(5-(哌嗪-1-基-甲基)-[1，3，4]-噁二唑-2-基)-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]-辛烷-6-基]酯；
反-硫酸单-[2-(5-((RS)-1-氨基-1-苯基-甲基)-[1，3，4]-噁二唑-2-基)-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]-辛烷-6-基]酯；
反-硫酸单-[2-(5-(哌啶-4-基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基)-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]-辛烷；
反-硫酸单-[2-(5-((R)-哌啶-3-基)-[1，3，4]-噁二唑-2-基)-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]-辛烷；
反-6-(磺氧基(sulphooxy))-2-(5-甲基-[1，3，4]-噁二唑-2-基)-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]-辛烷的钠盐；
反-6-(磺氧基)-2-(5-乙基-[1，3，4]-噁二唑-2-基)-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]-辛烷的钠盐；
反-6-(磺氧基)-2-(5-三氟甲基-[1，3，4]-噁二唑-2-基)-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]-辛烷的钠盐；
反-6-(磺氧基)-2-(5-甲酰胺基-[1，3，4]-噁二唑-2-基)-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]-辛烷的钠盐；
反-6-(磺氧基)-2-(5-(异噁唑-3-基)-[1，3，4]-噁二唑-2-基)-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]-辛烷的钠盐；
反-6-(磺氧基)-2-(5-(呋喃-2-基)-[1，3，4]-噁二唑-2-基)-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]-辛烷的钠盐；
反-6-(磺氧基)-2-(5-苯基-[1，3，4]-噁二唑-2-基)-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]-辛烷的钠盐；
反-6-(磺氧基)-2-(5-(吡啶-2-基)-[1，3，4]-噁二唑-2-基)-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]-辛烷的钠盐；
反-6-(磺氧基)-2-(5-(6-甲酰胺基(carboxamido)-吡啶-2-基)-[1，3，4]-噁二唑-2-基)-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]-辛烷的钠盐；
反-6-(磺氧基)-2-(5-(5，6-二氢-8H-咪唑并[2，1-c][1，4]-噁嗪-2-基)-[1，3，4]-噁二唑-2-基)-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]-辛烷的钠盐；
反-6-(磺氧基)-2-(5-(吗啉代-4-甲基)-[1，3，4]-噁二唑-2-基)-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]-辛烷的钠盐；
反-硫酸单-[2-(5-(吗啉-4-基-羰基)-[1，3，4]-噁二唑-2-基)-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]-辛烷-6-基]酯的钠盐；
反-6-(磺氧基)-2-(5-甲基-[1，3，4]-噻二唑-2-基)-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]-辛烷的钠盐；
反-6-(磺氧基)-2-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]-辛烷的钠盐；
反-6-(磺氧基)-2-(5-乙氧基羰基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]-辛烷的钠盐；
反-6-(磺氧基)-2-(2-甲基-2H-[1，2，3，4]-四唑-5-基)-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]-辛烷的钠盐；
反-6-(磺氧基)-2-(1-甲基-1H-[1，2，3，4]-四唑-5-基)-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]-辛烷的钠盐；
反-6-(磺氧基)-2-(3-乙氧基羰基-[1，2，4]-噁二唑-5-基)-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]-辛烷的钠盐；
反-6-(磺氧基)-2-(5-甲酰胺基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]-辛烷的钠盐；
或其立体异构体或药学上可接受的盐。
通常，能够按照下列步骤制备本发明的化合物。本领域技术人员会理解能够改变或进一步优化所述的方法以提供所需和相关的化合物。在下列步骤中，所有的变量如上定义。
(A)含有1，3，4-噁二唑基团的化合物的合成：
通常，使用方案1所示的步骤制备本发明所述含有1，3，4-噁二唑基团的化合物。
通常，存在合适溶剂(例如N，N二甲基甲酰胺、N，N二甲基乙酰胺、1，4-二噁烷或氯仿)中合适偶联剂(例如EDC盐酸盐、二环己基碳二亚胺(DCC)或新戊酰氯)并且存在合适碱(例如N-甲基吗啉、三乙基胺或二异丙基乙胺)以及N-羟基苯并***(HOBt)时，反-6-苄氧基-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-羧酸(1a，在WO2009/091856A2中公开)与烷基或芳基或合适取代的芳基或烷基酸酰肼在约-15℃-60℃的温度范围内反应约1-24小时得到中间化合物(1b)。
在25℃-110℃的温度范围内，通过在合适的溶剂(如甲苯、氯仿、二氯甲烷或N，N-二甲基甲酰胺)中用适当试剂(如对甲苯磺酰氯、对硝基苯磺酰氯或甲磺酰氯)处理中间化合物(1b)约1-24小时来实现中间化合物(1b)的环化，得到1，3，4-噁二唑中间化合物(1c)。或者，也可在4°A分子筛存在的情况下通过甲苯中回流中间化合物(1b)来制备中间化合物(1c)。
在约25℃-60℃的温度范围内，存在合适溶剂(如甲醇、乙醇、甲醇-二氯甲烷混合物或N，N二甲基甲酰胺-二氯甲烷混合物)中合适氢源(如氢气、甲酸铵或环己烯)时，1，3，4-噁二唑中间化合物(1c)通过使用合适的催化剂(如5％或10％钯碳或20％氢氧化钯碳)进行氢解约1-24小时以得到中间化合物(1d)。
在约25℃-80℃的温度范围内，中间化合物(1d)通过与合适溶剂(如吡啶、N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷或其混合物)中合适的磺化试剂(如吡啶三氧化硫络合物或N，N-二甲基甲酰胺(N，N-dimethylformide)三氧化硫络合物)反应约1-24小时来磺化以得到磺酸的吡啶盐(pyridinesaltofsulfonicacid)，然后用四丁基硫酸铵处理得到磺酸中间化合物(1e)的四丁基铵盐。
通过在水性四氢呋喃中使中间体化合物(1e)经过钠形式的Aberlite200C树脂，然后在真空下蒸发溶剂组分，本发明的一些化合物以钠盐形式被分离。
当R包含叔丁氧基羰基或烷基甲硅烷基时，在没有溶剂或溶剂(如二氯甲烷、氯仿或乙腈)存在的情况下，通过用三氟乙酸在约-10℃-40℃的温度范围内处理中间化合物(1e)约1-14小时，分离出一些两性离子形式的其他化合物。
(B)含有1，3，4-噻二唑基团的化合物的合成：
通常，使用方案2的一般步骤制备本发明所述含有1，3，4-噻二唑的化合物。
按照方案-2，存在合适溶剂(例如N，N二甲基甲酰胺、N，N二甲基乙酰胺、1，4-二噁烷或氯仿)中合适的偶联剂(例如EDC盐酸盐、二环己基碳二亚胺(DCC)或新戊酰氯并且存在合适碱(例如N-甲基吗啉、三乙基胺或二异丙基乙胺和N-羟基苯并***(HOBt))的情况下，反-5-苄氧基氨基-哌啶-1，2-二羧酸-1-叔丁酯(2a)与烷基或芳基或合适取代的芳基或烷基酸酰肼在约-5℃-60℃的温度范围内反应约1-24小时得到中间化合物(2b)。
在25℃-110℃的温度范围内，通过在合适的溶剂(如甲苯、氯仿、四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺)中用劳森试剂(Lowesson’sreagent)处理中间化合物(2b)约1-24小时来实现中间体化合物(2b)的环化，得到1，3，4-噻二唑中间化合物(2c)。
在约-5℃-50℃的温度范围内，于溶剂(如二氯甲烷、氯仿、乙腈或水)中使用去保护试剂(如三氟乙酸或盐酸)约1-24小时，使中间体化合物(2c)去保护得到中间化合物(2d)。
通过在约-5℃-50℃的温度范围内，使用合适溶剂(如甲苯、氯仿、乙腈)中的合适试剂(如光气溶液、双光气或三光气)并且在合适碱(如三乙基胺或二异丙基乙基胺、N，N-二甲基氨基吡啶)存在下处理中间化合物(2d)约1-24小时来实现中间化合物(2d)的环化，得到环化的中间化合物(2e)。
在25℃-60℃的温度范围内，存在合适溶剂(如甲醇、乙醇、甲醇-二氯甲烷混合物或N，N二甲基甲酰胺二氯甲烷混合物)中合适氢源(如氢气、甲酸铵或环己烯)时，环化的中间化合物(2e)通过使用合适的催化剂(如5％或10％钯碳或20％氢氧化钯碳)进行氢解约1-24小时以得到N-羟基中间化合物(2f)。
在约0℃-50℃的温度范围内，中间化合物(2f)通过与合适溶剂(如吡啶、N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷或其混合物)中合适的磺化试剂(如吡啶三氧化硫络合物或N，N-二甲基甲酰胺三氧化硫络合物)反应约1-24小时来磺化以得到磺酸的吡啶盐(pyridinesaltofsulfonicacid)，然后用四丁基乙酸铵处理得到磺酸中间化合物(2g)的四丁基铵盐。
通过在水性四氢呋喃中使中间化合物(2g)经过钠形式的AberliteSR-L树脂，然后在真空下蒸发溶剂组分，本发明的化合物以钠盐形式被分离。或者，当R包含叔丁氧基羰基或烷基甲硅烷基时，在没有溶剂或存在合适溶剂(如二氯甲烷、氯仿或乙腈)的情况下，通过用三氟乙酸在约-10℃-40℃的温度范围内处理中间化合物(2g)约1-14小时，分离出两性离子形式的本发明化合物。
(C)含有1，2，4-噁二唑-3-基的化合物的合成：
通常，使用方案3的一般步骤制备本发明所述含有1，2，4-噁二唑-3-基的化合物。
按照方案-3，存在合适溶剂(如二氯甲烷、四氢呋喃、1，4-二噁烷或氯仿)中合适碱(如N-甲基吗啉、三乙基胺、二异丙基乙胺)的情况下，反-5-苄氧基氨基-哌啶-1，2-二羧酸-1-叔丁酯化合物(2a)与合适的酰基氯(如新戊酰氯)在约-5℃-35℃的温度范围内反应约1-2小时得到酸酐，然后在约-50℃-5℃的温度范围内用氨气处理约0.5-2小时得到中间化合物(3b)。
在-5℃-35℃的温度范围内，通过在合适的溶剂(如甲苯、氯仿、四氢呋喃或二氯甲烷)中用三氟乙酸酐处理中间体(3b)约1-24小时来实现中间化合物(3b)的脱水，得到腈中间化合物(3c)。
在约-5℃-35℃的温度范围内，中间体合物(3c)在合适的溶剂(如甲醇、水、乙醇或其混合物)中与盐酸羟胺反应约1-24小时得到胺肟中间化合物(3d)。
在约-5℃-35℃的温度范围内，存在合适的碱(如N-甲基吗啉、三乙基胺或二异丙基乙胺)时，中间化合物(3d)与合适溶剂(如二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃或其混合物)中适当取代的烷基酸酐反应约1-24小时得到O-酰基胺肟中间化合物(3e)。
通过回流溶于吡啶的中间化合物(3e)约1-24小时实现中间化合物(3e)的环化，得到环化的中间化合物(3f)。
在约-25℃-50℃的温度范围内，于合适溶剂(如二氯甲烷、氯仿、乙腈或水)中使用去保护试剂(如三氟乙酸或盐酸)约1-24小时，使中间化合物(3f)去保护得到中间化合物(3g)。
通过在约-5℃-50℃的温度范围内，使用合适溶剂(如甲苯、氯仿或乙腈)中的合适试剂(如光气溶液、双光气或三光气)并且在合适碱(如三乙基胺或二异丙基乙基胺)存在下处理中间化合物(3g)约1-24小时来实现中间化合物(3g)的环化，得到环化的中间化合物(3h)。
在约25℃-60℃的温度范围内，存在合适溶剂(如甲醇、乙醇、甲醇-二氯甲烷混合物或N，N二甲基甲酰胺-二氯甲烷混合物)中合适氢源(如氢气、甲酸铵或环己烯)时，环化的中间化合物(3h)通过使用合适的催化剂(如5％或10％钯碳或20％氢氧化钯碳)进行氢解约1-24小时以得到N-羟基中间化合物(3i)。
在约-5℃-50℃的温度范围内，中间化合物(3i)通过与合适溶剂(如吡啶、N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷或其混合物)中合适的磺化试剂(如吡啶-三氧化硫络合物或N，N-二甲基甲酰胺-三氧化硫络合物)反应0.5-24小时来磺化以得到磺酸的吡啶盐，然后其用四丁基乙酸铵处理得到磺酸中间化合物(3j)的四丁基铵盐。
通过在水性四氢呋喃中使中间化合物(3j)经过钠形式的Dowex50WX8200树脂，然后在真空下蒸发溶剂组分，本发明的化合物以钠盐形式被分离。
或者，当R包含叔丁氧基羰基或烷基甲硅烷基时，在没有溶剂或溶剂(如二氯甲烷、氯仿或乙腈)存在的情况下，通过用三氟乙酸在约-10℃-40℃的温度范围内处理中间化合物(3j)约1-14小时，分离出两性离子形式的本发明化合物。
(D)含有1，2，3，4-四唑基团的化合物的合成：
按照方案-4，在盐酸三乙基胺存在下，反-5-苄氧基氨基-2-氰基-哌啶-1-羧酸-1-叔丁酯化合物(3c)在合适溶剂(如甲苯或二甲苯)中与叠氮化钠在回流温度下反应约1-12小时得到四唑中间化合物(4b)。
通过在-5℃-35℃的温度范围内，用合适溶剂(如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃)中合适的烷基卤并且在合适碱(如碳酸铯、碳酸钾或碳酸钠)存在下处理中间化合物(4b)约1-24小时来实现中间化合物(4b)的烷化以得到N-烷基四唑中间化合物(4c)和(4c’)的异构体混合物，其通过使用柱色谱技术分离得到纯的异构化合物(4c)和(4c’)并且在此之前纯的中间体是指化合物(4d)。
在约-25℃-50℃的温度范围内，于合适溶剂(如二氯甲烷、氯仿、乙腈或水)中使用合适的去保护试剂(如三氟乙酸或盐酸)约1-24小时，使中间化合物(4d)去保护得到中间化合物(4e)。
通过在约-5℃-50℃的温度范围内，使用合适溶剂(如甲苯、氯仿或乙腈)中的合适试剂(如光气溶液、双光气或三光气)并且在合适碱(如三乙基胺或二异丙基乙基胺)存在下处理中间化合物(4e)约1-24小时来实现中间化合物(4e)的环化，得到环化的中间化合物(4f)。
在约25℃-60℃的温度范围内，存在合适溶剂(如甲醇、乙醇、甲醇-乙酸乙酯混合物或N，N二甲基甲酰胺-二氯甲烷混合物)中合适氢源(如氢气、甲酸铵或环己烯)时，环化的中间化合物(4f)通过使用合适的催化剂(如5％或10％钯碳或20％氢氧化钯碳)进行氢解1-24小时以得到N-羟基中间化合物(4g)。
在约-5℃-50℃的温度范围内，中间化合物(4g)通过与合适溶剂(如吡啶、N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷或其混合物)中合适的磺化试剂(如吡啶-三氧化硫络合物或N，N-二甲基甲酰胺-三氧化硫络合物)反应约0.5-24小时来磺化以得到磺酸的吡啶盐，然后其用四丁基乙酸铵处理得到磺酸中间化合物(4h)的四丁基铵盐。
通过在水性四氢呋喃中使中间体4h经过钠形式的Dowex50WX8200树脂，然后在真空下蒸发溶剂组分，本发明的化合物以钠盐形式被分离。或者，当R包含叔丁氧基羰基或烷基甲硅烷基时，在没有溶剂或存在合适溶剂(如二氯甲烷、氯仿或乙腈)的情况下，通过用三氟乙酸在约-10℃-40℃的温度范围内处理中间体4h约1-14小时，分离出两性离子形式的本发明化合物。
(E)含有1，2，4-噁二唑-5-基的化合物的合成：
通常，使用方案5的一般步骤制备本发明所述含有1，2，4-噁二唑-5-基的化合物。
按照方案-5，存在合适溶剂(例如N，N二甲基甲酰胺、N，N二甲基乙酰胺、1，4-二噁烷或氯仿)中合适偶联剂(例如EDC盐酸盐、二环己基碳二亚胺(DCC)或新戊酰氯)并且存在合适碱(例如N-甲基吗啉、三乙基胺或二异丙基乙胺)以及N-羟基苯并***(HOBt)的情况下，反-6-苄氧基-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-羧酸化合物(1a)与适当取代的芳基或烷基胺肟在约-5℃-60℃的温度范围内反应约1-24小时得到中间化合物(5b)。
通过回流溶于吡啶的中间化合物(5b)约1-24小时实现中间化合物(5b)的环化，得到环化的中间化合物(5c)。
在约25℃-60℃的温度范围内，存在合适溶剂(如甲醇、乙醇、甲醇-乙酸乙酯混合物、N，N二甲基甲酰胺-二氯甲烷混合物)中合适氢源(如氢气、甲酸铵或环己烯)时，环化的中间化合物(5c)通过使用合适的催化剂(如5％或10％钯碳或20％氢氧化钯碳)进行氢解约1-24小时以得到N-羟基中间化合物(5d)。
在约-5℃-50℃的温度范围内，中间化合物(5d)通过与合适溶剂(如吡啶、N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷或其混合物)中合适的磺化试剂(如吡啶三氧化硫络合物或N，N-二甲基甲酰胺三氧化硫络合物)反应约0.5-24小时来磺化以得到磺酸的吡啶盐，然后其用四丁基乙酸铵处理得到磺酸中间化合物(5e)的四丁基铵盐。
通过在水性四氢呋喃中使中间体(5e)经过钠形式的Amberlite200C树脂，然后在真空下蒸发溶剂组分，本发明的化合物以钠盐形式被分离。或者，当R包含叔丁氧基羰基或烷基甲硅烷基时，在没有溶剂或存在合适溶剂(如二氯甲烷、氯仿或乙腈)的情况下，通过用三氟乙酸在约-10℃-40℃的温度范围内处理中间体(5e)约1-14小时，分离出两性离子形式的本发明化合物。
在一些实施方式中，提供了药物组合物，所述药物组合物包括式(I)的化合物、或其立体异构体或药学上可接受的盐。
在另一些实施方式中，提供了用于在对象中预防或治疗细菌感染的方法，所述方法包括向所述对象给予药学上有效量的式(I)化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐。
在一些实施方式中，提供了用于在对象中预防或治疗细菌感染的方法，所述感染由产生一种或多种β-内酰胺酶的细菌引起，其中所述方法包括向所述对象给予药学上有效量的式(I)化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐。
在一些其他的实施方式中，提供了用于在对象中预防或治疗细菌感染的方法，所述方法包括向所述对象给予药学上有效量的药物组合物，所述药物组合物包括式(I)的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐。
在一些其他的实施方式中，提供了用于在对象中预防或治疗细菌感染的方法，所述感染由产生一种或多种β-内酰胺酶的细菌引起，其中所述方法包括向所述对象给予药学上有效量的药物组合物，所述药物组合物包括式(I)的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐。
在一些实施方式中，提供了药物组合物，包括：(a)式(I)的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，以及(b)至少一种选自下组的β-内酰胺酶抑制剂：舒巴坦、他唑巴坦、克拉维酸或其药学上可接受的衍生物。
在一些其他的实施方式中，提供了药物组合物，包括：(a)式(I)的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，以及(b)至少一种抗菌药物或其药学上可接受的衍生物。
在一些其他的实施方式中，提供了药物组合物，包括：(a)式(I)的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，(b)至少一种选自下组的β-内酰胺酶抑制剂：舒巴坦、他唑巴坦、克拉维酸或其药学上可接受的衍生物，以及(c)至少一种抗菌药物或其药学上可接受的衍生物。
在一些其他的实施方式中，提供了用于在对象中预防或治疗细菌感染的方法，所述方法包括向所述对象给予药学上有效量的药物组合物，所述组合物包括：(a)式(I)的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，以及(b)至少一种选自下组的β-内酰胺酶抑制剂：舒巴坦、他唑巴坦、克拉维酸或其药学上可接受的衍生物。
在一些其他的实施方式中，提供了用于在对象中预防或治疗细菌感染的方法，所述感染由产生一种或多种β-内酰胺酶的细菌引起，其中所述方法包括向所述对象给予药学上有效量的药物组合物，所述组合物包括：(a)式(I)的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，以及(b)至少一种选自下组的β-内酰胺酶抑制剂：舒巴坦、他唑巴坦、克拉维酸或其药学上可接受的衍生物。
在一些其他的实施方式中，提供了用于在对象中预防或治疗细菌感染的方法，所述方法包括向所述对象给予药学上有效量的药物组合物，所述组合物包括：(a)式(I)的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，以及(b)至少一种抗菌药物或其药学上可接受的衍生物。
在一些其他的实施方式中，提供了用于在对象中预防或治疗细菌感染的方法，所述感染由产生一种或多种β-内酰胺酶的细菌引起，其中所述方法包括向所述对象给予药学上有效量的药物组合物，所述组合物包括：(a)式(I)的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，以及(b)至少一种抗菌药物或其药学上可接受的衍生物。
在一些其他的实施方式中，提供了用于在对象中预防或治疗细菌感染的方法，所述方法包括向所述对象给予药学上有效量的药物组合物，所述组合物包括：(a)式(I)的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，(b)至少一种选自下组的β-内酰胺酶抑制剂：舒巴坦、他唑巴坦、克拉维酸或其药学上可接受的衍生物，以及(c)至少一种抗菌药物或其药学上可接受的衍生物。
在一些其他的实施方式中，提供了用于在对象中预防或治疗细菌感染的方法，所述感染由产生一种或多种β-内酰胺酶的细菌引起，其中所述方法包括向所述对象给予药学上有效量的药物组合物，所述组合物包括：(a)式(I)的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，(b)至少一种选自下组的β-内酰胺酶抑制剂：舒巴坦、他唑巴坦、克拉维酸或其药学上可接受的衍生物，以及(c)至少一种抗菌药物或其药学上可接受的衍生物。
在一些其他的实施方式中，提供了用于在对象中预防或治疗细菌感染的方法，所述方法包括向所述对象提供药学上有效量的：(a)式(I)的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，以及(b)至少一种选自下组的β-内酰胺酶抑制剂：舒巴坦、他唑巴坦、克拉维酸或其药学上可接受的衍生物。
在一些其他的实施方式中，提供了用于在对象中预防或治疗细菌感染的方法，所述感染由产生一种或多种β-内酰胺酶的细菌引起，其中所述方法包括向所述对象给予药学上有效量的：(a)式(I)的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，以及(b)至少一种选自下组的β-内酰胺酶抑制剂：舒巴坦、他唑巴坦、克拉维酸或其药学上可接受的衍生物。
在一些其他的实施方式中，提供了用于在对象中预防或治疗细菌感染的方法，所述方法包括向所述对象给予药学上有效量的：(a)式(I)的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，以及(b)至少一种抗菌药物或其药学上可接受的衍生物。
在一些其他的实施方式中，提供了用于在对象中预防或治疗细菌感染的方法，所述感染由产生一种或多种β-内酰胺酶的细菌引起，其中所述方法包括向所述对象给予药学上有效量的：(a)式(I)的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，以及(b)至少一种抗菌药物或其药学上可接受的衍生物。
在一些其他的实施方式中，提供了用于在对象中预防或治疗细菌感染的方法，所述方法包括向所述对象给予药学上有效量的：(a)式(I)的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，(b)至少一种选自下组的β-内酰胺酶抑制剂：舒巴坦、他唑巴坦、克拉维酸或其药学上可接受的衍生物，以及(c)至少一种抗菌药物或其药学上可接受的衍生物。
在一些其他的实施方式中，提供了用于在对象中预防或治疗细菌感染的方法，所述感染由产生一种或多种β-内酰胺酶的细菌引起，其中所述方法包括向所述对象给予药学上有效量的：(a)式(I)的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，(b)至少一种选自下组的β-内酰胺酶抑制剂：舒巴坦、他唑巴坦、克拉维酸或其药学上可接受的衍生物，以及(c)至少一种抗菌药物或其药学上可接受的衍生物。
在一些实施方式中，提供了用于在对象中增加抗菌药物的抗菌效果的方法，所述方法包括共同给予所述抗菌药物或其药学上可接受的衍生物与药学上有效量的式(I)化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐。
在一些实施方式中，本发明所述的组合物和方法联用式(I)的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐以及至少一种抗菌药物或其药学上可接受的衍生物。能使用广泛的抗菌药物。抗菌药物的典型、非限制性示例包括一种或多种通常分成氨基糖苷类、安莎霉素类、碳头孢烯类、先锋霉素类、头孢霉素类、林可酰胺类(Lincosamides)、脂肽类、大环内酯类、单环β-内酰胺类、硝基呋喃类、青霉素类、多肽类、喹诺酮类、磺酰胺类、四环素类、噁唑烷酮类等的抗菌化合物。
氨基糖苷类抗菌药物的典型、非限制性示例包括丁胺卡那霉素、庆大霉素、卡那霉素、新霉素、乙基西梭霉素、妥布霉素、巴龙霉素、阿贝卡星(Arbekacin)、链霉素、阿普拉霉素等。
安莎霉素类抗菌药物的典型、非限制性示例包括格尔德霉素、除莠霉素等。
碳头孢烯类抗菌药物的典型、非限制性示例包括氯碳头孢等。
碳青霉烯类抗菌药物的典型、非限制性示例包括尔他培南(Ertapenem)、多尼培南(Doripenem)、亚胺培南、美洛培南等。
先锋霉素类和头孢霉素类抗菌药物的典型、非限制性示例包括头孢唑林、头孢乙腈、头孢羟氨苄、头孢氨苄、头孢来星、头孢洛宁、头孢噻啶、头孢噻吩、头孢吡啉、羟胺唑头孢菌素、头孢西酮、头孢氮氟、头孢拉啶、头孢沙定、头孢替唑、头孢克洛、头孢孟多、头孢米诺、头孢尼西、头孢雷特、头孢替安、头孢丙烯、头孢拉宗、头孢呋辛、头孢唑南、头孢霉素、头孢西丁、头孢替坦、头孢美唑、碳头孢烯、头孢克肟、头孢他啶、头孢曲松、头孢卡品、头孢达肟、头孢地尼、头孢妥仑、头孢他美、头孢甲肟、头孢地嗪、头孢哌酮、头孢噻肟、头孢米唑、头孢匹胺、头孢泊肟、头孢磺啶、头孢特仑、头孢布烯、头孢噻林、头孢唑肟、氧头孢烯、头孢吡肟、头孢唑兰、头孢匹罗、头孢喹诺、头孢吡普、头孢噻呋、头孢喹诺、头孢维星、CXA-101、头孢洛林、头孢吡普等。
林可酰胺类抗菌药物的典型、非限制性示例包括克林霉素、林可霉素等。
大环内酯类抗菌药物的典型、非限制性示例包括阿奇霉素、克拉霉素、地红霉素、红霉素、罗红霉素、醋竹桃霉素、泰利霉素、壮观霉素、索立酶素(Solithromycin)等。
单环β-内酰胺类抗菌药物的典型、非限制性示例包括氨曲南等。
硝基呋喃类抗菌药物的典型、非限制性示例包括呋喃唑酮、呋喃妥因等。
青霉素类抗菌药物的典型、非限制性示例包括阿莫西林、氨苄青霉素、阿洛西林、羧苄青霉素、邻氯青霉素、双氯青霉素、氟氯青霉素、美洛西林、甲氧西林、乙氧萘青霉素、苯唑西林、青霉素G、青霉素V、氧哌嗪青霉素、替莫西林、替卡西林等。
多肽类抗菌药物的典型、非限制性示例包括杆菌肽、粘菌素、多粘霉素B等。
喹诺酮类抗菌药物的典型、非限制性示例包括环丙沙星、依诺沙星、加替沙星、左氧氟沙星、洛美沙星、莫西沙星、萘啶酸、左那氟沙星、诺氟沙星、氧氟沙星、曲伐沙星、格帕沙星、司氟沙星、替马沙星等。
磺酰胺类抗菌药物的典型、非限制性示例包括磺胺米隆、偶氮磺胺(Sulfonamidochrysoidine)、磺胺醋酰、磺胺嘧啶、磺胺甲二唑、磺胺甲恶唑、柳氮磺胺吡啶、磺胺异恶唑、甲氧苄啶等。
四环素类抗菌药物的典型、非限制性示例包括地美环素、强力霉素、二甲胺四环素、土霉素、四环素、替加环素等。
噁唑烷酮类抗菌药物的典型、非限制性示例包括泰迪唑胺(Tedizolid)、利奈唑胺、兰贝唑胺(Ranbezolid)、托勒唑胺(Torezolid)、雷得唑胺(Radezolid)等。
本发明所述的药物组合物包括一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂等，这种载体或赋形剂的典型、非限制性示例包括甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石、纤维素、交联羧甲基纤维素钠、葡萄糖、明胶、蔗糖、碳酸镁、湿润剂、乳化剂、增溶剂、pH缓冲剂、润滑剂、稳定剂、结合剂等。
本发明所述的药物组合物能够以多种形式存在。在一些实施方式中，所述药物组合物为粉末或溶液的形式。在一些其他的实施方式中，本发明所述的药物组合物是粉末的形式，其能够在胃肠外给药之前通过加入相容性重建稀释剂来重建。这种相容性重建稀释剂的非限制性示例包括水。
在一些其他的实施方式中，本发明所述的药物组合物采用冷冻组合物的形式，其能够在胃肠外给药之前用相容性稀释剂稀释。
在一些其他的实施方式中，本发明所述的药物组合物采用胃肠外给药的即用形式。
在按照本发明的方法中，本文所述的药物组合物和/或其他药物活性成分可以通过任意合适的方法给药，其用来向需要的部位递送所述组合物或其组分或所述活性成分。给药的方法能根据多个因素变化，例如，药物组合物的组分或活性成分的性质、可能或实际感染的部位、涉及的微生物(如细菌)、感染的严重程度、对象的年龄和身体情况等。本发明所述向对象给予所述组合物的方法的一些非限制性示例包括口服、静脉内、局部、呼吸道内、腹膜内、肌肉内、肠胃外、舌下、透皮、鼻内、气雾、眼内、气管内、直肠内、***、基因枪、皮肤贴片、滴眼液、滴耳液或漱口剂。
本发明所述的组合物能配制成各种剂型，其中活性成分和/或赋形剂可以一起存在(如作为混合物)或作为分开的组分存在。当组合物中的各种成分作为混合物配制时，这类组合物能够通过给予所述混合物递送。在所述成分不以混合物出现而以分开组分出现的组合物或剂型情况下，这种组合物/剂型可以多种方式给药。在一个可能的方式中，可以所需比例混合所述成分并且随后按照要求给予混合物。另外，组分或成分(活性或惰性)可以合适的比例分开给予(同时或相继)，以实现与给予等价混合物所能达到相同或相等的治疗水平或效果。
相似地，在按照本发明的方法中，本文所述的活性成分可根据要求以多种方式向对象给药。在一些实施方式中，活性成分以合适的量混合并且随后向对象给予该混合物。在一些其他的实施方式中，分开给予活性成分。由于本发明考虑到活性成分药物可以分开给药，本发明还提供以药盒的形式组合单独药物组合物。所述药盒包括一种或多种单独药物组合物，每个药物组合物包括一种或多种活性成分。每个这种单独组合物可以在分开的容器中存在，如瓶、小瓶、注射器、盒、包等。通常，所述药盒包括给予单独组分的说明书。当单独组分优选以不同的剂型(如口服和胃肠外)给药或以不同的剂量间隔给药时，药盒形式特别具有优势。当分开给予活性成分时，其可以同时或依次给药。
本发明所述的药物组合物或活性成分可配制成各种剂型。剂型的典型、非限制性示例包括固体、半固体、液体和气溶胶剂型；例如片剂、胶囊、粉末、溶液、混悬剂、栓剂、气溶胶、颗粒、乳液、糖浆、酏剂等。
通常，本文所述的药物组合物和方法用于预防或治疗细菌感染。较佳地，本文所述的组合物和方法也有效预防或治疗由细菌引起的感染，所述细菌被认为不太受或不易受一种或多种已知抗菌药物或其已知组合物影响。这种已知对于多种抗菌药物发展出耐药性的细菌的一些非限制性示例包括不动杆菌(Acinetobacter)、大肠杆菌(E.coli)、脓假单胞菌(Pseudomonasaeruginosa)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)、肠杆菌(Enterobacter)、克雷伯菌(Klebsiella)、柠檬酸杆菌(Citrobacter)等。使用本发明组合物和/或方法可以预防或治疗的感染的其他非限制性示例包括：皮肤和软组织感染、发热性嗜中性白细胞减少症、泌尿道感染、腹内感染、呼吸道感染、肺炎(医院获得性)、菌血症、脑膜炎、手术感染等。
令人惊讶的是，本发明所述的化合物、组合物和方法也有效预防或治疗由产生一种或多种β-内酰胺酶的细菌引起的细菌感染。本发明所述的组合物和方法与典型β-内酰胺抗生素一起治疗这种耐药性细菌的能力在本领域中展现出显著的改进。
通常，本发明所述的式(I)化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐也用于增加抗菌药物在对象内的抗菌功效。例如通过共同给予抗菌药物或其药学上可接受的盐和本发明所述药学上有效量的式(I)化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，一种或多种所述抗菌药剂的抗菌功效可能增强。
对本领域技术人员显而易见的是，可以对本文所述发明进行各种替换和修改而不偏离本发明的范围和精神。例如，本领域技术人员会理解本发明能用所述一般描述内的多种不同化合物实践。
实施例
以下的实施例说明现在最熟知的本发明实施方式。然而，应该理解，以下内容仅仅是对应用本发明原理的举例或说明。只要不偏离本发明的精神和范围，本领域技术人员可设计许多修改和替代性组合物、方法和***。所附权利要求意在包括这些修改和安排。因此，尽管以上已经对本发明进行了具体描述，以下的实施例提供了有关目前认为最可行和优选的本发明实施方式的进一步细节。
实施例-1
反-6-(磺氧基)-2-(5-甲基-[1，3，4]-噁二唑-2-基)-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]-辛烷的钠盐。
步骤-1：反-6-苄氧基-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-羧酸N’-乙酰肼的制备：
向溶于N，N-二甲基甲酰胺(50ml)的乙酸酰肼(1.47gm，19.9mmol)和反-6-苄氧基-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-羧酸(5gm，18.1mmol)混合物中加入EDC盐酸盐(5.19gm，27.1mmol)、DIPEA(9.50ml，54.3mmol)和HOBt(3.66gm，27.1mmol)。反应混合物在25℃-35℃的温度下搅拌14小时。用水(250ml)稀释并且用乙酸乙酯(75mlx3)提取。用水、饱和氯化钠水溶液(100ml)洗涤合并的有机提取物并且分层。真空浓缩有机层得到粗化合物，用甲醇氯仿使其经过硅胶柱层析得到33％产率的粉末状步骤-1产物(2.2gm)。
分析：
MS(ES+)C16H20N4O4＝333.2(M+1)；
H1NMR(CDCl3)＝8.52(s，1H)，7.67(s，1H)，7.35-7.43(m，5H)，5.05(d，1H)，4.91(d，1H)，4.01(d，1H)，3.21(brd，1H)，3.04-3.15(m，2H)，2.30-2.35(m，1H)，2.02(s，3H)，1.89-2.05(m，3H).
步骤-2：反-6-苄氧基-2-(5-甲基-[1，3，4]-噁二唑-2-基)-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]-辛烷的制备：
向溶于氯仿(30ml)的步骤-1所得产物(2gm，6.0mmol)加入二异丙基乙基胺(3ml，17.4mmol)，然后加入对甲苯磺酰氯(1.72gm，9.0mmol)。回流反应混合物直至TLC显示起始物质完全消耗。当反应完全时，加入水(50ml)，并且用氯仿(50mlX2)提取混合物，并分层。真空浓缩有机层得到粗化合物，其经过硅胶柱色谱得到80％产率的粉末状、环化的步骤-2产物(1.25gm)。
分析：
MS(ES+)C16H18N4O3＝315.2(M+1)；
H1NMR(CDCl3)＝7.25-7.44(m，5H)，4.08(d，1H)，4.23(d，1H)，4.69(t，1H)，3.36(brt，1H)，2.90-2.94(m，1H)，2.80(d，1H)，2.54(s，3H)，2.26-2.31(m，2H)，2.10-2.12(m，1H)，1.94-1.98(m，1H).
步骤-3：反-6-羟基-2-(5-甲基-[1，3，4]-噁二唑-2-基)-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]-辛烷的制备：
溶于甲醇(25ml)的步骤-2产物(1.2gm，3.8mmol)和10％钯碳(300mg)在大气氢压下于30℃搅拌4小时。当TLC指示反应完成时，在硅藻土床上过滤催化剂并且用额外的甲醇洗涤含有催化剂的床。真空浓缩滤液得到0.82gm含量的白色粉末状化合物作为80％产率的步骤-3产物。
分析：
MS(ES+)C9H12N4O3＝225.1(M+1)；
H1NMR(DMSO-d6)＝9.84(s，1H)，4.54(d，1H)，3.63(brs，1H)，2.92(brd，1H)，2.69(d，1H)，2.48(s，3H)，1.98-2.16(m，3H)，1.81-1.88(m，1H).
步骤-4：反-6-磺氧基-2-(5-甲基-[1，3，4]-噁二唑-2-基)-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]-辛烷的四丁基铵盐的制备：
在吡啶(8.2ml)中溶解步骤-3所得的产物(0.82gm，3.66mmol)并且向澄清溶液中加入吡啶三氧化硫络合物(2.91gm，18.3mmol)。悬浮液在35℃过夜搅拌。过滤该悬浮液，固体用二氯甲烷(10mlx2)洗涤。真空下蒸发滤液并且在0.5N磷酸二氢钾水溶液(50ml)中溶解残留物0.5小时。用二氯甲烷(30ml)洗涤溶液并且分层。在25℃下向水性层加入四丁基硫酸铵(1.23gm，3.66毫摩尔)并搅拌2小时。当TLC指示反应完成时，用二氯甲烷(50mlx2)提取溶液。用Na2SO4干燥合并的有机层并且真空蒸发得到80％产率的白色固体状步骤-4产物(1.95gm)。
分析：
MS(ES-)C9H12N4O6S.N(C4H9)4作为盐＝303.2(M-1)作为游离的磺酸；
H1NMR(CDCl3)＝4.65(d，1H)，4.39(brs，1H)，3.23-3.31(m，8H)，2.84(d，1H)，2.54(s，3H)，2.21-2.34(m，3H)，1.98-2.01(m，1H)，1.49-1.70(m，8H)，1.29-1.49(m，8H)，0.95(t，12H).
步骤-5：反-6-磺氧基-2-(5-甲基-[1，3，4]-噁二唑-2-基)-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]-辛烷的钠盐：
作为步骤-4产物得到的化合物(0.546gm)加载到1∶9的四氢呋喃和水混合物(10ml)中并且缓慢经过新鲜活化的钠形式的Amberlite200C树脂(50gm)。在TLC上分析各部分并且在40℃以下真空蒸发合并的部分以去除较低沸点的溶剂。然后用二氯甲烷(10mlx2)洗涤水性层并且分层。在40℃以下真空浓缩水性层得到残留物，其用丙酮研磨。获得固体以提供90％产率的本发明的实施例1化合物(0.3gm)。
分析：
MS(ES-)C9H11N4O6SNa＝303.3(M-1)作为游离的磺酸；
H1NMR(DMSO-d6)＝4.59(d，1H)，4.04(brs，1H)，2.92(brd，1H)，2.73(d，1H)，2.5(s，3H)，2.10-2.16(m，1H)，1.92-2.02(m，2H)，1.80-1.88(m，1H).
使用实施例-1中描述的步骤并且使用相应的R1CONHNH2取代乙酸酰肼，制备化合物2-12(表1)。
实施例-13
反-硫酸单-[2-(5-氨基甲基-[1，3，4]-噁二唑-2-基)-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]-辛-6-基]酯：
在-5℃下，反-硫酸单-[2-(5-氨基甲基-[1，3，4]-噁二唑-2-基)-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]-辛-6-基]酯的四丁基铵盐(600mg，由实施例-1所述步骤1-步骤4中的下列过程并且通过使用叔丁氧基羰基氨基乙酸酰肼取代乙酸酰肼得到)在5分钟内通过注射器缓慢加入到二氯甲烷(1.2ml)的三氟乙酸(1.2ml)溶液中。混合物维持搅拌1小时。在40℃以下高真空去除溶剂得到残留物，其用二***(50mlx5)研磨并且每次倒出二***。用乙腈(50mlx2)进一步研磨所得的白色固体。在二氯甲烷(50ml)中搅拌所得的固体并且过滤悬浮液。真空干燥所述固体得到0.265gm含量的本发明标题化合物。
分析：
MS(ES-)C9H13N5O6S.CF3COOH＝318.2(M-1)作为游离的磺酸；
H1NMR(D2O交换后的DMSO-d6)＝4.69(d，1H)，4.45(s，2H)，4.09(brs，1H)，2.97(brd，1H)，2.74(d，1H)，2.17-2.19(m，1H)，1.94-2.10(m，2H)，1.80-2.00(m，1H).
使用实施例-13描述的步骤和相应的R1CONHNH2制备化合物14-19(表2)，其中用BOC基团保护胺官能团。
实施例-20
反-6-(磺氧基)-2-(5-甲基-[1，3，4]-噻二唑-2-基)-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]-辛烷的钠盐：
步骤-1：反-2-(N”-乙酰肼基羧基)-5-苄氧基氨基-哌啶-1-羧酸-叔丁酯的制备：
在搅拌下于10℃-15℃向N，N-二甲基甲酰胺(60ml)中的反-5-苄氧基氨基-哌啶-1，2-二羧酸-1-叔丁酯(12gm，0.034mol)溶液依次加入EDC-HCl(9.82gm，0.051mol)和N-甲基吗啉(11.4ml)。向反应混合物加入乙酰肼(2.79gm，0.0377mol)和HOBt(4.62gm，0.034mol)。使所得混合物温热至25℃-35℃并且搅拌16小时。将反应混合物倒入水(600ml)中并且搅拌30分钟。过滤分离的固体并且用乙酸乙酯(3X400ml)提取滤液。用硫酸钠干燥合并的有机提取物并且真空蒸发溶剂得到残留物。通过柱色谱纯化残留物得到9.8gm含量的浅黄色浓稠油状的步骤-1产物(70％产率)。
分析：
MS：407(M+H)；MF：C20H30N4O5；MW：406.49.
步骤-2：反-2-(5-甲基-[1，3，4]-噻二唑-2-基)-5-苄氧基氨基-哌啶-1-羧酸-叔丁酯的制备：
向甲苯(240ml)中的步骤-1产物(9.6gm，0.0236mol)溶液中加入劳森试剂(Lawesson’sreagent)(12.4gm，0.0307mol)并且在搅拌下加热所得混合物至60℃-65℃，持续2小时。反应混合物冷却至25℃-35℃并且用饱和碳酸氢钠溶液(2X150ml)洗涤。分离、干燥有机层并且真空蒸发溶剂得到残留物。通过柱色谱纯化残留物得到9.5gm含量的浅黄色油状的步骤-2产物。
分析：
MS：405(M+H)；MF：C20H28N4O3S；MW：404.54；
步骤-3：反-2-(5-甲基-[1，3，4]-噻二唑-2-基)-5-苄氧基氨基-哌啶的制备：
在10-15℃于5分钟内向二氯甲烷(19ml)中的步骤-2产物(9.5gm，0.0236mol)溶液搅拌加入三氟乙酸(38ml)。使所得混合物在25℃-35℃搅拌30分钟，并且真空浓缩溶液得到残留物。用水(50ml)和碳酸氢钠水溶液稀释残留物。用乙酸乙酯(2X100ml)提取。用硫酸钠干燥合并的有机层并且真空蒸发得到残留物。通过柱色谱纯化残留物得到4.4gm含量的灰白色固体的步骤-3产物(产率62％)。
分析：
MS：305(M+H)；MF：C15H20N4OS；MW：305.
步骤-4：反-2-(5-甲基-[1，3，4]-噻二唑-2-基)-6-苄氧基-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]-辛烷的制备：
在10℃-15℃于10分钟内向乙腈(66ml)中的步骤-3产物(4.4gm，0.0144mol)和三乙基胺(6.02ml，0.0432mol)溶液搅拌加入乙腈(22ml)中的三光气(2.57gm，0.00865mol)溶液。30分钟后，向反应混合物加入N，N二甲基氨基吡啶(176mg，0.00144mol)，然后使反应混合物温热至25℃-35℃并且搅拌16小时。用碳酸氢钠饱和溶液(30ml)猝灭所得反应混合物。真空蒸发溶剂得到残留物。通过柱色谱纯化残留物得到1.1gm含量的灰白色固体的步骤-4产物(产率23％)。
分析：
MS：331(M+H)；MF：C16H18N4O2S；MW：330.
步骤-5：反-2-(5-甲基-[1，3，4]-噻二唑-2-基)-6-羟基-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]-辛烷的制备：
向甲醇(100ml)中的步骤-4产物(1.1gm，0.0033mol)溶液加入甲酸铵(10gm)然后加入10％Pd/C(2.2gm，2倍w/w)。在25℃-35℃下搅拌悬浮液4小时。催化剂经过硅藻土过滤，并且真空浓缩滤液得到0.7gm含量的步骤-5产物(产率90％)，用于下一反应。
分析：
MS：241(M+H)；MF：C9H12N4O2S；MW：240
步骤-6：反-6-(磺氧基)-2-(5-甲基-[1，3，4]-噻二唑-2-基)-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]-辛烷的四丁基铵盐的制备：
在搅拌下于0℃-5℃向N，N-二甲基甲酰胺∶二氯甲烷(3ml∶3ml)混合物中的步骤-5产物(630mg)溶液加入N，N-二甲基甲酰胺-三氧化硫络合物(480mg)。反应混合物搅拌30分钟。真空浓缩以去除二氯甲烷并且向剩余溶液加入水(3ml)中的四丁基乙酸铵(956mg)溶液。反应混合物在25℃-35℃搅拌16小时。在减压下(4mmHg)浓缩得到残留物。向残留物加入水(10ml)并且用二氯甲烷(2x15ml)提取混合物。真空浓缩合并的有机层得到590mg含量的白色固体的步骤-6产物(产率54％)。
分析：
MS：562(M+H)；MF：C25H47N5O5S2；MW：561
步骤7：反-6-(磺氧基)-2-(5-甲基-[1，3，4]-噻二唑-2-基)-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]-辛烷的钠盐：
步骤-6所得产物溶解于含20％四氢呋喃的水(1ml)并且上述溶液经过AmberliteSR01-L-Na树脂柱(15g)。首先用THF-水(10∶1，50ml)，然后用水(50ml)洗脱柱。真空蒸发合并的水性层部分得到250mg含量的灰白色固体的本发明化合物(产率70％)。
分析：
MS：319(M-H的游离磺酸)；MF：C9H11N4O5S2Na；MW：342.33
H1NMR(D2O)＝4.85(d，1H)，4.122(brs，1H)，3.11(brd，1H)，2.88(d，1H)，2.66(s，3H)，2.42-2.37(m，1H)，2.16-2.05(m，2H)，1.89-1.82(m，1H).
实施例-21
反-6-(磺氧基)-2-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]-辛烷的钠盐
步骤-1：反-5-苄氧基氨基-2-甲酰胺基-哌啶-1-羧酸-1-叔丁酯的制备：
在0℃下，向二氯甲烷(210ml)中的反-5-苄氧基氨基-哌啶-1，2-二羧酸-1-叔丁酯(21gm，0.06mol)和三乙基胺(25.12ml，0.18mol)搅拌溶液逐滴加入新戊酰氯(11.07ml，0.09摩尔)。所得的混合物搅拌1.5小时。反应混合物冷却至-40℃并且用干燥的氨气鼓泡30分钟。温热至25℃-35℃并且过滤所得的悬浮液。在减压下蒸发滤液得到残留物，并且所得残留物通过硅胶柱色谱得到10.2gm含量的浓稠油状的步骤-1产物(产率：49％)。
分析：
MS：348[M+]；MF：C19H28N2O4；MW：348.
步骤-2：反-5-苄氧基氨基-2-氰基-哌啶-1-羧酸-1-叔丁酯的制备：
在0℃下，向二氯甲烷(306ml)中的步骤-1化合物(10.2gm，0.0286mol)和三乙基胺(17.99ml，1.289mol)溶液搅拌加入三氟乙酸酐(12.08gm，0.0573mol)。使所得溶液温热至25℃-35℃并且搅拌6小时。依次用水(3X100ml)、饱和氯化铵水溶液(100ml)和盐水(100ml)洗涤反应混合物。用硫酸钠干燥合并的有机层并且真空蒸发溶剂得到残留物。残留物使用丙酮∶己烷(1∶19)的混合物在硅胶柱上进行色谱，得到9.7gm含量的白色固体的步骤-2产物(产率-定量)。
分析：
MS：331(M＋)；MF：C18H25N3O3；MW：331.
步骤-3：反-5-苄氧基氨基-2-(N-羟基-甲脒基(carbamimidioyl))-哌啶-1-羧酸-1-叔丁酯的制备：
在0℃下，向甲醇(145.5ml)中的步骤-2产物(9.7gm，0.0293mol)冷却溶液中依次搅拌加入盐酸羟胺(3.05gm，0.0439mol)和碳酸氢钠(5.53gm，0.0659mol)。使反应混合物温热至25℃-35℃并且搅拌24小时。过滤所得悬浮液并且在40℃以下真空浓缩滤液得到残留物。用丙酮∶己烷(1∶5)混合物通过硅胶柱色谱纯化残留物得到7.6gm含量的无色油状的步骤-3产物(产率72％)。
分析：
MS：364(M+)；MF：C18H28N4O4；MW：364.
步骤-4：反-5-苄氧基氨基-2-(N-乙酰氧基-甲脒基)-哌啶-1-羧酸-1-叔丁酯的制备：
在0℃下，向二氯甲烷(76ml)中的步骤-3产物(7.6gm，0.0208mol)溶液逐滴加入三乙基胺(5.82ml，0.0417mol)然后是乙酸酐(2.34gm，0.02293mol)。使所得混合物温热至25℃-35℃并且搅拌4小时。依次用水(2X75ml)、饱和氯化铵水溶液(75ml)和盐水(35ml)洗涤反应混合物。用硫酸钠干燥有机层并且真空蒸发得到残留物。残留物使用丙酮∶己烷的1∶10混合物在硅胶柱上进行色谱，得到7.5gm含量的白色固体的步骤-4产物(产率：88％)。
分析：
MS：405(M+)；MF：C21H31N3O5；MW：405.
步骤-5：反-5-苄氧基氨基-2-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)-哌啶-1-羧酸-1-叔丁酯的制备：
在回流温度下加热吡啶(112.5ml)中的步骤-4产物(7.5gm)溶液6小时。在40℃以下真空蒸发溶剂，并且用10％KHSO4水溶液(100ml)稀释残留物。用乙酸乙酯(3X75ml)提取混合物。用水(2X75ml)然后盐水(37.5ml)洗涤合并的有机提取物。用硫酸钠干燥有机层并且真空蒸发溶剂得到残留物。用丙酮∶己烷的1∶20混合物通过柱色谱纯化残留物，得到6.0gm含量的白色固体的步骤-5产物(产率：84％)。
分析：
MS：387(M+)；MF：C21H29N3O4；MW：387.
步骤-6：反-6-苄氧基氨基-2-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]-辛烷的制备：
在-15℃下，向二氯甲烷(150ml)中的步骤-5产物(6gm)溶液搅拌加入三氟乙酸(12ml)并且使所得混合物温热至25℃-35℃。搅拌4小时。在40℃以下真空蒸发溶剂。用饱和碳酸氢钠水溶液(60ml)稀释所得的物质并且用二氯甲烷(2X60ml)提取所述混合物。用水(60ml)洗涤合并的有机提取物，用硫酸钠干燥并且在40℃以下真空蒸发得到4.2gm的叔丁氧基羰基去保护的哌啶化合物。
在0℃-5℃下，向乙腈(63ml)中的叔丁氧基羰基去保护的哌啶化合物(4.2gm)溶液搅拌加入三乙基胺(5.28ml)，然后加入乙腈(16.8ml)中的三光气(1.9gm)溶液。搅拌30分钟并且加入N，N-二甲基氨基吡啶(0.178gm)。使反应混合物温热至25℃-35℃并且搅拌16小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液(33.6ml)并且搅拌所得混合物30分钟。反应混合物真空浓缩至1/3体积并且用水(42ml)稀释，用二氯甲烷(2X40ml)提取所得混合物。真空蒸发合并的有机层得到残留物并且残留物用丙酮∶己烷的1∶4混合物经过硅胶柱纯化得到2.3g含量的白色固体的步骤-6产物(产率：48％)。
分析：
MS：314(M+)；MF；C16H18N4O3；MW；314.
步骤-7：反-6-磺氧基-2-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]-辛烷的四丁基铵盐的制备：
向二氯甲烷和N，N-二甲基甲酰胺混合物(各11.5ml)中的步骤-6产物(2.3gm，0.00732mol)溶液加入10％钯碳(575mg)并且在氢气氛(1atm)下于25℃-35℃搅拌悬浮液5小时。过滤催化剂并且在减压下浓缩滤液得到脱苄基的产物。其用于下一反应。如上得到的脱苄基产物溶解于N，N-二甲基甲酰胺(11.5ml)中，并且在氩气氛下于0℃向澄清溶液中一次性加入N，N-二甲基甲酰胺-三氧化硫络合物(1.34gm，0.00878mol)。搅拌该混合物1小时。向反应混合物中加入溶于水(8.8ml)的四丁基硫酸铵(2.66gm，0.0.00878mol)，并且使所得的混合物温热至25℃-35℃，搅拌1小时。在40℃以下真空去除溶剂得到残留物并且用二甲苯(25ml)研磨以去除痕量的N，N’-二甲基甲酰胺。残留物在水(23ml)和二氯甲烷(23ml)的1∶1混合物之间分配并且分层。用二氯甲烷(23ml)再提取水性层。依次用水(23ml)和盐水(23ml)洗涤合并的有机提取物。用硫酸钠干燥有机层并且真空浓缩得到2.05gm含量的步骤-7产物(产率：51％)。
分析：
MS：304(M-H)的硫酸盐；M.F：C25H47N5O6S；M.W：545.7.
步骤-8：反-6-磺氧基-2-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]-辛烷的钠盐：
步骤-7的产物(1.7g)溶解于含5％四氢呋喃的水混合物(2ml)中，溶液加载到Dowex50WX8200Na+树脂柱(25cmx3.0cm)上。用含5％四氢呋喃的水(50ml)然后用水(150ml)洗脱该柱。在40℃以下真空蒸发组分得到860mg含量的白色固体的本发明标题化合物(产率85％)。
分析：
MS：304(M-H)的硫酸盐；M.F：C9H11N4NaO6S；M.W：326.27.
H1NMR(D2O交换后的DMSO-d6)＝4.46(t，1H)，4.02(brs，1H)，2.90(brs，2H)，2.59(s，3H)，2.06-1.93(m，3H)，1.83-1.77(m，1H).
实施例-22
反-6-(磺氧基)-2-(5-乙氧基羰基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]-辛烷的钠盐
通过下列实施例-21所述步骤并且使用草酰氯的乙酯取代步骤-4中的乙酸酐，得到731mg含量的标题化合物。
分析：
MS：333(M-H)的硫酸盐；M.F：C9H10N5NaO7S；M.W：355.
H1NMR(D2O交换后的DMSO-d6)＝4.61(d，1H)，4.41(q，2H)，4.04(brs，1H)，2.92-2.82(m，2H)，2.09-2.03(m，2H)，1.99-1.96(m，1H)，1.83-1.81(m，1H)，1.33(t，3H).
实施例-23
反-6-(磺氧基)-2-(2-甲基-2H-[1，2，3，4]-四唑-5-基)-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]-辛烷的钠盐
步骤-1：反-5-苄氧基氨基-2-(1H-四唑-5-基)-哌啶-1-羧酸-1-叔丁酯的制备：
向甲苯(120ml)中的反-5-苄氧基氨基-2-氰基-哌啶-1-羧酸-1-叔丁酯(6gm，0.018mol)溶液加入叠氮化钠(5.88gm，0.090mol)、盐酸三乙基胺(12.42gm，0.090mol)并且所得混合物在搅拌下加热至100℃，持续2小时。反应混合物冷却至25℃-35℃并且倒入饱和氯化铵水溶液(150ml)。混合物搅拌15分钟并且用乙酸乙酯(1X120ml)提取水性层。用硫酸钠干燥合并的有机层并且真空浓缩得到6.0gm含量的无色油状的步骤-1产物(产率：89％)。
分析：
MS：375(M-H)；FW：C18H26N6O3；MW：376.
步骤-2：异构体的制备：异构体A反-5-苄氧基氨基-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-哌啶-1-羧酸-1-叔丁酯和异构体B反-5-苄氧基氨基-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-哌啶-1-羧酸-1-叔丁酯：
在0℃-5℃下，向溶于N，N-二甲基甲酰胺(60ml)的步骤-1产物(6.0gm，0.0168mol)和碳酸铯(7.84gm，0.0240mol)混合物搅拌加入甲基碘(3.41gm，0.0240mol)。反应混合物搅拌30分钟，温热至25℃-35℃并且搅拌2小时。将其倒入到冰水(600ml)中并且用乙酸乙酯(3X150ml)提取。用硫酸钠干燥合并的有机层并且真空浓缩得到残留物。用溶于己烷的5-20％乙酸乙酯混合物通过柱色谱纯化残留物得到两个异构体-Rf0.50的异构体A和Rf0.42的异构体B。单独鉴定这些异构体。得到的产物总量是5.7gm(产率91％)。
分析：
MS：389(M-H)；FW：C19H28N6O3；MW：390
步骤-3：反-5-苄氧基氨基-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-哌啶-1-羧酸的制备：
在0℃下，向二氯甲烷(13.5ml)中的步骤-2所得异构体B(1.35gm，0.00347mol)溶液搅拌加入三氟乙酸(2.7ml)。温热至25℃-35℃并且搅拌4小时。真空浓缩反应混合物得到残留物，并且用水(20ml)稀释残留物，用饱和碳酸氢钠水溶液(5ml)处理。用二氯甲烷(2X20ml)提取所得的混合物。用硫酸钠干燥合并的提取物并且真空浓缩得到900mg含量的无色油状的步骤-3产物(产率：90％)。
分析：
MS：288(M+)；FW：C14H20N6O；MW：288.
步骤-4：反-6-(苄氧基)-2-(2-甲基-2H-[1，2，3，4]-四唑-5-基)-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]-辛烷的制备：
在0℃下，向乙腈(13.5ml)中的步骤-3产物(900mg，0.00321mol)和三乙基胺(1.3ml，0.00937mol)溶液搅拌加入乙腈(3.6ml)中的三光气(400mg，0.00137mol)。30分钟后，向混合物加入N，N-二甲基氨基吡啶(38mg，0.00031mol)并且使反应混合物温热至25℃-35℃。搅拌16小时。用饱和碳酸氢钠水溶液(9ml)稀释反应混合物并且在减压下蒸发有机溶剂得到物质。用二氯甲烷(2X10ml)提取该物质。真空浓缩合并的有机层得到残留物并且残留物用溶于己烷的15-20％乙酸乙酯混合物通过柱色谱纯化，得到300mg含量的无色油状的步骤-4产物(产率32％)。
分析：
MS：315(M+H)：FW：C15H18N6O2；MW：314.35.
步骤-5：反-6-(羟基)-2-(2-甲基-2H-[1，2，3，4]-四唑-5-基)-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]-辛烷的制备：
向乙酸乙酯∶甲醇(3ml∶0.6ml)混合物中的步骤-4产物(300mg，0.00095mol)溶液加入10％Pd/C(60mg，2倍w/w)并且在氢气氛下于25℃-35℃搅拌混合物2小时。催化剂经过硅藻土过滤，并且真空蒸发滤液得到200mg含量的无色油状的步骤-5产物(产率93％)。其用于下一反应。
分析：
MS：224(M+)；FW：C8H12N6O2；MW：224.
步骤-6：反-6-(磺氧基)-2-(2-甲基-2H-[1，2，3，4]-四唑-5-基)-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]-辛烷的四丁基铵盐的制备：
在0℃下，向N，N-二甲基甲酰胺(1ml)中的步骤-5产物(200mg)溶液一次性搅拌加入N，N-二甲基甲酰胺-三氧化硫络合物(488mg)。使所得混合物温热至25℃-35℃并且搅拌2小时。向反应混合物加入水(2.1ml)中的四丁基乙酸铵(636mg)溶液。所述混合物再搅拌16小时。在40℃温度以下真空蒸发溶剂得到残留物，并且用水(10ml)稀释残留物。用二氯甲烷(2X10ml)提取所得混合物。真空浓缩合并的有机层得到275mg含量的白色固体的步骤-6产物(产率51％)。
分析：
MS：599(M+H)；FW：C25H49N7O5S；MW：599.
步骤-7：反-6-(磺氧基)-2-(2-甲基-2H-[1，2，3，4]-四唑-5-基)-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]-辛烷的钠盐：
步骤-6的产物(270mg)溶解于含20％四氢呋喃的水(2ml)并且所得溶液加载至活化的Dowex50WX8-200-Na柱(45cm长度x3cm直径)。用四氢呋喃(100ml)然后用50％四氢呋喃水混合物洗脱该柱。在40℃以下真空蒸发含有产物的组分，得到100mg含量的白色吸湿性固体的本发明标题化合物(产率67％)。
分析：
MS：303(M-H作为游离的磺酸)；FW代表C8H11N6NaO5S；MW：326.27.
H1NMR(D2O交换后的DMSO-d6)＝4.64(t，1H)，4.36(s，3H)，4.03(brs，3H)，2.85(brs，2H)，2.07-2.04(m，2H)，2.00(m，1H)，1.91-1.85(m，1H).
实施例-24
反-6-(磺氧基)-2-(1-甲基-1H-[1，2，3，4]-四唑-5-基)-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]-辛烷的钠盐：
通过使用实施例-23的步骤-2所得异构体A和实施例-23所述步骤并且使用步骤-3所得异构体制备本发明的标题化合物。
分析：
H1NMR(D2O交换后的DMSO-d6)＝4.82(d，1H)，4.04(s，3H)，2.83(brd，1H)，2.50(d，1H)，2.22-2.18(m，1H)，2.08-2.03(m，1H)，2.00-1.96(m，2H).
实施例-25
反-6-磺氧基-2-(3-乙氧基羰基-[1，2，4]-噁二唑-5-基)-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]-辛烷的钠盐
步骤-1：反-6-苄氧基-2-(乙氧基羰基亚胺甲基氨基-N-氧基-羰基)--7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]-辛烷的制备：
在10℃-15℃下，向N，N-二甲基甲酰胺(25ml)中的反-6-苄氧基-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]-辛烷-2-羧酸(2.5gm，9.05mmol)溶液依次搅拌加入EDC盐酸盐(2.56g，13.58mmol)、HOBt(1.22g，9.05mmol)、N-羟基-乙氧基羰基甲脒(669mg，9.05mmol)和N-甲基吗啉(3ml，27.15mmol)。使反应混合物温热至25℃-35℃并且搅拌24小时。将其倒入水(250ml)中得到悬浮液。过滤悬浮液并且用乙酸乙酯(3X100ml)提取滤液。用硫酸钠干燥合并的提取物并且真空蒸发得到残留物。用乙酸乙酯∶己烷(5∶5)通过柱色谱纯化残留物，得到1.5gm含量的白色固体的步骤-1产物(产率：42％)。
分析：
MS：391(M+H)；MW：390；M.F：C18H22N4O6.
步骤-2：反-6-苄氧基-2-(3-乙氧基羰基-[1，2，4]-噁二唑-5-基)-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]-辛烷的制备：
吡啶(15ml)中的步骤-1产物(1.5gm)溶液在氩气氛下加热至110℃-115℃，持续2.5小时。真空蒸发溶剂得到残留物。用乙酸乙酯∶己烷(5∶5)通过柱色谱纯化残留物，得到1gm含量的白色固体的步骤-2产物(产率：70％)。
分析：
MS：373.2(M+H)；M.W：372；M.F.：C18H20N4O5.
步骤-3：反-6-磺氧基-2-(3-乙氧基羰基-[1，2，4]-噁二唑-5-基)-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]-辛烷的四丁基铵盐的制备
向二氯甲烷和N，N’-二甲基甲酰胺(各250μl)混合物中的步骤-2产物(100mg，0.268mmol)溶液加入10％钯碳(25mg)并且在氢气氛下于25℃-35℃搅拌所得混合物1小时。通过微米滤器过滤催化剂并且在40℃以下真空浓缩滤液得到残留物。残留物溶解于N，N-二甲基甲酰胺(500μl)中并且在0℃下一次性加入N，N-二甲基甲酰胺-三氧化硫络合物(50mg，0.321mmol)。所述混合物搅拌1小时。然后向其加入四丁基乙酸铵水溶液(97mg，0.321mmol溶于350μl水)。使反应混合物温热至25℃-35℃并且再搅拌1小时。真空去除挥发性物质得到残留物并且用二甲苯(10ml)研磨以去除痕量的N，N’-二甲基甲酰胺。残留物在水(10ml)和二氯甲烷(10ml)之间分配。用二氯甲烷(10ml)再提取水性层。用水(10ml)和盐水(10ml)洗涤合并的有机提取物。用硫酸钠干燥有机层并且真空浓缩得到100mg含量的黄色油状的步骤-3产物(产率：62％)。
分析：
游离磺酸的MS：361.2(M-H)；M.W：603：M.F：C11H13N4O8S：C16H36N.
步骤-4：反-6-磺氧基-2-(3-乙氧基羰基-[1，2，4]-噁二唑-5-基)-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]-辛烷的钠盐
步骤-3的产物(100mg)溶解在50％水性四氢呋喃中并且溶液加载至Amberlite200Na+树脂柱(20cm长度，3cm直径)。用50％水性四氢呋喃洗脱该柱。在40℃以下真空蒸发需要的组分得到30mg含量的白色固体的本发明标题化合物(产率47％)。
分析：
MP：184-189(Dec)；
MS：361.2(M-H)作为游离磺酸；M.F：C11H13N4O8SNa.
H1NMR(D2O交换后的DMSO-d6)＝4.81(d，1H)，4.42(q，2H)，4.03(brs，1H)，3.02(brd，1H)，2.79(d，1H)，2.22-2.16(m，1H)，2.09-1.96(m，2H)，1.85-1.82(m，1H)，1.32(t，3H).
实施例-26
反-6-(磺氧基)-2-(5-(哌啶-4-基-)-[1，2，4]-噁二唑-3-基)-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]-辛烷
通过下列实施例-21所述步骤并且使用哌啶-4-羧酸酰氯取代步骤-4中的乙酸酐，得到52mg含量的标题化合物。
分析：
硫酸盐的MS：373.1(M-H)；M.F：C13H19N5O6S；
1HNMR(DMSO-d6)：8.52(brs，1H)，8.29(brs，1H)，4.50(dd，1H)，4.04(dd，1H)，3.47-3.30(m，1H)，3.05-3.034(m，3H)，2.94-2.86(m，3H)，2.22-2.19(m，2H)，2.03-1.81(m，6H).
实施例-27
反-6-(磺氧基)-2-(5-甲酰胺基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]-辛烷的钠盐
通过下列实施例-21所述步骤并且使用甲氨酰氯取代步骤-4中的乙酸酐，得到102mg含量的标题化合物。
分析：
MS：332(M-H)；MFC9H11N5O7SNa；MW333.28
1HNMR(DMSO-d6)：8.766(s，1H)，8.359(s，1H)，4.59(d，1H)，4.03(s，1H)，2.91(m，2H)，2.0-2.48(m，3H)，1.85(m，1H).
实施例-28
反-6-(磺氧基)-2-(5-(R)-哌啶-3-基-[1，3，4]-噁二唑-2-基)-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]-辛烷的钠盐
通过下列实施例-13所述步骤并且使用(R)-N-叔丁氧基羰基哌啶-3-羧酸酰肼取代叔丁氧基羰基氨基乙酸酰肼，得到35mg含量的标题化合物。
分析：
MS：372.1(M-H)；MFC13H19N5O6S；MW373.38
1HNMR(DMSO-d6)：8.70(s，1H)，8.54(s，1H)，4.59(dd，1H)，4.06(brs，1H)，3.58(brdd，1H)，3.15-3.24(m，4H)，2.91-3.05(m，1H)，2.0-2.14(m，4H)，1.70-1.90(m，5H).
使用(S)-焦谷氨酸((S)-pyrroglutamicacid)作为起始化合物制备实施例1-28所述的本发明化合物。因此绝对立体化学是(2S，5R)7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛环。因此，实施例-4的化合物即反-6-(磺氧基)-2-(5-甲酰胺基-[1，3，4]-噁二唑-2-基)-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]-辛烷的钠盐具有(2S，5R)-6-(磺氧基)-2-(5-甲酰胺基-[1，3，4]-噁二唑-2-基)-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]-辛烷的钠盐的绝对立体化学结构。或者，如果使用的起始化合物是(R)-焦谷氨酸，那么所得的化合物会在7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷环中有(2R，5S)立体化学结构。提及本发明所述化合物也包括相应具有(2S，5R)和(2R，5S)立体化学结构的化合物。
生物学活性
研究了本发明所述代表性化合物针对多种菌株的生物活性。在典型的研究中，适当稀释过夜生长的细菌培养物并且在含有双倍稀释的测试化合物的琼脂培养基上接种。在环境空气中于35±2℃孵育16-20小时后进行生长或无生长的观察。按照临床实验室标准化研究所(CLSI)的建议(临床实验室标准化研究所(CLSI)，PerformanceStandardsforAntimicrobialSusceptibilityTesting(《抗微生物药物敏感性试验执行标准》)，第20版信息增刊，M100-S20，卷30，1号，2010)实施全过程。这些研究的结果概括于表3和表4。通常，发现本发明化合物的独立活性为＞32mcg/ml。
还使用上述研究方案结合至少一种抗菌药剂研究本发明所述代表性化合物的抗菌活性并且结果如表3和表4所示。可以看出，本发明所述化合物的应用显著地降低了抗菌药物的MIC值(如在头孢他啶的情况中)。结果也表明当抗菌药物与药学上有效量的式(I)化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐共同给药时，本发明所述化合物增强所述抗菌药物的抗菌功效。

Claims (29)

1.一种式(I)的化合物
或其立体异构体或药学上可接受的盐；
其中：
Q是噁二唑、噻二唑或四唑环；
R1是：
(a)(CO)n-R3，或
(b)COOR4，
n是0、1或2；
R2是SO3M，
M是氢或阳离子；
R3是：
(a)C1-C6烷基，任选由一个或多个独立选自下组的取代基取代：卤素、NR6R7、杂环基、杂芳基或芳基，
(b)NR6R7，
(c)CONR6R7，
(d)芳基，
(e)杂环基，或
(f)杂芳基，任选由CONR6R7取代，
R4是：
(a)氢，或
(b)C1-C6烷基，
R6和R7各自独立是氢，
其中，
所述杂环基是含有一个或多个选自氮、氧或硫的杂原子的4-7元环烷基；
所述芳基是含有6-14个环原子的单环或多环烃；并且
所述杂芳基是单环或多环杂芳基，其中一个或多个碳原子被选自氮、氧或硫的杂原子取代。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物选自：
反-硫酸单-[2-(5-氨基甲基-[1,3,4]-噁二唑-2-基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]-辛烷-6-基]酯；
反-硫酸单-[2-(5-((S)-1-氨基-乙基)-[1,3,4]-噁二唑-2-基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]-辛烷-6-基]酯；
反-硫酸单-[2-(5-((R)-1-氨基-乙基)-[1,3,4]-噁二唑-2-基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]-辛烷-6-基]酯；
反-硫酸单-[2-(5-(哌啶-4-基)-[1,3,4]-噁二唑-2-基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]-辛烷-6-基]酯；
反-硫酸单-[2-(5-((S)-吡咯烷-2-基)-[1,3,4]-噁二唑-2-基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]-辛烷-6-基]酯；
反-硫酸单-[2-(5-(哌嗪-1-基-甲基)-[1,3,4]-噁二唑-2-基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]-辛烷-6-基]酯；
反-硫酸单-[2-(5-((RS)-1-氨基-1-苯基-甲基)-[1,3,4]-噁二唑-2-基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]-辛烷-6-基]酯；
反-硫酸单-[2-(5-(哌啶-4-基)-[1,2,4]-噁二唑-3-基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]-辛烷；
反-硫酸单-[2-(5-((R)-哌啶-3-基)-[1,3,4]-噁二唑-2-基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]-辛烷；
或其立体异构体或药学上可接受的盐。
3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物选自：
反-6-(磺氧基)-2-(5-甲基-[1,3,4]-噁二唑-2-基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]-辛烷的钠盐；
反-6-(磺氧基)-2-(5-乙基-[1,3,4]-噁二唑-2-基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]-辛烷的钠盐；
反-6-(磺氧基)-2-(5-三氟甲基-[1,3,4]-噁二唑-2-基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]-辛烷的钠盐；
反-6-(磺氧基)-2-(5-甲酰胺基-[1,3,4]-噁二唑-2-基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]-辛烷的钠盐；
反-6-(磺氧基)-2-(5-(异噁唑-3-基)-[1,3,4]-噁二唑-2-基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]-辛烷的钠盐；
反-6-(磺氧基)-2-(5-(呋喃-2-基)-[1,3,4]-噁二唑-2-基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]-辛烷的钠盐；
反-6-(磺氧基)-2-(5-苯基-[1,3,4]-噁二唑-2-基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]-辛烷的钠盐；
反-6-(磺氧基)-2-(5-(吡啶-2-基)-[1,3,4]-噁二唑-2-基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]-辛烷的钠盐；
反-6-(磺氧基)-2-(5-(6-甲酰胺基-吡啶-2-基)-[1,3,4]-噁二唑-2-基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]-辛烷的钠盐；
反-6-(磺氧基)-2-(5-(5,6-二氢-8H-咪唑并[2,1-c][1,4]-噁嗪-2-基)-[1,3,4]-噁二唑-2-基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]-辛烷的钠盐；
反-6-(磺氧基)-2-(5-(吗啉代-4-甲基)-[1,3,4]-噁二唑-2-基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]-辛烷的钠盐；
反-硫酸单-[2-(5-(吗啉-4-基-羰基)-[1,3,4]-噁二唑-2-基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]-辛烷-6-基]酯的钠盐；
反-6-(磺氧基)-2-(5-甲基-[1,3,4]-噻二唑-2-基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]-辛烷的钠盐；
反-6-(磺氧基)-2-(5-甲基-[1,2,4]-噁二唑-3-基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]-辛烷的钠盐；
反-6-(磺氧基)-2-(5-乙氧基羰基-[1,2,4]-噁二唑-3-基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]-辛烷的钠盐；
反-6-(磺氧基)-2-(2-甲基-2H-[1,2,3,4]-四唑-5-基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]-辛烷的钠盐；
反-6-(磺氧基)-2-(1-甲基-1H-[1,2,3,4]-四唑-5-基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]-辛烷的钠盐；
反-6-(磺氧基)-2-(3-乙氧基羰基-[1,2,4]-噁二唑-5-基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]-辛烷的钠盐；
反-6-(磺氧基)-2-(5-甲酰胺基-[1,2,4]-噁二唑-3-基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]-辛烷的钠盐；
或其立体异构体。
4.一种包括权利要求1-3中任一项所述的化合物的药物组合物。
5.如权利要求1-3中任一项所述的化合物在制备用于在对象中预防或治疗细菌感染的药物中的用途。
6.如权利要求1-3中任一项所述的化合物在制备用于在对象中预防或治疗细菌感染的药物中的用途，所述感染由产生一种或多种β-内酰胺酶的细菌引起。
7.如权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物还包括至少一种选自舒巴坦、他唑巴坦、克拉维酸或其药学上可接受衍生物的β-内酰胺酶抑制剂。
8.如权利要求4或7所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物还包括至少一种抗菌剂或其药学上可接受的衍生物。
9.如权利要求4、7或8所述的药物组合物在制备用于在对象中预防或治疗细菌感染的药物中的用途。
10.如权利要求4、7或8所述的药物组合物在制备用于在对象中预防或治疗细菌感染的药物中的用途，所述感染由产生一种或多种β-内酰胺酶的细菌引起。
11.(a)权利要求1所述的式(I)化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，以及(b)至少一种选自下组的β-内酰胺酶抑制剂：舒巴坦、他唑巴坦、克拉维酸或其药学上可接受的衍生物在制备用于在对象中预防或治疗细菌感染的药物中的用途。
12.(a)权利要求1所述的式(I)化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，以及(b)至少一种选自下组的β-内酰胺酶抑制剂：舒巴坦、他唑巴坦、克拉维酸或其药学上可接受的衍生物在制备用于在对象中预防或治疗细菌感染的药物中的用途，所述感染由产生一种或多种β-内酰胺酶的细菌引起。
13.(a)权利要求1所述的式(I)化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，以及(b)至少一种抗菌药物或其药学上可接受的衍生物在制备用于在对象中预防或治疗细菌感染的药物中的用途。
14.(a)权利要求1所述的式(I)化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，以及(b)至少一种抗菌药物或其药学上可接受的衍生物在制备用于在对象中预防或治疗细菌感染的药物中的用途，所述感染由产生一种或多种β-内酰胺酶的细菌引起。
15.(a)权利要求1所述的式(I)化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，(b)至少一种选自下组的β-内酰胺酶抑制剂：舒巴坦、他唑巴坦、克拉维酸或其药学上可接受的衍生物，以及(c)至少一种抗菌药物或其药学上可接受的衍生物在制备用于在对象中预防或治疗细菌感染的药物中的用途。
16.(a)权利要求1所述的式(I)化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，(b)至少一种选自下组的β-内酰胺酶抑制剂：舒巴坦、他唑巴坦、克拉维酸或其药学上可接受的衍生物，以及(c)至少一种抗菌药物或其药学上可接受的衍生物在制备用于在对象中预防或治疗细菌感染的药物中的用途，所述感染由产生一种或多种β-内酰胺酶的细菌引起。
17.抗菌药物或其药学上可接受的衍生物与权利要求1所述的式(I)化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐在制备用于在对象中增加所述抗菌药物的抗菌效果的药物中的用途。
18.如权利要求8所述的药物组合物，其特征在于，所述抗菌剂选自下组：氨基糖苷类、安莎霉素类、碳头孢烯类、先锋霉素类、头孢霉素类、林可酰胺类、脂肽类、大环内酯类、单环β-内酰胺类、硝基呋喃类、青霉素类、多肽类、喹诺酮类、磺酰胺类、四环素类或噁唑烷酮类抗菌剂。
19.如权利要求9、10、13、14、15、16或17中任一项所述的用途，其特征在于，所述抗菌剂选自下组：氨基糖苷类、安莎霉素类、碳头孢烯类、先锋霉素类、头孢霉素类、林可酰胺类、脂肽类、大环内酯类、单环β-内酰胺类、硝基呋喃类、青霉素类、多肽类、喹诺酮类、磺酰胺类、四环素类或噁唑烷酮类抗菌剂。
20.如权利要求8所述的药物组合物，其特征在于，所述抗菌剂是β-内酰胺抗菌剂。
21.如权利要求9、10、13、14、15、16或17中任一项所述的用途，其特征在于，所述抗菌剂是β-内酰胺抗菌剂。
22.如权利要求8所述的药物组合物，其特征在于，所述抗菌剂选自青霉素、青霉烯类、碳青霉烯类、先锋霉素类和单环β-内酰胺类。
23.如权利要求9、10、13、14、15、16或17中任一项所述的用途，其特征在于，所述抗菌剂选自青霉素、青霉烯类、碳青霉烯类、先锋霉素类和单环β-内酰胺类。
24.如权利要求8所述的药物组合物，其特征在于，所述抗菌剂选自头孢噻吩、头孢噻定、头孢克洛、头孢羟氨苄、头孢孟多、头孢唑林、头孢氨苄、头孢霉定、头孢唑肟、头孢西丁、头孢乙腈、头孢替安、头孢噻肟、头孢磺啶、头孢哌酮、头孢唑肟、头孢甲肟、头孢美唑、头孢来星、头孢尼西、头孢地嗪、头孢匹罗、头孢他啶、头孢曲松、头孢匹胺、头孢拉宗、头孢唑兰、头孢吡肟、头孢瑟利、头孢瑞南、头孢唑南、头孢咪唑、头孢克定、头孢克肟、头孢布烯、头孢地尼、头孢泊肟乙酰氧乙酯、头孢泊肟酯、头孢特伦新戊酯、头孢他美酯、头孢卡品酯或头孢妥仑匹酯、头孢呋辛、头孢呋辛酯、氯拉卡比、头孢洛林和头孢羟羧氧的头孢菌素抗生素。
25.如权利要求9、10、13、14、15、16或17中任一项所述的用途，其特征在于，所述抗菌剂选自头孢噻吩、头孢噻定、头孢克洛、头孢羟氨苄、头孢孟多、头孢唑林、头孢氨苄、头孢霉定、头孢唑肟、头孢西丁、头孢乙腈、头孢替安、头孢噻肟、头孢磺啶、头孢哌酮、头孢唑肟、头孢甲肟、头孢美唑、头孢来星、头孢尼西、头孢地嗪、头孢匹罗、头孢他啶、头孢曲松、头孢匹胺、头孢拉宗、头孢唑兰、头孢吡肟、头孢瑟利、头孢瑞南、头孢唑南、头孢咪唑、头孢克定、头孢克肟、头孢布烯、头孢地尼、头孢泊肟乙酰氧乙酯、头孢泊肟酯、头孢特伦新戊酯、头孢他美酯、头孢卡品酯或头孢妥仑匹酯、头孢呋辛、头孢呋辛酯、氯拉卡比、头孢洛林和头孢羟羧氧的头孢菌素抗生素。
26.如权利要求8所述的药物组合物，其特征在于，所述抗菌剂选自头孢他啶、头孢吡肟、头孢匹罗、氧哌嗪青霉素、多尼培南、美洛培南、亚胺培南、头孢洛林和头孢特咯瓒。
27.如权利要求9、10、13、14、15、16或17中任一项所述的用途，其特征在于，所述抗菌剂选自头孢他啶、头孢吡肟、头孢匹罗、氧哌嗪青霉素、多尼培南、美洛培南、亚胺培南、头孢洛林和头孢特咯瓒。
28.如权利要求8所述的药物组合物，其特征在于，所述抗菌剂选自氨基糖苷类、安莎霉素类、碳头孢烯类、先锋霉素类、头孢霉素类、林可酰胺类、脂肽类、大环内酯类、单环β-内酰胺类、硝基呋喃类、青霉素类、多肽类、喹诺酮类、磺酰胺类、四环素类或噁唑烷酮类抗菌剂。
29.如权利要求9、10、13、14、15、16或17中任一项所述的用途，其特征在于，所述抗菌剂选自氨基糖苷类、安莎霉素类、碳头孢烯类、先锋霉素类、头孢霉素类、林可酰胺类、脂肽类、大环内酯类、单环β-内酰胺类、硝基呋喃类、青霉素类、多肽类、喹诺酮类、磺酰胺类、四环素类或噁唑烷酮类抗菌剂。
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