JP5676275B2 - 酸化ストレス検出用マーカー、肝臓疾患マーカー及び医薬品の検定方法 - Google Patents
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Description
健常者および各種肝炎患者から採取した血清(100μl)を標準物質入りのメタノール900μlに入れ、酵素を失活させ、代謝の亢進を止めた。400μlの超純水、1000μlのクロロホルムを加えた後、4℃で5分間、4,600gで遠心した。静置後、分離した水−メタノール相750μlを分画分子量5kDaの遠心限外ろ過フィルターを通過し、除タンパクした。ろ液を凍結乾燥後、Milli−Q水50μlを加え、それをCE−TOFMSおよびLC−MS測定に供した。
CE−TOFMSを用いて、健常者および肝炎患者の血清中の低分子代謝産物を一斉に測定した。
a.キャピラリー電気泳動−電気泳動(CE)の分析条件
キャピラリーには、フューズドシリカキャピラリー(内径50μm、外径350μm、全長100cm)を用いた。緩衝液には、1Mギ酸(pH約1.8)を用いた。印加電圧は、+30kV、キャピラリー温度は20℃で測定した。試料は、加圧法を用いて50mbarで3秒間(約3nl)注入した。
正イオンモードを用い、イオン化電圧は4kV、フラグメンター電圧は75V、スキマー電圧は50V、OctRFV電圧は125Vに設定した。乾燥ガスには窒素を使用し、温度300℃、圧力10psigに設定した。シース液は50%メタノール溶液を用い、質量較正用にレゼルピン(m/z 609.2807)を0.5μMとなるよう混入し10μl/minで送液した。レゼルピン(m/z 609.2807)とメタノールのアダクトイオン(m/z 83.0703)の質量数を用いて得られた全てのデータを自動較正した。
高感度に測定するため、血清中のγ−Glu−Xペプチド類はLC−MSMSを用いて測定した。
分離カラムには、野村化学(Nomula Chemical Co.)社製Develosil RPAQUEOUS-AR-3(内径2mm×長さ100mm,3μm)を用い、カラムオーブンは30℃に設定した。試料は1μl注入した。移動相Aには0.5%ギ酸、Bにはアセトニトリルを用い、B液が0%(0min)−1%(5min)−10%(15min)−99%(17min)−99%(19min)の流速0.2ml/minのグラジエント溶出法を用いてγ−Glu−Xペプチド類を分離した。
アプライドバイオシステム(Applied Biosystem)社製API3000三連四重極型質量分析計を用い、ポジティブイオンモードのMRMモードで測定した。各質量分析計のパラメータを以下に示した。
イオンスプレー電圧:5.5kV
ネブライザガス圧力:12psi
カーテンガス圧力:8psi
衝突ガス:8unit
窒素ガス温度:550℃
図2に健常者と肝臓がん(HCC)患者の血清中のγ−Glu−Xペプチド類をLC−MSを用いて測定した結果を示す。多くのγ−Glu−Xペプチド類が、健常者に比べ肝臓がん患者(HCC)で増加していることが判明した。また他の肝障害でも、γ−Glu−Xペプチド類の濃度は健常者に比べて有意に高かった。
ln(p/1−p)=b0+b1x1+b2x2+b3x3+ … +bkxk ・・・(1)
というpの回帰式を求めるが、表2中のパラメータの値が、(1)式のb0、b1、…bkに入る具体的な値となる。(Intercept)は、定数項(b0)の値を指す。
γ−Glu−Xペプチド類が他の疾患でも上昇するか確認した。図5に肝臓がん患者(HCC)と胃がん患者(gastric cancer:GC)の血清中のγ−Glu−Xペプチド類の濃度を示した。胃がん患者では、γ−Glu−Xペプチド類の濃度は、健常者と同等であり、肝臓がん患者のようなγ−Glu−Xペプチド類の増加は見られなかった。(注 ヘリコバクターピロリの感染が胃がんの原因であり、ヘリコバクターピロリの感染によって、酸化ストレスは抑制されるという報告がある(参考文献10)。胃がんは酸化ストレスに曝されていないため、γ−Glu−Xペプチド類の濃度は低いのではと推測される。)
マウスを用いて、γ−Glu−Xペプチド類の生合成機序を解明した。図1(B)に示したように、活性酸素や親電子物質による酸化ストレス条件下では、これらの物質の除去のためにグルタチオンが枯渇し、それに伴い、γ−グルタミルシステイン合成酵素(GCS)が活性化され、各種のアミノ酸が基質(出発物質)となって、γ−Glu−Xジペプチド類やγ−Glu−X−Glyトリペプチド類が生合成されることが判明した。以下に実験手順を示す。
一晩絶食させたオスのマウスにペントバルビタルナトリウム(体重1Kg当たり60mg)を腹膜内注射して麻酔後、γ−グルタミルシステイン合成酵素(GCS)阻害剤であるBSO、親電子物質(GCS活性化剤)であるDiethylmaleate(DEM)、さらに健常として生理食塩水を体重1Kg当たりそれぞれ4mmol/kg(BSO888mg、DEM688mg)を腹腔内に注射した。投与1時間後にマウスから肝臓(約300mg)を採取した(各5回)。
マウスから摘出した肝臓(約300mg)は直ちに内部標準物質入りのメタノール1mlに入れ、ホモジナイズして酵素を失活させ、代謝の亢進を止めた。500μlの純水を加えた後、300μlの溶液を取り出し、200μlのクロロホルムを加え良く攪拌後、さらに4℃で15分間、15000rpmで遠心した。静置後、分離した水−メタノール相300μlを分画分子量5kDaの遠心限外ろ過フィルターを通過し、除タンパクした。ろ液を凍結乾燥後、Milli−Q水50μlを加え、それをCE−TOFMS測定に供した。
生理食塩水(健常)、BSO、DEM投与後のマウスの肝臓および血清中のアミノ酸、γ−Glu−X、γ−Glu−X−Glyペプチド類の測定結果の一部を図6に示す。左から、それぞれの試薬を投与したマウスの肝臓から検出されたアミノ酸(X)、γ−Glu−Xペプチド、γ−Glu−X−Glyペプチドの定量結果、右に血清中のアミノ酸(X)、γ−Glu−Xペプチド、γ−Glu−X−Glyペプチドの定量結果を示す。
さらにスレオニン(Thr)の13C、15Nの同位体を腹腔内投与し、親電子物質を生じて酸化ストレスを与えるAPAPを加えたところ、マウスの肝臓からThrの13C、15Nのγ−Glu−Thr、γ−Glu−Thr-Glyが検出され、確かに、酸化ストレス条件下では、Thrからγ−Glu−Thr、γ−Glu−Thr−Glyが生合成されることが確認された。
以下に、肝炎に対する使用例を述べるが、本発明の検定方法は、これらの例に限定されない。
例えば、本発明の検定方法を用い、ある肝炎治療薬が、特定の患者の肝炎を治療するのに有効であるかどうか、判定することができる。まず、肝炎に罹患した患者に肝炎治療薬を投与する前後で、その患者から血液を採取する。続いて、その血液において、肝炎診断マーカーの濃度を測定する。こうして得られた血液中のマーカー濃度を、肝炎治療薬の投与前後で比較する。この時、肝炎治療薬投与後の血液中マーカー濃度が、投与前と比較して有意に低下していれば、肝炎治療薬がその患者の肝炎を治療するのに有効であると判断できる。
さらに、本発明の検定方法を複数のヒト個体に適用することにより、その医薬品の、肝炎治療薬としての一般的な有効性を検定することも可能である。
酸化ストレスが強いと副作用が強く現れるため、以下に、一例として、医薬品の副作用に対する使用例を述べるが、本発明の検定方法は、これらの例に限定されない。
本発明の検定方法を用い、ある医薬品が、特定の哺乳動物個体に副作用をもたらすかどうかを判定することができる。まず、個体に治療用の医薬品を投与する前後にその個体から血液を採取する。続いて、その血液において、酸化ストレス検出マーカーの濃度を測定する。こうして得られた血液中のマーカー濃度を、医薬品の投与前後で比較する。この時、医薬品投与後の血液中マーカー濃度が、投与前と比較して有意に増加していれば、投与した医薬品がその個体で酸化ストレスを生じ、その個体に副作用をもたらしていると判断できる。
さらに、本発明の検定方法を複数の哺乳動物個体に適用することにより、ある医薬品の、一般的な副作用の強さを検定することも可能である。
Claims (10)
- 哺乳動物の組織中の酸化ストレスを検出するためのマーカーであって、
γ−Glu−Gly、γ−Glu−Ala、γ−Glu−Ser、γ−Glu−Val、γ−Glu−Thr、γ−Glu−Taurine、γ−Glu−Ile、γ−Glu−Leu、γ−Glu−Asn、γ−Glu−Asp、γ−Glu−Gln、γ−Glu−Lys、γ−Glu−Glu、γ−Glu−Met、γ−Glu−His、γ−Glu−Phe、γ−Glu−Trp、γ−Glu−Arg、γ−Glu−Citrulline、γ−Glu−Tyrのいずれかであることを特徴とする酸化ストレス検出用マーカー。 - γ−Glu−Phe、γ−Glu−Ser、γ−Glu−Thr、γ−Glu−Gly、γ−Glu−Gluからなる群より選択されることを特徴とする健常者識別用の肝臓疾患マーカー。
- 少なくともγ−Glu−Thr、γ−Glu−Leu、γ−Glu−His、γ−Glu−Pheを含む組合せであることを特徴とする薬剤性肝炎識別用の肝臓疾患マーカー。
- 少なくともγ−Glu−Val、γ−Glu−Thr、γ−Glu−Leu、γ−Glu−Phe、γ−Glu−Tyrを含む組合せであることを特徴とする肝臓がん識別用の肝臓疾患マーカー。
- 少なくともγ−Glu−Val、γ−Glu−Gln、γ−Glu−His、γ−Glu−Pheを含む組合せであることを特徴とする無症状B型肝炎キャリア識別用の肝臓疾患マーカー。
- 少なくともγ−Glu−Lysを含むことを特徴とする慢性B型肝炎識別用の肝臓疾患マーカー。
- 少なくともγ−Glu−Gly、γ−Glu−Pheを含む組合せであることを特徴とする無症状C型肝炎キャリア識別用の肝臓疾患マーカー。
- 少なくともγ−Glu−Ser、γ−Glu−Phe、γ−Glu−Tyrを含む組合せであることを特徴とする慢性C型肝炎識別用の肝臓疾患マーカー。
- 医薬品の投与前及び投与後に採取されたヒトの血液において、請求項1乃至8のいずれか1項に記載の酸化ストレス検出用マーカー又は肝臓疾患マーカーの濃度を測定する工程と、
前記測定の結果を、前記医薬品の投与前の血液と投与後の血液とで比較する工程と、
を含むことを特徴とする医薬品の検定方法。 - ヒトにおいて、医薬品を投与された一以上の個体からなる第1の群から採取された血液、及び、前記医薬品を投与されていない一以上の個体からなる第2の群から採取された血液について、請求項1乃至8のいずれか1項に記載の酸化ストレス検出用マーカー又は肝臓疾患マーカーの濃度を測定する工程と、
第1の群と第2の群との間で、測定された前記酸化ストレス検出用マーカー又は肝臓疾患マーカーの濃度を比較する工程と、
を含むことを特徴とする医薬品の検定方法。
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